JP4708327B2 - 医薬およびその製造方法 - Google Patents
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Description
背景技術
EP0704208A2では、腸液中で溶解可能な薬剤被覆のための被覆剤および結合剤が記載されている。これらはメタクリル酸10〜15質量%、メチルアクリレート40〜70質量%およびメチルメタクリレート20〜40質量%から成るコポリマーを含有する。単層の被覆と同様に、多層の被覆系が記載されている。これらは、たとえば塩基性または水敏感性の活性成分を含有する芯から構成されており、他の被覆材料、たとえばセルロースエーテル、セルロースエステルまたはカチオン性ポリメタクリレート、たとえばEUDRAGIT(R)の型、特にEUDRAGIT(R)RSおよびRLから成る隔層(insulationg layer)を有していてもよく、かつ付加的に前記に示したような腸液溶解性の被覆が提供されている。
本発明の課題および解決手段
EP0704207A2およびEP0704208A2には、(メト)アクリレートモノマーに基づく医薬を製造するためのコポリマーが記載されており、この場合、これらは、比較的軟質の皮膜を形成し、かつ約6.0を上廻る高いpH値で多くの薬剤に適した放出特性を有する。
20〜33質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸、
5〜30質量%のメチルアクリレートおよび
20〜40質量%のエチルアクリレートおよび
10質量%を上廻って30質量%までのブチルメタクリレートおよび好ましい場合には、
0〜10質量%の他のビニル共重合可能なモノマー
(この場合、合わせて100質量%になる)
から成るコポリマーを使用することを特徴とするが、但し、ISO11357−2、節3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度が55〜70℃であることを条件とする。
本発明の開示
本発明は、錠剤の形の医薬、ペレットを含有する医薬および/または活性成分マトリックスの形での医薬を製造するための方法に関し、その際、錠剤、ペレットおよび/または活性成分マトリックスは、活性医薬物質および被覆剤および/または結合剤としてのコポリマーを含有し、かつ好ましい場合には、芯および製薬学的に常用の助剤を含有するものであって、これらを通常の方法で、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、浸漬、塗布、噴霧または圧縮によって、タブレットまたはペレットおよび/または活性成分マトリックスに加工することにより製造される。
コポリマー
本発明についての本質的な特徴は、
20〜33質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸、
5〜30質量%のメチルアクリレートおよび
20〜40質量%のエチルアクリレートおよび
10を上廻って30質量%までのブチルメタアクリレートおよび
好ましい場合には、
0〜10質量%の他のビニル共重合可能なモノマー
(この場合、これらは合わせて100質量%になる)
から成るコポリマーの使用であり、但し、このコポリマーは、ISO11357−2、節3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度(中心点温度Tmg)が55〜70℃であることを条件とする。
20〜30質量%、好ましくは25〜32質量%、特に好ましくは28〜31質量%のメタクリル酸またはアクリル酸、この場合、メタクリル酸が好ましく、
5〜30質量%、好ましくは10〜28質量%、より好ましくは15〜55質量%のメチルアクリレート、
20〜40質量%、好ましくは25〜35質量%、より好ましくは18〜22質量%のエチルアクリレート、ならびに
10質量%を上廻って30質量%まで、好ましくは15〜25質量%、特に好ましくは18〜22質量%のブチルメタクリレート
をラジカル重合した単位から構成され、その際、モノマーの組成は、コポリマーのガラス転移温度が55〜70℃、好ましくは59〜66℃、特に好ましくは60〜65℃である程度に選択される。
コポリマーの製造
コポリマーは通常の方法で、モノマーのラジカル重合によって製造することができる(たとえば、EP0704207A2およびEP0704208A2参照)。本発明のコポリマーは、好ましくはアニオン乳化剤の存在下で、通常の方法で水相中でのラジカル乳化重合によって製造可能であり、この場合、これらの方法はDE−C2135073に記載されている。
有機溶剤
コポリマーは有機溶液の形で、たとえば10〜30質量%の濃度で提供することができる。溶剤として、たとえばアセトン、イソプロパノールまたはエタノールまたはこれらの混合物を使用することができ、この場合、適切である場合には、約10質量%までの水含量を有していてもよい。しかしながら水性分散液が好ましい。
分散液
