RU2376013C2 - Пероральный препарат и способ его получения - Google Patents
Пероральный препарат и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2376013C2 RU2376013C2 RU2006147222/15A RU2006147222A RU2376013C2 RU 2376013 C2 RU2376013 C2 RU 2376013C2 RU 2006147222/15 A RU2006147222/15 A RU 2006147222/15A RU 2006147222 A RU2006147222 A RU 2006147222A RU 2376013 C2 RU2376013 C2 RU 2376013C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complex
- copolymer
- drug
- high molecular
- unpleasant taste
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 21
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 claims description 18
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 10
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 10
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.COC(=O)C(C)=C QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- -1 acetal diethylaminoacetate Chemical class 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 101100120289 Drosophila melanogaster Flo1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 2
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016856 Palma redonda Nutrition 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к пероральной композиции в форме сухого сиропа, содержащая: комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом (кларитромицин), и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке (сополимер Е аминоалкилметакрилатов), в моностеарате глицерина, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и гранулирования полученной смеси; и композицию покрытия, включающую сополимер этилакрилата, этилметакрилата хлорида триметиламмонийметилметакрилата и разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, находящиеся в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, и полисорбат 80, нанесенную на указанный комплекс. Также изобретение относится к способу получения указанной композиции. Такие композиции способны равномерно диспергироваться в воде. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники
Это изобретение относится к пероральным препаратам, а также к способу их получения, более точно, к пероральным препаратам, превосходно маскирующим неприятный вкус лекарственного средства и контролирующим кинетику высвобождения лекарственного средства, а также к способу их получения.
Известные технологии
На сегодняшний день известны многочисленные технологии нанесения покрытий, таких как пленочные покрытия, для покрытия лекарственных средств с целью маскировки неприятного вкуса и контроля кинетики высвобождения лекарственных средств.
Например, описана композиция, содержащая слои лекарственного средства, такого как кетопрофен, на микрогранулах из инертного материала, и тонкие пленки из стеариновой кислоты и этилцеллюлозы или парафина и сополимера метакриловой кислоты на слоях лекарственного средства, которая имеет время замедленного высвобождения лекарственного средства от 4-х до 22-х и более часов (Патентный документ 1).
Также был описан сухой сироп, отличающийся тем, что он содержит покрытые оболочкой частицы, полученные путем нанесения пленочных покрытий из любой из следующих комбинаций (а) стеариновой кислоты и поверхностно активного вещества, (б) стеариновой кислоты, поверхностно активного вещества и покрытия, растворимого в желудочном соке, или покрытия, растворимого в кишечнике, (в) гидрированного растительного масла и покрытия, растворимого в желудочном соке, или покрытия, растворимого в кишечнике, на сферические микрочастицы, сформированные из воскоподобного вещества, в котором диспергировано имеющее неприятный вкус лекарственное средство, легко растворимое в воде (Патентный документ 2).
Также известны маскирующие вкус лекарственные препараты, содержащие покрытый оболочкой порошок или покрытые оболочкой гранулы. Покрытые оболочкой порошок или гранулы отличаются тем, что они содержат ядра в виде частиц, содержащие лекарственное средство с неприятным вкусом, и нанесенные на эти ядра пленочные покрытия, образованные веществом с низкой температурой плавления и низкомолекулярным водорастворимым веществом (Патентный документ 3).
Описан также порошок, включающий содержащий лекарственное средство - препарат замедленного высвобождения и смешанный с ним препарат плацебо, содержащий подсластитель (Патентный документ 4).
Между тем заявитель уже описывал технологии микрочастиц и тому подобного, сформированных из низкоплавких веществ или им подобных и лекарственного средства с неприятным вкусом и растворимого в желудочном соке высокомолекулярного соединения, с целью замаскировать лекарственное средство и контролировать профиль его высвобождения (Патентные документы 5-7).
