ES2312853T3 - Formas de medicamentos multicapa que contienen principios activos, que comprenden un nucleo neutro y un revestimiento interior y exterior de copolimeros y monomeros de metacrilato. - Google Patents
Formas de medicamentos multicapa que contienen principios activos, que comprenden un nucleo neutro y un revestimiento interior y exterior de copolimeros y monomeros de metacrilato. Download PDFInfo
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Abstract
Forma de medicamento multicapa, formada por a) un núcleo neutro, b) un revestimiento interior basado en un copolímero de metacrilato c) un revestimiento exterior basado en un copolímero, que está constituido por 40 a 95% en peso de alquil-ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60%en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo caracterizada porque el revestimiento interior se compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros, exhibe una temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y contiene el principio activo farmacéutico en forma combinada.
Description
Formas de medicamentos multicapa que contienen
principios activos, que comprenden un núcleo neutro y un
revestimiento interior y exterior de copolímeros y monómeros de
metacrilato.
La invención se refiere a una forma de
medicamento multicapa con copolímero neutro de metacrilato como
ligante para el principio activo.
El empleo de los denominados copolímeros neutros
de metacrilato, es decir copolímeros de metacrilato, que en una
proporción predominante están constituidos por (al menos 95%)
monómeros de (met)acrilato con restos neutros, como
metacrilato de metilo o acrilato de etilo, como agentes de
revestimiento y ligantes para formas de medicamentos con liberación
retardada del principio activo se conoce desde hace mucho
tiempo.
Aplicaciones en mezclas con dispersiones
aniónicas se describen p. ej. en EP-A 152 038,
EP-A 208 213 o EP-A 617 972.
WO 01/68767 describe una dispersión, apropiada
para empleo como agente de revestimiento y ligante para formas de
medicamentos, con un contenido de sólidos de 10-70%
en peso constituida por
- a)
- 90 a 99% en peso de un copolímero de metacrilato, que está constituido al menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con restos neutros y una temperatura vítrea Tg de -20ºC a +20ºC determinada según el método DSC y
- b)
- 1-10% en peso de un emulsionante no iónico con un valor HLB de 15,2 a 17,3.
El empleo de los emulsionantes específicos según
el documento WO 01/68767 hace posible con mantenimiento de la
estabilidad de la dispersión y de su distribución de tamaños de
partícula, preparar formulaciones de medicamentos a partir de
ellos, en las cuales se evita una separación de fases con formación
de estructuras cristalinas por medio del emulsionante.
El documento WO 01/68767 menciona adicionalmente
que pueden producirse capas de sistemas de revestimiento multicapa.
Por ejemplo, un núcleo que contiene p. ej. principios activos
básicos o sensibles al agua, puede dotarse de una capa aislante de
un material de revestimiento distinto, como éter de celulosa, éster
de celulosa, polimetacrilatos catiónicos (como EUDRAGIT® E 100, -RL
100, -RS 100, Röhm GmbH), antes de aplicar el agente de
revestimiento correspondiente a la invención. De igual manera pueden
aplicarse a continuación otros revestimientos, por ejemplo con
efecto de enmascaramiento del olor o del sabor o con efecto
favorecedor del color o del brillo.
Un copolímero típico de metacrilato según el
documento WO 01/68767 puede estar constituido p. ej. por
25-35% en peso de metacrilato de metilo y 75 a 65%
en peso de acrilato de etilo. Opcionalmente, pueden estar contenidas
también pequeñas proporciones de comonómeros de otros monómeros
vinílicos.
Formas de medicamentos multicapas son
suficientemente conocidas. El documento WO 01/68058 describe p. ej.
el empleo una forma de medicamento multicapa, que está constituida
esencialmente por
- a)
- un núcleo con un principio activo farmacéutico
- b)
- un revestimiento interior de un copolímero o de una mezcla de copolímeros, que se componen de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1-C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo y un
- c)
- un revestimiento exterior de un copolímero, que está constituido por 75 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 25% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
para la producción de una forma de
medicamento, que en el test de liberación según USP dos horas a pH
1,2 y tamponamiento subsiguiente a pH 7,0 libera el principio
activo contenido en un periodo de tiempo de 2,0 horas desde el
comienzo del test en menos de 5% y al cabo de 8 horas desde el
comienzo del test en un 30 a
80%.
Los documentos US 5643602 y EP 0 519 870 dan a
conocer un núcleo, que está rodeado con dos capas de polímero. La
primera capa puede estar constituida según selección de listas por
Eudragit NE 30 D (EP 0519870) o Eudragit NE (véase US 5643602), y
la segunda capa asimismo según selección de listas por Eudragit L 30
D (véase EP 0519870) y Eudragit S, Eudragit L 100-55
(véase US 5643602).
\newpage
El documento US 5643602 utiliza Budesonida y
glucocorticoides en las formulaciones farmacéuticas respectivas
para tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y
EP 0519870 utiliza diclofenaco sódico en una capa de principio
activo específica, que rodea inmediatamente el núcleo.
La presente invención parte del documento WO
01/68767. La forma de medicamento multicapa descrita en el mismo
lugar permite el ajuste de perfiles de liberación variables y un
suministro preciso y reproducible del principio activo en
condiciones definidas.
Su preparación es relativamente compleja debido
a la estructura multicapa que debe obtenerse en varias
operaciones.
