FI119720B

FI119720B - Pitkävaikutteisten rakeisten valmisteiden valmistusmenetelmä

Info

Publication number: FI119720B
Application number: FI972622A
Authority: FI
Inventors: Hiroaki Nakagami; Masazumi Kojima; Shinji Sagasaki
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2009-02-27
Also published as: CN1170357A; DK0797987T3; EP0797987B1; NO972814D0; NO972814L; TW406022B; CN1093758C; US6030644A; PT797987E; NO320356B1; US5858411A; ES2210321T3; WO1996019200A1; FI972622A0; ATE251896T1; DE69531957T2; JP3893439B2; KR100424931B1; EP0797987A1; FI972622A

Description

Pitkävaikutteisten rakeisten valmisteiden valmistusmenetelmä

Tekninen ala Tämä keksintö koskee matriisityyppisten, pitkävaikutteisten, rakeisten valmisteiden valmistusmenetelmää, jotka valmisteet tekevät mahdolliseksi 5 säätää niiden iääkeaineosien vapautumisnopeuksia.

Tekniikan tausta

Pitkävaikutteisten valmisteiden tehtävänä on säätää lääkeaineosan-sa vapautumisnopeutta, ja ne kykenevät ylläpitämään Sääkeaineosan tehokkaan pitoisuuden veressä pitkän ajan niiden potilaalle antamisen jälkeen. Lito Siksi ne voivat myös pienentää antamistiheyttä niin, että potilaan mukautumiskykyä ja elämän laatua (QOL) voidaan parantaa. Edelleen lääkeaineosan pitoisuuden säätäminen veressä alueella, joka vaihtelee sen pienimmästä te- ' hokkaasta tasosta sen pienimpään myrkylliseen tasoon, voi varmistaa sen tehokkuuden ja turvallisuuden ihmiskeholle.

15 Tällaisiin pitkävaikutteisiin valmisteisiin kuuluvat valmisteet, joissa lääkeaineosa on pinnoitettu kalvolla, ja matriisityyppiset valmisteet, joissa lää-keaineosä on dispergoitu matriisiin. Tyypillisiä valmistemuotoja ovat moniyk-sikkövalmisteet ja yhden yksikön valmisteet. Näihin moniyksikkövalmisteisiin vuorostaan kuuluvat rakeet ja hienot rakeet, jotka koostuvat lukuisista alayksi-20 köistä, ja kapselit ja tabletit, jotka sisältävät rakeita tai pellettejä, jotka hajoavat nopeasti alayksiköiksi ruoansulatuselimistössä niiden oraalisen nauttimisen jälkeen. Toisaalta tällaisiin yhden yksikön valmisteisiin kuuluvat ei-hajoavat matriisitabletit ja tabletit, jotka on pinnoitettu vapautumista säätävällä kalvolta.

Moniyksikkovalmisteet ovat edullisia yhden yksikön valmisteisiin 25 verrattuna, koska niiltä on suuri liikkumisen toistettavuus ruoansulatuselimistössä, niillä on pienempi paikallisärsytyksen vaaran ongelma johtuen niiden liikkumisesta laajalle levinneellä tavalla ruoansulatuselimistön läpi ja ne sallivat lääkkeen antamisen annoksina [Isao Sugimoto et a!., "Seizai Kaihatsu No Jis-sai To Kadai (Practice and Problems in the Development of Dosable Prepara-30 tion)", luku 3, 215 - 228, 1986, R & D Planning], Moniyksikkövalmisteiden valmistusmenetelmänä käytetään yleisesti menetelmää, jossa rakeet niihin sisä}-tyvine lääkeaineosineen pinnoitetaan vapautumista säätävällä kaivolla. On myös ehdotettu menetelmää, jossa ioninvaihiohartsin helmiä, joiden pintaan lääkeaineosa on sidottu, pinnoitetaan polymeerillä, menetelmää, jossa rakeet, 35 joissa lääkeaineosa on dispergoitu suolistossa hajoavaan kiinteään ainee- 2 seen, valmistetaan kiinteän aineen dispergoinnilla, menetelmää, jossa mat-riisityyppisiä rakeita tai hienoja rakeita, joissa lääkeaineosa on dispergoitu po~ tyglyseriinirasvahappoesteriin, muodostetaan suihkujäähdyttämäflä Qulkaistu JP-patentti nro 223 533/1990], ja dihydropyridiinityyppisen Ca-kanavaSalpaa-5 jän valmistusmenetelmänä menetelmää, jossa pitkävaikutteiset rakeiset valmisteet valmistetaan eksiruusiorakeistukseila käyttäen suolistossa hajoavaa polymeeriä, erityisesti metakryyllhappokopoiymeerin vesipohjaista lateksidis-persiota LD sideaineena (EP-patenttihakemus nro 87 118 948.6, jätetty 21. joulukuuta 1987).

10 Pinnoitusmenetelmä aiheuttaa kuitenkin turvallisuusongelman ih miskeholle, koska polymeeri liuotetaan käyttäen orgaanista liuotinta. Lisäksi on olemassa toinen ongelma, että vaaditaan vaivalloista säätöä, koska lääkeaine-osan liukenemisnopeus vaihteSee pinnoitekaivon paksuuden tai pinnoituskai-vossa olevien huokosten koon muutoksen mukaan. Sitäpaitsi pinnoitusmene-15 telmään liittyy se lisäongelma, että jos pinnoituskaivoon muodostuu halkeama, lääkeaineosa vapautuu nopeasti. Toisaalta menetelmässä, jossa valmistetaan matfiisityyppisiä rakeita tai hienoja rakeita, vaimistusmenetteiyt ja laadunvalvonta ovat suhteellisen helppoja. Siihen liittyy kuitenkin se ongelma, että on käytettävä erikoislaitteistoa, kuten suihkujäähdytyskuivaajaa rakeisten vaimis-20 teiden saamiseksi,

Sattumalta japaninkielisessä patenttijulkaisussa (PCT) nro 503 315/1990 selostetaan menetelmää pitkävaikutteisten annosteltavien valmisteiden tuottamiseksi sekoittamalla lääkeaineosa ja polymeeri, jonka lasisilr-tymälämpötila (Tg) on 30-150 °C, raaka-ainekoostumukseksi ja muodosta-25 maila raaka-ainekoostumus ennalta määrättyyn muotoon, jossa menetelmässä raaka-ainekoostumusta pidetään lasisiirtymälämpötilassa tai lasisiirtymä-lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa riittävä aika valmistemuodon aikaansaamiseksi, jolla on pitkäaikaisominaisuus. Tämä menetelmä vaatii kuitenkin polymeerin lisäyksen sen liuottamisen jälkeen orgaaniseen liuottimeen tai po- j 30 lymeerin lisäämisen lateksidispersiona liuottamalla se orgaaniseen liuottimeen ja emulgoimafla sitten saatu liuos veteen. Mitä valmistemuotoihin tulee ko. julkaisun esimerkeissä selostetaan vain tabletteja. Tämän menetelmän soveltaminen rakeisien valmisteiden tuottamiseen ei onnistunut antamaan saaduille valmisteille täysin tyydyttävää pitkäaikaisominaisuutta.

3 Näin ollen on toivottu kehitettävän menetelmä, joka tekee mahdolliseksi valmistaa matmsityyppisiä pitkävaikutteisia rakeisia valmisteita käyttämättä mitään erikoislaitteistoa.

Keksinnön selostus 5 Edellä kuvatun kaltaisissa olosuhteissa esillä olevan keksinnön teki jät ovat suorittaneet laajaa tutkimusta. Sen seurauksena on havaittu, että rakeinen valmiste, jolla on erinomainen pitkäaikaisominaisuus, voidaan helposti tuottaa märkärakeistusmenetelmällä, joka käsittää vesisuspension märkära-keistuksen, joka suspensio sisältää iääkeaineosaa, hienojakoista polymeeriä, 10 jonka keskihiukkaskoko on korkeintaan 50 pm, ja pehmitintä, rakeiksi ja mainittujen rakeiden käsittelyn lämpötilassa, joka on vähintään alempi mainitun polymeerin ja mainitun pehmittimen seoksen pienimmästä kalvonmuodostus-lämpötilasta ja lasisiirtymälämpötilasta, mikä johtaa esillä olevan keksinnön toteutukseen, 15 Esillä oleva keksintö kohdistuu nimittäin menetelmään pitkävaikut teisten rakeisten valmisteiden tuottamiseksi, jossa menetelmässä märkära-keistetaan vesisuspensio, joka sisältää Iääkeaineosaa, hienoa hiukkasmaista polymeeriä,: jonka keskihiukkaskoko on korkeintaan 50 pm, ja pehmitintä, rakeiksi ja käsitellään mainittuja rakeita lämpötilassa, joka on vähintään alempi 20 mainitun polymeerin ja mainitun pehmittimen pienimmästä kalvonmuodostus-lämpötilasta ja lasisiirtymälämpötilasta patenttivaatimuksen 1 mukaisesti.

Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi

Mitään erityistä rajoitusta ei kohdistu lääkeaineosaan, joka on käytettävissä esillä olevan keksinnön mukaisissa pitkävaikutteisissa rakeisissa 25 valmisteissa. Sikäli kuin iääkeaineosat ovat oraalisesti annosteltavissa ja ovat kiinteitä huoneenlämpötilassa, kuten traneksaamihappo, setraksaattihydroklo-ridi, ti klo p id i i ni hyd noklorld i, ofloksasiini, levofioksasiini, kefemantibiootit, teofyl-iiihi ja pro kali n ia m id i hyd ro klo rid i, ne ovat kaikki käytettävissä. Tällaisia Sää-keaineosia käytetään tavallisesti pulvereiden muodossa ja niiden hiukkaskoot 30 ovat edullisesti yleensä 250 pm tai pienemmät Tässä käytettynä termi "polymeeri'1 ei tarkoita emulsiomaista iatek-sipolymeeria tai pseudolateksipolymeeria, vaan se tarkoittaa kiinteää, erityisesti pulverimaista, suurimolekyylisfä yhdistettä, joka on saatu suorittamalla poiymerointireaktio tms, tavalliseen tapaan, tai pulverimaista, suurimoiekyylistä 35 yhdistettä, joka on valmistettu kuivaamalla lateksipolymeeria tai pseudolatek- ! 4 sipolymeeria. Tyypillisiä esimerkkejä ovat etyyiiseiiuloosa, selluloosa-asetaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, karboksimetyyliseliuioosa, meiakryyiihappo-metyy-iimetakrylaattihappökopölymeerit (metakryyiihappokopolyrneeri L, metakryyli-happokopolymeeri S jne.], etyyliakrylaatti-metyylimetakrylaatti-trimetyyliammo-5 niumetyylirnetakrylaattikloridikopolymeerit {aminoalkyylimetakryiaattikopQlymee-rit RS), hydroksäpropyylimetyyiiseHuloosaftalaatit (hydroksipropyylimetyyiisellu-loosaftalaatti 200731, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaaiti 2ÖQ824 jne,), hydroksipropyylimetyyiisellufoosa-asetaattisukkinaatti, etyleeni-vinyylia setaatti-kopoiymeeri, polyvinyyliasetaatti, seliakka yms. Näitä polymeerejä voidaan 10 käyttää joko yksin tai yhdessä. Esillä olevassa keksinnössä on edullista lämpötilan säädön kannalta käyttää polymeeriä, joka sekoitettuna tämän jälkeen kuvattavan pehmittimen kanssa, antaa pienimmäksi kalvonmuodostuslämpöti-laksi tai iasisiirtymälämpötilaksi noin 100 °C tai vähemmän, toivottavasti 90 °C tai vähemmän. Tältä kannalta on edullista käyttää polymeerinä etyyliselluloo-15 saa, metakryyiihappo-rnetyylimetakrylaattikopolymeeria, etyyliakrylaatti-m etyy-iimetakryiaatti-trimetyyliammoniumetyylimetakrylaattikiondikopolymeena, hyd-roksiprqpyylimetyyiiseliuloosaftaiaattia, hydroksipropyylimetyyliselluloosa-ase-taattisukkinaattia, karboksimetyylietyyliseliuloosaa, selluloosa-asetaattiftalaat-tia tms.

20 Termi "pienin kalvonmuodostuslämpötiia" (jäljempänä lyhennetty "MFT":ksi) tarkoittaa pienintä kuivausiämpötilaa, jossa lateksihiukkasilie tapahtuu muodonmuutos ja sulautuminen jatkuvaksi kalvoksi kapillaarivetovoiman alaisena, jonka hiukkasten väliset kapillaarit saavat aikaan. MFT:n määräävät polymeerin ominaisuudet, lateksin kolloidinen ominaisuus, ympäristöolosuh-25 teet jne, Näistä MFT riippuu erityisesti polymeerin iasisiirtymälämpötiiasta (Tg) ja osoittaa lämpötilaa, joka on lähellä Tg-arvoa [ks. Soichi Mural,"Latex No Kagähu (Chemistry of Latex)", Kobenshi Kankokai, Tokio, Japani]. MFT-arvoa ei ole vain lateksipolymeerilla tai pseudoiateksipoiymeerilla, vaan myös hienon hiukkasmaisen polymeerin ja pehmittimen seoksella, joka seos on hyödyllinen 30 esillä olevan keksinnön toteutuksessa. Oiipa kyseessä mikä tahansa tapaus;, MFT vaihtelee riippuen lisättävän pehmittimen määrästä. Yleensä MFT laskee nostettaessa lisätyn pehmittimen määrää. Tämän MFT-arvon mittaaminen voidaan suorittaa tekniikassa vanhastaan tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi lämpötilagradienttilevymenetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Protzman 35 et ai., J. Appi. Polymer Sd., 4, 81, 1960 tai menetelmällä, jota on kuvattu aika-kausijulkaisussa Chem. Pharm. Bull., 42 (3), 656 - 662, 1994.

5

Edelleen 'lasisiirtymälämpötiia" (jäljempänä lyhenteen# "Tg") on eräs niistä tärkeistä parametreista, joilla polymeerin fysikaaliset ominaisuudet määritellään. Kun nestemuodossa oleva polymeeri jäähdytetään tietyissä olosuhteissa, polymeeri jähmettyy iasimaiseen tiiaan alijäähtyneen nesteen kaut-5 ta. Ilmiötä, jossa kuten juuri edeliä mainittiin, polymeeri muuttuu Iasimaiseen tiiaan kiteytymättä, kutsutaan "lasisilrtymäksi". Lämpötilaa tässä polymeerin silrtymäilmiössä kutsutaan "Tg,,-lämpötiiaksi. Asiallisesti tämä siirtymäilmiö ori jähmettymisiimiö ja eräänlainen jännityksiä laukaiseva ilmiö. Tarkemmin kuvattuna nestetila ei kykene seuraamaan jäähdytyslampötiiaa, mikä johtaa lasi-10 maiseen tiiaan, jota voidaan pitää jähmettymisenä havaintoajanjakson aikana (lameiiniike mikro-Brownin liike —> jähmettyminen). Näin ollen lämpötila, joka on alempi tai yhtä korkea kuin Tg, ei aiheuta molekyylien mikro-Brownin liikettä, mikä johtaa fysikaalisten ominaisuuksien oleellisiin muutoksiin, erityisesti lämpöiaajenemiskertoimen, läpäisevyyden, lämpökapasiteetin, taitekertoimen 15 ja kovuuden merkittäviin muutoksiin [ks. "iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals) osa 12: Seizai Sozai (Pharmaceutica! Necessities)", Hiro-kawa Publishing Co., Tokio, Japani; "Kobunshi Kagaku No Kiso (Fundamental of High Molecular Chemistry)", Tokyo Kagaku Pojin, Tokio, Japani]. Tämä Tg muuttuu myös pehmitintä lisäämällä. Samoin kuin MFT Tg pyrkii yleensä ias-20 kemaan nostettaessa lisätyn pehmittimen määrää.

Polymeerin keskihiukkaskoko on yleensä 50 pm tai pienempi. Kes-kihiukkaskoko, joka on korkeintaan 20 pm, mutta vähintään 1 pm, on erityisen edullinen merkittävän pitkäaikaisvaikutuksen saamisen kannalta. Yli 50 pm:n polymeerin keskihiukkaskoko tekee vaikeaksi saada rakeista valmistetta, jolla 25 on edullinen pitkäaikaisominaisuus. Tässä käytettynä termi ’'keskihiukkaskoko" tarkoittaa tilavuudesta laskettua keskihtukkaskokoa, joka on mitattu laserdif-fraktiöon perustuvalla hiukkaskokojakautuman mittauslaitteella.

Mitään erityistä rajoitusta ei kohdistu menetelmään, joka on käytettävissä polymeerin jauhamiseen hienojakoiseksi. Soveltuvia menetelmiä ovat 30 esimerkiksi menetelmä, jossa käytetään sellaista jauhatuskonetta kuin suih-kurriyliyä tai kuulamyllyä ja lateksipolymeerin dispersion suihkukuivaus.

Vaikka mitään erityistä rajoitusta ei kohdistu lisättävän polymeerin määrään, polymeeriä voidaan yleensä lisätä määrä, joka on 0,001 - 10 000 kertaa lääkeaineosan painomäärä. Kuitenkin siltä kannalta, että saataisiin pa-35 rempi pitkäaikaisominaisuus edullisena vaikutuksena, on edullista lisätä polymeeriä 0,001 - 50 kertaa lääkeaineosan painomäärä.