Сухие сиропы известны в качестве одной из лекарственных форм, пригодных для введения лекарственных средств детям. Сухой сироп применяется путем суспендирования или растворения его в воде. Если ребенок не хочет принимать сухой сироп, то он может быть добавлен к другому напитку, который нравится ребенку. Описанные выше микрочастицы или подобные им без каких-либо проблем растворяются в воде или других жидкостях и могут быть выпиты. Однако при приеме в форме, растворенной в напитках, содержащих кислоту, например, напитках, содержащих фруктовый сок, то лекарственное средство, находящееся в микрочастицах, может немедленно высвобождаться, что сделает напиток непригодным для употребления из-за неприятного вкуса.
Патентный документ 1: JP-B-2518882
Патентный документ 2: JP-B-3247511
Патентный документ 3: JP-A-11-349473
Патентный документ 4: JP-A-2001-270821
Патентный документ 5: JP-B-3265680
Патентный документ 6: JP-B-2973751
Патентный документ 7: JP-A-2000-169364
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка технологии, которая сможет обеспечить маскировку лекарственного средства в указанных микрочастицах или им подобных и даже в вислых условиях сохранит профиль его высвобождения.
Для достижения цели, описанной выше, авторы провели интенсивные исследования в данной области. В результате было обнаружено, что путем нанесения на комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства, обладающего неприятным вкусом, вместе с высокомолекулярным единением, растворимым в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретым до или расплавленным при его температуре плавления или более высокой температуре и гранулирования полученной смеси, покрытия из покровной композиции, содержащей в определенных весовых пропорциях нерастворимое высокомолекулярное соединение и разрыхлитель, лекарственное средство не высвобождается из полученного перорального препарата даже при растворении его в кислых условиях, в результате чего успешно маскируется неприятный вкус препарата, что и являлось задачей настоящего изобретения.
Более точно, настоящее изобретение относится к пероральному препарату, содержащему: комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретом до или расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и последующего гранулирования полученной смеси; и композицию покрытия, включающую высокомолекулярное нерастворимое соединение и разрыхлитель, в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, нанесенную на указанный комплекс.
Настоящее изобретение также относится к способу получения перорального препарата, который включает: диспергирование или растворение лекарственного средства с неприятным вкусом и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретом до или расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, гранулирование полученной смеси в комплекс, покрытие комплекса композицией покрытия, содержащей нерастворимое высокомолекулярное соединение и разрыхлитель, находящиеся в весовых соотношениях от 80:20 до 99:1, и затем утверждение при температуре от 35°С до 45°С для формирования пленочной оболочки на комплексе.
Пероральный препарат по изобретению превосходно маскирует неприятный вкус лекарственного средства и сохраняет его профиль высвобождения даже в кислых условиях.
Далее, композиция покрытия, используемая в способе по изобретению для получения перорального препарата, формирует пленку при низкой температуре, так что различные материалы с низкой температурой плавления могут быть использованы в качестве основы комплекса в пероральном препарате по изобретению.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Пероральный препарат по изобретению состоит из комплекса, полученного путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и последующего гранулирования полученной смеси (здесь и ниже просто называемого «комплекс»); и композиции покрытия, содержащей нерастворимое высокомолекулярное соединение и разрыхлитель, находящиеся в весовых соотношениях от 80:20 до 99:1 (здесь и ниже называемой «композиция покрытия»).
В настоящем изобретении не накладывается никаких ограничений на лекарственное средство, обладающее неприятным вкусом, при условии, что имеет место неприятный вкус. Примерами являются макролидные антибиотики, такие как эритромицин, кларитромицин, китазамицин, джозомицин, мидекамицин, рокситромицин и азитромицин; β-лактамные антибиотики, такие как производные пенициллина и цефалоспорина; тетрациклиновые антибиотики, такие как тетрациклин; психотропные препараты, такие как хлорпромазин и карбонат лития; кардиотоники, такие как дигитоксин; антипиретики, такие как сульпирин; противоязвенные лекарственные вещества, такие как циметидин. Среди вышеперечисленных лекарственных средств с неприятным вкусом выделяются макролидные антибиотики, в особенности кларитромицин, как обдающий наиболее неприятным вкусом, так что пероральный препарат по изобретению высоко эффективен для кларитромицина. Количество подобного лекарственного средства с неприятным вкусом, которое необходимо добавить в комплекс, определяется в зависимости от желаемой дозировки лекарственного средства.
