KR20050034620A - 약물용 피복제 또는 결합제를 제조하기 위한 과립 또는 분말 - Google Patents

약물용 피복제 또는 결합제를 제조하기 위한 과립 또는 분말 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 실질적으로
(a) 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-에스테르 및 추가로 작용성 3급 아미노 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 공중합체,
(b) (a)를 기준으로 하여, HLB가 14 이상인 유화제 3 내지 25중량% 및
(c) (a)를 기준으로 하여, C12- 내지 C18-모노카복실산 또는 C12- 내지 C18-하이드록실 화합물 5 내지 50중량%로 이루어진, 화장품 및 식품 보충물을 위한, 경구용 또는 피부용 약제학적 제형용 피복제 및 결합제로서 적합한 과립 또는 분말의 제조방법에 관한 것으로, 성분(a), (b) 및 (c)를 임의로 약제학적 제제 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 첨가하면서 동시에 또는 연속적으로 서로 배합하거나 혼합하고, 가열 가능한 혼합기에서 융합하여 혼합하고, 용융물을 냉각시키고 분쇄하여 과립 또는 분말을 수득한다.

Description

약물용 피복제 또는 결합제를 제조하기 위한 과립 또는 분말{Granulate or powder for producing coating or binding agents for medicaments}
미국 특허 제4,705,695호에는 3급 아미노 그룹을 갖는 수용성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 수성 피복제, 및 수불용성 중성 중합체를 결합제로서 사용하여 약제학적 제형을 피복하는 방법이 교시되어 있다. 예를 들어, 동일 비율의 메틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용해도는 산을 동시에 첨가하면서 입자 크기가 0.25mm 이하인 분말 형태로 물 중에서 교반함으로써 발생한다. 사용되는 결합제는, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트(70:30)의 불용성 공중합체이다. 피복 용액의 제조방법은 비교적 복잡하다. 산 함량으로 인해 피복 용액은 불쾌한 맛을 낸다. 적합한 필름은 인공 위액 및 물 둘 다에 2분 미만에 용해된다.
WO 제00/05307호에는 (a) 유리 라디칼 중합 가능한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-에스테르 및 추가로 작용성 3급 아미노 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 공중합체 35 내지 98중량% 및 (b) 가소제 1 내지 50중량% 및 HLB가 14 이상인 유화제 1 내지 15중량%로 이루어진 경구용 또는 피부용 약제학적 제형을 위한 피복제 및 결합제의 제조방법이 교시되어 있고, 여기서, 성분(a), (b) 및 (c)는 물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 임의로 약제학적 활성 화합물 및 추가로 통상의 첨가제를 첨가하면서 서로 배합하고, 피복제 및 결합제는 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛인 분말 형태로 도입되는 공중합체(a)를 융합, 캐스팅, 살포 또는 분무함으로써 제조된다.
WO 제00/05307호에 상응하는, 평균 입자 크기 15㎛인 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 25:25:50 비의 공중합체는 유드라지트(EUDRAGITR) EPO[룀 게엠베하 운트 콤파니 카게(Rohm GmbH & Co. KG)의 등록 상표명]라는 명칭으로 시판되고, 따라서 종래 기술이다.
가소제 및 유화제와의 배합된 소정의 분말 형태의 제형은 상응하는 공중합체를 산을 첨가하지 않고 안정한 수용액 또는 분산액으로 전환시킬 수 있도록 한다. 또한 생성되는 피복제 본래의 쓴맛을 피할 수 있다는 이점이 있다. 피복제 및 결합제는 또한 물에 난용성이지만, 인공 위액에는 신속하게 용해된다. 따라서, 이들은 특히 위액에서 빠르게 붕해되는 맛 분리 제형용으로 적합하다.
WO 제00/05307호에 대한 추가의 개선책은 로트 등(Roth et al.)의 공보["Improved Moisture Protection with New Aqueous Aminomethacrylate Copolymer Formulations", CRS, Annual Meeting 2002 in Seoul (Korea) July 2002] 및 페테라이트(Petereit)의 공보["new aspects of moisture protection and insulation of solid dosage forms with EUDRAGITR EPO" 33th International EUDRAGITR Workshop 2001(Darmstadt, 27-28 September 2001)]에 공지되어 있다.
C12 내지 C18-지방산 또는 알콜을 첨가하면 수분 보호를 일으킨다는 것이 보고되어 있다. 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 10중량% 및 스테아르산 15중량%를 분산된 형태로 유드라지트R EPO에 가하는 것이 특히 권장된다.
목적 및 달성
본 발명은 본질적으로 C12 내지 C18-지방산 또는 알콜 및 유화제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트의 첨가와 함께 서두에 언급된 유드라지트R EPO 제형으로부터 기원한다. 이로부터 제조된 피복제 및 결합제는 유리하게는 단지 낮은 수증기 투과능(수분 보호 작용)을 갖는다. 로트 등 및 페테라이트의 공보에는 교반 조건하에 분말로서 제공된 개개 성분의 분산액이 권장되어 있다. 미분 성분을 사용함으로써 바람직하지 않은 분말 분진이 항상 형성되어, 일반적으로 최종 사용자에게 바람직하지 않다는 단점을 갖는다. 따라서, 최종 사용자가 분진 전개율을 현저하게 감소시키면서 쉽게 가공 처리할 수 있는 중간체를 이용하여 피복제 및 결합제를 수득하는 것을 목적으로 한다.
당해 목적은, 필수적으로
(a) 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-에스테르 및 추가로 작용성 3급 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 공중합체,
(b) (a)를 기준으로 하여, HLB가 14 이상인 유화제 3 내지 25중량% 및
(c) (a)를 기준으로 하여, C12- 내지 C18-모노카복실산 또는 C12- 내지 C18-하이드록실 화합물 5 내지 50중량%로 이루어진, 화장품 및 식품 보충물을 위한, 경구용 또는 피부용 약제학적 제형용 피복제 및 결합제로서 적합한 과립 또는 분말의 제조방법에 의해 달성되고, 이때 성분(a), (b) 및 (c)는 임의로 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 첨가하면서 동시에 또는 연속적으로 서로 배합하거나 혼합하고, 가열 가능한 혼합기에서 융합하여 혼합하고, 용융물을 냉각시키고 분쇄하여 과립 또는 분말을 수득한다.
