BG107147A

BG107147A - Многосъставна лекарствена форма, съдържаща най-малко две различни покрити пелетни форми

Info

Publication number: BG107147A
Application number: BG107147A
Authority: BG
Inventors: Thomas Beckert; Hans-Ulrich Petereit; Jennifer Dressman; Markus Rudolph
Original assignee: Rohm Gmbh & Co.Kg
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2002-09-26
Publication date: 2003-05-30
Also published as: BR0109640A; DE10104880A1; MX2007010610A; BG65878B1; BRPI0109640B8; BRPI0109640B1; IL151150A

Abstract

Лекарствената форма е подходяща за равномерно освобождаване на активен фармацевтичен ингредиент в тънките черва и в дебелото черво. Тя включва най-малко две форми на пелети А и Б, които съдържат активен фармацевтичен ингредиент в сърцевината и имат различни полимерни покрития. Те определят освобождаването на активния ингредиент при различни стойности на рН. Пелетната форма А има вътрешно полимерно покритие, осигуряващо продължително освобождаване на активния ингредиент, и външно ентерично покритие, което бързо се разтваря при рН приблизителнонад 5,5. Пелетната форма Б е с вътрешно полимернопокритие, което при USP теста за освобождаване освобождава по-малко от 20% от активния ингредиент при рН 6,8 в продължение на 6 h и освобождава повечеот 50% от активния ингредиент при рН 7,2 в продължение на 6 h. Изобретението се отнася също до метод за получаване на формата и до използването на пелетните форми А и Б за получаването й.

Description

МНОГОСЪСТАВНА ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА, СЪДЪРЖАЩА НАЙ-МАЛКО ДВЕ РАЗЛИЧНИ ПОКРИТИ ПЕЛЕТНИ ФОРМИ Област на техниката

Изобретението се отнася до многосъставна лекарствена форма, която включва най-малко две различни покрити пелетни форми и позволява освобождаването на активния инградиент да бъде равномерно по същество в цялия чревен тракт. Понататък изобретението се отнася до метод за получаване на многосъставната лекарствена форма и до използването на пелетните форми А и Б за приготовляване на лекарствената форма.

Предшестващо състояние на техниката Многосъставни лекарствени форми, получени посредством компримиране на свързващо вещество със съдържащи активен инградиент пелети, покрити с / мет/акрилатни съполимери, устойчиви на стомашен сок, са описани от Beckert et al. /1996/, “Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets” International Journal of Pharmaceuticals 143, pp. 13-23.

/Мет/акрилатните съполимери, които включват мономери с кватернерни амониеви групи,например триметиламониевметил [sic] метакрилат хлорид, и тяхното използване за покрития на бавно освобождаващи медикаменти, е известно от дълго време / напр. от ЕР - А 181 515 или от DE-C 1 617 751/. Обработката се осъществява в органичен разтворител или във водна дисперсия, например посредством пулверизиране върху сърцевини с медикамента или в отсъствие на разтворител в присъствието на подпомагащи течливостта, средства посредством прилагане в стопилка / виж ЕР-А 0 727 205/.

• · • ·

ЕР-А 629 398 описва фармацевтични препарати, които имат сърцевина с активен инградиент и органична киселина, където сърцевината има дву-слойно покритие. Вътрешното покритие в този случай е образувано от бавно освобождаващ /мет/акрилатен съполимер с кватернерни амониеви групи / EUDRAGIT® RS/, докато външното покритие има ентерично покритие, например съполимер от типа EUDRAGIT® L30D-55 / етил акрилат / метакрилова киселина, 50 : 50 /. Постигнатите характеристики на освобождаване могат да се опишат чрез бързо освобождаване на активния инградиент след временно забавяне при повишено pH.

ЕР 0 704 207 А2 описва термопластични материали за лекарствени покрития, разтворими в чревния сок. Те включват съполимери на 16 до 40 %, спрямо теглото, акрилова или метакрилова киселина, 30 до 80%, спрямо теглото, метил акрилат и 0 до 40 %, спрямо теглото, други алкил естери на акриловата киселина и / или метакриловата киселина.

ЕР 0 704 208 А2 описва покриващи и свързващи средства за лекарствени покрития, разтворими в чревния сок. Те включват съполимери на 10 до 25 %, спрямо теглото, метакрилова киселина, 40 до 70 %, спрямо теглото, метил акрилат и 20 до 40 %, спрямо теглото, метил метакрилат. В описанието се споменава не само за еднослойни покрития ,но също така и за многослойни покриващи системи. Те могат да се състоят от сърцевина, която включва, например, чувстителен към алкални или вода активен инградиент, имат залепващ слой от друг покриващ материал, такъв като целулозен етер, целулозен естер или катйонен полиметакрилат, например от типа на EUDRAGIT®, включващ между другото

з.·· • ·

• ·

EUDRAGIT® RS и RL, и допълнително след това са снабдени със споменатото по-горе покритие, разтворимо в чревния сок. Многосъставни лекарствени форми под формата на капсули или компримирани таблетки са познати от известно време. Също така е известно да се внасят пелети с различни полимерни покрития в многосъставни лекарствени форми, за да може по този начин да се постигнат профили на комбинирано освобождаване.

Задача и решение

Съществува необходимост от лекарствени форми, които освобождават активните инградиенти в чревния тракт и освен това са съобразени с профилите на освобождаване на специфичния активен инградиент.

Изобретението осигурява лекарствена форма, която освобождава фактически неактивния инградиент в стомаха и спомага освобождаването на активния инградиент, което е равномерно и удължено доколкото е възможно както в тънките черва така и в дебелото черво.Лекарствената форма е предназначена да бъде подходяща , например , за лечение на възпалителни заболявания на червата, такива като улцерозен колит и , по-специално, болестта на Крон.

