SI20244A

SI20244A - Granulacija v talini

Info

Publication number: SI20244A
Application number: SI9900119A
Authority: SI
Inventors: Temeljotov Darja Fer�elj; Judita �irca; Milojka Mohar; Mateja Salobir; Andrej Golmajer; Marko Opresnik
Original assignee: LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 1999-05-19
Publication date: 2000-12-31
Also published as: CZ20014133A3; WO2000069415A3; EE200100607A; RU2001134166A; SK16642001A3; HUP0201233A2; PL351654A1; WO2000069415A2; HRP20010932A2; BG106236A; EP1183013A2; AU4969700A; YU82001A; HUP0201233A3

Abstract

V izumu prikazujemo enostaven enostopenjski postopek oblaganja z granulacijo v talini za učinkovito prekritje grenkobe ter novo, bolniku prijazno peroralno farmacevtsko obliko, ki je primerna tudi za sladkorne bolnike, hkrati pa omogoča variacije hitrosti in mesta sproščanja aktivne učinkovine.ŕ

Description

Ta izum spada v področje farmacevtske tehnologije ter obravnava granulacijo v talini.

V ožjem smislu ta izum obravnava enostaven enostopenjski postopek oblaganja klaritromicina ali njegovih derivatov z granulacijo v talini za učinkovito prekritje grenkobe ter novo, bolniku prijazno peroralno farmacevtsko obliko, ki je primerna tudi za sladkorne bolnike, hkrati pa omogoča variacije hitrosti in mesta sproščanja aktivne učinkovine.

Prikaz problema

Klaritromicin je rahlo bazičen, v vodi praktično netopen in na kislino občutljiv makrolidni antibiotik izjemno grenkega okusa, ki ostane v ustih še nekaj ur po zaužitju terapevtskega odmerka. Ker nekatere skupine bolnikov ne morejo zaužiti trdnih zdravilnih pripravkov (tablete, kapsule), hkrati pa so ravno ti bolniki (otroci, starejši, bolniki z motnjami požiranja, ...) še posebej občutljivi za (ne)sprejemljivost okusa zdravilnega pripravka, obstaja potreba po učinkoviti tehnološki rešitvi za prekritje ali celo zakritje grenkobe klaritromicina ali njegovih derivatov, torej potreba po izdelavi bolniku prijazne in hkrati terapevtsko učinkovite suspenzije za peroralno uporabo.

Komercialno dosegljiva peroralna suspenzija s klaritromicinom vsebuje precej sladkorja (ki ne odpravi priokusa po zaužitju), a je kljub temu relativno neprijetnega okusa, tehnologija priprave pa je mnogostopenjska in zato draga.

Naš izum torej izhaja iz potrebe, da bi izdelali okusno, učinkovito in po enostopenjskem postopku pripravljeno peroralno suspenzijo s klaritromicinom ali njegovimi derivati.

Stanje tehnike

Klaritromicin je polsintetični antibiotik, nastal z metiliranjem eritromicina na laktonskem položaju C6. Sinteza je opisana v patentih US 4.331.803 in US 4.672.109. Učinkuje na po Gramu pozitivne bakterije in se zaradi širokega spektra antimikrobne aktivnosti uporablja klinično. Na tržišču je v obliki lakiranih tablet, suspenzije ter tablet s podaljšanim sproščanjem.

Različne (per)oralne farmacevtske oblike s klaritromicinom so opisane tudi v naslednjih patentih:

JP-patent št. 85/163823 opisuje (per)oralno zdravilo s klaritromicinom in citronsko kislino, ki povečuje absorpcijo antibiotika v prebavnem traktu, dezintegranti, nosilci in lubrikanti.

Umaknjena EP-prijava št. 277.042 opisuje (per)oralno farmacevtsko obliko (tudi z makrolidi) z izboljšanim okusom s prevleko iz posebnih polimerov (zlasti polivinil acetal dietilaminoacetata - AEA), topnih v želodčnem soku in s povprečnimi premeri delcev pod 60 μηη.

US-patent št. 4.808.411 opisuje farmacevtsko obliko z eritromicinom ali derivati in karbomerom, lahko v obliki delcev ionskega kompleksa, prevlečenih s polimerom, pri čemer so delci lahko suspendirani v tekočem nosilcu.

JP-patent št. 01-308.223 opisuje pripravo s filmom prevlečenih mikrogranul zdravila z zadržanim delovanjem, ki poleg klaritromicina vsebujejo AEA in vodo.