Además, después de la disolución de la capa de
revestimiento exterior, no puede excluirse por completo que,
dependiendo de los espesores de capa empleados, las formulaciones,
el principio activo correspondiente, y su concentración, pueda
llegarse a interacciones entre la capa de revestimiento interior y
las moléculas del principio activo liberadas de modo retardado por
el núcleo. Este parece ser el caso particularmente para principios
activos con grupos moleculares polares o iónicos, que pueden
intervenir en interacciones con los grupos amonio cuaternario
cargados positivamente de los copolímeros de (met)acrilato o
de sus iones cloruro de carga opuesta.
Un problema adicional estriba en una
característica de liberación del principio activo influida
evidentemente por la concentración iónica del medio circundante.
Dado que precisamente las formas de medicamento orales se toman a
menudo con agua y que también las concentraciones iónicas en el
estómago y el intestino están sujetas siempre a ciertas
fluctuaciones p. ej. por la toma de alimentos, las formas de
medicamento están expuestas in vivo a concentraciones
iónicas variables. Esto puede conducir, in vivo, a
características de liberación del principio activo no siempre
reproducibles. Por esta razón, son deseables formas de medicamentos,
cuyas características de liberación del principio activo se
mantengan sensiblemente inalterables por la concentración iónica del
medio circundante.
A esto hay que añadir que la capa de
revestimiento interior debe formularse por regla general con ayuda
de plastificantes, a fin de garantizar una flexibilidad suficiente
de las películas. También el empleo de agentes de separación como
p. ej. talco o monoestearato de glicerilo es indispensable por regla
general, a fin de impedir un pegado de las unidades revestidas
durante o después de la aplicación de la capa de revestimiento
interior.
Se contempló por tanto como objetivo desarrollar
una forma de medicamento multicapa, que análogamente a la del
documento WO 01/68767 permita el ajuste de perfiles de liberación
variables y un suministro de principio activo preciso y
reproducible incluso en el caso de concentraciones iónicas
diferentes del medio circundante. La forma del medicamento
multicapa debería sin embargo producirse de modo comparativamente
sencillo. Adicionalmente, las posibles interacciones entre el
principio activo contenido y los agentes de revestimiento polímeros
o plastificantes que están en contacto con el principio activo
deberían mantenerse pequeñas o evitarse.
El problema se resuelve por una forma de
medicamento multicapa, formada por
- a)
- un núcleo neutro,
- b)
- un revestimiento interior basado en un copolímero de metacrilato
- c)
- un revestimiento exterior basado en un copolímero, que está constituido por 40 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
- caracterizada porque
el revestimiento interior se
compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está
formado al menos en un 90% en peso por monómeros de
(met)acrilato con restos neutros, exhibe una temperatura
mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo
y contiene el principio activo farmacéutico en forma
combinada.
En comparación con la forma de medicamento
multicapa según WO 01/68767, la forma de medicamento correspondiente
a la invención puede producirse más fácilmente, dado que el
principio activo puede recubrirse con el revestimiento interior de
polímero en un solo paso. El empleo de un copolímero de metacrilato,
que está formado al menos en un 90% en peso por monómeros de
(met)acrilato con restos neutros, y exhibe una temperatura
mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC como
máximo, permite suprimir en gran parte o incluso totalmente los
adyuvantes como plastificantes o agentes de separación. De modo
ventajoso e imprevisible, después de la disolución del
revestimiento exterior en el colon, se produce una liberación
análogamente retardante (sic) del principio activo combinado en el
polímero, como la que es posible en el caso de WO 01/68767 con un
principio activo combinado en el núcleo y un revestimiento de
copolímeros de (met)acrilato con grupos amino cuaternarios.
Una ventaja importante de la forma de medicamento correspondiente a
la invención estriba en que la liberación del principio activo para
un valor constante del pH en un medio hipotónico y un medio
isotónico no se ve influida prácticamente por la concentración
iónica.
La invención se refiere a una
forma de medicamento multicapa, que libera un
principio activo farmacéutico contenido en el test de liberación
según USP dos horas a pH 1,2 y tamponamiento subsiguiente a un pH de
al menos 6,8 el principio activo en un periodo de tiempo de 2,0
horas desde el comienzo del test en una proporción inferior a 5% y
al cabo de 8 horas desde el comienzo del test en un 30 a como mínimo
80%,
y está formada por
- a)
- un núcleo neutro,
- b)
- un revestimiento interior de un copolímero de metacrilato
- c)
- un revestimiento exterior de un copolímero, que se compone de 75 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
- caracterizada porque,
el revestimiento interior se
compone esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está
formado al menos en un 90% en peso por monómeros
(met)acrilato con restos neutros, una temperatura mínima de
formación de película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y
contiene el principio activo farmacéutico en forma
combinada.
Soportes o núcleos neutros para los
revestimientos son tabletas, granulados, pélets, cristales de forma
regular o irregular. El tamaño de los gránulos, pélets o cristales
está comprendido por regla general entre 0,01 y 2,5 mm, y el de las
tabletas entre 2,5 y 30,0 mm.
Los núcleos pueden contener otros adyuvantes
farmacéuticos: ligantes, como lactosa, celulosa y sus derivados,
polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retención de la humedad,
promotores de disgregación, lubricantes, desintegradores, almidones
y sus derivados, solubilizadores de azúcares u otros.