Задачата е решена последством многосъставна лекарствена форма, подходяща за равномерно освобождаване на активен фармацевтичен инградиент в тънките черва и в дебелото черво, включваща най-малко две форми на пелети А и Б, които съдържат активен фармацевтичен инградиент в сърцевината и имат различни полимерни покрития, които определят освобождаването на активния инградиент при различни стойности на pH,

4.“ характеризираща се с това, че пелетна форма А е снабдена с вътрешно полимерно покритие, което осигурява продължително освобождаване на активния инградиент, и има външно ентерично покритие, което бързо се разтваря при pH над 5.5, и пелетна форма Б е снабдена с вътрешно полимерно покритие което, при USP теста за освобождаване, освобождава по-малко от 20% от активния инградиент при pH 6.8 в продължение на 6 часа и освобождава повече от 50 % от активния инградиент при pH 7.2 в продължение на 6 часа.

Изобретението понататък се отнася до метод за приготовляване на многосъставната лекарствена форма от различните пелетни форми А и Б,които се получават посредством покриване на съдържащите активен инградиент сърцевини с определените полимерни покрития, смесват се заедно и се превръщат в многосъставна лекарствена форма посредством внасянето им в капсула или посредством компримирането им в таблетна единица в присъствието на инертни пълнители.

Аналогично изобретението се отнася до използването на описаните пелетни форми А и Б в метода, съгласно претенциите, за приготовляване на многосъставна лекарствена форма, която равномерно освобождава активния инградиент в границите на pH от

6.8 до [sic] 7.2, съответстващи на условията в тънките черва и в дебелото черво, по-специално за лечението на болестта на Крои или на улцерозен колит.

Същност на изобретението

Многосъставната лекарствена форма може да бъде във вид на капсула, запълнена с пелети, например желатинова капсула, или

5· · · · • · · може да бъде във вид на таблетка, в която пелетите са компримирани заедно с обичайните инертни пълнители до получаването на таблетната единица.

Многосъставната лекарствена форма е подходяща за фактически равномерно освобождаване на активния фармацевтичен инградиент в тънките черва и в дебелото черво и включва най-малко две форми пелети, А и Б, които съдържат активен фармацевтичен инградиент в

сърцевината, но имат различни полимерни покрития, които определят освобождаването на активния инградиент при различни стойности на pH. In vitro, при USP теста за освобождаване, /USP 23, метод 2/ при pH 6.8 и pH 7.2 се стига до комбинирани профили, които са между индивидуалните криви на освобождаване за двете пелетни форми А и Б. In vivo, профилът на освобождаване на пелетната форма А доминира в тънките черва и освобождаването на активния инградиент от пелетната форма Б започва в областта на дебелото черво.

Сърцевините на пелетите се състоят изцяло или частично от активен фармацевтичен инградиент. Сърцевините обикновено са сферични или кръгли и имат диаметри в границите от около 0.3 до 2 мм. Полимерните покрития са в границата от около 2 до 16 мг полимер за см² от повърхнината на сърцевините.

Пелетна форма А

Пелетната форма А е снабдена с вътрешно полимерно покритие и с външно полимерно покритие.

Вътрешно полимерно покритие

Вътрешното полимерно покритие позволява фактически независимо от pH продължително освобождаване на активния инградиент. Целта е профил на освобождаване на активен • « • · инградиент с който, при USP теста за освобождаване /USP 23, метод 2 /, при pH 6.8 да има около 40 до 70 %, за предпочитане от 40 до 60%, освобождаване на активен инградиент след 2 часа, и на 60 до 100 %, за предпочитане 80 до 100 %, освобождаване след 4 часа.Това произтича от средното време на престой в тънките черва, което е около 4 часа.

Вътрешното полимерно покритие на пелетната форма А се състои от /мет/ акрилатен съполимер, получен от свободно-радикалова полимеризация на С1- до С4-алкилови естери на акриловата или метакриловата киселина и /мет / акрилатни мономери с кватернерна амониева група в алкиловия радикал.

Подходящи /мет/акрилатни съполимери са описани в, например, ЕРА 181 515 или в DE-C 1 617 751. Те са полимери, които са разтворими или способни да набъбват независимо от стойностите на pH и които са подходящи за фармацевтични покрития. Възможен метод за получаване, който може да бъде споменат е блокполимеризация в присъствието на свободно радикалов инициатор, разтворен в мономерната смес. Аналогично полимера може да бъде получен посредством разтворителна или утаителна полимеризация. Полимерът може да бъде получен по този начин под формата на фин прах, което е постижимо в случая на блок полимеризацията посредством смилане, и в случая на разтворителната и утаителната полимеризация, например, посредством разпрашително сушене. /Мет/акрилатният съполимер е съставен от 85 до 98 %, спрямо теглото, полимеризирани посредством свободни радикали, С1 до С4-алкил естери на акриловата или метакриловата киселина и от 15 до 2 %, спрямо теглото, /мет/акрилатни мономери с кватернерна амониева група в алкиловия радикал.

• · • ·

Предпочитаните Cl- до С4- алкил естери на акриловата или метакриловата киселина са метил акрилата, етил акрилата, бутил акрилата, бутил метакрилата и метил метакрилата.

Особено предпочитан /мет/акрилатен мономер с кватернерна амониева група е 2-триметил амониевият метил метакрилатен хлорид.

Понататък подходящ /мет/ акрилатен съполимер може да бъде съставен, например, от 85 до по-малко от 93 %, спрямо теглото, С1до С4-алкил естери на акриловата и метакриловата киселина и повече от 7 до 15 %, спрямо теглото, /мет/акрилатни мономери с кватернерна амониева група в алкиловия радикал. Такива /мет/акрилатни мономери са търговски достъпни и са използвани за покрития с удължено бавно освобождаване / от типа на / EUDRAGIT® [sic] RL//.

Особено подходящ съполимер включва, например, 60%, спрямо теглото, метил метакрилат, 30 %, спрямо теглото, етил акрилат и 10 %, спрямо теглото 2-триметил амониев метил метакрилатен хлорид /EUDRAGIT® RL/.