В качестве высокомолекулярного соединения, растворимого в желудке, для использования в комплексе можно упомянуть полимеры, растворимые в желудочном соке. Примерами являются сополимер Е аминоалкилметакрилатов, поливинилацеталь диэтиламиноацетат (АЕА) и смеси этих веществ. Приведенные высокомолекулярные вещества, растворимые в желудке, являются доступными, например, под товарным наименованием «EUDRAGIT Е100» (продукт фирмы Rohm Pharma GmbH). Количество такого высокомолекулярного соединения, растворимого в желудке, в смеси для комплекса может варьировать от 1 до 60% по весу, желательно от 2 до 40% по весу.
Веществом с низкой температурой плавления, используемым в качестве основы для комплекса, может быть такое вещество, которое используют в качестве вспомогательного вещества в лекарственных формах и имеющее температуру плавления в пределах от 40 до 120°С, предпочтительно от 45 до 100°С. Такими веществами с низкой температурой плавления могут быть углеводороды, такие как парафин, микрокристаллический воск и церезин; масла и жиры, такие как гидрированные растительные масла и масло какао; жирные кислоты, такие как миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота; высшие спирты, такие как цетиловый и стеариновый спирты; поливодородные спирты, такие как макрогол 6000 (ПЭГ 6000) и макрогол 4000 (ПЭГ 4000); воски, такие как японский воск, воск пальмы карнауба и пчелиный воск; эфиры жирных кислот, такие как глицериновые эфиры жирных кислот, полипропилен гликолевые эфиры жирных кислот, эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами (спены) и эфиры сахарозы и жирных кислот; и смеси этих соединений. Среди приведенных легкоплавких соединений наиболее предпочтительными являются глицериновые эфиры жирных кислот, стеариновый спирт, стеариновая кислота, гидрированные растительные масла, макрогол 6000 и макрогол 4000, воск пальмы карнауба, парафин, эфиры сахарозы и жирных кислот и смеси этих соединений. Термин «глицериновый эфир жирной кислоты», используемый здесь, означает химическое соединение, образованное глицерином и жирной кислотой, соединенными между собой одной или несколькими эфирными связями, предпочтительнее моноглицерид или триглицерид с одной или тремя молекулами жирной кислоты, связанными с одной молекулой глицерина. В качестве эфиробразующих жирных кислот могут быть упомянуты бегеновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота и лауриновая кислота. Количество такого низкоплавкого вещества в составе комплекса определенно не ограничивается, но предпочтительно может составлять от 2% до 98% по весу.
Получать комплекс предпочтительнее, например, путем агломерации застывающего аэрозоля, что будет подробнее описано ниже. Использование агломерации застывающего аэрозоля для получения комплекса обеспечивает возможность как адекватно замаскировать неприятный вкус лекарственного средства, так и получить комплекс в мелкодисперсном состоянии и с превосходной биодоступностью.
Более точно, получение путем агломерации застывающего аэрозоля может производиться по методике, описанной ниже. Сначала высокомолекулярное соединение, растворимое в желудочном соке, растворяют или диспергируют в веществе с низкой температурой плавления, нагретым до и расплавленным при его температуре плавления или более высокой температуре. Далее в полученном растворе или дисперсии диспергируют лекарственное средство с неприятным вкусом. Полученную таким образом дисперсию подвергают агломерации застывающего аэрозоля в заданных условиях, получая комплекс. Термин «агломерация застывающего аэрозоля», используемый здесь, описывает один из методов гранулирования, имеющих общее название «методы гранулирования при плавлении», и представляет собой образование капель жидкости с помощью распыления жидкости или суспензии и дальнейшее формирование из них сферических или гранулярных частиц при остывании. Особенностью этого метода является то, что в нем не используют органические растворители, и он отличается от сушки при распылении, типичного примера методов гранулирования при плавлении, так как присутствует охлаждение. Размер частиц комплекса, получаемых в результате агломерации застывающего аэрозоля, не является точно лимитированным, но преимущественно варьируется от 10 до 1000 мкм, наиболее предпочтительно, от 50 до 400 мкм.
