RU2376013C2 - Пероральный препарат и способ его получения - Google Patents

Пероральный препарат и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2376013C2
RU2376013C2 RU2006147222/15A RU2006147222A RU2376013C2 RU 2376013 C2 RU2376013 C2 RU 2376013C2 RU 2006147222/15 A RU2006147222/15 A RU 2006147222/15A RU 2006147222 A RU2006147222 A RU 2006147222A RU 2376013 C2 RU2376013 C2 RU 2376013C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
complex
copolymer
drug
high molecular
unpleasant taste
Prior art date
Application number
RU2006147222/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006147222A (ru
Inventor
Хироси ИКУТА (JP)
Хироси ИКУТА
Тосио ЯДЗИМА (JP)
Тосио ЯДЗИМА
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2006147222A publication Critical patent/RU2006147222A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2376013C2 publication Critical patent/RU2376013C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к пероральной композиции в форме сухого сиропа, содержащая: комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом (кларитромицин), и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке (сополимер Е аминоалкилметакрилатов), в моностеарате глицерина, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и гранулирования полученной смеси; и композицию покрытия, включающую сополимер этилакрилата, этилметакрилата хлорида триметиламмонийметилметакрилата и разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, находящиеся в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, и полисорбат 80, нанесенную на указанный комплекс. Также изобретение относится к способу получения указанной композиции. Такие композиции способны равномерно диспергироваться в воде. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники
Это изобретение относится к пероральным препаратам, а также к способу их получения, более точно, к пероральным препаратам, превосходно маскирующим неприятный вкус лекарственного средства и контролирующим кинетику высвобождения лекарственного средства, а также к способу их получения.
Известные технологии
На сегодняшний день известны многочисленные технологии нанесения покрытий, таких как пленочные покрытия, для покрытия лекарственных средств с целью маскировки неприятного вкуса и контроля кинетики высвобождения лекарственных средств.
Например, описана композиция, содержащая слои лекарственного средства, такого как кетопрофен, на микрогранулах из инертного материала, и тонкие пленки из стеариновой кислоты и этилцеллюлозы или парафина и сополимера метакриловой кислоты на слоях лекарственного средства, которая имеет время замедленного высвобождения лекарственного средства от 4-х до 22-х и более часов (Патентный документ 1).
Также был описан сухой сироп, отличающийся тем, что он содержит покрытые оболочкой частицы, полученные путем нанесения пленочных покрытий из любой из следующих комбинаций (а) стеариновой кислоты и поверхностно активного вещества, (б) стеариновой кислоты, поверхностно активного вещества и покрытия, растворимого в желудочном соке, или покрытия, растворимого в кишечнике, (в) гидрированного растительного масла и покрытия, растворимого в желудочном соке, или покрытия, растворимого в кишечнике, на сферические микрочастицы, сформированные из воскоподобного вещества, в котором диспергировано имеющее неприятный вкус лекарственное средство, легко растворимое в воде (Патентный документ 2).
Также известны маскирующие вкус лекарственные препараты, содержащие покрытый оболочкой порошок или покрытые оболочкой гранулы. Покрытые оболочкой порошок или гранулы отличаются тем, что они содержат ядра в виде частиц, содержащие лекарственное средство с неприятным вкусом, и нанесенные на эти ядра пленочные покрытия, образованные веществом с низкой температурой плавления и низкомолекулярным водорастворимым веществом (Патентный документ 3).
Описан также порошок, включающий содержащий лекарственное средство - препарат замедленного высвобождения и смешанный с ним препарат плацебо, содержащий подсластитель (Патентный документ 4).
Между тем заявитель уже описывал технологии микрочастиц и тому подобного, сформированных из низкоплавких веществ или им подобных и лекарственного средства с неприятным вкусом и растворимого в желудочном соке высокомолекулярного соединения, с целью замаскировать лекарственное средство и контролировать профиль его высвобождения (Патентные документы 5-7).