성분 (a), (b) 및 (c), 및 임의로 추가로 첨가된 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제의 압출 공정으로 인해, 분쇄 후 실질적으로 분진 비함유 가공성 분말 또는 과립을 수득하는 분자체가 명백하게 생성된다. 최종 사용자는 과립 또는 분말을 추가로 통상의 방식으로 용이하게 가공 처리할 수 있다. 분말 또는 과립은 다수의 개개 성분의 예비재고, 칭량 및 도입량을 절감하는데, 이는 이들이 이미 특정량으로 존재하기 때문이다. 본 발명에 따르는 분말 또는 과립을 사용하여 분진 전개를 피한다. 평균 입자 크기가 40㎛를 초과하는 분말 형태로 존재하고, 이러한 형태로는 일반적으로 비교적 긴 분산 시간, 예를 들어 수시간을 필요로 하는 성분(a)에서와 같은 공중합체도 이러한 방식으로 신속하게 분산 가능한 형태로 전환시킬 수 있다는 것이 놀랍다. 그러나, 본 발명을 사용하여, 예를 들어 입자 크기가 0.5 내지 5mm인 과립 조차도 신속하게 분산가능한 형태로 전환시킬 수 있다는 것은 훨씬 더 놀랍다.
본 발명의 수행
성분(a)
공중합체(a)는 필수적으로 또는 완전히 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-에스테르 및 추가로 작용성 3급 아미노 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진다.
작용성 3급 아미노 그룹을 갖는 적합한 단량체는 미국 특허 제4 704 695호, 컬럼 3, 64행 내지 컬럼 4, 13행에 나열되어 있다. 특히, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 메타크릴레이트가 언급될 수 있다. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 특히 바람직하다.
공중합체 중의 3급 아미노 그룹을 갖는 단량체의 함량은 유리하게는 30 내지 70중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-에스테르의 비율은 70 내지 30중량%이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트가 언급될 수 있다.
성분(a)에 상응하는 3급 아미노 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체가 조성될 수 있고, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량%, 부틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량% 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 60 내지 40중량%일 수 있다. 제형 중의 성분(a)의 비율은 바람직하게는 50 내지 90중량%이다.
공중합체(a)는 유리 라디칼 물질, 용액, 비드 또는 유액 중합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 수득된다. 이들은 적합한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 처리하기 전에 혼화성 무수 형태 또는 성분 (b) 및 (c)와의 용융물 형태로 된다. 특히, 과립 또는 분말 형태가 추가로 처리하기에 적합하다. 이에 적합한 도구는 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 것, 예를 들어 다이전면 펠릿화기, 스트렌드 펠릿화기, 공기 제트 밀, 핀화 디스크 밀, 팬 밀이다. 임의로, 적합한 체질 단계가 포함될 수 있다. 분말을 제조하기 위한 거대한 공업량에 적합한 밀은, 예를 들어 약 6bar의 과압에서 작동되는 대향 제트 밀(멀티 번호 4200)이다. 적합한 분말은, 예를 들어 평균 입자 크기가 1 내지 40㎛(유드라지트R EPO형) 또는 40 내지 500㎛일 수 있다. 과립은, 예를 들어 입자 크기가 0.5 내지 50mm, 바람직하게는 1 내지 5mm(유드라지트R E형)인 원형, 렌즈형 또는 원통형일 수 있다.
성분(b)
유화제 또는 계면활성제는 리요이극성(lyobipolar) 특성, 즉 비극성, 친지성 및 극성을 갖는 표면 활성 물질이고, 친수성 중심이 이들의 분자내에 존재해야 한다[참조: P. H. List, Arzneiformenlehre [Pharmaceutical form theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, chap. 6.2.]. 분자 구조에 따라, 이온성 유화제와 비이온성 유화제가 구별된다.
HLB는 그리핀(Griffin)에 의해 1950년에 도입된 비이온성 계면활성제의 친수성 또는 친지성의 척도이다. 이는 문헌[참조: Marszall; cf. "Parfumerie, Kosmetik" [Perfumery, cosmetics], volume 60, 1979, pp. 444-448; further references in Rompp, Chemie-Lexikon [Chemical encylopedia], 8th ed. 1983, p.1750, 또한 미국 특허 제4 795 643호(Seth)]에 따라서 페놀 적정법에 의해 실험적으로 측정될 수 있다.
HLB(친수성/친지성 균형)는 단지 비이온성 계면활성제에 의해 정확하게 측정할 수 있다. 음이온성 유화제의 경우, 이 값은 산술적으로 측정될 수 있지만, 실질적으로 항상 14 이상이거나 14를 훨씬 초과한다.
HLB가 14 이상인 유화제(b)는 본 발명에 따라 HLB 범위가 14 이상인 친수성 비이온성 유화제 및 또한 14 이상의 산술적 HLB를 갖는 친수성 음이온성 유화제 및 이의 염으로서 이해된다. HLB가 14 미만인 유화제, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트가 명백히 추가로 또한 존재할 수 있지만, HLB가 14 이상인 유화제(b)를 대신하지는 않는다.
적합한 유화제(b)는, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 슈크로스 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80이다. 유화제(b)는 성분(a)를 기준으로 하여 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%의 양으로 존재한다. 물론, 유화제 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
유화제(b)는 공지된 방식으로 직접 수용액 중에서 또는 혼합물의 가열 예비처리 후 제형에 첨가할 수 있다.
종류(친지성 또는 친수성) 또는 첨가량에 따라, 유화제는 중합체 층의 작용가에 영향을 미칠 수 있다.