El revestimiento interior b) se compone
esencialmente de un copolímero de metacrilato, que se compone al
menos en un 90% en peso de monómeros de (met)acrilato con
restos neutros y exhibe una temperatura mínima de formación de
película según DIN 53787 de 30ºC como máximo, de modo
particularmente preferible 25ºC como máximo, con un principio activo
farmacéutico combinado en el mismo.
El espesor de capa del revestimiento interior
puede estar comprendido preferiblemente entre 10 y 300 \mum.
El copolímero de metacrilato para el
revestimiento interior b) se compone al menos en un 90,
particularmente en un 95, preferiblemente en un 97, especialmente
en un 99, y en especial en un 100% en peso de monómeros de
(met)acrilato con restos neutros, en especial restos alquilo
C_{1} a C_{4}.
Monómeros apropiados son p. ej. metacrilato de
metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de
metilo, acrilato de etilo, y acrilato de butilo. Se prefieren
metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.
Los polímeros neutros propiamente dichos pueden
contener pequeñas cantidades de ácido metacrílico o ácido acrílico,
que si bien no alteran prácticamente la insolubilidad en agua del
polímero, pueden influir no obstante en el hinchamiento y hacer
posible un control de la permeabilidad dependiente del pH.
En pequeñas proporciones, como máximo 10,
preferiblemente como máximo 5, de modo particularmente preferible
como máximo 3 o como máximo 1% en peso, pueden estar contenidos
otros monómeros vinílicamente polimerizables, en particular
monómeros de (met)acrilato con restos polares o iónicos, p.
ej. ácido metacrílico o ácido acrílico.
El copolímero de (met)acrilato exhibe una
temperatura mínima de formación de película según DIN 53787 de 30ºC
como máximo.
El copolímero de metacrilato puede exhibir
preferiblemente una temperatura vítrea Tg de -25ºC a +20ºC,
preferiblemente -10ºC a 0ºC, determinada según el método DSC (ISO
11357).
\newpage
El copolímero de metacrilato del revestimiento
interior puede p. ej. estar polimerizado por un
25-35% en peso de metacrilato de metilo, 75 a 65% en
peso de acrilato de etilo y no más de 1% en peso de ácido
metacrílico, donde las proporciones cuantitativas se suman para dar
100%.
El copolímero de (met)acrilato para el
revestimiento interior b) puede encontrarse y transformarse como
solución orgánica o como dispersión.
Preferiblemente, el copolímero de
(met)acrilato se emplea para el revestimiento interior b) en
forma de una dispersión, con un contenido de sólidos de
10-70% en peso.
La dispersión respectiva contiene de modo
particularmente preferible 1 a 10, preferiblemente 2 a 8, de modo
especialmente preferible 4 a 6% en peso referido a la proporción de
sólidos de un emulsionante no iónico con un valor HLB de 15,7 a
19,5. Es apropiado p. ej.
polioxietileno-100-isononilfenol
(HLB aprox. 19,1).
Los emulsionantes controlan el transcurso del
proceso de polimerización en emulsión, en el cual aquéllos hacen
posible la reacción formadora de cadenas de los monómeros
emulsionados en la fase acuosa. Los mismos son por tanto un
adyuvante necesario para la producción y determinantes para las
propiedades de la dispersión. Aquéllos no pueden intercambiarse por
regla general sin alterar fundamentalmente propiedades relevantes de
la dispersión.
El valor HLB es una medida, introducida en 1950
por Griffin, del carácter hidrófilo o lipófilo de los agentes
tensioactivos no iónicos. El mismo se puede determinar
experimentalmente por el método de titulación con fenol según
Marszall; véase "Parfümerie, Kosmetik", volumen 60, 1079, págs.
444-448; otras referencias bibliográficas en Römpp,
Chemie-Lexicon, 8ª edición, 1983, p. 1750. Véase
adicionalmente p. ej. el documento US 4795643 (Seth)).
Un valor HLB (balance hidrófilo/lipófilo) puede
determinarse solamente para los emulsionantes no iónicos. En el
caso de emulsionantes aniónicos, dicho valor puede calcularse,
siendo sin embargo prácticamente siempre superior o muy superior a
20.
Los valores HLB de los emulsionantes tienen una
influencia clara sobre la cristalización del emulsionante. En el
caso ideal, dichos valores están comprendidos entre 15,7 y 16,2. Por
encima del intervalo requerido, los emulsionantes cristalizan
después del secado. Los emulsionantes con un valor HLB inferior al
intervalo requerido no pueden estabilizar suficientemente la
dispersión, lo que puede reconocerse por una formación considerable
de coágulos. Los valores HLB se han tomado o bien de la bibliografía
(Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe) o se han calculado según W.C.
Griffin ((Sonderdruck aus Parfümerie und Kosmetik 64,
311-314, 316 (1983); Hüthig Verlag,
Heidelberg/Pharmind Ind. 60 Nr.1 (1998);
Dielektrizitäts-thermoanalyse).
El emulsionante debe ser toxicológicamente
inofensivo y por tanto debe tratarse preferiblemente de
emulsionantes no iónicos.