Umaknjena EP-prijava št. 302.370 ter WO-patentna prijava št. 90/08537 opisujeta izboljšane (per)oralne farmacevtske oblike (oljna raztopina, suspenzija, emulzija) eritromicina in derivatov za polnjenje v mehke želatinske kapsule z N-metil-pirolidonom.

EP-B-420.992 opisuje postopek za proizvodnjo (per)oralne farmacevtske oblike (tudi z makrolidi) s prekritim okusom, ki obsega razpršitev suspenzije zdravila v mrzlo vodno raztopino AEA.

JP-patent št. 02-279.622 opisuje peroralna zdravila z AEA, pripravljena s fino granulacijo zdravila (klaritromicin), dispergiranega v raztaljeni oljni bazi (kakaova mast), suspendiranje finih delcev v vodni raztopini AEA in sušenje suspenzije z razprševanjem.

US-patent št. 5.017.383 opisuje metodo za proizvodnjo fino prevlečene farmacevtske oblike, ki obsega mešanje zmrznjenih delcev tekočega medija z zdravilom (tudi z makrolidi) in prevleke v obliki finega praška, ki adherira na površino delcev.

JP-patent št. 05-255.075 opisuje granulacijo makrolidov v talini, kjer prevleko sestavljajo v želodcu topni polimeri (zlasti Eudragit E), dispergirani v spojinah z nizkim tališčem, končna granulacija pa poteka z razprševanjem. Za dokončno pripravo suhega sirupa zmešajo granule s sladkorjem in hidroksipropil metil celulozo (HPMC).

US-patenta št. 5.599.556 in 5.609.909 opisujeta prekritje okusa inkapsuliranih delcev klaritromicina s prolaminskimi prevlekami pred pripravo suspenzije.

WO-patentna prijava št. 96/34628 opisuje (per)oralno farmacevtsko obliko (tudi z makrolidi) za prekritje okusa (zlasti suhi sirup), ki vsebuje zdravilo z neprijetnim okusom, v želodcu topni višji polimer (zlasti AEA ali Eudragit E) in monoglicerid z nizkim tališčem (zlasti gliceril monostearat) v stabilni kristalni obliki β (prehod iz metastabilne oblike a z dodatnim stresanjem pri zvišani temperaturi) ter metodo za prekritje okusa.

WO-patentna prijava št. 97/16174 opisuje postopek za vodno granulacijo makrolidnega antibiotika s karbomerom (akrilnim polimerom).

US-patent št. 5.705.190 opisuje trdno (per)oralno farmacevtsko obliko (tudi klaritromicina) z nadzorovanim sproščanjem, ki vsebuje v vodi slabo topno zdravilo, vodotopno alginatno sol, kompleksno sol alginske kisline s kovinskim kationom ter organsko karboksilno kislino, ki olajša raztapljanje zdravila.

US-patent št. 5.707.646 opisuje farmacevtsko obliko (tudi z makrolidi) za (per)oralno uporabo (zlasti suhi sirup), ki vsebuje zdravilo z neprijetnim okusom, funkcionalni polimer (zlasti AEA ali/in Eudragit E) v snovi s tališčem pri 40-120 °C, sladkorni alkohol (npr. sorbitol) in bazični oksid (zlasti MgO).

WO-patentna prijava št. 98/46239 opisuje farmacevtsko obliko s podaljšanim delovanjem, ki vsebuje derivat eritromicina in hidrofilni vodotopni polimer, ki ima pri (per)oralni uporabi izboljšan profil okusa in manj gastrointestinalnih stranskih učinkov v primerjavi z navadno obliko, tehnologija priprave pa med drugim vključuje postopke mokre granulacije, sušenja, sejanja in mletja.

V patentni in drugi literaturi s tega področja obstajajo torej številne objave, ki opisujejo sestavo in pripravo najrazličnejših farmacevtskih oblik s klaritromicinom; nismo pa našli nobenega literaturnega vira, ki bi opisoval tako enostaven postopek za pripravo suspenzije klaritromicina, pri čemer ima ta suspenzija tako enostavno sestavo, dober vonj in okus ter možnosti nadgradnje za diabetike, poleg tega pa kontrolo hitrosti in mesta sproščanja aktivne učinkovine.