Желаните характеристики на освобождаване могат да бъдат постигнати , например, чрез дебелината на покривния слой на полимерните покрития от “ EUDRAGIT® RL тип “, описан по-горе. Това се постига, например, с 5 до 15 % покритие от EUDRAGIT® RL върху съдържащите активен инградиент, сърцевини с диаметър от 0.8 до 1.2 мм. Необходимите характеристики на освобождаване могат също да бъдат постигнати с друга дебелина на слоя посредством смесване на съполимер, съставен от 50 - 70 %, спрямо теглото, метил метакрилат, 20 - 40%, спрямо теглото, етил акрилат и 7 - 2 %, спрямо теглото, 2-триметил амониев метил метакрилатен • · • · • · · 40 · ·· · · · · • · · · · · ····· · · ·Ζ·· ·· ·· ·· ·· ···· хлорид / “EUDRAGIT® RS тип”/.Особено подходящият съполимер включва 65 %, спрямо теглото, метил метакрилат, 30%, спрямо теглото, етил акрилат и 5%, спрямо теглото, 2-триметил амониев метил метакрилатен хлорид [sic] EUDRAGIT® RS. EUDRAGIT® RS и RL типовете могат да бъдат смесени, например, в съотношение 10 : 1 до 1 : 10. По-високите пропорции от “EUDRAGIT® RL типа” в сместа са предпочитани, например 60 до 90 %, спрямо теглото .

Вътрешното полимерно покритие може също да се състои от W /мет/акрилатен съполимер, съставен от 20 до 40 %, спрямо теглото, етил акрилат и 60 до 80 %, спрямо теглото метил метакрилат, етил целулоза или поливинил ацетат.

Външно полимерно покритие

Външното полимерно покритие е едно енетерично покритие, което бързо се разтваря само при pH стойности над около 5.5.Така покритието е предназначено да предотвратява фактически освобождаването на активен инградиент в стомаха [sic], т.с. предвидено е освобождаването да бъде не повече от 10, за предпочитане 5, % съгласно USP 23. При преминаване през тънките черва е предвидено външният полимерен слой бързо да се разтвори, така че характеристиките на освобождаване от този момент нататък да се определят от вътрешното полимерно покритие. Ако външното полимерно покритие е много тънко, твърде много активен инградиент се освобождава в стомаха. Ако външното полимерно покритие е приложено в твърде дебел слой , той предотвратява директното освобождаване на активен инградиент в тънките черва. Подходящите дебелини на слоя са, например, в границата от 15 до 150 рш, за предпочитане, например, от 20 до 60 pm. Базирано на

J*·· теглото на сърцевината, снабдена с вътрешното полимерно покритие и е диаметър от 0.8 до 1.25 мм, обикновено е подходящо да се приложи полимер / на база сух материал / в границата от 8 до 40 %, спрямо теглото, за предпочитане от 10 до 25 %, спрямо теглото.

Ентеричното полимерно покритие на пелетна форма А може [lacuna] да бъде /мет/акрилатен съполимер, който съдържа киселинни групи и има, например, остатъци на акриловата киселина, но за предпочитане на метакриловата киселина. /Мет/акрилатният съполимер се състои от 40 до 100, за предпочитане от 45 до 99, по-специално от 85 до 95, % спрямо теглото, полимеризирани със свободни радикали С1- до С4алкилови естери на акриловата или метакриловата киселина и може да включва от 0 до 60, за предпочитане от 1 до 55, и по-специално от 5 до 15, % спрямо теглото, /мет/акрилатни мономери с анйонна група в алкиловия радикал.

С1- до С4-алкиловите естери на акриловата или метакриловата киселина са, по-специално, метил метакрилат, етил метакрилат, бутил метакрилат, метил акрилат, етил акрилат и бутил акрилат. Подходящи примери са също неутрални /мет/акрилатни съполимери с 20 до 40 %, спрямо теглото, етил акрилат и 60 до 80 %, спрямо теглото, метил метакрилат / EUDRAGIT® NE тип / ако се използват в смес с /мет/акрилатни съполимери, съдържащи киселинни групи. Особено подходящите /мет/акрилатни съполимери са съставени от 40 до 60%,спрямо теглото метакрилова киселина и 60 до 40 %, спрямо теглото метил метакрилат или от 60 до 40 %, спрямо теглото етил акрилат / EUDRAGIT® L или EUDRAGIT® L100-55 типове/.

Също подходящи са по принцип, анйонните /мет/акрилатни съполимери с от 20 до 40 %,спрямо теглото, метакрилова киселина и 80 до 60 %, спрямо теглото, метил метакрилат / EUDRAGIT® S тип/. Също подходящи са /мет/акрилатни съполимери, съдържащи от 10 до 30 %, спрямо теглото, метил метакрилат, 50 до 70 %, спрямо теглото, метил акрилат и 5 до 15 %, спрямо теглото, метакрилова киселина / EUDRAGIT® FS тип/.

Ентеричното покритие на пелетна форма А може също да се състои от шеллак, НРМСР /хидрокси пропил метил целулозен фталат /, CAP / целулозен ацетат фталат /, НРПС-AS / хидрокси пропил метил целулозен ацетат сукцинат / или поливинил ацетати [sic] фталат.

Обаче, трябва да се внимава във всеки отделен случай, покритието да се нагласява, например, в съответствие с дебелината на слоя и , където е подходящо, да се смесва с други полимери по такъв начин, че да се разтваря бързо след преминаването му в тънките черва.

Пелетна форма Б

Пелетна форма Б освобождава, при pH 6.8 съгласие USP теста за освобождаване /USP 23, метод 2/, не повече от 10 %, за * предпочитане не повече от 5 %, след 2 часа и не повече от 20, за предпочитане, не повече от 10 %, от активния инградиент след 4 часа. При pH 7.2, около 40 до 60 % от активния инградиент се освобождават след 3 часа, и около 80 до 100 [lacuna] се освобождават след 60 часа.