Сухие сиропы известны в качестве одной из лекарственных форм, пригодных для введения лекарственных средств детям. Сухой сироп применяется путем суспендирования или растворения его в воде. Если ребенок не хочет принимать сухой сироп, то он может быть добавлен к другому напитку, который нравится ребенку. Описанные выше микрочастицы или подобные им без каких-либо проблем растворяются в воде или других жидкостях и могут быть выпиты. Однако при приеме в форме, растворенной в напитках, содержащих кислоту, например, напитках, содержащих фруктовый сок, то лекарственное средство, находящееся в микрочастицах, может немедленно высвобождаться, что сделает напиток непригодным для употребления из-за неприятного вкуса.
Патентный документ 1: JP-B-2518882
Патентный документ 2: JP-B-3247511
Патентный документ 3: JP-A-11-349473
Патентный документ 4: JP-A-2001-270821
Патентный документ 5: JP-B-3265680
Патентный документ 6: JP-B-2973751
Патентный документ 7: JP-A-2000-169364
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка технологии, которая сможет обеспечить маскировку лекарственного средства в указанных микрочастицах или им подобных и даже в вислых условиях сохранит профиль его высвобождения.
Для достижения цели, описанной выше, авторы провели интенсивные исследования в данной области. В результате было обнаружено, что путем нанесения на комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства, обладающего неприятным вкусом, вместе с высокомолекулярным единением, растворимым в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретым до или расплавленным при его температуре плавления или более высокой температуре и гранулирования полученной смеси, покрытия из покровной композиции, содержащей в определенных весовых пропорциях нерастворимое высокомолекулярное соединение и разрыхлитель, лекарственное средство не высвобождается из полученного перорального препарата даже при растворении его в кислых условиях, в результате чего успешно маскируется неприятный вкус препарата, что и являлось задачей настоящего изобретения.
Более точно, настоящее изобретение относится к пероральному препарату, содержащему: комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретом до или расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и последующего гранулирования полученной смеси; и композицию покрытия, включающую высокомолекулярное нерастворимое соединение и разрыхлитель, в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, нанесенную на указанный комплекс.
Настоящее изобретение также относится к способу получения перорального препарата, который включает: диспергирование или растворение лекарственного средства с неприятным вкусом и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретом до или расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, гранулирование полученной смеси в комплекс, покрытие комплекса композицией покрытия, содержащей нерастворимое высокомолекулярное соединение и разрыхлитель, находящиеся в весовых соотношениях от 80:20 до 99:1, и затем утверждение при температуре от 35°С до 45°С для формирования пленочной оболочки на комплексе.
Пероральный препарат по изобретению превосходно маскирует неприятный вкус лекарственного средства и сохраняет его профиль высвобождения даже в кислых условиях.
Далее, композиция покрытия, используемая в способе по изобретению для получения перорального препарата, формирует пленку при низкой температуре, так что различные материалы с низкой температурой плавления могут быть использованы в качестве основы комплекса в пероральном препарате по изобретению.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Пероральный препарат по изобретению состоит из комплекса, полученного путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, в веществе с низкой температурой плавления, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и последующего гранулирования полученной смеси (здесь и ниже просто называемого «комплекс»); и композиции покрытия, содержащей нерастворимое высокомолекулярное соединение и разрыхлитель, находящиеся в весовых соотношениях от 80:20 до 99:1 (здесь и ниже называемой «композиция покрытия»).
В настоящем изобретении не накладывается никаких ограничений на лекарственное средство, обладающее неприятным вкусом, при условии, что имеет место неприятный вкус. Примерами являются макролидные антибиотики, такие как эритромицин, кларитромицин, китазамицин, джозомицин, мидекамицин, рокситромицин и азитромицин; β-лактамные антибиотики, такие как производные пенициллина и цефалоспорина; тетрациклиновые антибиотики, такие как тетрациклин; психотропные препараты, такие как хлорпромазин и карбонат лития; кардиотоники, такие как дигитоксин; антипиретики, такие как сульпирин; противоязвенные лекарственные вещества, такие как циметидин. Среди вышеперечисленных лекарственных средств с неприятным вкусом выделяются макролидные антибиотики, в особенности кларитромицин, как обдающий наиболее неприятным вкусом, так что пероральный препарат по изобретению высоко эффективен для кларитромицина. Количество подобного лекарственного средства с неприятным вкусом, которое необходимо добавить в комплекс, определяется в зависимости от желаемой дозировки лекарственного средства.