6

Tyypillisiä esimerkkejä esillä olevassa keksinnössä käytetystä peh-miitimestä ovat atkyyiisitraatit, kuten trietyylisitraatti, asetyylitrietyyiisitraatti, tri-butyylisitraatti ja asetyylitributyylisitraatti; sakkaroosin rasvahappoesterit; glyse-riinin mono-, di- ja trirasvahappoesterit kuten triasetiini, glyseriinin monoras-5 vahappoesterit, giyseninimönostearaatti ja asetylöitu monoglyseridi; polyglyse-riinin rasvahappoesterit; polyetyleenigiykolit, kuten Macrogpi 400, Macrogol 000, Macrogol 1500, Macrogol 4000 ja Macrogol 6000; tributyylisebasaatti; propyleenigiykoli; seesamiöljy; risiiniöljy; glyseriini; silikonihartsit; D-sorbitoii; fytosteroli; alkyyliftalaatit, kuten dietyyliftaiaatti, dibutyyliftaiaatti ja dioktyyiifta-10 laatii; adipaattipolyesterit; isopropyylimyristaatti; keskipitkän ketjun triglyseridi; butyyiiftalyyiibutyyIiglykolaatti; ja poiyoksieiyieeni-poiyoksipropyieeniglykolL Niitä voidaan käyttää joko yksin tai yhdistelmänä. Näistä edullisimpia yleisen soveltuvuuden ja yksinkertaisuuden kannalta käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä ovat ai kyy l is it naatit, kuten trietyylisitraatti, asetyylitrietyyiisitraatti, tri-15 butyyfisitraatti ja asetyyliiributyyiisitraatti; glyseriinin mono-, di- ja trirasvahap-poesterit, kuten triasetiini; polyetyleeniglykoiit, kuten Macrogol 400, Macrogol 1500 ja Macrogol 6000; alkyyliftalaatit, kuten dietyyliftaiaatti ja dibutyyiiftaläatti; ja propyleeniglykoH.

Pehmitintä voidaan lisätä sellainen määri, että saadun pehmitti-20 men ja edellä kuvatun polymeerin seoksen MFT- tai Tg-arvo on edullisesti korkeintaan 100 °C, edullisemmin korkeintaan 90 °C. Tämän vuoksi on edullista lisätä pehrnitintä 0,001 - 5 kertaa, varsinkin 0,01 -1 kertaa polymeerin paino-määrä.

Esillä olevan keksinnön mukaiset rakeiset valmisteet voivat tarvitta-25 essa sisältää myös yhtä tai useampia lisäaineita, joita käytetään yleisesti rakeisten valmisteiden ja hienojakoisten rakeisten valmisteiden tuotantoon, esimerkiksi täyteaineita, kuten laktoosia, tärkkelystä ja kiteistä selluloosaa; sideaineita, kuten hydroksipropyyliseilutoosaa, polyvihyyiipyrroiidonia ja hydröksi-propyylimetyyiiseliuloosaa; häjotusaineita, kuten kalsiumkarboksimetyyiisellu-30 loosaa, lievästi substituoitua hydroksipropyyliseliuloosaa ja natriumkroskarmel-loosia; pinta-aktiivisia aineita, kuten polysorbaatti 80:tä, natriumlauryylisuifaat-tia ja "Pluronic'-valmistetta (tavaramerkki); voiteluainetta, kuten magnesium-stearaattia; liukuaineita; kostutusaineita; värjäysaineita; ja bioliimapoiymeereja, kuten karboksivinyylipoiymeeria, natriumalginaattia ja natriumkarboksimetyyli-35 selluiöosaa. Täyteainetta voidaan lisätä tavallinen määrä ja mitä sen hiukkas-kokoon tulee, riittää yleensä, kun se saatetaan 600 am:n kokoon tai pienern- 7 maksi laktoosin kyseessä ollen, 100 μητη kokoon tai pienemmäksi tärkkelyksen kyseessä ollen ja 250 μητη tai pienempään kokoon kiteisen selluloosan tapauksessa. Edelleen lisättävän sideaineen määrä voi tavallisesti olla 1 - 5 paino-% laskettuna esillä olevan keksinnön mukaisten rakeisten valmisteiden 5 kokonaispainosta. Mitä tulee sideaineen hiukkaskokoon, riittää yleensä, kun se saatetaan 500 pm:n tai pienempään kokoon hydroksipropyyliseliuioosan tapauksessa, 250 pm:n tai pienempään kokoon polyvinyylipyrroSidonin tapauksessa ja 180 pm:n tai pienempään kokoon hydroksipropyylimetyyliseiiuloosan tapauksessa. Lisättävän hajotusaineen määrä voi tavallisesti olla 1 - 20 pai-10 no-% laskettuna esillä olevan keksinnön mukaisten rakeisten valmisteiden kokonaispainosta. Mitä tulee hajotusaineen hiukkaskokoon, riittää yleensä, kun se saatetaan 75 prmn tai pienempään kokoon kalsiumkarboksimetyyliselluloo-san tapauksessa, 180 μηι:η tai pienempään kokoon lievästi substituoidun hyd-roksipropyyiiseiluioosan tapauksessa ja 75 pm:n tai pienempään kokoon natri-15 umkroskarmelloosin tapauksessa. Edelleen mitä tulee liukuaineen, kostutusai-neen, värjäysaineen, pinta-aktiivisen aineen ja voiteluaineen määriin ja hiuk-kaskokoihin, niitä joilla on kaupallisesti saatavat hiukkaskoot, voidaan käyttää tavallisia määriä, erityisesti 1 %:n määriä laskettuna esillä olevan keksinnön mukaisten rakeisten valmisteiden kokonaispainosta. Mitä tulee bioiiimapoly-20 meerien hiukkaskokoon voidaan valita kaupallisesti saatavan polymeerin hiuk-kaskoko saatavuus huomioonottaen ja näitä polymeerejä voidaan käyttää tavallisesti 1 -20%:n määrä laskettuna esillä olevan keksinnön mukaisten rakeisten valmisteiden kokonaispainosta.

Esillä olevan keksinnön mukaiset rakeiset valmisteet voidaan saada 25 märkärakeistamalia edellä kuvattujen aineosien vesisuspensiota. Märkärakeis-tuksessa on edullista suspendoida pehmitin homogeenisesti veteen etukäteen. Vettä on yleensä riittävästi, kun sitä käytetään 0,1 -1 kertaa käytettyjen kiinteiden aineosien kokonaispainomäärä. Esillä olevassa keksinnössä vesisuspensio, joka koostuu aineosista ja sideaineliuoksesta tai vedestä, rakeistetaan 30 märkärakeistusmenetelmällä. Käyttökelpoisia esimerkkejä märkärakeistusme-netelmästä ovat (1) ekstruusiorakeistusmenetelmä, jossa vettä tms. lisätään pulverimaisiin raaka-aineisiin, saatua seosta vaivataan ja näin vaivattu massa puristetaan suutinta tai seulaa vasten sen pursottamiseksl tämän läpi, jolloin muodostuu vaivattu massa, joka on rakeistettu; (2) sekoitusrakeistusmenetel-35 mä, jossa pulverimaisia raaka-aineita sekoitetaan sideaineliuokseen tai veteen ja saatu seos rakeistetaan sekoituksen alaisena; (3) suurinopeuksinen sekoi- 8 tusrakeistusmeneteimä, jonka tarkoituksena on toteuttaa sekoitusrakeisius-meneteimä suuren leikkausvoiman alaisena, jossa nimittäin pulverimaisiin raaka-aineisiin lisätään sideaineliuosta tai vettä ja ne rakeistetaan samaiia sekoittaen ja leijuttaen pulverimaisia raaka-aineita suurella nopeudella; (4) leijuker-5 rasrakeistusmenetelmä, jossa pulverimaisten raaka-aineiden leijutettu kerros muodostetaan ilmavirran avulla ja vettä olevaa sideaineliuosta ruiskutetaan leijutettuun kerrokseen kuivausolosuhteissa niin, että hiukkaset saadaan kasautumaan yhteen jyväsiksi nesiesidoksen avulla; ja (5) valssausrakeistusmene-telmä, jossa vaissattuihin raaka-aineisiin ruiskutetaan tai ne pinnoitetaan side-10 aineeiia tai vedellä pallomaisten hiukkasten muodostamiseksi [ks, "jyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", osa 11: "Seizai No Tan-i Sousa To Kikai (Unit Operations and Machines for the Production of Dosable Preparations)", Hirokawa Publishing Co., Tokio, Japani], Nämä kaikki menetelmät ovat käyttökelpoisia esillä olevassa keksinnössä.

15 Tavoitteena olevat pitkävaikutteiset rakeiset valmisteet voidaan saada käsittelemällä rakeita, jotka on saatu edellä kuvatulla märkarakeistuk-sella, lämpötilassa, joka on vähintään aiempi polymeerin ja pehmittimen seoksen MFT- ja Tg-arvosta, erityisesti antamalla rakeiden seistä, jolloin käsittely-lämpötila on suunniiieen huoneenlämpötiia, tai kuumentamaila rakeita, jolloin 20 käsitteiylämpötila on korkeampi kuin huoneenlämpötiia. Yleensä kuitenkin käsittely lämpötilassa, joka on yhtä korkea tai korkeampi kuin polymeerin Tg-arvo, voi saada aikaan rakeisia valmisteita, joilla on riittävä pitkäaikaisvaikutus. Yleisesti käsitteiylämpötila voidaan edullisesti asettaa lämpötilaan, joka on 10-50°C korkeampi kuin alempi käytetyn polymeerin MFT- ja Tg-arvoista. 25 1 - 24 tunnin käsittelyaika on riittävä.