Полимерното покритие на пелетна форма Б може да бъде /мет/акрилатен съполимер, който е съставен от 60 до 95 % , спрямо теглото, от полимеризирани със свободни радикали С1- до С4алкилни естери на акриловата или метакриловата киселина и 5 до 40 %, спрямо теглото, /мет/акрилатни мономери с киселинна група в алкиловия радикал.

Особено подходящи /мет /акрилатни съполимери се състоят от 10 до 30 %, спрямо теглото, метил метакрилат, 50 до 70 %, спрямо теглото, метил акрилат и 5 до 15 %, спрямо теглото, метакрилова киселина / EUDRAGIT® FS тип/.

Аналогично подходящи са /мет/ акрилатни съполимери от 20 до 40 %, спрямо теглото, метакрилова киселина и 80 до 60 %, прямо теглото метил метакрилат / EUDRAGIT® S тип/.

Пелетната форма Б за предпочитане е снабдена само с ено полимерно покритие, но ако профилът на освобождаване в дебелото черво трябва да бъде модифициран, също така, подобно на пелетна форма А, може допълнително да бъде снабдена с вътрешно полимерно покритие, водещо до фактически независимо от стойността на pH непрекъснато освобождаване на активния инградиент.Това може да се използва ако е необходимо да се удължи освобождаването на активния инградиент в дебелото черво до 6 , до 12 или повече от 24 часа.

Активни инградиенти

Формата, съгласно изобретението, е подходяща за внасяне в организма на голям брой активни фармацевтични инградиенти, които трябва да бъдат освобождавани в тънките черва и в дебелото черво, и по-специално онези активни инградиенти, които предимно могат да бъдат внасяни във форма за бавно освобождаване, такива като антидиабетични средства, аналгетици, противовъзпалителни средства, противоревматични средства, антихипотензивни средства, антихипертензивни средства, психоактивни лекарства, транквилизатори, средства против повръщане, мускулни • · • ·

релаксанти, глюкокортикоиди, средства за лечение на улцерозен колит или болестта на Крон, антиалергични средства, антибиотици, антиепилептични средства, антикоагуланти, антимикотици, антитусиви, средства срещу артериосклероза, диуретици, протеини, пептиди, ензими, ензимни инхибитори, противосъсирващи средства, хормони и техни инхибитори, сърдечни гликозиди, имунотерапевтични средства и цитокини, лаксативи, понижаващи липидите средства, средства против мигрена, минерални продукти, отологични средства, средства срещу паркинсонизъм, тироидни терапевтични средства, спазмолитици, инхибитори на агрегация на плаките, витамини, цитостатици и инхибитори на метастази, фитофармацевтични средства, химиотерапевтични средства и амино киселини.

Примери на подходящи активни инградиенти са акарбоза, антигени, б покери на бета-рецептори, нестероидни противоревматични средства [sic], сърдечни гликозиди, ацетилсалицилова киселина, вирусостатици, ацикловир, цисплатин, актиномицин, алфа- и бетасимпатомиметици [sic], дмепразол [sic], алопуринол, алпростадил, ппостагландини, амантадин, амброксол, амлодипин, метотрексат, Sамино салицилова киселина [sic], амитриптилин, амоксицилин, анастрозол, атенолол, азатиоприн, балзалазид, беклометазон, бетахистин, безафибрат, бикалутамид, диазепам и диазепамови производни, будезонид, буфексамак, бупренорфин, метадон, калциеви соли, калиеви соли, магнезиеви соли, кандесартан, карбамазепин, каптоприл, цефалоспорини, цетиризин, ценодеоксихолиева киселина, урсодеоксихолиева киселина, теофилин и теофилинови производни, трипсини, циметидин, кларитромицин, клавуланова киселина, клиндамицин, хлобутинол, ··

14*.

• · • · • · ·· • * ·· • ♦· « · ♦ •· · ·% ···· хлонидин, кстримоксазол, кодеин, кафеин, витамин D и производните му, колестирамин, хромоглицинова киселина, кумарин и кумаринови производни, цистеин, цитарабин, циклофосфамид, циклоспорин, ципротерон, цитарабин [sic], дапипразол, дезогестрел, дезонид, дихидралазин, дилтиазем, ергот алкалоиди, дименхидринат, диметил сулфоксид, диметикон, дипиридарной [sic], домперидон и домпериданови [sic] производни, допамин, доксазозин, доксорубизин [sic], доксиламин, дапипразол [sic], бензодиазепини, диклофенак, гликозидни антибиотици, дозипрамин, еконазол,