성분(c)
성분(c): C12- 내지 C18-모노카복실산 또는 C12- 내지 C18-하이드록실 화합물 5 내지 50중량%(성분(a) 기준), 바람직하게는 10 내지 20중량. 성분(c)는 놀랍게도 낮은 제형의 수증기 투과능에 중요하다.
직쇄 C12- 내지 C18-모노카복실산 또는 C12- 내지 C18-하이드록실 화합물이 바람직하다. 경우에 따라, 언급된 물질의 분지된 유도체도 또한 적합할 수 있다.
C12- 내지 C18-모노카복실산은, 예를 들어 특히 라우르산 및 미리스트산이다. 팔미트산 및 스테아르산이 바람직하다.
C12- 내지 C18-하이드록실 화합물은, 특히 말단 하이드록실 그룹을 갖는 알칸올, 예를 들어 라우릴 알콜 또는 스테아릴 알콜이다.
추가의 첨가제
통상의 첨가제를 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 동안 본 발명에 따르는 제형에 가한다. 첨가제는 또한 추가로 가공 처리 동안 피복제 및 결합제에 가할 수도 있다. 원칙적으로, 물론 사용되는 모든 물질은 독물학적으로 무해해야 하고, 특히 환자에게 위험하지 않은 약물에 사용될 수 있어야 한다.
약제학적 피복물 중의 통상의 첨가제의 사용량 및 용도는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙하다. 통상의 첨가제는, 예를 들어 이형제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 세공 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향족 물질 또는 향미제일 수 있다. 이들은 가공 처리 조제로서 사용되고, 안전하고 재생가능한 생산 공정 및 양호한 장기간 저장 안정성을 보장해야 하거나, 이들은 약제학적 제형에 추가의 유리한 특성을 달성해야 한다. 이들은 가공 처리 전에 중합체 제제에 가하고, 임의로 추가의 조절 변수로서 사용될 수 있는 피복물의 투과능에 영향을 미칠 수 있다.
●이형제:
이형제는 일반적으로 친지성 특성을 갖고, 일반적으로 분무 현탁액에 가한다. 이들은 필름화 동안 코어가 응집되는 것을 방지한다. 바람직하게는, 활석, Mg 스테아레이트 또는 Ca 스테아레이트, 분쇄된 규산, 카올린 또는 HLB가 3 내지 8인 비이온성 유화제가 사용된다. 본 발명에 따르는 피복제 및 결합제 중의 통상의 이형제의 사용량은 공중합체(a)를 기준으로 하여 0. 5 내지 100중량%이다.
●안료:
피복제와 비혼화성인 안료는 특히, 이들을 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에, 예를 들어 (메트)아크릴레이트 공중합체의 무수 중량을 기준으로 하여 20 내지 400중량%의 통상적 사용량으로 교반하면서 직접 가할 경우, 분산액의 불안정화, 응집, 탈혼합 현상 또는 유사하게 바람직하지 않은 효과를 유도하는 안료이다. 또한, 사용되는 안료는 물론 무독성이고 약제학적 목적에 적합하다. 이를 위해, 예를 들어 또한 문헌[참조: Deutsche Forschungs-gemeinschaft [German research association], Farbstoffe fur Lebensmittel [Colorants for foodstuffs], Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittel-rundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittel-farbstoffverordnung [Pharmaceutical colorants order] AmFarbV of 08.25.1980]을 참조한다.
피복제와 비혼화성인 안료는, 예를 들어 알루미늄 옥사이드 안료일 수 있다. 비혼화성 안료는, 예를 들어 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미늄 옥사이드계 착색 안료 또는 아조 염료, 설폰산 염료, 오렌지 옐로우 S(E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고카민(E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진(E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 폰소우 4R(E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 옐로우(E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리트로신(E 127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈(E 122, C.I. 14720, FD&C 카모이신), 아마란트(E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 브릴리언트 애시드 그린(E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이다.
교시된 안료의 E 번호는 EU 번호를 의미한다. 이를 위해, 또한 문헌[참조: "Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittel-rundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittel-farbstoffverordnung [Pharmaceutical colorants order] AmFarbV of 08.25.1980]을 참조한다. FD&C 번호는 문헌[참조: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations- Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 교시된 미국 식품 의약품국(FDA)에 의한 식품, 의약 및 화장품의 등록번호를 의미한다.
●가소제
추가의 첨가제는 또한 가소제일 수 있다. 통상적 양은 0 내지 50중량%, 바람직하게는 0 내지 20중량%, 특히 0 내지 10중량%이다. 그러나, 특히 바람직하게는 5중량% 이하의 가소제가 함유되거나 전혀 함유되지 않는데, 이는 제형이 흔히 성분(c)의 존재로 인해 이미 충분히 탄성이기 때문에 추가의 가소제가 바람직하지 않은 점성을 유도할 수 있기 때문이다.
종류(친지성 또는 친수성) 및 첨가량에 따라, 가소제는 중합체 층의 작용가에 영향을 미칠 수 있다. 중합체와의 물리적 상호작용으로, 가소제는 유리전이온도를 감소시키고, 첨가량에 따라, 필름화를 촉진시킨다. 일반적으로, 적합한 물질은 분자량이 100 내지 20,000이고, 분자내에 하나 이상의 친수성 그룹, 예를 들어 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 함유한다.
적합한 가소제의 예에는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸-트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 일반적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예를 들어 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유가 또한 언급된다. 바람직하게는, 시트르산 에스테르 및 세박산 에스테르가 사용된다.
가소제는 제형에 공지된 방식으로 직접 수용액 중에서 또는 혼합물의 가열 예비처리 후에 가할 수 있다. 가소제의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.
과립 또는 분말을 수득하기 위한 가공 처리
성분(a), (b) 및 (c)를 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 첨가하면서 동시에 또는 연속적으로 서로 임의로 배합하거나 혼합한다. 이어서, 성분을 가열 가능한 혼합기에서 융합시켜 혼합하고, 용융물을 냉각시키고 분쇄하여 과립 또는 분말을 수득한다.