Opis nove rešitve z izvedbenimi primeri

Predmet izuma je nova peroralna farmacevtska oblika s klaritromicinom ali njegovimi derivati. Grenak okus klaritromicina smo presenetljivo uspešno prekrili z oblaganjem klaritromicina, ki lahko nastopa samostojno ali v homogeni zmesi z običajnimi pomožnimi snovmi, z lipidno, filmotvorno snovjo z nizkim tališčem (pod 100 °C). Granulat smo izdelali v talini v mešalcu-granulatorju, torej v eni stopnji in v eni posodi ter brez uporabe vsakršnih topil. Iz granulata lahko pripravimo različne običajne končne farmacevtske oblike, kot so npr. suspenzija v koncentracijah 125 mg / 5 ml in 250 mg / 5 ml, tablete ali kapsule.

Osnova za oblaganje je lahko klaritromicin sam ali njegova zmes z ekscipienti, kot so npr. laktoza, kalcijev karbonat, natrijev hidrogen fosfat, NaCI, citronska kislina, PEG, ali pa v želodcu netopni polimeri, kot npr. Eudragit L ali S (1:1 ali 1:2 kopolimer metakrilne kisline in MMA), mikrokristalna celuloza, ipd. Masno razmerje med klaritromicinom in temi ekscipienti je 5:1 - 1:1,2.

Kot lipidno, v vodi skoraj netopno, filmotvorno snov lahko uporabimo višji maščobni alkohol, prednostno stearil, cetostearil ali cetil, ali ustrezno kislino, npr. stearinsko, ali fizikalno zmes ali ester več takih sestavin, npr. stearil stearat. Masno razmerje med klaritromicinom in temi ekscipienti je 2:1 - 1:2.

Granuliranje s talino izvedemo tako, da zmes klaritromicina (z eventualno dodanimi pomožnimi snovmi) in lipidne snovi za oblaganje med mešanjem v granulatorju segrejemo do tališča lipidne snovi, nato pa počasi ohladimo nastali granulat. Za končno pripravo granulata za suspenzijo dodamo še povečevala viskoznosti in stabilizatorje, kot so guma ksantan, guma guar, silikagel, magnezijev aluminijev silikat, ipd. Za boljši okus, vonj in izgled lahko dodamo sladkor ali sladila, npr. aspartam, natrijev saharinat ali eritritol, karamel, vanilijevo ali sadno aromo ter barvila. Vsi navedeni dodatki za pripravo suspenzij sami nikakor ne morejo prekriti grenkobe klaritromicina.

Kot izboljšavo izumljene farmacevtske oblike lahko sladkor nadomestimo s polioli, s čimer postane farmacevtska oblika širše uporabna - tudi za sladkorne bolnike. Za ta namen sta zelo primerna npr. ksilitol in manitol ter njune kombinacije z maltitolom, maltolom in sorbitolom. Izumljena farmacevtska oblika je tako edina peroralna suspenzija s klaritromicinom, ki ni osnovana na sladkorju (saharozi).

Maščobni alkoholi, kot je stearil alkohol, imajo sorazmerno s koncentracijo zadrževalni učinek za sproščanje aktivne učinkovine iz farmacevtske oblike. To lahko uporabimo za kontrolo hitrosti sproščanja klaritromicina in izdelamo peroralno suspenzijo s podaljšanim delovanjem.

Dodatno ali opcijsko lahko z nanosom gastrorezistentnega sloja na granulatno osnovo iz taline vplivamo na mesto sproščanja klaritromicina v prebavnem traktu. V ta namen uporabimo polimere, ki tvorijo gastrorezistentno oblogo, kot so šelak, celulozni acetat ftalat, HPMC ftalat, etilcelulozni lateks, polimetakrilate, ...

Izum pojasnjujejo, vendar z ničimer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:

s

Primer 1

V mešalcu granulatorju homogeno pomešamo 2 kg klaritromicina in 2 kg stearilnega alkohola. Med mešanjem segrejemo do tališča in vmes vključimo sekalec. Nato ohlajamo ob stalnem mešanju. Nastanejo okrogle granule / pelete. Dodamo suhe dodatke.

Suhi dodatki na stekleničko, oz. k 5,00 g klaritromicin-stearilnega granulata (pelet):

- Na₂HPO₄------------------------------------1,000 g

- NaCI------------------------------------------1,000 g

- aspartam------------------------------------0,100 g

- aerosil----------------------------------------0,400 g

- aroma vanilija-----------------------------0,070 g

- amonijev glicirizinat---------------------0,140 g

- ksilitol----------------------------------------60,690 g

- metil hidroksibenzoat-------------------0,260 g

- titanov dioksid-----------------------------0,050 g

- barvilo kinolin rumeno-----------------0,010 g skupaj suhe snovi na stekleničko—69,000 g dodamo vode---------------------------------55,000 g dobimo volumen suspenzije----------100,000 ml vsebnost suspenzije·

125 mg klaritromicina / 5 ml

Primer 2

Postopek je enak kot v Primeru 1, le da homogeno pomešamo 1,25 kg klaritromicina, 1,25 kg stearinske kisline in 1,5 kg NaH₂PO₄.