В качестве высокомолекулярного соединения, растворимого в желудке, для использования в комплексе можно упомянуть полимеры, растворимые в желудочном соке. Примерами являются сополимер Е аминоалкилметакрилатов, поливинилацеталь диэтиламиноацетат (АЕА) и смеси этих веществ. Приведенные высокомолекулярные вещества, растворимые в желудке, являются доступными, например, под товарным наименованием «EUDRAGIT Е100» (продукт фирмы Rohm Pharma GmbH). Количество такого высокомолекулярного соединения, растворимого в желудке, в смеси для комплекса может варьировать от 1 до 60% по весу, желательно от 2 до 40% по весу.
Веществом с низкой температурой плавления, используемым в качестве основы для комплекса, может быть такое вещество, которое используют в качестве вспомогательного вещества в лекарственных формах и имеющее температуру плавления в пределах от 40 до 120°С, предпочтительно от 45 до 100°С. Такими веществами с низкой температурой плавления могут быть углеводороды, такие как парафин, микрокристаллический воск и церезин; масла и жиры, такие как гидрированные растительные масла и масло какао; жирные кислоты, такие как миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота; высшие спирты, такие как цетиловый и стеариновый спирты; поливодородные спирты, такие как макрогол 6000 (ПЭГ 6000) и макрогол 4000 (ПЭГ 4000); воски, такие как японский воск, воск пальмы карнауба и пчелиный воск; эфиры жирных кислот, такие как глицериновые эфиры жирных кислот, полипропилен гликолевые эфиры жирных кислот, эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами (спены) и эфиры сахарозы и жирных кислот; и смеси этих соединений. Среди приведенных легкоплавких соединений наиболее предпочтительными являются глицериновые эфиры жирных кислот, стеариновый спирт, стеариновая кислота, гидрированные растительные масла, макрогол 6000 и макрогол 4000, воск пальмы карнауба, парафин, эфиры сахарозы и жирных кислот и смеси этих соединений. Термин «глицериновый эфир жирной кислоты», используемый здесь, означает химическое соединение, образованное глицерином и жирной кислотой, соединенными между собой одной или несколькими эфирными связями, предпочтительнее моноглицерид или триглицерид с одной или тремя молекулами жирной кислоты, связанными с одной молекулой глицерина. В качестве эфиробразующих жирных кислот могут быть упомянуты бегеновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота и лауриновая кислота. Количество такого низкоплавкого вещества в составе комплекса определенно не ограничивается, но предпочтительно может составлять от 2% до 98% по весу.
Получать комплекс предпочтительнее, например, путем агломерации застывающего аэрозоля, что будет подробнее описано ниже. Использование агломерации застывающего аэрозоля для получения комплекса обеспечивает возможность как адекватно замаскировать неприятный вкус лекарственного средства, так и получить комплекс в мелкодисперсном состоянии и с превосходной биодоступностью.
Более точно, получение путем агломерации застывающего аэрозоля может производиться по методике, описанной ниже. Сначала высокомолекулярное соединение, растворимое в желудочном соке, растворяют или диспергируют в веществе с низкой температурой плавления, нагретым до и расплавленным при его температуре плавления или более высокой температуре. Далее в полученном растворе или дисперсии диспергируют лекарственное средство с неприятным вкусом. Полученную таким образом дисперсию подвергают агломерации застывающего аэрозоля в заданных условиях, получая комплекс. Термин «агломерация застывающего аэрозоля», используемый здесь, описывает один из методов гранулирования, имеющих общее название «методы гранулирования при плавлении», и представляет собой образование капель жидкости с помощью распыления жидкости или суспензии и дальнейшее формирование из них сферических или гранулярных частиц при остывании. Особенностью этого метода является то, что в нем не используют органические растворители, и он отличается от сушки при распылении, типичного примера методов гранулирования при плавлении, так как присутствует охлаждение. Размер частиц комплекса, получаемых в результате агломерации застывающего аэрозоля, не является точно лимитированным, но преимущественно варьируется от 10 до 1000 мкм, наиболее предпочтительно, от 50 до 400 мкм.