Vaikka mitään erityistä rajoitusta ei kohdistu pitkävaikutteisten rakeisten valmisteiden hiukkaskokoon, hiukkaskoko voi yleensä vaihdella välillä 10 -170 pm. Hienojakoisten rakeiden kyseessä oilen on kuitenkin edullista säätää alle 75 pm:n rakeiden pitoisuus 10 painoprosenttiin tai alle sen, niiden 30 rakeiden pitoisuus, jotka ovai yhtä suuria ja suurempia kuin 75 pm, mutta pienempiä kuin 500 pm, 85 painoprosenttiin tai yli sen ja niiden rakeiden pitoisuus, jotka ovat yhtä suuria ja suurempia kuin 500 pm, mutta pienempiä kuin 850 pm, 5 painoprosenttiin tai alle sen. Toisaalta rakeisen valmisteen kyseessä Olien on edullista säätää alle 355 pm:n rakeiden pitoisuus 15 painoprosent-35 tiin tai alle sen, niiden rakeiden pitoisuus, jotka ovat yhtä suuria tai suurempia kuin 355 pm, mutta pienempiä kuin 1400 pm, 80 painoprosenttiin tai yli sen, ja 9 niiden rakeiden pitoisuus, jotka ovat yhtä suuria tai suurempia kuin 1400 pm, mutta pienempiä kuin 1700 pm, 5 painoprosenttiin tai alle sen.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuista rakeisista valmisteista voidaan muodostaa kapseleita täyttämällä kapselit niillä tekniikassa 5 vanhastaan tunnetulia tavalla. ISJiistä voidaan myös puristaa tabletteja yhdessä täyteaineen, hajotusaineen ja voiteluaineen kanssa tarpeen mukaan.

Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin seuraävilla esimerkeillä. On kuitenkin pidettävä mielessä, että esillä oleva keksintö ei rajoitu seuraaviin esimerkkeihin.

10 Esimerkki 1 javertailuesimerkki 1

Taulukossa 1 esitettyjen reseptien mukaiset rakeiset valmisteet valmistettiin seuraavassa esitetyllä tavalla. Suorittamalla seuraava liuotuskoe tehtiin tutkimus pitkäaikaisominaisuuden mahdollisen eron suhteen, joka riippuu siitä sisältyykö reseptiin pehmitintä vai ei.

15 Liuotuskoe

Liuotuskoe suoritettiin noudattaen menetelmää 2 (meiamenetelmä), jota on kuvattu osassa General Tests, Processes and Apparatus teoksessa The Pharmacopoeia of Japan, 12. painos (JPXil). Siinä kuvataan erityisesti, että valmiste, jossa oli 100 mg:n määrä teofylliiniä, upotettiin 900 rnkaan vettä, 20 mitä seurasi sekoitinsiiven pyöritys nopeudella 100 rpm lääkeaineosan liukenemisen aiheuttamiseksi valmisteesta. Liuottavasta liuoksesta otettiin ajoittain näyte ja se suodatettiin. Jokaisen näin saadun suodoksen absorptio mitattiin ja iiukenemisnopeus laskettiin absorptiosta, j 10

Taulukko 1

Resepti (g) Esimerkki 1 Esimerkki 2

Teofyiiiini (THEO) 15 15

Etyyiiseiluloosa (EC)*'' 110 110

Trietyyiisitraatti (TEC) 25

Polysorbaatti 80 (Tween 80) jälkiä jälkiä

Yhteensä 150 125

Tg (°C) 36*2 «130*3 M FT (° C) 65*2 *1; Hienojakoinen hiukkasläatu (tilavuudesta laskettu keskihiukkasköko: 10,0 pm); N-TQ-F, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

*2; Arvioitu tiedoista, jotka esitetty julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 42 (3), 5 656-662 (1994).

*3; Int. J. Pharm. 27, 267 - 277 (1985)

Int. J. Pharm. 34, 93 -103 (1986) J. Pharm. Pharmacol., 31,269 - 277 (1979).

Ensin polysorbaatti 80 liuotettiin 75 ml:aan vettä, johon trietyylisit-10 raatti suspendoitiin homogeenisesti sideainesuspension saamiseksi. Sen jälkeen kun teofyiiiini ja etyyiiseiluloosa oli sekaliettu yhteen suurinopeuksisessa sekoitusrakeistusköneessa, saatu seos rakeistettiin samalla, kun siihen tiputettiin hitaasti edellä kuvattu sideainesuspensio. Osaa näin saaduista rakeista kuivattiin 80 °G;ssa 4 tuntia, jolloin saatiin rakeinen valmiste. Valmisteita, jotka 15 saatiin kuivaamalla toinen osa rakeista huoneenlämpötilassa, käytettiin tarkistuksena. Liuötuskoe suoritettiin käyttäen hiukkaskooltaan 500 - 1 400 pm olevia rakeita kaikissa näin saaduissa valmisteissa. Tulokset esitetään taulukossa 2.

11 o o o O <3 o" o" •st- o o o o LO T- C35 v- t- o o “i q. o L°..

CO 05 CO O 05 05 00 T- 05 O ^ ^ O “1 CM 05 lO O 05 "^ 05 00 T- 05

O

o q ’t o CO 00 CO O 05 CO 05 00 -t- 05 0 co_ n q to o co" Ö CO oo“ CO 05 CO 05 05

0 O T- 0> O

^ co" co" co' CO* CM 05 K 05 en

O ^ 05 CM

co cd t~ oo" nT

t- 05 K 05 05 0 co en h-_ tn cm to* co" r·-" cd" t~ 05 CD 05 05

00 CM T-_ LO

o cm" cm" co" co" cd en to en en Μξ1 2-» co co, co_ uo

=CC O LO o" co" TT

co oo en en :cts E LO en cq cm

ti LO t~ CO T~ CO

g -r- N. CM 05 CO

e ω 3 CO 0_ CO 0_ J o o* o" o" o" t 1 e e

(15 CD

05 0) e e o es o cc 3 ω n « jz 05-^x:x: ω x: - i s « 0- f s .¾ rf CM | o ‘ro ώί 3 T- <r- 3 e 3 ,3 .E td £ (8 3 CO 03 ‘55 I- is; LL! > 0) 12

Taulukosta 2 on todettu, että rakeista, joihin on lisätty pehmitintä {esimerkki 1), voidaan muodostaa valmiste, jolla on merkittävä pitkäaikaisominaisuus kuumennettuna, mutta että valmisteelta, jossa ei ole pehmitintä (vertailuesimerkki 1), ei ole mitään pitkäaikaisominaisuutta.

5 Esimerkit 2-3

Kummassakin esimerkissä muodostettiin rakeita kuten esimerkissä 1. Osia rakeista kuivattiin 40, 60 ja 80 °C:ssa 4 tuntia tai 12 tuntia eri valmisteiden saamiseksi. Edelleen osaa rakeista kuivattiin huoneenlämpötilassa yksi vuorokausi tarkistusvalmisteen saamiseksi. Käyttäen hiukkaskooltaan 500 -10 1 400 pm olevia rakeita kaikissa näin saaduissa valmisteissa iiuotuskoe suori tettiin kuten esimerkissä 1. Suoritettiin tutkimus tarkoituksena tarkistaa kui-vauslämpötilan vaikutus. Tulokset esitetään taulukossa 3, ! 13 σ o o o o o o o" o o’ °i o" o" o" Ν' o oooooo LO t— t— v O? r- *E— t— 0 tn in r-- o in h~_ cj eo cd" cd ai cd cd cd od N" 05 CD 05 00 05 05 05 0 n; in cq h- in cd cm

CM CD cn cd in cd" CO CD

M" 05 05 05 00 05 05 05 0 GO CO O t-_ 00 O v-_ CD eo" oo" CO" CO CQ CO" Ν'” CO 05 CD 05 00 05 CD 05

0 CD OO CM CO 00_ CM

o oo" i-L cd" o" oo" CD" f-" CO 05 05 05 OO 05 05 05

0 CD CD -st t- K_ CO

Ν' oo" LO to” h“" m" N-" CM 05 05 05 .S· 05 05 00

q O) n if r T“_ CO CN

oo cd tn” co" T-' (O co cm" t- CD 05 05 h- CD 05 00 q CD_ CM CD 05 v“_ CM_ cm cn co" o’ co" co’ o" Ν'" T- cd o) o m ro pj n CO CM 00 CM N^ CO S-

O cm" cd T-· CM cm" T-” O

CD 05 oo 00 m 05 CO CO

Sp oo in cm cq co cq cn :(0 O in Ν'” CD o" cd" CD h-" .¾ CO CO N ID t 03 O t

:(D

£ in cq cd o cq -sf •t; tn v” n-" co" co" cd" cd cn g v- n- m cn cm D- *n co c 05 3 o o_ o o_ <d o_ o

Li o o" o’ o o" o" ö o" o

3 _C -C -C

Ce:iC5'i::x:"Ccs'IC'ic'J

3 E in N1 Ν' Ν' ί- *- t- iCÖ tfl ~ " * *· ,Ε«Έ«ΟΟΟΟϋΟ C > φ ” o ° ° ° ° °

53 3 (D ;Q O O O O O O

„ ^ca'tooDtffito O 'ro ω 3 -3 CM 00 3 Γ" (f)

f J 2 £ E

nj 3 cq ω m

H ^ h- LU LU

: 14

Taulukosta 3 on todettu, että valmiste, jolla on huomattavampi pitkäaikaisominaisuus, voidaan saada, kun rakeiden kuivauslämpötila kasvaa. Toisaalta taulukosta havaitaan myös, ettei pitkäaikaisominaisuudessa oie mitään eroa 4 tunnin ja 12 tunnin kuivauksen väiiliä.