Полученный, как описано выше, комплекс затем покрывают композицией покрытия. Нерастворимое высокомолекулярное соединение, используемое в композиции покрытия, не растворяется в кислых условиях, например, в качестве рН-независимого полимера можно использовать этилцеллюлозу.
В качестве нерастворимого высокомолекулярного соединения наиболее предпочтительным является аминоалкилметакрилат сополимер RS. Это сополимер этилакрилата, этилметакрилата и хлорида триметиламонийметилметакрилата, который является коммерчески доступным под товарным наименованием «EUDRAGIT RL30D» (продукт компании Rohm Pharma GmbH) или аналогичной ему.
С другой стороны, разрыхлитель, используемый в композиции покрытия, является таким, который почти не изменяет вязкость жидкости, даже будучи растворенным или диспергированным в ней. Например, можно использовать крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу слабозамещенную или аналогичные соединения.
Среди предложенных разрыхлителей наиболее предпочтительна натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Na). Она является коммерчески доступной под товарным наименованием «CELLOGEN PR-S» (производство компании Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) или аналогичной ей.
Композиция покрытия для использования в настоящем изобретении может быть получена смешением вышеописанного нерастворимого высокомолекулярного соединения и разрыхлителя в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, предпочтительно, от 90:10 до 97:3. При температуре отвердевания от 35°С до 45°С, предпочтительно, от 38°С до 42°С, оболочка твердеет и формирует пленки.
Предпочтительно также добавлять неионогенное поверхностно-активное вещество, например полисорбат 80, в качестве пластификатора к композиции покрытия. Это неионогенное поверхностно-активное вещество предпочтительно добавляют в количестве от 10 до 30 процентов от веса или около того в композицию покрытия.
Далее к композиции покрытия может быть добавлен диоксид кремния или похожее вещество в качестве ингибитора агрегации. Количество его по весу может варьировать от 1 до 20%.
Получение перорального препарата по изобретению с использованием комплекса и композиции покрытия может быть проведено, например, как описано ниже. Более точно, описываемый как пример комплекс, гранулированный, как описано, агломерацией застывающего аэрозоля, может быть покрыт от 0,1 до 2 г, предпочтительно от 0,5 до 1 г композиции покрытия на грамм комплекса, и отверждение затем может быть проведено при температуре от 35°С до 45°С, желательно от 38°С до 42°С, чтобы формировать пленку оболочки на комплексе.
Вышеописанное нанесение покрытия может быть осуществлено, например, в токе воздуха при 40°С или около того в аппарате для нанесения покрытия, таком как аппарат Вюрстера (Wurster) для нанесения покрытия. С другой стороны, отверждение может быть осуществлено за время примерно от 5 до 50 часов при использовании аппарата для отверждения, такого как лотковая сушилка.
Пероральный препарат, согласно настоящему изобретению, может быть получе, как описано выше. Однако после нанесения оболочки и до процесса отверждения желательно обработать поверхность оболочки одним или несколькими неорганическими соединениями. Этими неорганическими соединениями могут быть оксид магния, тальк или диоксид кремния. Процедура обработки неорганическим соединением (соединениями) препятствует слипанию после отверждения, что повышает продуктивность процесса. В этом случае желательно равномерно нанести неорганическое соединение (соединения) на оболочку. Неорганическое вещество (вещества) может быть взято в количестве примерно от 0,005 до 0,03 г на грамм комплекса.
Пероральный препарат по изобретению, полученный, как было описано выше, может быть составлен в виде гранул, порошка, капсул, таблеток, сухого сиропа или им подобных форм с помощью известных per se технологических методов, тель-кель или после смешения с одной или более известными добавками, например, наполнителями, разрыхлителями, связующими лубрикантами, антиоксидантами, покровными агентами, красителями, корригентами, ПАВ, пластификаторами, вкусовыми добавками и т.п. по необходимости.