АСЕ инхибитори, еналаприл, ефедрин, епинефрин, епоетин и епоетинови производни, морфинани, калциеви антагонисти, иринотекан, модафинил, орлистат, пептидни антибиотици, фенитоин, рилузоли, ризедронат, силденафил, топирамат, макролидни антибиотици, естроген и естрогенови производни, прогестоген и прогестогенови производни, тестостерон и тестостеронови производни, андроген и аядрогенови производни, етензамид, етофенамат, етофибрат, фенофибрат, етофилин, етопозид, фамцикловир, фамотидин, фелодипин, фенофибрат, фентанил, фентиконазол, гиразни инхибитори, флуконазол, флударабин, флуаризин, флуорурацил, флуоксетин, флурбипрофен, ибупрофен, флутамид, флувастетин, фолитропин, формотерол, фосфомицин, фуроземид, фузидиева киселина, галопамил, ганцикловир, гемфиброзил, гентамицин, гинкго, билката на Свети Джон, глибенкламид, карбамидни производни като антидиабетични средства за орално приложение, глюкагон, глюкозамин и глюкозаминови производни, глутатион, глицерол и глицеролни производни, хипоталамусни хормони, гозерелин, гиразни инхибитори [sic], гуанетидин, халофантрин, • · · · хглоперидол, хепарин и хепаринови производни, хиалуронова киселина, хидралазин, хидрохлоротиазид и хидрохлоротиазидни производни, салицилати, хидроксизин, идарубицин, ифосфамид, имипрамин, индометацин, индорамин, инсулин, интерферони, йод и йодни производни, изоконазол, изопреналин, глуцитол и глуцитолни производни, инграконазол, кетоконазол, кетопрофен, кетотифен, лацидипин, ланзопразол, леводопа, левометадон, тлроидни хормони, липоена киселина и производни на липоената киселина, лизиноприл, лизурид, лофепрамин, ломустин, лоперамид, лоратадин, мапротилин, мебендазол, мебеверин, меклозин, мефенамова киселина, мефлокин, мелоксикам, мепиндолол, мепробамат, меропенем, мезалазин, мезуксимид, метамизол, метформин, метотрексат, метилфенидат, метил-преднизолон, метиксен, метоклопрамид, метопролол, метронидазол, миансерин, миконазол, миноциклин, миноксидил, мизопростол, митомицин, мизоластин, моексиприл, морфин и морфинови производни, ивнинг примроуз /вечерна иглика/, налбуфин, налоксон, тилидин, напроксен, наркотин, натамицин, неостигмин, ницерголин, ницетамид, нифедипин, нифлумена киселина, нимодипин, ниморазол, нимустин, низолдипин, адреналин и адреналинови производни, норфлоксацин, новамин сулфон, носкапин, нистатин, офлоксацин, оланзапин, олзалазин, омепразол, омоконазол, оидансетрон, оксацепрол, оксацилин, оксиконазол, оксиметазолин, пантопразол, парацетамол, пароксетин, пенцикловир, пеницилини за орално приложение, пентазоцин, пентифилин, пентоксифилин, перфеназин, петидин, екстракти от растения, феназон, фенирамин, производни на барбитуровата киселина, фенилбутазон, фенитоин, пимозид, пиндолол, пиперазин, пирацетам, пирензепин, пирибедил,

пироксикам, прамипексол, правастатин, празозин, прокаин, промазин, пропиверин, пропранолол, пропифеназон, простагландини [sic], протионамид, проксифилин, кетиапин, кинаприл, кинаприлат, рамиприл, ранитидин, репротерол, резерпин, рибавирин, рифампицин, рисперидон, ритонавир, ропинирол, роксатидин, рокситромицин, рускогенин, рутозид и рутозидни производни, сабадила, салбутамол, салметерол, скополамин, селегилин, сертаконазол, сертиндол, сертралион [sic], силикати, силденафил [sic], симвастатин, ситостерол, соталол, спаглумена киселина, спарфлоксацин, спектиномицин, спирамицин, спираприл, спиронолактон, ставудин, стрептомицин, сукралфат, суфентанил, сулбактам, сулфонамиди, сулфазалазин, сулпирид, султамицилин, султиам, суматриптан, суксаметониум хлорид, такрин, такролимус, тглиолол, тамоксифсн, тауролидин, тазаротен, темазепам, тенипозид, теноксикам, теразозин, тербинафин, тербуталин, терфенадин, терлипресин, тертатолол, тетрациклини, теризолин, теобромин, теофилин, бутизин, тиамазол, фенотиазини, тиотепа, тиагабин, тиаприд, производни на пропионовата киселина, тиклопидин, тимолол, тинидазол, тиоконазол, тиогуанин, тиоксолон, тиропрамид, тизанидин, толазолин, толбутамид, толкапон, толнафтат, толперизон, топотекан, тораземид, антиоестрогени, трамадол, трамазолин, трандолаприл, транилципромин, трапидил, тразодон, триамцинолон и триамцинолонови производни, триамтерен, трифлуперидол, трифлуридин, триметоприм, тримипрамин, трипеленамин, трипролидин, трифосфамид, тромантадин, трометамол, тропалпин, троксерутин, тулобутерол, тирамин, тиротрицин, урапидил, урсодеоксихолиева киселина [sic], хенодеоксихолиева киселина [sic], валацикловир, валпроена ·· ·· киселина, ванкомицин, векурониум хлорид, Виагра, венлафаксин, верапамил, видарабин, вигабатрин, вилоазин, винбластин, винкамин, винкристин, виндезин, винорелбин, винпоцетин, викидил, варфарин, ксантинол никотинат, ксипамид, зафирлукаст, залцитабин, зидовудин, золмитриптан, золпидем, зопликон [sic], зотипин и други подобни.

Активните инградиенти могат, по желание, също да бъдат използвани под формата на техните фармацевтично приемливи соли или производни, и в случая на хирално активни инградиенти е възможно да са използват и двата оптически активни изомера и рацематите или смесите на диастереоизомерите. По желание, съставите, съгласно изобретението, също включват два или повече активни фармацевтични инградиента.

Активните инградиенти, които бяха споменати специално като подходящи за лечение на улцерозен колит и болестта на Крон, са онези, които са предназначени да бъдат освобождавани колкото е възможно непрекъснато в червата, по-специално скоро преди или само в областта на дебелото черво. Активният фармацевтичен _х инградииент може да бъде един аминосалицилат, сулфонамид или глюкокортикоид и онези, които са специално споменати са 5аминосалицилова киселина, олзалазин, сулфалазин [sic], преднизон или будезонид.

Следните списъци сумират активните инградиенти, подходящи за лечението на улцерозен колит и болестта на Крон.