エマルションポリマーは好ましくは、10〜50質量%、好ましくは20〜40質量%の濃度で水性分散液の形で製造され、かつ使用される。市販の形は、30質量%の固体含量であることが好ましい。加工に関しては、メタクリル酸単位の部分的中和は必要ではなく;しかしながら、被覆剤分散液の安定化または増粘が好ましいとされる場合には、たとえば5または10モル%までの範囲で可能である。ラテックス−粒径(ラジアン)の質量平均値は、一般には40〜100nmであり、好ましくは50〜70nmであり、この場合、これらは1000mPa・sを下廻る好ましい加工粘度を保証するものである。粒径は、レーザー回析によって、たとえばMastersizer2000(Malvern)を用いて測定することができる。
使用のための準備
コポリマーは粉末の形で、通常の製薬学的助剤との混合物で、簡単に再分散可能な形であってもよい。出発生成物がコポリマー粉末である場合には、たとえばすでに部分的に中和された粉末であり、その後にこの粉末を粉砕および/または混合および/または配合し、その後に通常の製薬学的助剤、たとえばタルク、可溶性染料、着色顔料または安定化剤と一緒に乾燥させてもよい。配合は、配合物を使用するための準備であるとされ、この場合、これらはその後に水を添加し、かつかなり短い再分散時間が、直接的に予め製造されたか、あるいは少なくともほぼ完全な被覆剤または結合剤として使用することができる。
機械的特性
本発明によって選択されたコポリマー組成物の範囲において、機械的安定性が急激に増加し、いわゆる剪断強さがみられた。コポリマーの機械的性質は、可塑剤を用いることなく、類似の組成であるが、高いガラス転移温度を有する本発明によるものではないコポリマーと比較した場合に明らかに改善された。類似の組成を有し、かつ55〜70℃のガラス転移温度を有する本発明によるものではないコポリマーは、さらにもはや好ましい放出プロフィールを有するものではない。
ポリマー混合物
活性成分の放出を調整するために、一定の場合において他のポリマーをコポリマー中に混合することが有利であってもよい。混合物中の他のポリマーの画分は、広い範囲で可変であってもよく、かつ5〜95質量%、好ましくは10〜90質量%、より好ましくは25〜85質量%の範囲であってもよい。
多粒子薬剤形
活性成分の放出を制御する目的のために、一定の場合において、本発明のコポリマーを含有する層の内部または外側に配置されていてもよい、他のポリマー層またはコポリマー層を含む医薬を提供することが有利であってもよい。たとえば、外側の放出遅延層または他の外側の腸溶および/または呈味をマスキングするための層(taste-insulating layer)を添加することも可能である。この他の例としては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および染料から成る外側の着色ポリマー層を適用することができる。
薬剤形
本発明による医薬は、錠剤、ペレットを含有する薬剤形および/または活性成分マトリックスの形であり、その際、錠剤、ペレットおよび/または活性成分マトリックスは、活性の医薬物質および被覆剤および/または結合剤としてのコポリマーを含有するものであって、かつ好ましい場合には、芯および製薬学的助剤を含有する。(フィルムコートされた)錠剤は、通常はコポリマーで被覆された活性成分芯を含有し;ペレットは一般には、被覆された芯または活性成分の被覆された結晶から構成される。活性成分マトリックスにおいて、コポリマーは活性成分のための結合剤として作用する。
医薬の製造
医薬は、コポリマー、活性の医薬成分、好ましい場合には芯および/または製薬学的に常用の助剤を通常の方法で、水を添加するかまたは添加することなく、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、塗布、噴霧または圧縮によって加工し、錠剤またはペレットを含有する薬剤形を形成するか、および/または活性成分マトリックスを形成することで製造される。
他の用途
医薬に使用する場合と同様に、本発明によるコポリマーはさらに化粧品または栄養補助剤の構成要素または成分として使用することができる。化粧品の分野において、コポリマーは好ましくは溶解された形で軟膏およびクリーム中に、たとえば、化粧品パッチの構成成分として混合されてもよい。栄養補助剤の場合には、コポリマーは、たとえば呈味のマスキングのために、ビタミンまたはミネラルの保護のための被覆として、かつ不相溶成分を隔離するために使用することができる。
活性成分
本発明の目的のために使用される活性成分は、ヒトまたは動物の体において以下の目的のために使用される。
1.疾病、軽度の疾病、物理的損傷または病理学的徴候の治癒、緩和、予防または診断
2.体の状態、症状または機能、または心理状態の同定
3.ヒトまたは動物の体から得られる活性物質または体液の置換
4.病原体、寄生虫または外的物質に対して防御、除去または無害にする目的
5.体の状態、症状または機能、あるいは心理状態に影響を与える目的