Среди перечисленных форм сухой сироп является наиболее предпочтительным в настоящем изобретении. Сухой сироп обладает особенно предпочтительной диспергируемостью в воде.
Примеры
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано на примерах и на тест-примерах, но настоящее изобретение никоим образом не должно быть ограничено этими вариантами.
Пример 1
Получение сухого сиропа (1)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT E100» (продукт компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 600 г (твердая фаза составляет 200 г)), 18 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 72 г полисорбата 80 и 700 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) в аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г диоксида кремния и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 316,5 г перорального препарата, 40 г гукурузного крахмала, 133,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Пример 2
Получение сухого сиропа (2)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT Е100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 120 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 600 г (твердая фаза составляет 200 г)), 18 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 72 г полисорбата 80 и 700 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) и аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г талька и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 316,5 г перорального препарата, 40 г кукурузного крахмала, 133,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Пример 3
Получение сухого сиропа (3)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT E100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 600 г (твердая фаза составляет 200 г)), 9 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 72 г полисорбата 80 и 700 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) в аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г оксида магния и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 312 г перорального препарата, 40 г кукурузного крахмала, 138 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Пример 4
Получение сухого сиропа (4)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT E100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен Комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 480 г (твердая фаза составляла 160 г)), 14 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 58 г полисорбата 80 и 560 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) в аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г диоксида кремния и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 287,5 г перорального препарата, 40 г кукурузного крахмала, 162,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Сравнительный пример 1
Получение сравнительного сухого сиропа
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT Е100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Используя 166,5 г комплекса, 65 г кукурузного крахмала, 258,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Тест-пример 1
Органолептический тест на горечь
Ниже описано проведение органолептического теста на горечь в отношении каждого из примеров 1-4 и сравнительного примера 1. Сначала 1 г лекарственного препарата был помещен в 50 мл кислого водного раствора (рН 4) и перемешан с помощью шпателя. Временные интервалы рассчитывались с момента добавления препарата в раствор. В интервалах 10, 60, 120, 180 и 240 с пипеткой были отобраны образцы по 2 мл. Каждый образец был помещен в рот и удерживался в течение нескольких секунд для определения вкуса, затем образец выплевывался, и рот споласкивали водой для проверки вкуса следующего образца. Попутно, тестируемый раствор время от времени перемешивали лопаткой. Органолептическая оценка была проведена согласно нижеследующим стандартам, и ее результаты приведены в Таблице 1.
Стандарты органолептической оценки
| Оценка | Описание |
| А: | Вкус не горький |
| Б: | Вкус не горький, но измененный |
| В: | Вкус горький |
| Таблица 1 | |||||
| Время (с) | 10 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Пример 1 | А | А | А | Б | Б |
| Пример 2 | А | А | А | А | Б |
| Пример 3 | А | А | А | А | А |
| Пример 4 | А | А | Б | Б | В |
| Сравнительный пример 1 | В | В | В | В | В |
Тест-пример 2
Тест на диспергируемость
В отношении препаратов примера 1 и сравнительного примера 1 был проведен тест на диспергируемость. Препарат в количестве 1 г был помещен в 50 мл воды при непрерывном перемешивании шпателем. Временные промежутки отсчитывались с момента добавления препарата. После 10, 20, 30 и 60 секунд визуально оценивалось дисперсное состояние. Оценка диспергируемости была приведена в соответствии с нижеследующими стандартами, и ее результаты приведены в Таблице 2.
Стандарты оценки диспергируемости
| Оценка | Описание |
| А: | Равномерно диспергировано |
| Б: | Диспергировано неравномерно, вещество плавает на поверхности |
| Таблица 2 | ||||
| Время (сек) | 10 | 20 | 30 | 60 |
| Образце 1 | А | А | А | А |
| Сравнительный образце 1 | Б | Б | Б | Б |
Применение в промышленности
Все приведенные в настоящем изобретении составы пероральных препаратов сохраняют способность маскировать вкус лекарственного средства и контролировать высвобождение лекарственного средства даже в кислых условиях. Таким образом, они могут быть широко использованы в качестве превосходных препаратов, на которые не влияют жидкости.