Активни инградиенти за лечение на улцерозен колит мезалазин сулфазалазин бетаметазон 21-дехидрогенофосфат ·· tf, ·· ··♦ ·· • · ·17 ········ ···· · ·· · * ·· • · · · · · ··· · · ·« ··· · · · · ·· ···· ·» ·· ·· »· ···♦ хидрокортизон 21 -ацетат кромоглицинова киселина дексаметазон олзалазин Na будезонид бисмуитрат, карая смола метилпреднизолон 21 -хидрогенсукцинат преднизон мир / myhrr/, кафеен въглен, екстракт от цвета на лайка %-тна суспензия от човешка плацента

Други подходящи активни инградиенти балзалазид пептиди за орално приложение / напр. RDP 58/ интерлевкин 6 интерлевкин 12 илодекакин /интерлевкин 10/ никотин тартарат

5-ASA -конюгати /CPR 2015/ моноклонални антитела срещу интерлевкин 12 диетилдихидроксихомоспермин /DEHOHO/ диетилхомоспермин /DEHOP/ холецистокининов /ССК/ антагонист /CR 1795/ амино киселинен фрагмент на 40 kd пептид от стомашен сок /ВРС 15/ глюкокортикоиден аналог /СВР 1011/ натализумаб инфликсимаб /REMICADE/

N- деацетилиран лизогликоспинголипид /WILD 20/ • · * · • · · · • · · • · · • · · · · ·

азеластини траниласт судисмаз фосфоротиоат антизенз олигонуклеотид /ISIS 2302/ тазофелони ропивакаини липоксигеназен инхибитор /А 69412/ сукралфат

Форми на приложение

Описаните лекарствени препарати / за орално приложение / могат да бъдат под формата на таблетка, приготвена от компримирани пелети или под формата на пелети, които са обвити в капсула, например съставена от желатин, нишесте или целулозни производни.

Инертни пълнители, обичайни във фармацията

Обичайните във фармацията инертни пълнители могат да бъдат използвани по сам по себе си познат начин за приготовляване на лекарствената форма. Тези инертни пълнители могат да присъстват в сърцевината или в покриващото средство.

Сикативи /не-залепващи средства/:

Сикативите имат следните свойства: те притежават голяма специфична повърхност, химически инертни са, не се разпрашават и включват фини частици.Поради тези си свойства , те понижават лепливостта на полимери, съдържащи поларни съмономери като функционални групи.

Примери за сикативи са :

двуалуминиев триоксид, магнезиев оксид, каолин, талк, силициев диоксид / Aerosils/, бариев сулфат и целулоза.

Освобождаващи средства • ·

Примери на освобождаващи средства са :

естери на мастни киселини или мастни амиди, алифатни, дълговерижни карбоксилови киселини, мастни алкохоли и техните естери, планински восъци или парафинови восъци и метални сапуни; специално внимание би трябвало да се обърне на глицерол моностеарат, стеарилов алкохол, естер на глицерола и бехеновата киселина [sic], цетил алкохола, палмитиновата киселина, канаубския [sic] восък, пчелния восък и така нататък.Обичайните

количества са в границата от 0.05 %, спрямо теглото, до 5, за предпочитане от 0.1 до 3 %, спрямо теглото, на база на съполимера.

Други инертни пълнители, обичайни във фармацията

Тук би трябвало да бъдат споменати, например, стабилизатори, оцветители, антиоксиданти, овлажняващи сретва, пигменти, гланциращи средства и други. Те се използват по-специално като помощни средства при обработката и са предназначени да [sic] осигурят надежден и възпроизводим производствен процес и добра устойчивост при продължително съхранение. Допълнителните инертни пълнители, обичайни за фармацията, могат да присъстват в количества от 0.001 %, спрямо теглото до 100 % спрямо теглото, за предпочитане от 0.1 до 10 %, спрямо теглото, на база полимерното покритие.

Пластификатори:Веществата, подходящи за пластификатори, обикновено имат молекулно тегло между 100 и 20 000 и съдържат една или повече хидрофилни групи в молекулата, например хидроксилна, естерна или амино групи. Цитратите, фталатите, себакатите, рициновото масло са подходящи. Примери на подходящи пластификатори са алкил цитратите, естерите на глицерола, алкил фталатите, алкил себакатите, захарните естери,

20*..

естерите на сорбитана, дибутил себаката и полиетилен гликолите

4000 до 20 000. Предпочитани пластификатори са трибутил цитратът, триетил цитратът, ацетил триетил цитратът, дибутил себакатът и диетил себакатът.Използваните количества са между 1 и 35, за предпочитане 2 до 10 %, спрямо теглото в проценти [sic], на база /мет/акрилатния съполимер.

Пелети, съдържащи активен инградиент

Пелети, съдържащи активен инградиент, могат да бъдат получени

посредством прилагане на активен инградиент с помощта на процес на наслояване. Това се осъщетвява посредством хомогенизиране на активния инградиент заедно с други инертни пълнители / освобождаващи средства, където е подходящо пластификатори / и разтваряне или суспендиране в свързващо средство / например EUDRAGIT L 30 D-55 /. Може да се използва метод с флуидизиран слой, за да се приложи течността към плацебо пелети или други подходящи носещи материали, с изпаряване на разтворителя или на суспендиращото средство / литература: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23/. Методът на приготовляване може да бъде последван от етап на сушене. Активният инградиент може да бъде приложен в множество слоеве.

Друга възможност за приготовляване на пелети, съдържащи активен инградиент, е метода на екструзия / сферонизация. Това може да се осъществи например както следва: лактоза / 20 %/ и активен инградиент / 80 % ; мезалазин= 5 ASA / се смесват във високооборотен смесител /DIOSNA тип Р10, Osnabrock, Germany/, и воден разтвор, съдържащ инертния пълнител Kollidon 25 се прибавя на малки порции докато се получи хомогенен състав. Влажната прахообразна смес се пресява. След това от нея се • · оформят пелетите с помощта на Spheronizer тип 15 /Caleva, Ascot,

UK/.

Покриването с FS [sic] полимер се осъществява в Glatt coater / WSG5 или GPCG1 тип , Glatt GmbH, Binzen/Lorrach, Germany/. 20%-ният слой / на база сухо тегло/ се прилага към пелетите при използване на метода на пулверизиране по сам по себе си познат начин.

Някои активни инградиенти, например, ацетилсалициловата киселина, са търговски достъпни под формата на кристали от W активен инградиент и могат да се използват в тази си форма на мястото на пелети,съдържащи активния инградиент.