Полученный, как описано выше, комплекс затем покрывают композицией покрытия. Нерастворимое высокомолекулярное соединение, используемое в композиции покрытия, не растворяется в кислых условиях, например, в качестве рН-независимого полимера можно использовать этилцеллюлозу.
В качестве нерастворимого высокомолекулярного соединения наиболее предпочтительным является аминоалкилметакрилат сополимер RS. Это сополимер этилакрилата, этилметакрилата и хлорида триметиламонийметилметакрилата, который является коммерчески доступным под товарным наименованием «EUDRAGIT RL30D» (продукт компании Rohm Pharma GmbH) или аналогичной ему.
С другой стороны, разрыхлитель, используемый в композиции покрытия, является таким, который почти не изменяет вязкость жидкости, даже будучи растворенным или диспергированным в ней. Например, можно использовать крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу слабозамещенную или аналогичные соединения.
Среди предложенных разрыхлителей наиболее предпочтительна натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Na). Она является коммерчески доступной под товарным наименованием «CELLOGEN PR-S» (производство компании Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) или аналогичной ей.
Композиция покрытия для использования в настоящем изобретении может быть получена смешением вышеописанного нерастворимого высокомолекулярного соединения и разрыхлителя в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, предпочтительно, от 90:10 до 97:3. При температуре отвердевания от 35°С до 45°С, предпочтительно, от 38°С до 42°С, оболочка твердеет и формирует пленки.
Предпочтительно также добавлять неионогенное поверхностно-активное вещество, например полисорбат 80, в качестве пластификатора к композиции покрытия. Это неионогенное поверхностно-активное вещество предпочтительно добавляют в количестве от 10 до 30 процентов от веса или около того в композицию покрытия.
Далее к композиции покрытия может быть добавлен диоксид кремния или похожее вещество в качестве ингибитора агрегации. Количество его по весу может варьировать от 1 до 20%.
Получение перорального препарата по изобретению с использованием комплекса и композиции покрытия может быть проведено, например, как описано ниже. Более точно, описываемый как пример комплекс, гранулированный, как описано, агломерацией застывающего аэрозоля, может быть покрыт от 0,1 до 2 г, предпочтительно от 0,5 до 1 г композиции покрытия на грамм комплекса, и отверждение затем может быть проведено при температуре от 35°С до 45°С, желательно от 38°С до 42°С, чтобы формировать пленку оболочки на комплексе.
Вышеописанное нанесение покрытия может быть осуществлено, например, в токе воздуха при 40°С или около того в аппарате для нанесения покрытия, таком как аппарат Вюрстера (Wurster) для нанесения покрытия. С другой стороны, отверждение может быть осуществлено за время примерно от 5 до 50 часов при использовании аппарата для отверждения, такого как лотковая сушилка.
Пероральный препарат, согласно настоящему изобретению, может быть получе, как описано выше. Однако после нанесения оболочки и до процесса отверждения желательно обработать поверхность оболочки одним или несколькими неорганическими соединениями. Этими неорганическими соединениями могут быть оксид магния, тальк или диоксид кремния. Процедура обработки неорганическим соединением (соединениями) препятствует слипанию после отверждения, что повышает продуктивность процесса. В этом случае желательно равномерно нанести неорганическое соединение (соединения) на оболочку. Неорганическое вещество (вещества) может быть взято в количестве примерно от 0,005 до 0,03 г на грамм комплекса.