Clases de emulsionantes adecuadas son ésteres o
éteres de ácidos grasos etoxilados, éteres de sorbitán etoxilados,
alquilfenoles etoxilados, ésteres de glicerina o ésteres de azúcares
o derivados de ceras.
Emulsionantes apropiados son por ejemplo
monolaurato de polioxietilenglicerina, monoestearato de
polioxietilenglicerina, cetilestearato de
polioxietileno-20, cetilestearato de
polioxietileno-25,
oxipropilenomono-estearato de polioxietileno (25),
monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitán,
polioxietilen-16-terc-octil-fenol,
polioxietilen-20-cetiléter,
polietilenglicol-(1000)monocetiléter, aceite de ricino
etoxilado, derivados de
polioxietilensorbitol-lanolina,
propilenglicol-estearato de polioxietilen-(25) y
ésteres de polioxietilensorbita.
Se prefieren cetilestearato de
polioxietileno-25, monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitán,
polioxietilen-16-terc-octilfenol
y polioxietilen-20-cetiléter.
Se obtiene de manera conocida en sí misma una
dispersión por polimerización en emulsión acuosa por el proceso de
lotes o por el proceso de afluencia, semicontinuamente o incluso de
manera continua (véase a este fin p. ej. el documento DE 195 03 099
A1).
La polimerización por radicales de los monómeros
en presencia del emulsionante se realiza por medio de iniciadores
de polimerización formadores de radicales y solubles en agua, en los
cuales la formación de radicales puede tener lugar térmicamente o
por procesos rédox. Opcionalmente se añaden reguladores del peso
molecular para el ajuste de las masas molares. Los polímeros de
emulsión se preparan habitualmente en concentraciones comprendidas
entre 10 y 70% en peso. Es favorable un contenido de sólidos de 30 a
50% en peso. La producción discontinua se realiza por regla general
en reactores del tipo de caldera provista de agitación.
Para la producción se cargan inicialmente en el
caso de una producción por lotes simple todos los monómeros de
acuerdo con la composición del copolímero deseada junto con el
emulsionante, iniciadores, reguladores y diversos adyuvantes junto
con agua en una caldera de reacción y se disuelven o dispersan en la
misma. Por activación del iniciador (aumento de temperatura,
adición del agente rédox) se inicia y se lleva a cabo la reacción
en cadena de los polímeros. De este modo se forman las partículas de
látex conocidas que constituyen las cadenas del polímero.
Pueden añadirse a la dispersión emulsión
antiespumante y estabilizadores.
Los procesos de aplicación necesarios para la
transformación de la invención corresponden a la técnica anterior y
se describen por ejemplo en los tratados siguientes:
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang,
"Uberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Cap.7,
p.165-196
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang,
"Coated Pharmaceutical Dosage Forms"CRS Press 1988, capítulo 7
J. W. McGinity (Ed.), Aqueous Coatings for
Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc.,
1997
K. Lehmann et al., "Practical
Course in Film Coating of Pharmaceutical Dosage Forms with
EUDRAGIT®", RÖHM GmbH & Co. KG., 2001
M. Dombrow (Ed.) Microcapsules and Nanoparticles
in Medicine and Pharmacy, CRS Press, 1992.
Son aplicables procesos de acuerdo con la
técnica anterior convencional. Detalles pueden deducirse de los
tratados de uso corriente, p. ej.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der
pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim -
Beerfield Beach/
Florida - Basilea.
Florida - Basilea.
- Sucker, H., Fuchs, P.,
Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme
Verlag Stuttgart (1991), en particular los capítulos 15 y
16, p. 626-642.
- Gennaro, A.R. (Editor), Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton
Pennsylvania
(1985), capítulo 88, p. 1567-1573.
(1985), capítulo 88, p. 1567-1573.
- List, P.H. (1982):
Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgart.
En este contexto son particularmente importantes
el prensado en tabletas y el llenado de cápsulas.
Propiedades relevantes, ensayos requeridos y
especificaciones para la aplicación se enumeran en las
Farmacopeas.
La fijación del principio activo se realiza
preferiblemente por pulverización acuosa de una dispersión
(met)acrilato-copolímero que contiene el
principio activo sobre los núcleos a), p. ej. pélets de sacarosa,
con fijación del principio activo después de la evaporación o la
volatilización del agua. La temperatura del producto durante la
aplicación por pulverización puede ser en este caso p. ej. 20 a 40,
preferiblemente 25 a 35ºC.
Una variante del proceso es el denominado
proceso de estratificación de polvo
("powder-layering"), en el cual la dispersión
de (met)acrilato-copolímero se pulveriza y se
añade a ella al mismo tiempo el principio activo en forma de
polvo.
Por regla general, en el caso del tratamiento de
la dispersión de (met)acrilato-copolímero que
contiene el principio activo puede renunciarse a agentes de
separación, como p. ej. talco, o a un aditivo plastificante.
El tratamiento del principio activo puede
realizarse preferiblemente por incorporación mediante agitación en
agua con mezcladura inicialmente enérgica, p. ej. por mezcladura
durante 5 a 15 minutos de p. ej. con un mezclador de alta velocidad
(homogeneizador). La dispersión o solución así obtenida puede
añadirse luego a la dispersión de
(met)acrilato-copolímero. La mezcla debería
agitarse de manera continua conveniente y preferiblemente también
durante la operación de pulverización. Adicionalmente, un principio
activo soluble en agua puede añadirse en forma disuelta a la
dispersión de polímero, y aplicarse seguidamente por
pulverización.