예를 들어, 성분(a), (b) 및 (c), 및 임의로 존재하는 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 건조시키고, 예를 들어 이들을 중력 혼합기 또는 기계적 혼합기에서 서로 혼합할 수 있다. 그러나, 성분(a), (b) 및 (c), 및 임의로 존재하는 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 그 자체로 또는 성분 혼합물로서 연속적으로 작동하는 자동 공급기를 경유하여 가열 가능한 혼합기, 예를 들어 압출기에 직접 공급할 수도 있다. 또한, 성분(b) 및 (c), 및 임의로 존재하는 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 성분(a)의 용융물에 그 자체로 또는 무수 성분 혼합물로서 또는 경우에 따라 융합된 상태로 계량 도입할 수 있다.
혼합물은 바람직하게는 압출기에서 융합시키고, 압출기에 의해 압출시킨다, 예를 들어 80 내지 160℃, 바람직하게는 100 내지 150℃ 범위의 온도에서 압출시킨다. 이는 말단에서 압출물이, 예를 들어 용융물 스트랜드로서 나타나는 단일 축 또는 이중 축 압출기일 수 있다. 수득된 압출물을 분쇄하여 과립 또는 분말을 수득한다. 이는, 예를 들어 가열 칩 과립화기, 압출물 과립화기 및/또는 밀, 예를 들어 핀화 디스크 밀 중에서의 분쇄로 수행할 수 있다. 압출물은, 예를 들어 회수 벨트를 경유하여 인취하여 압출물 과립화기에 공급하고, 스트렌드를 1 내지 5mm 길이의 단편으로 절단할 수 있다. 과립의 경우, 평균 그레인 크기는, 예를 들어 0.5 내지 5mm, 바람직하게는 1 내지 3mm의 범위내일 수 있다. 적합한 분말 크기는 1 내지 500㎛, 바람직하게는 100 내지 500㎛의 범위내일 수 있다.
본 발명에 따르는 분말 또는 과립의 추가의 가공 처리
따라서, 본 발명은 압출 및 압출물의 후속적 분쇄에 의해 제조될 수 있고, 경구용 또는 피부용 약제학적 제형용 피복제 및 결합제의 물 중에서 쉽게 분산가능하거나 융합가능한 전구체로서, 또는 중간체로 적합한 과립 또는 분말에 관한 것이다.
당해 과립 또는 분말은 실온 또는 승온에서 물을 첨가하거나 첨가하지 않고 임의로 함유되지 않은 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 참가제를 첨가하면서 그 자체로 공지된 방식으로 융합, 캐스팅, 살포, 분무 또는 과립화에 의해 추가로 가공 처리하여 피복제 및 결합제를 수득할 수 있다. 이러한 공정에서, 피복제 및 결합제의 필름화는 생성되는 약제학적 제형에서의 작용 효과에 대해 필수불가결하다.
과립 또는 분말을 실온에서 물에 도입하여 교반함으로써 분산액으로 전환시키는 것이 바람직하다. 또는, 고전단력 또는 승온, 예를 들어 50 내지 70℃가 사용될 수 있다. 이러한 조건하에, 분산 시간은, 예를 들어 45 내지 120분일 수 있다.
생성되는 분산액의 고형분 함량은 5 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%이다. 분산액의 점도는 고형분의 농도에 따른다. 일반적으로 1Pa*s 이하이다.
각각 각종 착색 안료를 함유하는 2종 이상의 과립 또는 분말을 혼합하여 가공 처리하여 피복제 및 결합제를 수득할 수 있다. 이는 착색된 혼합물이 제조될 수 있다는 이점을 갖는다. 이러한 방식으로, 개개의 착색 안료를 사용해서는 생성할 수 없는 착색 색조를 생성할 수 있다.
필름화는 도포 공정과 무관하게 에너지 공급으로 인해 발생한다. 이는 대류(열), 방사선(적외선 또는 극초단파) 또는 전도성에 의해 발생할 수 있다. 도포시 현탁화제로서 사용되는 물은 여기서 증발하고, 경우에 따라, 진공을 또한 가하여 증발을 촉진시킬 수 있다. 필름화에 필요한 온도는 사용되는 성분의 배합물에 따른다.
결합제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 분말 또는 과립의 추가의 가공 처리
결합제로서의 사용은, 예를 들어 분말화된 활성 화합물 또는 이들의 혼합물을 동시에 첨가하면서 수성 중합체 현탁액을 활성 화합물 비함유 코어(최상급품)에 분무함으로써 수행된다. 추가의 양태는 용해되거나 현탁화된 활성 화합물과 함께 수성 중합체 현택액의 분무이다.
당해 과립 또는 분말을 또한 습식 또는 용융 과립화에 의해 가공 처리함으로써 추가로 결합제로서 가공 처리할 수 있다.
피복제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 제형의 추가의 가공 처리
당해 과립 또는 분말은 수분 분리 및/또는 맛 분리 피복제로서 사용될 수 있다.
피복물용 예비형성된 지지체는 캡슐, 정제, 과립, 펠릿, 규칙적이거나 불규칙한 형태의 결정이다. 과립, 펠릿 또는 결정의 크기는 0.01 내지 2.5mm이고, 정제의 크기는 2.5 내지 30.0mm이다. 캡슐은 젤라틴, 전분 또는 셀룰로즈 유도체로 이루어진다.
분말 및 결정은 일반적으로 생물학적 활성 물질을 100% 함유한다. 예비형성된 담체는 생물학적 활성 물질 또는 약제학적 활성 화합물 약 0.1 내지 99중량% 이하, 및 추가의 약제학적 부형제 1 내지 99.9중량%를 함유한다.