Пероральный препарат по изобретению, полученный, как было описано выше, может быть составлен в виде гранул, порошка, капсул, таблеток, сухого сиропа или им подобных форм с помощью известных per se технологических методов, тель-кель или после смешения с одной или более известными добавками, например, наполнителями, разрыхлителями, связующими лубрикантами, антиоксидантами, покровными агентами, красителями, корригентами, ПАВ, пластификаторами, вкусовыми добавками и т.п. по необходимости.
Среди перечисленных форм сухой сироп является наиболее предпочтительным в настоящем изобретении. Сухой сироп обладает особенно предпочтительной диспергируемостью в воде.
Примеры
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано на примерах и на тест-примерах, но настоящее изобретение никоим образом не должно быть ограничено этими вариантами.
Пример 1
Получение сухого сиропа (1)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT E100» (продукт компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 600 г (твердая фаза составляет 200 г)), 18 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 72 г полисорбата 80 и 700 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) в аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г диоксида кремния и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 316,5 г перорального препарата, 40 г гукурузного крахмала, 133,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Пример 2
Получение сухого сиропа (2)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT Е100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 120 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 600 г (твердая фаза составляет 200 г)), 18 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 72 г полисорбата 80 и 700 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) и аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г талька и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 316,5 г перорального препарата, 40 г кукурузного крахмала, 133,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Пример 3
Получение сухого сиропа (3)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT E100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 600 г (твердая фаза составляет 200 г)), 9 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 72 г полисорбата 80 и 700 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) в аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г оксида магния и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 312 г перорального препарата, 40 г кукурузного крахмала, 138 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Пример 4
Получение сухого сиропа (4)
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT E100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен Комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Полученный комплекс весом в 333 г был покрыт оболочкой следующего состава: «EUDRAGIT RL30D» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 480 г (твердая фаза составляла 160 г)), 14 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 58 г полисорбата 80 и 560 г очищенной воды. Процесс был проведен методом Вюрстера (метод напыления снизу в псевдоожиженном слое) в аппарате «GLATT GPCG-1» производства компании Powrex Corporation. Пероральный препарат был получен после того, как к покрытому оболочкой комплексу добавили 10 г диоксида кремния и подвергли его процессу отвердевания в лотковой сушилке при температуре 40°С в течение 10 часов.
С использованием 287,5 г перорального препарата, 40 г кукурузного крахмала, 162,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Сравнительный пример 1
Получение сравнительного сухого сиропа
Кларитромицин (180 г), моностеарат глицерина (360 г) и «EUDRAGIT Е100» (продукция компании Rohm Pharma GmbH; 60 г) были расплавлены и диспергированы при 120°С, и затем был получен комплекс (размер частиц 100 мкм) методом агломерации застывающего аэрозоля в аппарате «Spray Dryer CL-12» (произведен компанией Ohkawara Kakohki Co., Ltd.). Используя 166,5 г комплекса, 65 г кукурузного крахмала, 258,5 г (D)-маннита и связующего раствора, полученного растворением 10 г гидроксипропилцеллюлозы в 190 г очищенной воды, осуществляли гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое в аппарате «FLUIDIZED-BED GRANULATION DRYER FLO-1» (произведен Freund Corporation) с получением 10% сухого сиропа.
Тест-пример 1
Органолептический тест на горечь
Ниже описано проведение органолептического теста на горечь в отношении каждого из примеров 1-4 и сравнительного примера 1. Сначала 1 г лекарственного препарата был помещен в 50 мл кислого водного раствора (рН 4) и перемешан с помощью шпателя. Временные интервалы рассчитывались с момента добавления препарата в раствор. В интервалах 10, 60, 120, 180 и 240 с пипеткой были отобраны образцы по 2 мл. Каждый образец был помещен в рот и удерживался в течение нескольких секунд для определения вкуса, затем образец выплевывался, и рот споласкивали водой для проверки вкуса следующего образца. Попутно, тестируемый раствор время от времени перемешивали лопаткой. Органолептическая оценка была проведена согласно нижеследующим стандартам, и ее результаты приведены в Таблице 1.