El principio activo se encuentra en el
copolímero del revestimiento interior b) o bien en forma cristalina
(dispersión sólida) o en forma disuelta (solución sólida).
La relación principio activo/polímero de la capa
interior puede ser 20 a 1 hasta 1 a 20, preferiblemente 1 a 1 hasta
1 a 3.
La forma de medicamento correspondiente a la
invención es apropiada para la administración básicamente de
cualesquiera principios activos farmacéuticos, que deban liberarse
preferiblemente en el intestino delgado y/o el colon, y en
particular de aquéllos que pueden administrarse ventajosamente en
forma retardada, como antidiabéticos, analgésicos, antiflogísticos,
antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos, psicofármacos,
tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares,
glucocorticoides, agentes para el tratamiento de la colitis
ulcerosa o de la enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos,
antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos,
agentes contra la arterioesclerosis, diuréticos, enzimas,
inhibidores enzimáticos, agentes antigota, hormonas y sus
inhibidores, glucósidos cardiacos, agentes inmunoterapéuticos y
citoquinas, laxantes, reductores de lípidos, agentes
anti-migraña, preparados de materias minerales,
otológicos, agentes antiparkinson, terapéuticos tiroideos,
espasmolíticos, inhibidores de la agregación de los trombocitos,
vitaminas, citostáticos e inhibidores de las metástasis,
fitofármacos, quimioterapéuticos y
aminoácidos.
aminoácidos.
Ejemplos de principios activos apropiados son
acarbosa, bloqueantes de los receptores beta, antirreumáticos no
esteroidales, glucósidos cardiacos, ácido acetilsalicílico,
virustáticos, aclarrubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina,
alfa- y beta-simpatomiméticos, omeprazol,
alopurinol, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol,
amlodipina, metotrexato, ácido S-aminosalicílico,
amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina,
balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida,
diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamaco,
buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de
magnesio, candesartán, carbamazepina, captopril, cefalosporinas,
cetirizina, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico,
teofilina y derivados de teofilina, tripsina, cimetidina,
claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol,
clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de
vitamina D, colestiramina, ácido cromoglicínico, cumarina y
derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida,
ciclosporina, ciproterona, citarabina, dapiprazol, desogestrel,
desonida, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del cornezuelo del
centeno, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridamol,
domperidona y derivados de domperidona, dopamina, doxazosina,
doxorrubicina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepinas,
diclofenaco, antibióticos glucosídicos, desipramina, econazol,
inhibidores de la ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y
derivados de epoetina, morfinano, antagonistas del calcio,
irinotecán, modafinil, orlistat, antibióticos peptídicos, fenitoína,
riluzol, risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos
macrólidos, estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y
derivados de gestágenos, testosterona y derivados de testosterona,
andrógenos y derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato,
etofibrato, fenofibrato, etofilina, etoposido, famciclovir,
famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol,
inhibidores de las girasas, fluconazol, fludarabina, flunaricina,
fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida,
fluvastatina, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida,
ácido fusidínico, galopamil, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina,
ginkgo, hierba de San Juan, glibenclamida, derivados de urea como
antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de
glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas
hipotalámicas, goserelina, inhibidores de las girasas, guanetidina,
halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido
hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de
hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarrubicina,
ifosfamida, imipramina, indometazina, indoramina, insulina,
interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina,
glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol,
ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa,
levometadona, hormonas tiroideas, ácido lipoico y derivados de
ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina,
loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina,
meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, mepindolol,
meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol,
metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno,
metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol,
minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina,
moexipril, morfina y derivados de morfina, primavera de noche,
nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina,
neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumínico,
nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y
derivados de adrenalina, norfloxazino, novaminsulfona, noscapina,
nistatina, ofloxacino, olanzapina, olsalazina, omeprazol,
omoconazol, ondansetrona, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol,
oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir,
penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina,
perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina,
derivados de ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida,
pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam,
pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina,
propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas,
protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato,
ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina,
rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, roxatidina,
roxitromicina, ruscogenina, rutoxid y derivados de rutoxida,
sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina,
sertaconazol, sertindol, sertraliona, silicatos, simvastatina,
sitosterina, sotalol, ácido espaglumínico, esparfloxazino,
espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona,
estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam,
sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam,
sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol,
tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepam, teniposido,
tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina,
terlipresina, tertatolol, tetraciclinas, tetrizolina, teobromina,
teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina,
tiaprida, derivados de ácido propiónico, ticlopidina, timolol,
tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida,
tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato,
tolperisona, topotecán, torasemida, antiestrógenos, tramadol,
tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona,
triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno,
trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina,
tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol,
tropalpina, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina,
urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico,
valaciclovir, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio,
viagra, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloxazina,
vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina,
vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida,
zafirlukast, zalcitabina, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem,
zoplicona, zotepina y análogos.