5 Esimerkki 4

Rakeita muodostettiin kuten esimerkissä 1. Osia rakeista kuivattiin 80 °C:ssa 1,2 tai 3 tuntia eri valmisteiden saamiseksi. Edelleen osaa rakeista kuivattiin huoneenlämpötilassa tarkistusvalmisteen saamiseksi. Käyttäen hiuk-kaskeoltaan 500 - 1 400 pm olevia rakeita kaikissa näin saaduissa valmisteis-10 sa iiuotuskoe suoritettiin kuten esimerkissä 1. Suoritettiin tutkimus tarkoituksena tarkistaa kuivausiämpötilan vaikutus. Tulokset esitetään taulukossa 4.

15 O ^ ^ T.

O N- CO t- T- (D C3i 05 OJ 03

0 T- 05 'ti* O

•ς}- N-' t-" O θ' 10 O) 05 05' 05 o cd oD τ- o_

00 cd" o" 05 CD

^ O CD 00 CO

o n <»

CM N- O) N K

•«t· cd tr» co co 0 CD 05 CSJ 't- ίο to” Is- to' id CO O) 03 CO 00 0 O T- 05 to O CD CD cd CM~ CO 05 00 CO 00 0 cq_ cm K oq to co" o” 05" CM 05 00 00

q T— LO N- LO

00 to" 05* cd" to" 't 05 q 05 O -r-__ t-^ CM 'tf ’sf t™· θί

t- 05 F-- f''- CO

r- t— CD

O co" co" o" N·"

CO 05 CD CD LO

νξ LO CO to 05

: CCS O O f“ 05 LO

CO O LO ’ti· tfr E 'φ CM 'f 1C LO 'tf 05' co" id

^ r CO CO CO CO

C

0 .3 °- °- σ. °_ •m] o o o o cd ) o o

SZ , _ JZ r* JZ

'c' ^ E w t- Ν to E ® c I O π ϋ w .ä φ ° o °

® 3 φ :0 O O O

^ ^ c a co od co © m

Ji 3 i t

“g ο λ: E

ns 3 ro ^ '«

H ^ H 3 UJ

16

Taulukosta 4 havaitaan, että haluttu pitkäaikaisominaisuus saavutettiin oleellisesti kuivaamalla 1 tunti ja että kuivattaessa 1-4 tuntia pitkäaikaisominaisuus parani hieman kuivausajan pidentyessä.

Esimerkki 5 5 Taulukossa 6 esitetyn reseptin mukaisesti rakeisia valmisteita tuo tettiin kuten esimerkissä 1. Käyttäen hiukkaskooltaan 500 - 1 4QÖ μ m: n rakeita näin saadussa valmisteessa suoritettiin liuotuskoe kuten esimerkissä 1. Suoritettiin tutkimus tarkoituksena tarkistaa pitkäaikaisominaisuuden mahdolliset erot valmisteilla, joissa pehmitintä (TEC) oli lisätty suhteessa polymeeriin (EC), 10 Tulokset esitetään taulukossa 6,

Taulukko 5

Resepti (g) Esimerkki 5

Teofylliini (THEO) 15

Etyyliselluloosa (EC)*1 100

Trretyyiis itraatti (TEC) 35

Polysorbaatti 80 (Tween 80) jälkiä

Yhteensä 150

Tg (°C) 34*2 MFT(°C) 55*2 : Hienojakoinen hiukkaslaatu {tilavuudesta laskettu keskihiukkaskoko: 10,0 μ m).

15 *2; Arvioitu tiedoista, jotka on esitetty kirjallisuusviitteessä Chem. Pharm. Suli., 42 (3), 656-662(1994).

17 o <=L °°

O CO CO

CD O) CO

O h °i ς}- N- t-

in CD CD

Ö ^ CO K Ö"

^03 CO

O

CM h» N-

"3- 03 ID

O ®.

cO (Ω to co o* in oh.®

O O CM

CO 03 o o ® h

xf· "M- CD

CM 03 -Sf O ^

CO CO LO

T~ 0> ^ o » h

CM CD O

T- oo 00_ CD_ o co" oo"

CD CO CO

Co o' r- h- o tn r-

iC CO N· CM

:C0 «a

£ CD

jj to M t™

3 t~ <D CM

C

e Φ i

2 °, °. I

'_! o o" ö

CD

V)

i «3 -—· JO

3 C Jg M

f Φ S m q l§f?“

3 3 £ 15 O

^ sz 25 iZ* oo

® JL

B 'ro Ä ύέ *3 e «o ™ $! ” m 18

Taulukosta 6 on todettu, että pitkäaikaisominaisuudesta tulee huomattavampi pehmittimen määrän kasvaessa. Tämä osoittautuu olevan luettavissa lääkeaineosan hidastuneen vapautumisen ansioksi, mikä johtuu siitä, että polymeeristä muodostuu homogeeninen matriisi pehmittimen vaikutukses-5 ta.

Esimerkit 6-8

Jokaisessa esimerkissä tuotettiin rakeisia valmisteita, joilla oli taulukossa 7 esitetty resepti, noudattaen esimerkin 1 menettelyjä. Käyttäen hiuk-kaskooltaan 500 - 1 400 pm olevia rakeita näin saaduissa valmisteissa suori-10 tettiin liuotuskoe kuten esimerkissä 1. Suoritettiin tutkimus tarkoituksena tarkistaa polymeerin ja lääkeaineosan välisen suhteen vaikutus. Tulokset esitetään taulukossa 8.

Taulukko 7

Resepti (g) Esim. 6 Esim. 7 Esim. 8

Teofylliini (THEO) 15 15 15

Etyyliseliuiöösa (EC)*1 55 30 15

Trietyylisitraatti (TEC) 12,5 6,8 3,4

Polysorbaatti 80 (Tween 80) jälkiä jälkiä jälkiä

Yhteensä 82,5 51,8 33,4

Tg <°C) 36*2 36*2 36*2 M FT (°C) 65*2 65*2 65*2

Hienojakoinen hiukkaslaatu (tilavuudesta laskettu keskihiukkaskoko: 10,0 μ 15 m).

*2; Arvioitu tiedoista, jotka esitetty kirjallisuusviitteessä Chem. Pharm. BulL, 42 (3), 656 - 662 (1994).

19 0 0_ t-. Iq CO Iq (X) O CD iO N-* CO iC h-"

CD 03 03 CD 03 03 CD

0 03 co co oo q cq M" co' 'sf Is-* S'- t'-" h«" UO 03 03 03 03 03 03 Q Iq CD oq cq cq q

oo co" co" N-" nT r--" t-T

^ 03 03 03 03 03 03 0 iq q o co_ cq cq cm oo cm* r--* CD* i--* r~-" •M" 03 03 03 03 03 03 0 cq q Iq co q o_ CD N-* O* CD* CD N·" h-" CO 03 03 03 03 03 03 0 cq q cq to iq cq O N·* N·" CD* CO CD* CD* CO 03 CO 03 03 03 03

0 00 q q cq CD CD

sf- CD* ifr co" Ml-* CD* CD* CM 03 CO 03 03 03 03 0 CM CD_ cq oo q q CO CD* CO CD T~" co" CD*

r- CD h- CD 03 03 CD

0 co o_ cq cq cq q CM M·" o' 'vf CD* CD* CO* T- 03 N- 03 CO CD 03 oq .co t-_ q co_ co_ O CM* LO* CM* M*" M7 T-" CD CD LD 03 h- CD 03 cq iq oo_ iq iq q :p O N-" CM* CO* CQ v-“ CM*

.¾ OO CO M- CO ID CD CO

:.CQ

^ cd 1- -sj· cd_ cq cq B w OD CM* T-* 00* CM* CD*

c T- h- CO CO 'Si' CO CD

c ,1 o. o. cq o_ cq cq

Bj o o" o o o o o

£= C C

Φ Φ Φ

Φ Φ CD

C C C

ora ora ora 3 CD 3 03 3 «3 JZ CD £ £ ίβ £ £ Ml <—. .Π racDlT raw^ racD^ m lo « f3_ m ;0 W (-C m io « ,-Γ c .1 g.i 9 J 0-39 .1 g.i 9 E q 5 ra o p E ra o ^ E co o

^ ^iS^coi^cSi^co^liSiO-oo CO

00 -I- S '® *3 co r^> co 3 d -j -j: —;

3 .3 i E E

ra 3 ‘co 'cd ω μ- ^ m m uj : 20

Taulukosta 8 on todettu, että pitkäaikaisominaisuus näkyy selvemmin, kun polymeerin (EC) ja iääkeaineosan (teofyliiini) välinen suhde kasvaa.