通常使用される医薬は、Rote ListeまたはMerck Indexのような文献に記載されている。本発明によれば、前記定義における好ましい治療的活性を満たし、かつ十分な熱安定性を有する任意の活性成分の使用を可能にする。
製薬学的に常用の助剤
a)可塑剤
可塑剤として適した物質は、一般には、100〜20000の分子量を有し、かつ1個または複数個の親水基をその分子中に有するものであって、この場合、これらはたとえば、ヒドロキシル、エステルまたはアミノ基である。シトレート、フタレート、セバケートおよびヒマシ油が適している。適した可塑剤の例はアルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステルおよびポリエチレングリコール4000〜20000である。好ましい可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。好ましくは30%まで、特に5〜25質量%までの可塑剤をコポリマーに添加し、この場合、これらはコポリマーの乾燥質量に基づくものである。
b)他の製薬学的に常用の助剤
たとえば、安定化剤、染料、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらは、第一に加工補助剤として役立ち、かつ正確かつ再生可能な製造方法の可能性および良好な長期間の貯蔵安定性を保証するものである。製薬学的に常用の助剤は、コポリマーに対して0.001質量%〜300質量%、好ましくは0.1〜100質量%の量で含まれていてもよい。
多粒子薬剤形の製造
本発明は特に、多粒子薬剤形の製造のために適しており、それというのも本発明のコポリマーは、ペレットを充填剤と一緒に圧縮することに付随する高い圧力に耐えうるためである。
本発明の医薬のための他の製造方法
適用工程は、有機溶液からの噴霧適用によって、あるいは好ましくは溶融または直接的な粉末の適用によって水性分散液からおこなわれる。変法のためのクリティカルな要素は、均一な、無孔の被覆の形成である。
Voigt, R. (1984): Kehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinhein - Berrfield Beach/Florida - Basel.
Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pahrmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially chapters 15 and 16, pp. 626-642.
Gennaro, A. R., (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
List, P.H. (1982): Arzneiformeniehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuutgart.
本発明の有利な効果
活性成分の急速な放出と同時に、活性成分の隔離、呈味の保護および/または香気の保護が達成されてもよく、たとえば、薄い被覆の薬剤形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。この場合において、被覆の層厚は、たとえば1〜15μmの範囲であってもよい。
実施例
例1:本発明によるコポリマーと本発明によらないコポリマーの性質の比較
結果は、3、6および24時間後に以下のようにして評価した:
0=凝塊なし(3時間および6時間の値について条件とされる)
1=ふるい中でのわずかな凝塊形成(3時間および6時間に関しては許容されない値)
2=ふるい中での多量の凝塊(許容されない値)
3=ふるい中で、かつ磁気式撹拌機上での凝塊の著量の形成(許容されない値)
コポリマーA〜Cは本発明によるコポリマーである。
コポリマーV6(EUDRAGIT (R) FS30D)は、低いメタクリル酸含量を有し、かつエチルアクリレートまたはブチルメタクリレートを含有するものではない。ガラス転移温度は相対的に低いものである。コポリマーV6は極めて良好な破断伸びを有する。しかしながら、このポリマーはpH7.0以上においてのみ溶解するものであって、したがって、約6.0のpHで溶解を開始する本発明によるコポリマーとは完全に異なる放出プロフィールを有する。
例2(硫酸キニジン錠剤上の被覆)
エマルションポリマーコポリマーB* 467.7g
グリセロール モノステアレート(GMS) 7.0g
ポリソルベート80(33%水性溶液) 8.5g
精製水 268.7g
*(コポリマーB=メタクリル酸 30質量%、メチルアクリレート 20質量%、エチルアクリレート 30質量%およびブチルメタクリレート20質量%)
を使用し、噴霧懸濁液を製造し、GMSおよびポリソルベート80を65℃で水中で乳化し、かつエマルションを撹拌しながら室温に冷却することによって製造した。乳化ポリマーを撹拌しながらこのエマルション中に混合した。