Ejemplos de principios activos particularmente
preferidos son agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o
enfermedad de Crohn como salicilatos, p. ej. ácido
5-aminosalicílico, ácido
4-aminosalicílico, olsalazina, balsalazina,
sulfasalazina, corticosteroides, como budesonida, prednisolona,
metilprednisolona, prednisona, dexametasona, hidrocortisona,
triamcinolona, antiasmáticos como teofilina y salbutamol,
analgésicos, como tramadol, morfina, codeína, inhibidores de las
bombas de protones, como omeprazol, virustáticos, como amantadina,
memantadina, ribavirina, y aciclovir, reductores de los lípidos,
como simvastatina o pravastatina, bloqueantes H2, como ranitidina o
famotidina, antibióticos, como macrólidos: eritromicina,
azitromicina, claritromicina, roxitromicina, tetraciclinas, como
doxiciclina, minociclina, tetraciclina, como inhibidores de las
girasas: ciprofloxazino, ofloxazino,
\beta-lactamas: como penicilinas, p. ej.
fenoxifenilpenicilina, cefalosporinas, p. ej. cefaclor, cefalexina,
cefadroxil, cefixim e inhibidores p. ej. sulbactam, sulfamicilina,
ácido clavulánico, aminoglicósidos como gentamicina, derivados de
nitroimidazol como inhibidores de metamizol-ACE,
como enalapril o amlodipina, e inmunomoduladores como azatrioprina,
metrotrexato, ciclosporina, tacrolismus, diclizimab e infliximab,
antagonistas del calcio como nifedipina, nimodipina y nicardipina,
beta-bloqueantes como atenolol, betaxolol,
metoprolol, oxprenolol, nebvorol, y propranolol, péptidos u hormonas
como pancreatina, una insulina, una hormona del crecimiento humano
(hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, un
interferón, una calcitonina, factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF), una interleuquina, hormonas
paratiroideas, glucagón, pro-somatostatina, una
somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina,
1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina,
acetato de leuprolida o un antígeno, que se obtienen de hierbas u
otras plantas, como p. ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba de
las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro,
equiseto y cardo.
Los principios activos pueden emplearse en caso
deseado también en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente
aceptables, y en el caso de principios activos quirales pueden
emplearse tanto isómeros ópticamente activos como incluso racematos
o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las composiciones
correspondientes a la invención pueden contener también dos o más
principios activos farmacéuticos.
El revestimiento exterior c) está constituido
esencialmente por copolímeros de (met)acrilato, que se
componen de 40 a 95% en peso de unidades de alquilésteres C1 a C4
del ácido acrílico o metacrílico polimerizadas por radicales y 5 a
60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el resto alquilo. Por regla general las proporciones
mencionadas se suman para dar 100% en peso. Sin embargo, pueden
estar contenidas además, sin que ello conduzca a una limitación o
alteración de las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el
campo de 0 a 10, p. ej. 1 a 5% en peso de otros monómeros
vinílicamente copolimerizables, como p. ej. metacrilato de metilo,
metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de
hidroxietilo.
Los alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico son particularmente metacrilato de metilo,
metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo,
acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el resto alquilo puede ser p. ej. ácido acrílico, pero
preferiblemente ácido metacrílico. Los grupos carboxilo pueden estar
parcialmente neutralizados hasta un 30% molar, con preferencia
neutralizados hasta 5 a 15% molar.
Son apropiados copolímeros aniónicos de
(met)acrilato basados en 40 a 60% en peso de ácido
metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40%
en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L
100-55).
De igual manera son apropiados copolímeros
aniónicos de (met)acrilato basados en 20 a 40% en peso de
ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo
EUDRAGIT® S).
Asimismo son apropiados copolímeros aniónicos de
(met)acrilato constituidos por 20 a 34% en peso de ácido
metacrílico y/o ácido acrílico, 20 a 69% en peso de acrilato de
metilo, 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a
10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, con
la salvedad de que la temperatura vítrea del copolímero según ISO
11357-2, punto 3.3.3, es como máximo 60ºC (tipo
EUDRAGIT® con contenido medio de ácido metacrílico).
El copolímero se compone particularmente de
unidades polimerizadas por radicales de
20 a 34, preferiblemente 25 a 33, de modo
particularmente preferido 28 a 32% en peso de ácido metacrílico o
ácido acrílico, prefiriéndose el ácido metacrílico,
20 a 69, preferiblemente 35 a 65, de modo
particularmente preferible 35 a 55% en peso de acrilato de metilo y
opcionalmente
\newpage
0 a 40, preferiblemente 5 a 35, de modo
particularmente preferible 15 a 35% en peso de acrilato, con la
salvedad de que la temperatura vítrea del copolímero (sin adición de
plastificante) según ISO 11357-2, punto 3.3.3, es
como máximo 60, preferiblemente 40 a 60, y de modo particularmente
preferible 45 a 55ºC asciende.
En particular, son apropiados adicionalmente p.
ej. copolímeros de (met)acrilato, constituidos por 10 a 30%
en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de
metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT®
FS).
La forma de medicamento correspondiente a la
invención con los revestimientos exteriores mencionados,
particularmente el tipo constituido por 10 a 30% en peso de
metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a
15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) es
particularmente apropiada para formas de medicamentos, que liberan
el principio activo en el íleo distal o el colon.