Филмовите покрития на съдържащите активен инградиент, пелети обикновено се прилагат в устройство с флуидизиран слой. Примери на препарати са споменати в това описание. Филмообразуващите вещества обикновено са смесени с пластификатори и освобождаващи средства при използване на подходящ метод. Филмообразуващите вещества в този случай могат да бъдат под формата на разтвор или суспензия. Инертните пълнители за С филмообразуването аналогично могат да бъдат разтворени или суспендирани. Могат да се използват органични или водни разтворители или деспергиращи средства.В допълнение могат да се използват стабилизатори за стабилизиране на дисперсията / например: Твин 80 или други подходящи емулгатори или стабилизатори /.

Примери за освобождаващи средства са глицерол моностеарат или други подходящи производни на мастни киселини, производни на силициевата киселина или талк. Примери на пластификатори са • · пропилея гликол, фталати, полиетилен гликоли, себакати или цитрати и други вещества, споменати в литературата.

Общите условия за тестовете за освобождаване са / например , USP 23/: pH 1.2 : симулиран стомашен флуид без пепсин /SGE-sp/, pH 6.8 и pH 7.2: фосфатен буфер, допълнен с DAB 10. ER VEKA тип DT 80 устройство “/paddle/ [sic] ; 900 мл тестова среда при 37°С, 100 оборота на минута. Всеки тест се провежда трикратно .

Приготовляване на многосъставни лекарствени форми

Многосъставната лекарствена форма се приготовлява посредством

Ч» смесване на различните пелетни форми А и Б, например в съотношение 1 : 1 или в друго съотношение в зависимост от наличното количество активен инградиент, поставят се в капсула или се компримират в таблетна единица в присъствието на инертни пълнители до получаване на многосъставната лекарствена форма. Приготовляването на многосъставни лекарствени форми посредством компримиране на свързващо средство , което е обичайно във фармацията, със съдържащи активен инградиент, пелети, е описано подробно например от [lacuna] Beckert et al. _w /1996/ “Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets”,

International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23 и във WO 96/01624.

Смеси за приготовляване на таблетки от покрити частици се получават посредством смесване на пелетите с подходящи свързващи средства за таблетиране, ако е необходимо се прибавят дезинтегриращи-промотиращи вещества и ако е необходимо се прибавят омасляващи средства. Смесването може да се осъществи в подходящи устройства. Неподходящи смесители са онези, които водят до увреждане на покритите частици. Специална

.. 23 ..

• · ···· * · · · _ · · · * . . · · · ...... · · .···· ···· .J..............

последователност на прибавяне на инертните пълнители към покритите частици може да бъде необходима ,за да се постигнат подходящи кратки времена на дезинтегриране. Предварителното смесване на [sic] покритите частици с омасляващо средство или с разрохкано освобождаващо средство- магнезиев стеарат е способно да превърне повърхността им в хидрофобна и така да избегне слепването.

Смеси, подходящи за таблетиране обикновено съдържат 3 до 15 %, спрямо теглото, дезинтегриращо помощно средство, например, Kollidon CL, и например, 0.1 до 1 %, спрямо теглото, омасляващо и разрохкано освобождаващо средство, такова като магнезиев стеарат.Съдържанието на свързващото средство се определя от необходимото съдържание на покрити частици.

Типичните свързващи средства са, например, Cellactose®, микрокристална целулоза, калциеви фосфати, Ludipress®, лактоза или други подходящи захари, карциеви сулфати или нишестени производни. Вещества с ниско обемно тегло са предпочитани. Типични дезинтегриращи помощни средства са омрежени нишестени производни или целулозни производни, и омрежен поливинилпиролидон. Аналогично целулозни производни също са подходящи. Използването на дезинтегриращи помощни средства може да бъде пропуснато посредством подбор на подходящо свързващо средство.

Типични омасляващи средства и разрохкани освобождаващи средства са магнезиевите стеарати или други подходящи соли на мастни киселини или вещества, посочени в литературата за тази цел / например, лауринова киселина, карциев стеарат, талк и др. подобни/. Използването на омасляващо и освобождаващо средство • · • · : · ; ; · · · · • · .. ·· ·· ····

..·· ·· ·· · в сместа може да бъде пропуснато ако се използват подходящи устройства / например таблетираща преса с външно омасляване / или състави.

Сместа може, където е подходящо, да бъде смесена с помощно средство за подобряване на течливостта / например високо диспергиран силициев диоксид , талк и др. подобни/.

Таблетирането може да се осъществи в обичайните таблетиращи преси, ексцентрични или ротиращи таблетиращи преси, с налягане в границите от 5 до 40 kN, за предпочитане 10-20 kN. Таблетиращите С, преси могат да бъдат снабдени със системи за външно омасляване.Където е подходящо се използват системи за пълнене на формата, които избягват пълнене на формата с помощта на разбъркващи лопатки.

Нормата на приложение означава пропорцията на сухо вещество от пулверизирания функционален филмо-образуващ полимер в проценти, спрямо теглото. Тя е над 15 до 38, по-специално за предпочитане 18 до 36, и най-вече 20 до 30 %, спрямо теглото, на база теглото на частичката.

Съдържанието на частичката означава теглото на покритите частички като пропорция от общото тегло на лекарствената форма, компримираната таблетка [sic] , в проценти спрямо теглото.Съдържанието на частички на лекарствената форма е 35-90, по-специално за предпочитане 40 до 70 %, спрямо теглото. Съдържание на частичките от 70 до 90%, спрямо теглото, може да бъде постигнато в частност посредством използване на така наречените меки сърцевини на мястото на захарни пелети.

ПРИМЕРИ • ·

Пример 1: Пелетна форма А, вътрешно полимерно покритие

Търговски достъпни сърцевини, съдържащи активния инградиент 5аминосалицилова киселина, с диаметър в границата от 0.8 до 1.25 мм, се покриват с 12 % покритие от съполимер на 60 %, спрямо теглото, метил метакрилат, 30 % спрямо теглото етил акрилат и 10 % спрямо теглото 2-триметиламониев метил метакрилат хлорид / EUDRAGIT® RL/.