ノズル直径 1.2mm
パンの回転速度 40rpm
供給空気温度 30〜42℃
生成物温度 28〜30℃
噴霧圧 0.8バール
噴霧速度 8〜9.5g/分
後乾燥 2時間、40℃で棚上に置いた。
エマルションポリマーコポリマーB 53.3g
グリセロール モノステアレート(GMS) 1.6g
ポリソルベート80(33%水性溶液) 1.9g
精製水 64.7g
を使用して、噴霧懸濁液を、GMSおよびポリソルベート80を65℃で水中で乳化することによって製造し、かつエマルションを室温に撹拌しながら冷却した。エマルションポリマーをこのエマルション中に撹拌しながら混合した。
ノズル直径 0.5mm
供給空気温度 35℃
生成物温度 31〜32.5℃
噴霧圧 0.5バール
噴霧速度 1.6〜1.8g/分
後乾燥 2時間、40℃で棚上に置いた。
エマルションポリマーコポリマーB 65.0g
グリセロール モノステアレート(GMS) 1.95g
ポリソルベート80(33%水性溶液) 2.36g
精製水 78.9g
を使用して、噴霧懸濁液を、GMSおよびポリソルベート80を65℃で水中で乳化することによって製造し、かつエマルションを室温に撹拌しながら冷却した。エマルションポリマーをこのエマルション中に撹拌しながら混合した。
ノズル直径 0.5mm
供給空気温度 35℃
生成物温度 31〜32.5℃
噴霧圧 0.5バール
噴霧速度 1.6〜1.8g/分
後乾燥 2時間、40℃で棚上に置いた。
エマルションポリマーコポリマーB 266.7g
グリセロール モノステアレート(GMS) 8.0g
トリエチルシトレート 8.0g
ポリソルベート80(33%水性溶液) 9.7g
精製水 203.6g
を使用して、噴霧懸濁液を、GMS、トリエチルシトレートおよびポリソルベート80を65℃で水中で乳化することによって製造し、かつエマルションを室温に撹拌しながら冷却した。エマルションポリマーをこのエマルション中に撹拌しながら混合した。
ノズル直径 1.2mm
供給空気温度 39℃
生成物温度 30℃
噴霧圧 1.8バール
噴霧速度 12.5g/分
後乾燥 2時間、40℃で棚上に置いた。
添加されたポリマーは10%であった。
Claims (21)
- コポリマーおよび医薬活性成分を、通常の方法で、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、浸漬、塗布、噴霧または圧縮によって加工することにより、被覆された薬剤形または医薬活性成分含有マトリックスの形の医薬を製造するための方法において、
前記コポリマーとして、
20〜33質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸、
5〜30質量%のメチルアクリレートおよび
20〜40質量%のエチルアクリレートおよび
10質量%を上廻って30質量%までのブチルメタクリレートおよび
0〜10質量%の他のビニル共重合可能なモノマー
(この場合、モノマーの割合は合わせて100%になる)から成るコポリマーを使用することを特徴とし、但し、コポリマーのガラス転移温度は55〜70℃であることを条件とする、被覆された薬剤形または医薬活性成分含有マトリックスの形の医薬を製造するための方法。 - 芯および/または製薬学的に常用の助剤を添加する、請求項1に記載の方法。
- 5〜25質量%の可塑剤をコポリマーに添加する、請求項1または2に記載の方法。
- 医薬を製造するために、コポリマーを分散液の形で使用する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 分散液が、凍結乾燥または噴霧乾燥されたコポリマー粉末を再分散することによって得られる、請求項4に記載の方法。
- 分散液中に存在する2〜10質量%のコポリマーが、部分的に中和された形である、請求項4または5に記載の方法。
- 部分的な中和を、NaOHを添加することによって達成する、請求項6に記載の方法。
- アニオン系乳化剤を0.1〜2質量%の量で含む、請求項4から7までのいずれか1項に記載の方法。
- ラウリル硫酸ナトリウムを乳化剤として含む、請求項8に記載の方法。
- コポリマーを、成形体に加工し、かつ医薬活性成分がその中に包含される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。
- コポリマーを、製薬学的に常用の添加剤と一緒に成形体に加工する、請求項10に記載の方法。
- 成形体がカプセル、カプセルの一部または溶接可能なフィルムである、請求項10または11に記載の方法。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載の方法により製造された医薬。
- 錠剤、遅延または促進された崩壊性を有する錠剤、ミニタブレット、ペレット、ペレットを圧縮した錠剤、カプセルに充填されたペレット、顆粒またはミニタブレット、経皮吸収治療系、カプセル、カプセルの一部、薬袋、乾燥ジュース、坐剤、膣坐剤またはインプラントを含む、請求項13に記載の医薬。