La forma de medicamento correspondiente a la
invención con los revestimientos exteriores mencionados,
particularmente del tipo constituido por 10 a 30% en peso de
metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a
15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) es
particularmente apropiada para formas de medicamentos que contienen
las clases de principios activos siguientes, y pueden emplearse para
la terapia de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerosa.
Pueden citarse las clases de principios activos de los
aminosalicilatos, de las sulfonamidas o de los glucocorticoides.
Principios activos particularmente preferidos son ácido
5-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina,
prednisona, prednisolona o budesonida.
La forma de medicamento es particularmente
apropiada para principios activos inmunomoduladores de las clases de
materiales proteínas, péptidos, oligonucleótidos con un lugar de
acción supuesto en la mucosa intestinal y especialmente en las
"placas de Payer" de la mucosa del colon.
La forma de medicamento correspondiente a la
invención con los revestimientos exteriores mencionados,
particularmente del tipo constituido por 10 a 30% en peso de
metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a
15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) es
particularmente apropiada para formas de medicamentos, que
contienen las clases de principios activos y los principios activos
siguientes. Pueden mencionarse las clases de principios activos
enzimas, una hormona peptídica, proteínas inmunomoduladoras,
antígenos, anticuerpos u oligonucleótidos.
Principios activos particularmente preferidos
son pancreatina, insulina, hormona del crecimiento humano (hGH),
corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, interferones,
calcitonina, factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF), interleuquina, hormonas paratiroideas,
glucagón, pro-somatostatina, somatostatina,
detirelix, cetrorelix, vasopresina,
1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina,
acetato de leuprolida o un antígeno, que se ha obtenido a partir de
hierbas u otras plantas, como p. ej. centeno, trigo, cebada, avena,
hierba de las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo,
cedro, equiseto, y cardo.
El copolímero de (met)acrilato del
revestimiento exterior c) se compone preferiblemente de modo
esencial hasta exclusivo de los monómeros ácido metacrílico, ácido
acrílico, metacrilato de metilo, acrilato de metilo y/o acrilato de
etilo en las proporciones cuantitativas arriba indicadas. Por regla
general, las proporciones se suman para dar 100% en peso. No
obstante, pueden estar contenidas adicionalmente, sin que esto
conduzca a una limitación o alteración de las propiedades
esenciales, cantidades pequeñas en el campo de 0 a 10, p. ej. 1 a
5% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, como
p. ej. metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de
hidroxietilo.
Los copolímeros mencionados pueden obtenerse de
manera conocida en sí misma por polimerización de radicales en
masa, en solución, en perla o en emulsión. Los mismos deben llevarse
antes de la transformación por procesos de molienda, secado o
pulverización apropiados al intervalo de tamaños de partícula
correspondiente a la invención.
Esto puede realizarse por rotura simple de
cordones granulados extruidos y post-enfriados, o
por descarga en caliente.
El copolímero de (met)acrilato para el
revestimiento exterior c) puede encontrarse como solución o como
dispersión orgánica y trabajarse posteriormente.
Preferiblemente, el copolímero de
(met)acrilato se emplea para el revestimiento interior b) en
forma de una dispersión, con un contenido de sólidos de
10-70% en peso.
El copolímero de (met)acrilato c) se
encuentra preferiblemente en forma de una dispersión p. ej. con un
contenido de agua de 60 a 80% en peso. Los grupos carboxilo pueden
estar parcialmente neutralizados hasta un 30% molar, preferiblemente
hasta 5 a 15% molar, por medio de una base, p. ej. NaOH.
La obtención de la capa interior b) se realiza
preferiblemente por pulverización acuosa de una dispersión
(met)acrilato-copolímero que contiene
principio activo sobre los núcleos, p. ej. los pélets de sacarosa,
con fijación del principio activo después de la evaporación o de la
volatilización del agua. Durante la aplicación por pulverización
puede ser p. ej. 20 a 40, preferiblemente 25 a 35ºC. Por regla
general no es necesario añadir a la dispersión de
(met)acrilato-copolímero que contiene el
principio activo un agente de separación, p. ej. talco, y un
plastificante, p. ej. citrato de trietilo. La transformación del
principio activo puede efectuarse preferiblemente por agitación en
agua con mezcladura inicialmente enérgica, p. ej. por mezcladura
durante 5 a 15 minutos p. ej. con un mezclador de alta velocidad
(homogeneizador). La suspensión así obtenida puede añadirse luego a
la dispersión de (met)acrilato-copolímero. La
mezcla debe agitarse continuamente de modo conveniente y
preferiblemente también durante el procedimiento de
pulverización.
El dispersor de capa del revestimiento interior
puede variar preferiblemente entre 10 y 300 \mum.
Los agentes de separación tienen las propiedades
siguiente: exhiben grandes superficies específicas, son químicamente
inertes, son satisfactoriamente fluidos y están divididos
finamente. Debido a estas propiedades, los mismos pueden
distribuirse de modo ventajosamente homogéneo en las masas fundidas
y reducen la pegajosidad de los polímeros que contienen como grupos
funcionales comonómeros fuertemente polares.
Ejemplos de agentes desecantes son:
óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín,
talco, ácido silícico (Aerosiles) sulfato de bario, negro de carbono
y celulosa.
Otros ejemplos de agentes de separación son:
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos
grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes
grasos así como sus ésteres, cera montana o ceras de parafina y
jabones metálicos; pueden citarse particularmente monoestearato de
glicerilo (GMS), alcohol estearílico, ésteres de ácido
glicerol-behénico, alcohol cetílico, ácido
palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc.