통상의 제조 공정은 직접 압착, 무수, 습윤 또는 소결된 과립의 압착, 압출 및 후속적인 환화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠릿화(예: 플레이트로) 또는 활성 화합물 비함유 구(최상급품) 또는 활성 화합물 함유 입자에의 분말의 결합(분말 적층화)이다.
활성 화합물 이외에, 이들은 다음과 같은 추가의 약제학적 부형제를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 셀룰로즈 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리디논(PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 이의 유도체, 당 가용화제 또는 기타.
활성 화합물의 방출에 영향을 미치는 특히 중요한 것은 코어의 붕해 시간이다. 오늘날, 5분 이하 또는 10분 이하의 짧은 붕해 시간이 Ph. Eur에 따르는 붕해 시험하에 경쟁한다. 보다 긴 붕해 시간은 추가의 피복물이 추가로 활성 화합물의 방출을 지연시키고 치료 효과를 문제화할 수 있기 때문에 문제가 있다. 오늘날, 30분의 붕해시간이 한계치로서 간주된다. 시험은 물 및 인공 위액(0.1N HCl)에서 수행한다.
사용된 코어는 균일하거나 적층 구조를 갖는다. 단편이 표면에 인레이된 경우, 이들은 가능한, 그러나 약간 충전되는 정도로 피복물에 의해서 피복되어야 한다. 본 발명에 따라서 사용되는 중합체 분말의 층 두께는 매우 가변적이고, 가공 처리 절차 또는 첨가제의 양에 좌우된다. 이는 1 내지 100㎛, 바람직하게는 10 내지 50㎛이다. 통상의 정제의 경우, 하나의 중합체 도포량은 0.5 내지 5중량%에 상응한다.
피복된 미세입자를 압착시켜 중합체의 기능에 중요한 영향을 미치지 않고 문헌[참조: K. Lehmann et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) and T. E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23]에 따라 붕해성 정제를 수득할 수 있다.
최종 약제학적 제형에서 필름화된 중합체 층의 다음과 같은 기능은 가변적이다:
· 수분, 가스, 빛 등으로 인한 유해한 환경적 영향으로부터 보호
· 향기 또는 맛 분리
· 색에 의한 마킹
· 기계적 안정화
· 비혼화성 성분의 분리
· 점막에 대한 점착 방지
· 활성 화합물의 일시적 지연 방출
· 활성 화합물의 pH 조절 방출
· 추가의 피복물로부터 코어의 분리
수성 분산액 중의 중합체 혼합물의 저점도는 30% 이하의 높은 고형분 함량에서도 유리한데, 이는 정제의 표면에서의 단편이 상세하게 재생되기 때문이다.
본 발명에 따르는 중합체 혼합물의 양호한 보호 및 분리 작용과 동시에, 정제 붕해에 대한 약간의 영향이 특히 유리하다. 심지어 1중량%의 낮은 중합체 도포량에서도, 30sec 이상의 맛 분리가 이미 달성되었다. 비가 25:25:50인 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 갖는 피복물(유드라지트R E 또는 유드라지트R EPO)이 두꺼우면 0.1N HCl에서의 붕해 시간을 연장하지 않으면서 맛 은폐성을 맛 은폐성을 향상시킨다. 안료 함량이 높은 피복물로 착색된 코어의 신뢰할 수 있는 피복이 또한 유리하다. 하나의 특별한 양태는 활성 화합물 함유 코어 상의 피복물에 제2 활성 화합물을 매립시키는 것이다.
제조하기 위한 본 발명에 따르는 제형의 지지체 상에서의 도포
본 발명에 따르는 제형은 분말 형태, 용융물 또는 수성 현탁액으로 과립화, 캐스팅, 살포에 의해 또는 분무 도포에 의해 도포할 수 있다. 여기서 물은 주로 비히클로 사용되어 얇은 피복물이 구형 코어에, 예를 들어 분무에 의해 균일하게 도포되도록 한다. 살포 공정이 또한 피복물용으로 사용된다. 사용되는 공정은 주로 선택되는 담체에 좌우된다. 무수 분말은 살포 또는 분진화, 경우에 따라 또한 정전기력을 사용하여 도포한다. 필름화는 열 작용에 의해 수행될 수 있다. 이를 수행하는 데 있어서, 여기서는 균일한 연속 층을 생성하는 것이 매우 중요하다.
선행 기술 분야에 따르는 도포 방법은, 예를 들어 문헌[참조: Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen" [Coated pharmaceutical forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, chap. 7, pp. 165-196]을 참조한다.
도포 관련 특성, 필요한 시험 및 지침서는 약전에 나열되어 있다.
상세함은 다음과 같은 통상의 교본으로부터 찾을 수 있다:
· Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of pharmaceutical technology]; Velag Chemie Weinheim- Beerfield Beach/Florida- Basle.
· Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical technology]; Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), in particular chapters 15 and 16, pp. 626-642.
· Gennaro, A.R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
· List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Pharmaceutical form theoryl], Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart.
수증기 투과능
WO 제00/05307호에 따르는 피복제 및 결합제는 DIN 53 122에 따라 측정된 수증기 투과능이 400(g/m2/d) 이상의 범위인 반면, 본 발명에 따르는 분말 또는 과립으로부터 제조된 피복제 및 결합제의 수증기 투과능은 350(g/m2/d) 이하, 바람직하게는 300(g/m2/d) 이하, 특히 바람직하게는 200(g/m2/d) 이하이다. 특히, 본 발명에 따르는 분말 또는 과립은 다수의 경우에 통상의 가소제를 대단히 또는 완전히 포기하면서 추가로 가공 처리할 수 있다. 이는, 약제학적 제형 중의 성분의 수를 적게 유지하려고 항상 시도되기 때문에, 유리하다.
생물학적 활성 물질:
본 발명의 의미 내에서 사용되는 약제는 다음과 같은 용도로 사람 또는 동물 체내에 사용된다:
1. 질환, 병, 신체적 결함 또는 병리학적 징후를 치료하고, 경감시키고, 억제하거나 인지한다.