Стандарты органолептической оценки
Оценка Описание
А: Вкус не горький
Б: Вкус не горький, но измененный
В: Вкус горький
Таблица 1
Время (с) 10 60 120 180 240
Пример 1 А А А Б Б
Пример 2 А А А А Б
Пример 3 А А А А А
Пример 4 А А Б Б В
Сравнительный пример 1 В В В В В
Тест-пример 2
Тест на диспергируемость
В отношении препаратов примера 1 и сравнительного примера 1 был проведен тест на диспергируемость. Препарат в количестве 1 г был помещен в 50 мл воды при непрерывном перемешивании шпателем. Временные промежутки отсчитывались с момента добавления препарата. После 10, 20, 30 и 60 секунд визуально оценивалось дисперсное состояние. Оценка диспергируемости была приведена в соответствии с нижеследующими стандартами, и ее результаты приведены в Таблице 2.
Стандарты оценки диспергируемости
Оценка Описание
А: Равномерно диспергировано
Б: Диспергировано неравномерно, вещество плавает на поверхности
Таблица 2
Время (сек) 10 20 30 60
Образце 1 А А А А
Сравнительный образце 1 Б Б Б Б
Применение в промышленности
Все приведенные в настоящем изобретении составы пероральных препаратов сохраняют способность маскировать вкус лекарственного средства и контролировать высвобождение лекарственного средства даже в кислых условиях. Таким образом, они могут быть широко использованы в качестве превосходных препаратов, на которые не влияют жидкости.

Claims (4)

1. Пероральная композиция в форме сухого сиропа, содержащая комплекс, полученный путем диспергирования или растворения лекарственного средства с неприятным вкусом, такого как кларитромицин, и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, такого как сополимер Е аминоалкилметакрилатов, в моностеарате глицерина, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, и гранулирования полученной смеси; и композицию покрытия, включающую сополимер этилакрилата, этилметакрилата хлорида триметиламмонийметилметакрилата и разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, находящиеся в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, и полисорбат 80, нанесенную на указанный комплекс.
2. Пероральная композиция по п.1, в котором размер частиц указанного комплекса составляет от 10 до 1000 мкм.
3. Способ получения пероральной композиции в форме сухого сиропа, который включает диспергирование или растворение лекарственного средства с неприятным вкусом, такого как кларитромицин, и высокомолекулярного соединения, растворимого в желудочном соке, такого как сополимер Е аминоалкилметакрилатов, в моностеарате глицерина, нагретом до и расплавленном при его температуре плавления или более высокой температуре, гранулирование полученной смеси в комплекс, нанесение на указанный комплекс композиции покрытия, содержащей сополимер этилакрилата, этилметакрилата хлорида триметиламмонийметилметакрилата и разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, находящиеся в весовых пропорциях от 80:20 до 99:1, и полисорбат 80, и затем проведение отверждения при температуре от 35°С до 45°С для формирования покровной пленки на указанном комплексе.
4. Способ по п.3, дополнительно включающий перед вышеуказанным отверждением обработку поверхностей указанной композиции покрытия по крайней мере одним неорганическим соединением, выбранным из оксида магния, талька и диоксида кремния.