Suhi dodatki na stekleničko, oz. k 7,2 g klaritromicin-obloženega granulata (pelet);

- NaCI-------------------------------------------1,000 g

- aspartam-------------------------------------0,100 g

- aerosil-----------------------------------------0,400 g

- aroma karamel----------------------------0,070 g

- eritritol-----------------------------------------0,140 g

- maltitol---------------------------------------60,690 g

- metil hidroksibenzoat--------------------0,260 g

- titanov dioksid----------------------------0,050 g

- barvilo kinolin rumeno----------------0,010 g

- citronska kislina--------------------------0,010 g

Primer 3

Priprava granulata je enaka kot v primerih 1 ali 2.

Dodatno nanesemo gastrorezistentno oblogo; za 200 mg peletnih jeder pripravimo naslednjo disperzijo:

- HPMC ftalat 55------------------------48,612 mg

- dibutil sebacat---------------------------0,893 mg

- smukec-------------------------------------0,495 mg

- etanol------------------------------------332,143 mg

- aceton-----------------------------------332,143 mg

V primeru nanosa gastrorezistentne obloge zmanjšamo dodatek sladila za 50 mg, sicer je priprava končne suspenzije enaka kot v primeru 1.

Primer 4

Priprava granulata je enaka kot v primerih 1 ali 2.

Dodatno nanesemo gastrorezistentno oblogo; za 500 mg peletnih jeder pripravimo vodno disperzijo:

- Eudragit L 30 D-55-----------------48,612 mg

- trietil citrat---------------------------------0,893 mg

- smukec-------------------------------------0,495 mg

- voda--------------------------------------332,143 mg

Priprava vodne disperzije: trietil citrat, smukec in antipenilo suspendiramo v vodi ter homogeniziramo, nato pa med mešanjem dodamo k disperziji Eudragita tik pred uporabo. Filtriramo.

Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d.

Claims

Patentni zahtevki

1. Farmacevtska oblika v obliki granulata za peroralno uporabo, značilna po tem, da vsebuje klaritromicin ali njegove derivate, ki so obloženi z lipidno snovjo.
2. Farmacevtska oblika po zahtevku 1, značilna po tem, da klaritromicin ali njegov derivat zmešamo z drugimi farmacevtsko sprejemljivimi dodatki.
3. Farmacevtska oblika po zahtevku 2, značilna po tem, da je farmacevtsko sprejemljivi dodatek v želodcu netopni polimer.
4. Farmacevtska oblika po zahtevku 3, značilna po tem, da je v želodcu netopni polimer kopolimer metakrilne kisline in metil metakrilata.
5. Farmacevtska oblika po zahtevku 1, značilna po tem, da je lipidna snov višji maščobni alkohol ali ustrezna kislina ali zmes teh snovi.
6. Farmacevtska oblika po zahtevku 1, značilna po tem, da jo z dodatkom drugih farmacevtsko sprejemljivih snovi pripravimo v obliki tablet ali kapsul.
7. Farmacevtska oblika po zahtevku 1, značilna po tem, da jo z dodatkom drugih farmacevtsko sprejemljivih snovi pripravimo v obliki suspenzije.
8. Farmacevtska oblika po zahtevku 7, značilna po tem, da jo pripravimo brez sladkorja (saharoze).
9. Farmacevtska oblika po zahtevku 7, značilna po tem, da kot sladilo dodamo poliole.
10. Farmacevtska oblika po kateremkoli zahtevku od 1 do 6, značilna po tem, da nanjo dodatno nanesemo gastrorezistentno oblogo.
11. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 1, značilen po tem, da obsega homogeno premešanje zmesi za oblaganje, granulacijo v talini, ohladitev in dodajanje drugih ekscipientov za tvorbo granulata.
12. Postopek za pripravo farmacevtske oblike po zahtevku 11, značilen po tem, da ga zaključimo z nanašanjem gastrorezistentne obloge.
13. Farmacevtska oblika v obliki granulata za peroralno uporabo, značilna po tem, da je pripravljena po postopku iz zahtevka 11.
14. Farmacevtska oblika po zahtevku 1, uporabna za zdravljenje in preventivo bakterijskih okužb.