2. 신체 또는 정신 상태의 상태, 모양 또는 기능이 인지되도록 한다.
3. 사람 또는 동물 신체에 의해 생성된 활성 화합물 또는 체액을 대체한다.
4. 유해한 병원체, 기생충 또는 외생 물질을 격퇴시키고, 제거하거나 나타나도록 하고, 또는
5. 신체 또는 정신 상태의 상태, 모양 또는 기능에 영향을 미친다.
통상의 약제는, 예를 들어 참조 저작물[예: the Rote Liste 또는 Merck index]로부터 취할 수 있다.
본 발명에 따르는 제형은 바람직하게는 분리되거나 보호된 형태로 투여될 수 있는 기본적으로 목적하는 약제학적 활성 화합물, 예를 들어 항우울제, 베타-수용체 차단제, 항당뇨병제, 진통제, 소염제, 항류마티스약, 항저혈압제, 항고혈압제, 정신약물, 신경안정제, 항구토제, 근육 이완제, 글루코코르티코이드, 궤양 결장염 또는 크론병 치료제, 항알레르기제, 항생제, 항간질제, 항응고제, 항진균제, 진해제, 동맥경화증 제제, 이뇨제, 효소, 효소 억제제, 통풍 제제, 호르몬 및 이의 억제제, 심장 글리코시드, 면역치료제 및 사이토킨, 설사제, 저지혈증제, 위장관 치료제, 편두통 제제, 무기질 제제, 이과제, 파킨슨 제제, 갑상선 치료제, 연축억제제, 혈소판 응고 억제제, 비타민, 세포 성장 억제제 및 전이 억제제, 식물약제, 화학요법제 및 아미노산의 투여용으로 적합하다.
적합한 활성 화합물의 예는 아카르보스, 비스테로이드성 항류마티스약, 심장 글리코시드, 아세틸살리실산, 바이러스억제제, 아클라루비신, 아사이클로비르, 시스플라틴, 액티노마이신, 알파- 및 베타-교감신경작용제, (알로푸리놀, 알로세트론, 알프로스타딜, 프로스타글란딘, 아만타딘, 암브록솔, 암로디핀, 메토트렉세이트, S-아미노살리실산, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목실린, 아나스트로졸, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아자티오프린, 발살라지드, 베클로메타손, 베타히스틴, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 부데소니드, 부펙사멕, 부프레노르핀, 메타돈, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칸데사르탄, 카바마제핀, 캅토프릴, 세탈로스포린, 셀레톡시브, 세티리진, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 테오필린 및 테오필린 유도체, 트립신, 시메티딘, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 코트리목사졸, 코데인, 카페인, 비타민 D 및 비타민 D의 유도체, 콜레스티라민, 크로모글릭산, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테인, 사이타라빈, 사이클로포스파미드, 시클로스포린, 사이프로테론, 사이타라빈, 다피프라졸, 데소게스트렐, 데소니드, 디하이드랄라진, 딜티아젬, 에르고트 알칼로이드, 디멘하이드리네이트, 디메틸설폭사이드, 디메티콘, 디피리다모이, 돔페리돈 및 돔페리단 유도체, 도네프질, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실라민, 다피프라졸, 벤조디아제핀, 디클로페낙, 글리코시드 항생제, 데시프라민, 에코나졸, ACE 억제제, 에날라프릴, 에페드린, 에피네프린, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 모르피난, 칼슘 길항제, 이리노테칸, 모다피닐, 오를리스테이트, 펩티드 항생제, 페니토인, 릴루졸, 리세드로네이트, 실데나필, 토피라메이트, 마크롤리드 항생제, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 게스타겐 및 게스타겐 유도체, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 에텐즈아미드, 에토펜아메이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 에토필린, 에토폽시드, 팜시클로비르, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 자이라아제 억제제, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포르모테롤, 포스포미신, 푸로세마이드, 푸시드산, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로비르, 젬피브로질, 젠타미신, 진크고, 존 식물(St John's wort), 글리벤클라미드, 경구용 항당뇨병제로서의 우레아 유도체, 글루카곤, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 자이라아제 억제제, 구아네티딘, 할로판트린, 할로페리돌, 헤파린 및 헤파린 유도체, 히알루론산, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아지드 및 하이드로클로로티아지드 유도체, 살리실레이트, 하이드록시진, 인다루비신, 이포스파미드, 이미프라민, 인도메타신, 인도라민, 인슐린, 인터페론, 요오드 및 요오드 유도체, 이소코나졸, 이소프레날린, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 레보도파, 레보메타돈, 갑상선 호르몬, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 로페프라민, 로무스틴, 로페라미드, 로라타딘, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클라진, 메펜암산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모엑시프릴, 모르핀 및 모르핀 유도체, 달맞이꽃, 날부핀, 날록손, 틸리딘, 나프록센, 나르코틴, 나타마이신, 네오스티그민, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 나이스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 올사라진, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스테이트, 오셀타미비르, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 판토프라졸, 파라세타몰, 파록세틴, 펜시클로비르, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 펜이라민, 바르비투르산 유도체, 페닐부타존, 페니토인, 피모지드, 핀돌롤, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프란올롤, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티온아미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 라미프릴, 라니티딘, 레프로테롤, 레제르핀, 리바비린, 리팜피신, 리스페리돈, 리토나비르, 로피니롤, 로시글리타존, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코제닌, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살메테롤, 사코롤라민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄리온, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시토스테롤, 솔탈롤, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로놀락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피리드, 설타미실린, 설티암, 수마트립탄, 석사메토늄 클로라이드, 탁크린, 탁크롤리무스, 타달라필, 탈리올롤, 타목시펜, 타우롤리딘, 타자로텐, 테가세로이드, 테마제팜, 테니포시드, 테녹시캄, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테르리프레신, 테르타톨롤, 테트라사이클린, 테트리졸린, 테오브로민, 테오필린, 부티진, 티아마졸, 페노티아진, 티오테파, 티아가빈, 티아프리드, 프로피온산 유도체, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티옥솔론, 티로프라미드, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 토포테칸, 토라세마이드, 안티6스트로겐, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐사이프로민, 트라피딜, 트라조돈, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트라암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트록세루틴, 툴로부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 발라사이클로비르, 발데콕시브, 발프로산,, 반코마이신, 바르데나필, 베쿠로늄 클로라이드, 벤라팍신, 베라파밀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 와르파린, 크산틴올, 니코티네이트, 크시파미드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조플리콘, 조테핀 등이다.