Esimerkit 9 -10 ja vertailuesimerkki 2

Kummassakin esimerkissä tuotettiin rakeisia valmisteita kuten esi-5 merkissä 1, paitsi että taulukossa 1 esitetyn reseptin aineosat sekoitettiin yhteen muuttaen polymeerin hiukkaskokoa. Käyttäen hiukkaskooitaan 500 -1 400 pm olevia rakeita näin saadussa valmisteessa suoritettiin liuotuskoe kuten esimerkissä 1. Suoritettiin tutkimus mahdollisesta polymeerin hiukkas-koon vaikutuksesta. Tulokset esitetään taulukossa 9, 10 21 o o

O O «N °i ® ^ O

M" O O CD CD CD O

to t- CD CD CD CD 1- 0 tn O tn cd tn cq

CO CD 00 05 00 CD* CD

^ CD 00 CD CD CD 05 0 fq CO CM CO to CM cd" id cd" go" cd" cd" M- CD C30 CD CD CD 05 O 00 -t-CD ^ CD 05

CO 03 CO OO" h-" CO CO

CO 05 00 05 CD CD CD

CD CM LO 05 <£ 'φ o od o" cd id cd cd CO 05 00 CD O) 05 05

0 O V- CM O CD CD

cd cd od -m* h-" cq" CM 05 N- CD 05 05 05 O CD vq 1- O *5t S cd" t-" cd t- h-"

t— 05 N* CD 05 05 CD

O CO CD tt cq CD CD

CM to" CO* h-" CD M7 to" T- 05 CO CD 00 CD 05 co_ cm «q cq oq cq 0 cm" cm” in cd" cm ί~" ^CD 05 tn 05 05 05

--O

o' ^ CO CO CD CD CD CO_ :2 o lo" o" *-“ co" D-Γ co" :RJ CO 00 ^ 05 CD 00 00

«S

t=

“ tn CD M- β N CO

o in V-" cd co" cd" o" cd"

C v- fv CM OO Mf 00 CD

c Φ ,3 o o o o_ o o -1 o o" o" o" o" o" o"

l I I

c c c c Έ ω φ φ CC φ φ Φ s— e; e e cg o ro o ro o ro ~£ o φ rs cd ο ω ro ro^rr ιο^γγ ιυ ro φ ~7 ro w. ro cd ti 1 i δ o n i S .Ϊ d I ei

•3 > .p* 1 Y > p* 3 v ,1 O. S O

3 co E ro o 3 £ ro o es S ro o isC ® tO co ~ίί iS ¢0 co isd d5 -£0 co

OsC i O -p- o O f».

Ί tl) Ä F -

βϊ 3 ta o §. o CM CD

0 CM m

1 E E tf E

ro CD CD O Φ ‘cd

(- UJCDlU'c~>OCM

22

Taulukosta 9 havaitaan, että rakeisen valmisteen pitkäaikaisvaikutus tulee huomattavammaksi, kun lisätyn polymeerin keskihiukkaskoko pienenee, ja että keskihiukkaskooltaan 59,7 pm olevan polymeerin lisäyksellä ei onnistuttu aikaansaamaan mitään rakeista valmistetta, jolla olisi pitkäaikaiso-5 minaisuus.

Esimerkit 11 -12

Kummassakin esimerkissä tuotettiin kokoonpanoltaan taulukossa 10 esitettyjä rakeisia valmisteita samanlaisella tavalla kuin esimerkissä 1. Käyttäen hiukkaskooitaan 500 -1 400 pm olevia rakeita näin saadussa vafrnis-10 teessä suoritettiin liuotuskoe kuten esimerkissä 1. Suoritettiin tutkimus sen pitkäaikaisominaisuuden tarkistamiseksi. Tulokset esitetään taulukossa 11.

Taulukko 10

Resepti (g) Esimerkki 11 Esimerkki 12

Teofyliiinä (THEO) 15 15

Etyyiiselluioosa (EC)*1 110

Hydroksipropyylimetyyli- - 110 selluloosa-aseta atän sukkinaatti (HPCAS)*2

Trietyylisitraatti (TEC) - 25

Triasetpni 25

Polysorbaatti 80 (Tween jälkiä jälkiä 80)

Yhteensä 150 150

Tg (°C) MFTfC) 35-40*® 15-20*3 *1; Hienojakoinen hiukkasiaatu (tilavuudesta laskettu keskihiukkaskoko: 10,0 pm).

15 *2; Hienojakoinen hiukkasiaatu (tilavuudesta laskettu keskihiukkaskoko: 8,1 pm); AS-HF, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

*3; Osia polymeerin suspensiota pehmittimen vesiliuoksessa lisättiin Petri-maljoihin ja säilytettiin eri lämpötiloissa. Noin 48 tuntia myöhemmin Petri-maljat otettiin ulos ja niitä tarkasteitiin tarkoituksena määrittää oliko kalvoa 20 muodostunut vai ei. MFT-arvon katsottiin olevan sen alimman lämpötilan, jossa läpinäkyvä kalvo muodostui, ja sen korkeimman lämpötilan välissä, jossa läpinäkyvää kalvoa ei muodostunut.

23 o o o" 'i, ^

O O ’f CM CO

CD f- ω N h- o o o" °l °1 °l T o w en o tn T- cd co h~ o o « M ® CO O CO N- N.

•st -r- CD CD CD

O 00 00 Ci CD

CM CD CM* 'st *st

•et G) σ> CD CD

O CO T CO o CD O **“ O r“

CO CD CD CD CD

O Is-, «0 CO CO

O 05 O CD" CO* co cd en tn m o τ tn in -st CD 03 t— Ί— cm en co tn tn

o fO. CO -St CD

oo en h-* tn o·* x~ O 00 't 't

o <o T TL CD

CM cd 't CO* CD*

v- CD 00 CO CO

00 CD CO h- O f-" o" CO* CD*

rt· CO CD 00 CM CM

5?

'Τ' K T-_ K CM

j- O LO* CD* o" O*

=<£ rt CD D- CM CM

C

= CD CM tn CD

3 id o* cd m* tn C T- CD CD -s- τ α Φ

33 O O O O

□ O o* o* o* o* 6 6 3 3 -C ! m O-c -e . m -CC J= 3 E^3':t3ES3^' $2 =ro M M ί ® tntn,' 5 C ro -I 9 § e ro ^ o o s i_ ° ,2 cd 55 Έ ° £ 3gs.&s£g&£ § 1 ro _ · ,

s ro to e E E

«J φ^ρω-r- «CM

h* id CO >S lii t- UJ-s- 24

Taulukosta 11 on todettu, että sekä triasetiinin käyttö etyyli-selluloosan pehmittimenä (esimerkki 11) että MPMQASm käyttö polymeerinä (esimerkki 12) saivat aikaan valmisteet, joiila oli pitkäaikaisominaisuus.

Esimerkki 13 5 Taulukossa 1 esitetyn reseptin mukaisia valmisteita tuotettiin erilai sella rakeistusmenetelmäliä kuin esimerkissä 1 kuvattiin ja niiden pitkäaikaisominaisuus tutkittiin. Ensin polysorbaatti 80 liuotettiin 75 mkaan vettä, johon trietyylisitraatti suspendoitiin homogeenisesti suspension saamiseksi. Sen jälkeen kun teofylliini ja etyyliseiluloosa oli sekoitettu yhteen suurinopeuksisessä 10 seköitusrakeistuskoneessa, saatua seosta vaivattiin samaila, kun edeliä kuvattu suspensio tiputettiin hitaasti siihen, Osa näin vaivatusta massasta rakeistettiin pursotusrakeistuskoneen läpi (joka oli varustettu seulalla, jossa oli 0,5 mm:n reiät) ja prosessoitiin sitten "Marurnerizer"-laitteessa (tavaramerkki; valmistaja Fuji Panda! Co., Ltd.), jolloin saatiin rakeita. Osaa rakeista kuivattiin 15 80 °G:ssa 4 tuntia niin, että saatiin rakeinen valmiste. Toista osaa rakeista kui vattiin huoneenlämpötilassa tarkistuksen aikaansaamiseksi. Suoritettiin iiuo-tuskoe käyttäen hiukkaskooltaan 355 - 500 pm olevia rakeita molemmilla näin saaduilla valmisteilla. Tulokset esitetään taulukossa 12, 25 o o o" ^ o o *t CO T- Ö5 o o o"'

Tt O CO

LO t~ 05 n CO t“ co oT <m M" 05 05

O

CM 05 O

05 CD

O ^ ^

CO 05 CO

O (N. lO_ O CD LO”

CO 05 CO

O o ^ 05 T- CSI 05 00 O «> «l

00 CO CO

T- 05 D<- o to.

(M 03 00

v- CD CO

(N 00 O c0 'Φ

CO O) LO

Cg ^ o

:CG o f**· CO

5- 00 05 "3· :R3 tco

E CO CD

g LO ^ co”

C f 05 CO

c 0

3 O O

_J O θ' O

Ö 0 x . '—o x 3 I M 3 ^ ΐ- CO th § Έ « |θ •ä CD -X X 0

01 05:0 C5 O

^ C Q, 03 CO

^ ro & ! .« »S£ 3 ^ 3 C Λ _·

3 ro c E

ro 3 'p 'to

H it£ S UJ

i 26

Taulukosta 12 havaitaan, että valmiste, jolla on pitkaikaisominai-suus, voidaan saada silloinkin, kun rakeistus suoritetaan eri tavalla kuin esimerkissä 1 käytetyllä ja kun saatuja rakeita iämpökäsitellään kuten esimerkissä 1.