Claims (4)
1. Пероральная композиция в форме сухого сиропа, содержащая комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом, такого как кларитромицин, и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, такого как сополимер Е аминоалкилметакрилатов, в моностеарате глицерина, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и гранулирования полученной смеси; и композицию покрытия, включающую сополимер этилакрилата, этилметакрилата хлорида триметиламмонийметилметакрилата и разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, находящиеся в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, и полисорбат 80, нанесенную на указанный комплекс.
2. Пероральная композиция по п.1, в котором размер частиц указанного комплекса составляет от 10 до 1000 мкм.
3. Способ получения пероральной композиции в форме сухого сиропа, который включает диспергирование или растворение лекарственного средства с неприятным вкусом, такого как кларитромицин, и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, такого как сополимер Е аминоалкилметакрилатов, в моностеарате глицерина, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, гранулирование полученной смеси в комплекс, нанесение на указанный комплекс композиции покрытия, содержащей сополимер этилакрилата, этилметакрилата хлорида триметиламмонийметилметакрилата и разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, находящиеся в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, и полисорбат 80, и затем проведение отверждения при температуре от 35°С до 45°С для формирования покровной пленки на указанном комплексе.
4. Способ по п.3, дополнительно включающий перед вышеуказанным отверждением обработку поверхностей указанной композиции покрытия по крайней мере одним неорганическим соединением, выбранным из оксида магния, талька и диоксида кремния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004-165654 | 2004-06-03 | ||
| JP2004165654 | 2004-06-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006147222A RU2006147222A (ru) | 2008-07-20 |
| RU2376013C2 true RU2376013C2 (ru) | 2009-12-20 |
Family
ID=35462711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006147222/15A RU2376013C2 (ru) | 2004-06-03 | 2005-05-25 | Пероральный препарат и способ его получения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8420115B2 (ru) |
| EP (1) | EP1757277A4 (ru) |
| JP (1) | JP4779970B2 (ru) |
| KR (1) | KR101078576B1 (ru) |
| CN (1) | CN1960716B (ru) |
| AU (1) | AU2005249305B2 (ru) |
| CA (1) | CA2569514C (ru) |
| HK (1) | HK1100424A1 (ru) |
| RU (1) | RU2376013C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005117845A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5141115B2 (ja) * | 2006-07-11 | 2013-02-13 | 大正製薬株式会社 | 不快味を呈する薬物含有製剤粒子 |
| FR3027802B1 (fr) * | 2014-10-31 | 2018-03-02 | Ethypharm | Granules de principe actif a double masquage de gout, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles les contenant |
| CN106511317A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-22 | 浙江中同科技有限公司 | 一种掩味克拉霉素颗粒的制备方法 |
| JP6711875B2 (ja) * | 2018-08-29 | 2020-06-17 | 日本食品化工株式会社 | マクロライド化合物の苦味抑制剤 |
| KR20220123689A (ko) * | 2020-03-11 | 2022-09-08 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 과립 및 그것을 이용한 제제 |
| KR102661150B1 (ko) | 2022-01-26 | 2024-04-26 | 양영미 | 부정 인증 차단 방법 및 이를 실행하는 인증 웹 서버 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5758631A (en) | 1980-09-24 | 1982-04-08 | Toyo Jozo Co Ltd | Coating composition |
| IT1200217B (it) | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| JP2833292B2 (ja) | 1991-10-11 | 1998-12-09 | 三菱化学株式会社 | 塩酸ビフェメランドライシロップ剤 |
| JP2973751B2 (ja) | 1991-12-04 | 1999-11-08 | 大正製薬株式会社 | 矯味経口組成物の製造方法 |
| JPH05163163A (ja) | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 有核製剤 |
| US5599556A (en) * | 1991-12-31 | 1997-02-04 | Abbott Laboratories | Prolamine coatings for taste masking |