활성 화합물은, 경우에 따라, 또한 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체 형태로 사용될 수 있고, 키랄성 활성 화합물의 경우, 광학 활성 이성체 및 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물 둘 다가 사용될 수 있다. 경우에 따라, 본 발명에 따르는 조성물은 또한 2개 이상의 약제학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
특히 바람직한 활성 화합물의 예는 아세틸살리실산, 카베녹솔론, 세팔로틴, 에피네프린, 이미프라민, 요오드화칼륨, 케토프로펜, 레보도파, 니트라제팜, 니트로프루시드, 옥시테트라사이클린 HCl, 프로메타진, 오메프라졸 또는 기타 벤즈이미다졸 유도체 및 스트렙토마이신이다.
진통제, 항류마티스약, 위궤양 치료용 활성 화합물, 항생제, 항저혈압제, 항우울제, 갑상선 치료제, 항 파킨슨 활성 화합물, 불안제거제, 펩티드, 포스포르디에스테라제 억제제, 단백질, 심혈관제 또는 신경이완제 또는 이들의 염의 활성 화합물 부류로부터의 감수성 약제학적 활성 화합물이 존재하는 것이 특히 바람직하다.
감수성 약제학적 활성 화합물은, 예를 들어 아세틸살리실산, 카베녹솔론, 세팔로틴, 에피네프린, 이미프라민, 요오드화칼륨, 케토프로펜, 레보도파, 니트라제팜, 니트로프루시드, 옥시테트라사이클린 HCl, 프로메타진, 오메프라졸 또는 기타 벤즈이미다졸 유도체, 라니티딘 또는 스트렙토마이신 또는 이들의 염이다.
투여 제형:
원칙적으로, 기술된 약제학적 제형은 경구 투여에 의해 직접 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 과립, 펠릿 또는 입자를 젤라틴 캡슐, 사쉐 또는 계량 도입 장치를 갖는 적합한 다수투여 용기에 충전시킬 수 있다. 이들은 고체 형태로 취해지거나 액체에 현탁된다. 임의로 추가의 부형제와의 혼합 후, 압착시켜, 취한 후 붕해되고, 일반적으로 피복된 서브유닛을 방출하는 정제가 수득된다. 또한, 좌제 또는 질의 약제학적 제형을 제조하기 위한 폴리에틸렌 글리콜 또는 지질 중에 응집물을 매립시키는 것도 기대할 수 있다. 피복 정제를 기포 팩 또는 다수투여 용기에 패킹시키고, 섭취전에 환자가 직접 제거한다.
흔히 쓴맛을 낼 수 있고, 유리하게는 본 발명에 따르는 피복제 및 결합제를 사용하여 제형화할 수 있는 활성 화합물 및 물질의 부류는, 예를 들면 다음과 같다:
진통제 및 항류마티스약:
파라세타몰, 디클로페낙, 아세클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 레바세틸메타돌, 옥시코돈
정신약물:
프로메타진, 도네페질, 모다피닐, 네파조돈, 레복세틴, 세르틴돌, 세르트랄린
항생제:
에리트로마이신, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 그레파플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신, 네비라핀
베타-차단제
프로파놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 네비볼롤
항당뇨병제:
메트포르민, 미글리톨, 레파글리니드
H1 항히스타민제:
디펜하이드라민, 펙소페나딘, 미졸라스틴
H2 항히스타민제:
시메티딘, 니자티딘, 티클로피딘, 세트리딘, 라니티딘
비타민:
티아민 니트레이트
기타:
퀴니딘 설페이트, 아밀로프릴로스 HCl, 슈도에페드린 HCl, 실데나필, 토피라메이트, 그라니세트론, 레바미피드, 퀴닌 HCl.
유드라지트R E 100: 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 25:25:50 비의 공중합체.
P= 중량부=중량%
실시예 1:
신속하게 분산될 수 있는 무색 과립의 제조
스테아르산 15부(P)를 적합한 혼합기 중에서 나트륨 라우릴 설페이트 7P와 혼합한 다음, 축에 혼합 부재가 제공된 동기식 18mm 이중 축 압출기 중에서 유드라지트R E 100 100P로 약 1.6kg/h의 생산량으로 105 내지 140℃의 온도에서 압출시킨다. 압출물을 회수 벨트를 경유하여 인취하고 압출물 과립화기에 공급하여, 압출물을 약 3.05mm(0.12in) 길이의 단편으로 분쇄한다. 수득된 과립 그레인의 평균 직경은 2mm이고, 이는 압출물의 회수율에 좌우된다.
이렇게 수득된 과립 15P를 63℃에서 자기 교반기에 의해 60분 내에 정제수 100P에 분산시킬 수 있다. 이 분산액으로부터의 필름 캐스트는 균일하다.
실시예 2:
신속하게 분산될 수 있는 황색 과립의 제조
스테아르산 15P를 적합한 혼합기 중에서 나트륨 라우릴 설페이트 10P 및 시코비트 옐로우(SICOVIT Yellow) 10(E 172) 15P와 혼합한 다음, 축에 혼합 부재가 제공된 동기식 18mm 이중 축 압출기 중에서 유드라지트R E 100 100P로 약 1.6kg/h의 생산량으로 105 내지 140℃의 온도에서 압출시킨다. 압출물을 회수 벨트를 경유하여 인취하고 압출물 과립화기에 공급하여, 압출물을 약 3.05mm(0.12in) 길이의 단편으로 분쇄한다. 수득된 과립 그레인의 평균 직경은 2mm이고, 이는 압출물의 회수율에 좌우된다.