RU2006147222/15A 2004-06-03 2005-05-25 Пероральный препарат и способ его получения RU2376013C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-165654 2004-06-03
JP2004165654 2004-06-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006147222A RU2006147222A (ru) 2008-07-20
RU2376013C2 true RU2376013C2 (ru) 2009-12-20

Family

ID=35462711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006147222/15A RU2376013C2 (ru) 2004-06-03 2005-05-25 Пероральный препарат и способ его получения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8420115B2 (ru)
EP (1) EP1757277A4 (ru)
JP (1) JP4779970B2 (ru)
KR (1) KR101078576B1 (ru)
CN (1) CN1960716B (ru)
AU (1) AU2005249305B2 (ru)
CA (1) CA2569514C (ru)
HK (1) HK1100424A1 (ru)
RU (1) RU2376013C2 (ru)
WO (1) WO2005117845A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5141115B2 (ja) * 2006-07-11 2013-02-13 大正製薬株式会社 不快味を呈する薬物含有製剤粒子
FR3027802B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-02 Ethypharm Granules de principe actif a double masquage de gout, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles les contenant
CN106511317A (zh) * 2016-12-13 2017-03-22 浙江中同科技有限公司 一种掩味克拉霉素颗粒的制备方法
JP6711875B2 (ja) * 2018-08-29 2020-06-17 日本食品化工株式会社 マクロライド化合物の苦味抑制剤
KR20220123689A (ko) * 2020-03-11 2022-09-08 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 과립 및 그것을 이용한 제제
KR102661150B1 (ko) 2022-01-26 2024-04-26 양영미 부정 인증 차단 방법 및 이를 실행하는 인증 웹 서버

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5758631A (en) 1980-09-24 1982-04-08 Toyo Jozo Co Ltd Coating composition
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
JP2833292B2 (ja) 1991-10-11 1998-12-09 三菱化学株式会社 塩酸ビフェメランドライシロップ剤
JP2973751B2 (ja) 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
JPH05163163A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 有核製剤
US5599556A (en) * 1991-12-31 1997-02-04 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
JP3247511B2 (ja) * 1993-09-07 2002-01-15 山之内製薬株式会社 医薬用組成物
EP0826376B1 (en) * 1995-05-02 2007-01-24 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composition for oral administration
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
DE19809719A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Roehm Gmbh Wäßrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen
JP3466921B2 (ja) 1998-06-03 2003-11-17 大塚製薬株式会社 味マスキング医薬製剤
JP2000169364A (ja) * 1998-09-30 2000-06-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口製剤用粒子
AU5997999A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Grains for oral preparations
JP2001270821A (ja) 2000-03-23 2001-10-02 Eisai Co Ltd 服用感が優れた散剤
JP3934383B2 (ja) * 2001-10-11 2007-06-20 アルフレッサファーマ株式会社 経口投与用製剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006147222A (ru) 2008-07-20
CA2569514A1 (en) 2005-12-15
EP1757277A4 (en) 2012-11-21
CN1960716A (zh) 2007-05-09
US8420115B2 (en) 2013-04-16
KR101078576B1 (ko) 2011-11-01
JP4779970B2 (ja) 2011-09-28
AU2005249305B2 (en) 2010-05-20
CA2569514C (en) 2013-01-08
WO2005117845A1 (ja) 2005-12-15
HK1100424A1 (en) 2007-09-21
AU2005249305A1 (en) 2005-12-15
JPWO2005117845A1 (ja) 2008-04-03
CN1960716B (zh) 2011-02-09
KR20070030879A (ko) 2007-03-16
EP1757277A1 (en) 2007-02-28
US20080031965A1 (en) 2008-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175593B1 (da) Partikelformet præparat af cefuroximaxetil, hvor partiklerne er overtrukket med lipider, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf
FI119720B (fi) Pitkävaikutteisten rakeisten valmisteiden valmistusmenetelmä
US5891476A (en) Tastemasked pharmaceutical system
US7794752B1 (en) Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
EP2515882A2 (en) Controlled release pharmaceutical composition
EP1161956A1 (en) Medicinal compositions
CN102215827A (zh) 基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型
RU2376013C2 (ru) Пероральный препарат и способ его получения
HRP20020119A2 (en) Taste masked pharmaceutical liquid formulations
DK2983650T3 (en) ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TASTE MASKED NACETYL CYSTEIN
JP5197015B2 (ja) 抗生物質用即効型投薬形
CN114828833A (zh) 包含碱剂和肠溶包衣层的剂型
WO2004087111A1 (en) Oral taste masked pharmaceutical compositions
KR100913281B1 (ko) 서방 제제 및 그의 제조 방법
EP2201939A1 (en) Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same
WO2011040195A1 (ja) 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤
HRP20010932A2 (en) Melt granulation
KR101812520B1 (ko) 개선된 약제학적 스타터 펠렛
NZ551113A (en) Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs by dispersing drug in lipid-polymer matrix, and process for preparation thereof
WO2001091761A1 (fr) Matrices pour preparations orales

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170526