За тази цел, 30 г талк, 12 г триетил цитрат и 268 г вода се прибавят към 200 г 30 %-тна дисперсия на съполимера / EUDRAGIT® RL 30D/ / съдържание на твърдо вещество 20.45 [sicJ/.Сърцевините се покриват в апарат с флуидизиран слой /STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Budendorf, Switzerland/ c разположение на дюзата на дъното и с диаметър на дюзата 0.8 мм и налягане на струята 1.4 до 1.5 бара, 500 г пелети, температура на въздуха на входа 32- 36 °C, температура на въздуха на изхода 25-30°С, скорост на пулверизиране 2.4 г/мин.

Пример 2: Пелетна форма А, външно полимерно покритие Покритите сърцевини от Пример 1 са [lacuna] с външно полимерно покритие от /мет/акрилатен съполимер на 50 % спрямо теглото метакрилова киселина и 50 % спрямо теглото етил акрилат / EUDRAGIT® L1OO-55 или дисперсия EUDRAGIT® L 30 D-55/.

За тази цел, 25 г талк, 5 г триетил цитрат и 204 г вода се прибавят към 166 г 30 %-тна дисперсия на споменатия по-горе съполимер / EUDRAGIT® L 30 D-55 / /съдържание на твърдо вещество 20.4 % /. Сърцевините се покриват, както е посочено в Пример 1 в устройство с флуидизиран слой. Посредством пулверизиране се прилагат 20 % полимер / сухо полимерно вещество спрямо покритата пелета/. Пример 3:Пелетна форма Б • ·

Съдържащи активен инградиент пелети са покрити, както в Пример 1, но с /мет/акрилатен съполимер, съставен от 25 % ,спрямо теглото, метил метакрилат, 65 % ,спрямо теглото, метил акрилат и 10 % ,спрямо теглото, метакрилова киселина /EUDRAGIT® FS /.

За целта, 4 г глицерол моностеарат, 2 г полисорбат 80, 2.5 г триетил цитрат и 185 г вода се прибавят към 166 г 30 %-тна дисперсия на споменатия по-горе съполимер /EUDRAGIT® FS 30 D/ / 20 % съдържание на твърдо вещество в дисперсията за пулверизиране/. Сърцевините се покриват, както е посочено в Пример 1 в апарат с флуидизиран слой. Посредством пулверизиране се прилага 20 % полимер / сухо полимерно вещество спрямо покритата пелета/.

Пример 4: Състав на многосъставна лекарствена форма, включваща пелегни форми А и Б, съгласно Примери 2 и 3.

Състав на таблетката:

Пелетна форма А 250.0 г

Пелетна форма Б 250.0г

Cellactose 417.5г

Kollidon CL 80.0 г

Магнезиев стеарат2.5 г

Сместа може да се компримира в таблетки директно в подходяща таблетираща преса при използване, например, на налягане 15 kN .

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИЯ“ “

1. Многосъставна лекарствена форма, подходяща за равномерно освобождаване на активен фармацевтичен инградиент в тънките черва и в дебелото черво, включваща най-малко две форми на пелети А и Б, които съдържат активен фармацевтичен инградиент в сърцевината и имат различни полимерни покрития, които определят освобождаването на активния инградиент при различни стойности на pH, характеризираща се с това, че пелетна форма А е снабдена с вътрешно полимерно покритие, което осигурява продължително освобождаване на активния инградиент, и има външно ентерично покритие, което бързо се разтваря при pH над около 5.5, и пелетна форма Б е снабдена с вътрешно полимерно покритие което, пои USP теста за освобождаване, освобождава по-малко от 20% от активния инградиент при pH 6.8 в продължение на 6 часа и освобождава повече от 50 % от активния инградиент при pH 7.2 в продължение на 6 часа.
2. Многосъставна лекарствена форма, съгласно пертенция 1, характеризираща се с това, че ентеричното полимерно покритие на пелетна форма А може също да се състои от съдържащ киселинни групи /мет/ акрилатен съполимер, шеллак, НРМСР /хидрокси пропил метил целулозен фталат /, CAP / целулозен ацетат фталат /, НРПС-AS / хидрокси пропил метил целулозен ацетат сукцинат / или поливинил ацетати [sic] фталат.
3 Многосъставна лекарствена форма, съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че /мет/акрилатен съполимер на 40 до 60 % спрямо теглото метакрилова киселина и 60 до 40 % спрямо • · теглото метил метакрилат или 60 до 40 % спрямо теглото етил ахрилат е използван за ентерично полимерно покритие на пелетна форма А.
4. Многосъставна лекарствена форма, съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че вътрешното полимерно покритие на палетната форма А се състои от /мет/ акрилатен съполимер, получен от свободно-радикалова полимеризация на С1- до С4алкилови естери на акриловата или метакриловата киселина и /мет / акрилатни мономери с кватернерна амониева група в алкиловия радикал, /мет / акрилатен съполимер на 20 до 40% спрямо теглото етил акрилат и 60 до 80 % спрямо теглото метил метакрилат, етилцелулоза или поливинил ацетат.
5. Многосъставна лекарствена форма, съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че /мет/ акрилатен съполимер на 85 до по-малко от 93 % спрямо теглото С1- до С4-алкилови естери на акриловата или метакриловата киселина и повече от 7 до 15 % спрямо теглото /мет / акрилатни мономери с кватернерна амониева група в алкиловия радикал, е използван за вътрешното полимерно покритие на пелетна форма А.
6. Многосъставна лекарствена форма, съгласно една или повече претенции от 1 до 5, характеризираща се с това, че /мет/ акрилатният [sic] съполимер, който е съставен от 60 до 95 % спрямо теглото от полимеризирали при свободно-радикалова полимеризация С1- до С4-алкилови естери на акриловата или метакриловата киселина и 5 до 40 % спрямо теглото /мет / акрилатни мономери с киселинна група в алкиловия радикал, е използван за полимерно покритие на пелетна форма Б.