이렇게 수득된 과립 15P를 63℃에서 자기 교반기에 의해 60분 내에 정제수 100P에 분산시킬 수 있다. 이 분산액으로부터의 필름 캐스트는 균일하다.
실시예 3:
신속하게 분산될 수 있는 청색 과립의 제조
스테아르산 15P를 적합한 혼합기 중에서 나트륨 라우릴 설페이트 10P 및 시코팜 인디고틴 레이크(SICOPHARM indigotin lake)(E 132) 15P와 혼합한 다음, 축에 혼합 부재가 제공된 동기식 18mm 이중 축 압출기 중에서 유드라지트R E 100 100P로 약 1.6kg/h의 생산량으로 105 내지 140℃의 온도에서 압출시킨다. 압출물을 회수 벨트를 경유하여 인취하고 압출물 과립화기에 공급하여, 압출물을 약 3.05mm(0.12in) 길이의 단편으로 분쇄한다. 수득된 과립 그레인의 평균 직경은 2mm이고, 이는 압출물의 회수율에 좌우된다.
이렇게 수득된 과립 15P를 63℃에서 자기 교반기에 의해 60분 내에 정제수 100P에 분산시킬 수 있다. 이 분산액으로부터의 필름 캐스트는 균일하다.
실시예 4:
맛 분리된 퀴니딘 설페이트 정제의 제조
분무 분산액을 제조하기 위해, 63℃로 가온된 완전 탈이온수 532g을 도입한다. 실시예 2에서 기술된 과립 111.72g을 물에 가하고, 약 60분 동안 교반하면서 분산시킨다. 활석 11.17g을 분삭액에 이형제로서 가한다. 수득된 분무 분산액을 사용하여 퀴니딘 설페이트 코어(Ø 10mm) 3000g을 온풍을 공급하면서 분무한다. 생성물 온도는 25 내지 33℃이다. 이어서, 피복된 코어를 래크 상에서 40℃에서 2시간 동안 건조시킨다. 수득된 필름 피복물은 우수한 피복력과 함께 균일하고, 30분을 초과하는 맛 분리에 의해 이의 불침투성을 나타낸다.
실시예 5:
2개의 상이한 착색 과립으로부터 분산액의 제조
실시예 2 및 3에서 기술된 각 과립 7.5P를 63℃에서 약 60분 동안 정제수 100P에 분산시킨다. 이렇게 수득된 분산액은 균일한 그린 색상이다. 이 분산액으로부터의 필름 캐스트는 건조 후, 또한 균일한 착색 색조를 만족시킨다.
본 발명은 약제학적 제형용 피복제 및 결합제를 제조하기 위한 분말 또는 과립에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 필수적으로, (a) 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-에스테르 및 추가로 작용성 3급 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 공중합체,
    (b) (a)를 기준으로 하여, HLB가 14 이상인 유화제 3 내지 25중량% 및
    (c) (a)를 기준으로 하여, C12- 내지 C18-모노카복실산 또는 C12- 내지 C18-하이드록실 화합물 5 내지 50중량%로 이루어지고, 성분(a), (b) 및 (c)를 임의로 약제학적 활성 화합물 및/또는 추가로 통상의 첨가제를 첨가하면서 동시에 또는 연속적으로 서로 배합하거나 혼합하고, 가열 가능한 혼합기에서 융합하여 혼합하고, 용융물을 냉각시키고 분쇄하여 수득하는, 화장품 및 식품 보충물을 위한, 경구용 또는 피부용 약제학적 제형용 피복제 및 결합제로서 적합한 과립 또는 분말의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 사용되는 가열 가능한 혼합기가 압출기임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 이중 축 압출기가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 압출이 80 내지 160℃ 범위의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조될 수 있음을 특징으로 하는, 화장품 또는 식품 보충물을 위한, 경구용 또는 피부용 약제학적 제형용 피복제 및 결합제의 쉽게 수분산가능하거나 융합가능한 전구체로서 적합한 과립 또는 분말.
  6. 진통제, 항류마티스약, 위궤양 치료용 활성 화합물, 항생제, 항저혈압제, 항우울제, 갑상선 치료제, 항 파킨슨 활성 화합물, 불안제거제, 펩티드, 포스포르디에스테라제 억제제, 단백질, 심혈관제 또는 신경이완제 또는 이들의 염의 활성 화합물 부류로부터의 감수성 약제학적 활성 화합물이 함유된 약제학적 제형을 제조하기 위한, 제5항에 따르는 과립 또는 분말의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 존재하는 감수성 약제학적 활성 화합물이 아세틸살리실산, 카베녹솔론, 세팔로틴, 에피네프린, 이미프라민, 요오드화칼륨, 케토프로펜, 레보도파, 니트라제팜, 니트로프루시드, 옥시테트라사이클린 HCl, 프로메타진, 오메프라졸 또는 기타 벤즈이미다졸 유도체, 라니티딘 또는 스트렙토마이신 또는 이들의 염임을 특징으로 하는 용도.
  8. 제5항에 따르는 분말 또는 과립의 수분-분리성 피복물로서의 용도.
  9. 활성 화합물 함유 약제학적 조성물의 맛 분리 피복물로서의, 제5항에 따르는 분말 또는 과립의 용도.
  10. 습식 또는 용융 과립화를 통한 가공 처리에 의한 결합제로서의, 제5항에 따르는 과립 또는 분말의 용도.
  11. 각각 상이한 색상의 안료를 함유하고, 혼합하여 가공 처리함으로써 피복제 및 결합제를 수득하는, 제5항에 따르는 2종 이상의 과립 또는 분말의 용도.
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