- 医薬活性成分が、緩下剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗リュウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗てんかん薬、β−受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、化学療法薬、酵素、エクストラクト、レニン−アンジオテンシン系のインヒビター、気管支炎/喘息鎮静用のコリン作動薬、利尿薬、循環促進剤、痛風薬、インフルエンザ薬、冠状動脈疾病薬、骨粗鬆症薬、脂質分解薬、胃腸薬、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプブロッカー、向精神薬、血小板凝集阻害剤、泌尿器薬、静脈治療薬、ビタミンおよびミネラルの群から選択される、請求項13または14に記載の医薬。
- 医薬活性成分が、パロキセチン、レボキセチン、モルフィンおよびその誘導体、トラマドール、ビサコジル、フッ化ナトリウム、アカンプロセートCa、ジギトキシン、ジメチコン、大腸菌、リポン酸、メテナミン、ブデノサイド、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ロナゾロック、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、プロフィルフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロルオール、プロパノルオール、オキセプレノルオール、ピンドルオール、アテノルオール、メトプロルオール、ジイソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼン、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アンロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アンブロキソール、アミノフィリン、カルバマゼピン、アレンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノレフェドリン、クロルフェナミン、イソソルバイドモノニトレート、イソソルバイドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスチン、シンバスタチン、5−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデノシド、ナタマイシン、プレグルメタシン、スルファサラシン、ニトロフランチオン、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラフラキシン、チオリダジン、オキセパン、オメプラゾール、ランゾプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペルプラゾール、エゾンプラゾール、ニトロフラントイン、ルトサイド、ガーリック、アイスシン、ブロメライン、パンクレアチンまたはトリプシン、インスリン、ヒト成長ホルモン(hGH)、カルバプラチン、イントロンA、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インターロイキン、キニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ピンドオール、プロソマトスタチン、ソマトスタチン、デタイラリックス、セトロレリクス、バソプレッシン、1−デアミノシステイン−8−D−アルギニンバソプレッシン、ロウプロリドアセテートまたは牧草またはライ麦、小麦、大麦、オーツ麦、バミューダグラス、ホーステイル、カエデ、エルム、オーク、プラタナス、ポプラ、シダー、ホーステイル、アザミから得られた抗原、IgG、特異的ワクチンまたはモノクローナル抗体、乾燥植物抽出物、アスコルビン酸、アスパルテーム酸、バルプロ酸、亜鉛およびカリウム、ナトリウム、リチウムおよび製薬学的に使用されるこれらの塩である、請求項15に記載の医薬。
- 請求項13から16に記載の医薬を製造するのに適した請求項1に記載のコポリマー。
- 部分的に中和された粉末の形での、請求項17に記載のコポリマー。
- 容易に再分散可能な、製薬学的に常用の助剤との混合物中の粉末形である、請求項17または18に記載のコポリマー。
- 請求項1から12までのいずれか1項に記載の医薬を製造するための方法における、請求項17から19までのいずれか1項に記載のコポリマーの使用。
- 化粧品または栄養補助剤の構成要素または成分としての、請求項17から19のいずれか1項に記載のコポリマーの使用。
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