5 Esimerkki 14

Esimerkissä 12 esitetyn reseptin mukaisia valmisteita (taulukko 10) valmistettiin eriiaiseila rakeistusmenetelmällä kuin esimerkissä 12 käytetyllä ja niiden pitkäaikaisominaisuus tutkittiin. Ensin polysorbaatti 80 liuotettiin 50 ml:aan vettä, johon trietyylisitraatti suspendoltiin homogeenisesti suspension 10 saamiseksi. Sen jälkeen kun teofyiiiini ja hydroksipropyyiimetyyliseiluioosa-asetaatin sukkinaatti oii sekoitettu yhteen suurinopeuksisessa sekoitusraifceis-tuskoneessa, saatua seosta vaivattiin samalla, kun siihen tiputettiin hitaasti edellä kuvattu suspensio. Seuraavaksi näin vaivattu massa ja 10 ml vettä asetettiin vaivausiaitteeseen ja vaivattiin siinä. Näin saatu vaivattu massa ra-15 keistettiin pursotusraikeistuskoneen läpi (joka ofi varustettu seulalla, jossa oli 0,5 mm:n reiät) ja prosessoitiin sitten "Marumerizer"-iaitteessa (tavaramerkki; valmistaja Fuji Pandal Co., Ltd.), jolloin saatiin rakeita. Osaa rakeista kuivattiin 80 öC:ssa 4 tuntia niin, että saatiin rakeinen valmiste. Toista osaa rakeista kuivattiin huoneenlämpötilassa tarkistuksen aikaansaamiseksi. Samanlainen liuo-20 tuskoe kuin esimerkissä 1 suoritettiin koko hiukkaskokoalueen rakeilta näin saadussa valmisteessa. Tulokset esitetään taulukoissa 13 ja 14.

Taulukko 13

Hiukkaskoko (%) 850 pm ja suuremmat 6,2 850 - 500 pm 73,7 500 - 355 pm 14,3 355 - 250 pm 4,6 250 pm ja pienemmät 1,2 100,0 27 o °- «

O CD CO

CO Ö> 05 O «> rt tn m 10 05 05 o ^ °° co 't -d- 'st 05 05 O ^ K-

CM -*t CO

rt 05 CD

O « 't

CD CO CM

CO CD 05 f-, CM 't O CM O* CO 05 05 O ^ h, rt O h-

CM 05 CO

O °° oo co co

'(“ CO cO

o «H « CM 10 h- r™ CO N-

CO O

o |C co"

CD h- CD

Cg* rt co_ :(ö o h- 0~ 1- CO CD 0 s«5

SCO

ε LO cm_ 3 0 0“ 0‘ C t- 0 M* c

CD

o °.

_j 0 o o’ o 3 SZ , -0-0 o E Se § -t ^ ¢3 -03 « -S - C g Έ JS § p c .e ω 33 -g 0

S 3 <U 'O CO O

^ !5s£- cc cl 0 O ‘cd ..

X 'st Λί D T- 3 <Z · 3 .2 ε CS 3 05 h- ^ Lii : 28

Kuten rakeilla, jotka valmistettiin esimerkin 12 sekoitusrakeistus-meneteimäilä samanlainen pitkäaikaisominaisuus havaittiin sekä lämmössä kuivatun valmisteen rakeilla että sen valmisteen rakeilla, joka kuivattiin huoneenlämpötilassa. Liuotuskoe tässä esimerkissä osoitti jonkin verran nopeam-5 paa liukenemisominaisuutta kuin esimerkissä 12 johtuen todennäköisesti siitä, että iiuotuskoe suoritettiin tässä esimerkissä käyttäen koko saadun hiukkasko-koalueen rakeita.

Esimerkki 15

Noudattaen taulukossa 1 esitettyä reseptiä tuotettiin valmisteita 10 muuttamaiia lievästi esimerkin 13 tuotantoprosessia. Tutkittiin valmisteen pitkäaikaisominaisuutta. Edelleen polysorbaatti 80 liuotettiin 50 rnkaan vettä, johon trietyyllsltraatti suspendeitiin homogeenisesti suspension saamiseksi. Sen jälkeen kun teofyilnni ja etyyliseiluloosa oli sekoitettu yhteen suurinopeuksisella sekoitusraikeistuskoneeiia, saatua seosta vaivattiin samalla, kun edellä kuvat-15 tu suspensio tiputettiin siihen hitaasti. Seuraavaksi näin vaivattu massa ja 30 ml vettä asetettiin vaivausialtteeseen ja vaivattiin siinä. Näin saatu vaivattu massa rakeistettiin pursotusraikeistuskoneen läpi (joka oli varustettu seulalla, jossa oli 0,8 mmm reiät) ja sitä prosessoitiin sitten "Marumenzer'-laitteella (tavaramerkki; valmistaja. Fuji Panda! Co,, Ltd.), jolloin saatiin rakeita. Osaa 20 rakeista kuivattiin 80 °G:ssa 4 tuntia niin, että saatiin rakeinen valmiste. Toista osaa rakeista kuivattiin huoneenlämpötilassa tarkistuksen aikaansaamiseksi. Samanlainen liuotuskoe kuin esimerkissä 1 suoritettiin hiukkaskooltaan 500 -850 pm olevilla rakeilla molemmissa näin saaduissa valmisteissa. Tulokset esitetään taulukossa 15.

25 29

o <H

O 00 <— CD CD σ>

o ''t ''L

00 O) lO CD 00 o «

03 00 CD

'Sf O) CO

O ^ cnj oo oo

'Φ CD CO

o o CO CO o CO 03 00 o he

Oh- CD

CO Oi h- o ® « xr 'h- o cm σ> r- o 't n oo h- T- en cd o o «

CN h- CO

T- CD UD

h- ^

O CO

CO CD Tt· g.

40 ^ .5= O CD T- co a co £ -m ’Φ 00 D LO LO xt

t— CD DJ

e 0

3 O O

Li o o" o 'm 3 . Ή 6 f i: o. cg -e 1 Sit e 1 5 8 S» E 3 <o JS o ie- ^ e +3 oo ™ ces £ i w * o ^ 3 C ^

3 _3 E

(0 3W

f- ^ LU

30

Koska rakeet, jotka saatiin suorittamalla pursotusrakeistus 0,8 mm:n seuian läpi, olivat hiukkaskooltaan suurempia kuin 0,5 mm seulan läpi esimerkissä 13 saadut rakeet, niillä oli merkittävä pitkäaikaisominaisuus.

Esimerkit 16 ja 17 5 Kummassakin esimerkissä tuotettiin taulukossa 16 esitetyn reseptin mukaisia rakeisia valmisteita seuraavassa kuvatulla tavalla ja niiden pitkäaikaisominaisuus tutkittiin. Ensin polysorbaatti 80 liuotettiin 50 mhaan vettä, johon etyyiisitraatti suspendoitiin homogeenisestä suspension saamiseksi. Edelleen hydroksipropyyliseliuloosa liuotettiin 30 ml:aan vettä ja näin valmistettu 10 liuos sekoitettiin suspensioon. Sen jälkeen kun ieofylliini ja etyyliseliuloosa oli sekoitettu yhteen suurinopeuksisessa sekoitusfakeistuskoneessa, saatua seosta vaivattiin samalla kun edellä kuvattu suspensio tiputettiin hitaasti siihen, Seuraavaksi näin vaivattu massa asetettiin vaivausiaitteeseen ja vaivattiin siinä. Näin saatu vaivattu massa rakeistettiin pursotusrakeistusköneen läpi (joka 15 oli varustettu seulalla, jossa oli 0,5 mmm reiät) ja sitä prosessoitiin sitten "Marumerizer"-laittee!la (tavaramerkki; valmistaja Fuji Pandat Co., Ltd.), jolloin saatiin rakeita. Osaa rakeista kuivattiin 80 °C:ssa 4 tuntia niin, että saatiin rakeinen valmiste. Toista osaa rakeista kuivattiin huoneenlämpötilassa tarkistuksen aikaansaamiseksi. Samanlainen tiuotuskoe kuin esimerkissä 1 suoritettiin 20 hiukkaskooltaan 355 - 500 pm olevilla rakeilla kaikissa saaduissa valmisteissa. Tulokset esitetään taulukossa 17.