| JP3265680B2 (ja) | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
| JP3247511B2 (ja) * | 1993-09-07 | 2002-01-15 | 山之内製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
| EP0826376B1 (en) * | 1995-05-02 | 2007-01-24 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Composition for oral administration |
| US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
| DE19809719A1 (de) | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Roehm Gmbh | Wäßrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen |
| JP3466921B2 (ja) | 1998-06-03 | 2003-11-17 | 大塚製薬株式会社 | 味マスキング医薬製剤 |
| JP2000169364A (ja) * | 1998-09-30 | 2000-06-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口製剤用粒子 |
| AU5997999A (en) | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Grains for oral preparations |
| JP2001270821A (ja) | 2000-03-23 | 2001-10-02 | Eisai Co Ltd | 服用感が優れた散剤 |
| JP3934383B2 (ja) * | 2001-10-11 | 2007-06-20 | アルフレッサファーマ株式会社 | 経口投与用製剤 |
-
2005
- 2005-05-25 KR KR1020077000025A patent/KR101078576B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-05-25 WO PCT/JP2005/009509 patent/WO2005117845A1/ja active Application Filing
- 2005-05-25 CN CN2005800180183A patent/CN1960716B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-25 US US11/628,062 patent/US8420115B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-25 EP EP20050743784 patent/EP1757277A4/en not_active Withdrawn
- 2005-05-25 AU AU2005249305A patent/AU2005249305B2/en not_active Ceased
- 2005-05-25 CA CA2569514A patent/CA2569514C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-25 JP JP2006514074A patent/JP4779970B2/ja active Active
- 2005-05-25 RU RU2006147222/15A patent/RU2376013C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-30 HK HK07108288.7A patent/HK1100424A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006147222A (ru) | 2008-07-20 |
| CA2569514A1 (en) | 2005-12-15 |
| EP1757277A4 (en) | 2012-11-21 |
| CN1960716A (zh) | 2007-05-09 |
| US8420115B2 (en) | 2013-04-16 |
| KR101078576B1 (ko) | 2011-11-01 |
| JP4779970B2 (ja) | 2011-09-28 |
| AU2005249305B2 (en) | 2010-05-20 |
| CA2569514C (en) | 2013-01-08 |
| WO2005117845A1 (ja) | 2005-12-15 |
| HK1100424A1 (en) | 2007-09-21 |
| AU2005249305A1 (en) | 2005-12-15 |
| JPWO2005117845A1 (ja) | 2008-04-03 |
| CN1960716B (zh) | 2011-02-09 |
| KR20070030879A (ko) | 2007-03-16 |
| EP1757277A1 (en) | 2007-02-28 |
| US20080031965A1 (en) | 2008-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175593B1 (da) | Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| FI119720B (fi) | Pitkävaikutteisten rakeisten valmisteiden valmistusmenetelmä | |
| US5891476A (en) | Tastemasked pharmaceutical system | |
| US7794752B1 (en) | Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound | |
| EP2515882A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| EP1161956A1 (en) | Medicinal compositions | |
| CN102215827A (zh) | 基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型 | |
| RU2376013C2 (ru) | Пероральный препарат и способ его получения | |
| HRP20020119A2 (en) | Taste masked pharmaceutical liquid formulations | |
| DK2983650T3 (en) | ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TASTE MASKED NACETYL CYSTEIN | |
| JP5197015B2 (ja) | 抗生物質用即効型投薬形 | |
| CN114828833A (zh) | 包含碱剂和肠溶包衣层的剂型 | |
| WO2004087111A1 (en) | Oral taste masked pharmaceutical compositions | |
| KR100913281B1 (ko) | 서방 제제 및 그의 제조 방법 | |
| EP2201939A1 (en) | Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same | |
| WO2011040195A1 (ja) | 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤 | |
| HRP20010932A2 (en) | Melt granulation | |
| KR101812520B1 (ko) | 개선된 약제학적 스타터 펠렛 | |
| NZ551113A (en) | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs by dispersing drug in lipid-polymer matrix, and process for preparation thereof | |
| WO2001091761A1 (fr) | Matrices pour preparations orales |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170526 |