Taulukko 16

Resepti (g) Esimerkki 16 Esimerkki 17

Teofyliiini (THEO) 15 15

Etyyliseliuloosa (EC) 110 110

Trietyylisitraatti (TEC) 25 25

Hydroksipropyyliseliuloosa (HPC-L) 3 8

Polysorbaatti 80 (Tween 80) jälkiä jälkiä

Yhteensä 153 158 31 0 co co co q o cd cd to cd" cd co en cd en 0 -r- O Cvi q CO CD CO hl co en en cd en 0 r-- cd q in

co h-' in co” K

q en en en en 0 oo T- en 04 (N hl in" hl hl ^ en en en en 0 q in q 05

CD hl Tfr hl CD

co en en en en 0 co q q q o hl co" hl cd" co 05 en 05 en 0 q cq cm_ q

h~ t— h- ID

01 en en en en 0 CD h. q h- CÖ hl co" cd" T~ en oo en en 0 h- co co q cm cd" cm" cd" cm t- en oo en en q q q q o CD «“ co in CD Ö5 h- 05 00

vO

o' en t~ o q Έ o m" in" cd" co" co co en M· O) h- :C0

^ LO h- O CO

3 tn cm cm" in m" CT- 05 co en m e ω n o o o <q H o o" o" o" o" 'te' tn o 4 % O S %

xz. αΐ r £ n. τ£ -C

n E JS ^ o E ® mj- Λ 3=s *o & . e OT ^ - o ®c®U®eroO e ~ ω « ° ~ ω w ° 3 3 ω ® o 3 ω ^ σ !_ co 5 f o

<i£ 3 ^ ” S

J2 e e I

3 jo E E | ns o '<« ’en | h- ^ Li.1 LU | | 32 Ön todettu, että vesiliukoisen' aineen, hydroksipropyyiiselluioosan lisääminen rakeisiin tekee mahdolliseksi säätää vapautumisnopeutta.

Esimerkki 18

Noudattaen taulukossa 18 esitettyä reseptiä tuotettiin rakeisia vai-5 misteita seuraavassa kuvatulla tavalla ja niiden pitkäaikaisominaisuus tutkittiin. Ensin tnetyyiisitraatti liuotettiin 60 ml:aan vettä suspension saamiseksi. Sen jälkeen kun teofylilini ja etyyliseiluioosa oli sekoitettu yhteen suurinopeuksises-sa seköitusräkeistuskoneessa, saatua seosta vaivattiin samalla, kun edellä kuvattu suspensio tiputettiin hitaasti siihen. Seuraavaksi näin vaivattu massa 10 ja 40 ml vettä asetettiin vaivauslaitteeseen ja vaivattiin siinä. Näin saatu vaivattu massa rakeistettiin pursotusrakeistuskoneen läpi (joka oli varustettu seulalla, jossa oli 0,5 mm:n reiät) ja sitä prosessoitiin "Marumerizer”-laitteel!a (tavaramerkki; valmistaja Fuji Pandal Co., Ltd.), jolloin saatiin rakeita. Osaa rakeista kuivattiin 80 °C;ssa 4 tuntia niin, että saatiin rakeinen valmiste. Toista 15 osaa rakeista kuivattiin huoneenlämpötilassa tarkistuksen aikaansaamiseksi. Samanlainen iiuotuskoe kuin esimerkissä 1 suoritettiin hiukkaskooltaan 355 -500 pm olevilla rakeilla molemmissa näin saaduissa valmisteissa. Tulokset esitetään taulukossa 19.

Taulukko 18

Resepti (g) Esimerkki 18

Teöfyiliini (THEO) 15

Etyyl [selluloosa (EC) 110

Tnetyyiisitraatti (TEC) 25

Yhteensä 150 33 , en Ö I'·- 'cf co en οο

ο CM

Xf N-' CM

ίο en oo o ’'t °l co n." en xi- en h- eo en cm n" fZ" en s.

o ö « co to co e» h- {—^ CO 00 O h-' cm” co en h» o Ή

xj- CD CD

(N en CD

0 ID CO

CO CD co" T- en cd o cv

CM cd" CM

ί- <31 CD

xf o

O LO CD

co en to ä? ® --- ®.

J= o xt- o •ra co en co :C0

E

z; ^ °o O to o" to" e t~ en χί- ο ω

o o CD

_! O O" O” (0 3 ·+**» A .£2 3 :0 J= Q- co -e 3 E * t S ® m -

e" 5- Έ w O

= .> 0 « o

E 3 (D J O

*—' iäti C !h W

CO

ΤΟ 'en _ ύέ. Z, co Λί O f - i e --* C3 ra o en

h- ^ LU

34

Samanlainen pitkäaikaisominaisuus kuin esimerkissä 13 esitettiin, saatiin myös lisäämättä polysorbaatti 80:tä.

Mahdollisuus hyväksikäyttöön teollisuudessa

Esillä olevan keksinnön mukaisesti rakeisia valmisteita, joiiia on 5 erinomainen pitkäaikaisominaisuus ja hyvä turvallisuus ihmiskeholle, voidaan helposti valmistaa yksinkertaisella tavalla,

Claims

1. Menetelmä .matriisityyppisten, pitkävaikutteisten, rakeisten lääkevalmisteiden tuottamiseksi, jotka käsittävät lääkeaineosaa, joka on kiinteä 5 huoneen lämpötilassa, polymeeriä ja pehmitintä polymeeriä varten, mainitun menetelmän käsittäessä seuraavat vaiheet: i) valmistetaan pehmittimen suspensio veteen, il) valmistetaan seos, joka käsittää lääkeaineosaa ja jauhemaista polymeeriä, jonka keskihiukkaskoko on korkeintaan 50 pm, 10 iii} märkärakeistetaan vaiheen il) seos lisäämällä vaiheen i) suspen sio seokseen rakeiden saamiseksi, joissa polymeerin ja pehmittimen seoksella on pienin kalvonmuodostuslämpötilä tai iasisiirtymälämpötila enintään 100 QC ja iv) vaiheen iii) rakeita käsitellään lämpötilassa, joka on vähintään 15 alempi polymeerin ja pehmittimen seoksen pienimmistä kalvonmuodostus-lämpötilasta ja lasisiirtymäiämpötiiasta, matriisityyppisten, pitkävaikutteisten, rakeisten lääkevalmisteiden saamiseksi.

2. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri nämnda pulveraktiga polymers nämnda medelkomstoriek är 1 - 20 pm. 20 3, Förfarande eniigt patentkrav 1, väri nämnda mjukmedei är aikyl- citrat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa mainitun jauhemaisen polymeerin mainittu keskihiukkaskoko on 1 - 20 pm.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa mainittu peh mitin on alkyylisitraatti.

4. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri nämnda mjukmedei är poiye-tyienglykoi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa mainittu pehmitin on pöiyetyieeniglykoli.

5. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri nämnda mjukmedei är propy- 25 lenglykol.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa mainittu peh-25 niitin oh pröpyieeniglykoiL

6. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri nämnda mjukmedef är en mono-, di- eller trifettsyraester av glycerin.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa mainittu pehmitin on giyseriinin mono-, di- tai trirasvahappoesteri.

7. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri nämnda mjukmedei är aikyl- ftalat. i 30 8. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri granulerna i steg iv) behand ias vid en temperatur, som är atminstone glasövergängstemperaturen.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa mainittu pehmitin on alkyyliftalaatti.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa vaiheessa iv) rakeita käsitellään lämpötilassa, joka on vähintään Iasisiirtymälämpötila.

9. Förfarande eniigt patentkrav 1, väri behandlingstemperaturen i steg iv) sätts 10 - 50 °C högre än den lägre av den lägsta filmbiidningstempe-raturen ooh glasövergängstemperaturen för biandningen av polymer ooh mjuk- 35 medel.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa käsitieiyfäm-pötila vaiheessa iv) asetetaan 10 - 50 °C korkeammalle kuin alempi polymeerin ja pehmittimen seoksen pienimrnäsiä kaivonmuodostuslämpötilasta ja lasi- 35 siirtymälämpötilasta.

10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 -9 mukainen menetelmä, jossa mainittu polymeeri on etyyliselluioosa.

11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 -9 mukainen menetelmä, jossa polymeeri on hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti. I, , Förfarande för framstäiining av iäkemedelspreparat av matristyp hied depäverkan i granulatform, vilka omfattar en läkemedeisbeständsdel, som 5 är fast vid rumstemperatur, en polymer ooh ett mjukmedei för poiymeren, var-vid nämnda förfarande omfattar följande steg: i) en suspension av mjukmedlet frarnställs i vatien, li) en blandning framstäiis, som omfattar läkemedelsbeständsdelen ooh en pulveraktig polymer, vars medelkomstorlek är högst 50 pm, to iii) biandningen 1 steg il) vätgranuieras genom att man tsHsätter sus- pensionen i steg i) i biandningen för att erhaiia grander, i vilka biandningen av polymer ooh mjukmedei bar den lägsta filmbiidningstemperaturen eller en giasövergängstemperatur som är högst 100 °C ooh iv) granulerna i steg iii) behandias vid en temperatur, som är ätmin- 15 stone lägre an den lägsta flimbiidningstemperaturen ooh glasövergängstempe-raturen för biandningen av polymer ooh mjukmedei för att erhäila läkemedeis-preparat av matristyp med depaverkan i granulatform,

10. Förfarande eniigt nagot av patentkräven 1 - 9, väri nämnda polymer är etyicellulosa. II. Förfarande eniigt nagot av patentkraven 1 - 9, väri poiymeren är hydroxipropylmetylcellutosa-acetatsuckinat.