Por regla general, el revestimiento interior b)
no contiene más de 1% en peso, y preferiblemente no contiene
cantidad alguna de agentes de separación. En caso de emplearse un
agente de separación, el mismo es preferiblemente monoestearato de
glicerilo.
Plastificantes: Los materiales apropiados
como plastificantes tienen por regla general un peso molecular entre
100 y 20.000 y contienen uno o más grupos hidrófilos en la
molécula, p. ej. grupos hidroxilo, éster o amino. Son apropiados
citratos, ftalatos, sebacatos, y aceite de ricino. Ejemplos de
plastificantes apropiados son alquilésteres de ácido cítrico,
propilenglicol, ésteres de glicerina, alquilésteres de ácido
ftálico, alquilésteres de ácido sebácico, ésteres de sacarosa,
ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y
polietilenglicoles 4000 a 20.000. Plastificantes preferidos son
citrato de tributilo, citrato de trietilo (TEC), citrato de
acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las
cantidades de empleo en la capa c) exterior pueden estar
comprendidas entre 0 y 35, preferiblemente entre 2 y 10% en peso,
referidas al copolímero de (met)acrilato. La capa b)
interior contiene por regla general como máximo 20% en peso,
preferiblemente no más de 12% en peso y de modo particularmente
preferible no contiene cantidad alguna de plastificante.
Otros adyuvantes farmacéuticamente
usuales: En este contexto pueden citarse p. ej. estabilizadores,
colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos, abrillantadores,
etc. Los mismos sirven sobre todo como adyuvantes de transformación
y debe poder garantizarse un proceso de producción seguro y
reproducible así como una estabilidad satisfactoria al
almacenamiento a largo plazo. Otros adyuvantes farmacéuticamente
habituales pueden encontrarse en cantidades de 0,001% en peso a 30%
en peso, preferiblemente 0,1 a 10% en peso referida al
copolímero.
Perfiles de liberación en medio hipotónico e
isotónico:
La forma de medicamento multicapa
correspondiente a la invención tiene particularmente la propiedad de
que los valores porcentuales de liberación del principio activo en
un medio hipotónico y un medio isotónico, basados en tampón de
fosfato de pH 6,8, no se desvían unos de otros en un periodo de 1 a
5 horas en más de 10%, preferiblemente en más de 5%. Como medio
hipotónico puede emplearse un tampón de fosfato de pH 6,8 con una
concentración osmótica de 80 Osmoles. Como medio isotónico se puede
emplear un tampón de fosfato de pH 6,8, en el cual se ha ajustado
por adición de NaCl una concentración osmótica de 300 osmol.
La forma de medicamento multicapa puede,
adicionalmente, caracterizarse porque la misma, en el test de
liberación según USP después de 2 horas a pH 1,2 y tamponamiento
subsiguiente a pH 7,0 libera el principio activo contenido en un
periodo de tiempo de 2,0 horas desde el comienzo del test, en menos
de 5% y en un periodo de 8 horas desde el comienzo del test en 30 a
100%.
\newpage
Ejemplos
1-3
Se investigó si por una inclusión por
pulverización puede obtenerse un retardo de la liberación que
satisface las exigencias terapéuticas. Las formulaciones se
variaron para ello en lo referente a las relaciones principio
activo-polímero y las cantidades de aplicación de
polímero. Se prepararon en particular las relaciones de polímero a
budesonida siguientes: 2,5:1 y 1,6:1.
Todas las formulaciones se proveyeron de una
aplicación de polímero de 3% (m/m). En el Ejemplo 1 (EUDRAGIT® NE
30 D:budesonida 2,5:1) y el Ejemplo 2 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida
1,6:1) se tomó una muestra respectivamente con 1% y 2% de
aplicación de polímero. Todas las cargas se mezclaron después de la
preparación con 0,5% de Aerosil 200, a fin de impedir un pegado de
los pélets durante el almacenamiento. El principio activo budesonida
desempeña probablemente la acción de un agente de separación. El
efecto de separación de budesonida se comprobó suprimiendo por
completo en el Ejemplo 3 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 1,6:1) el
empleo de talco como agente de separación.
Fijación de budesonida mediante inclusión por
pulverización con EUDRAGIT® NE 30 D (investigación de la influencia
de la relación polímero:budesonida en la inclusión del principio
activo polímero). Pesadas en gramos.
Condiciones de proceso/formulaciones: Ensayos de
revestimiento con EUDRAGIT® FS 30 D (copolímero basado en 65% en
peso de acrilato de metilo, 25% en peso de metacrilato de metilo y
10% en peso de ácido metacrílico) sobre pélets de budesonida
retardantes con inclusión de principio activo NE. (Pesadas en
gramos).
\newpage
Revestimiento resistente al jugo gástrico con
EUDRAGIT® L 30 D-55 (copolímero basado en 50% en
peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico) sobre
pélets de budesonida retardados). Pesadas realizadas en gramos.
En la Figura 1 se representan los perfiles de
liberación comparativos del Ejemplo 1 (EUDRAGIT® NE 30
D:bude-
sonida 2,5:1) y el Ejemplo 2 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 1,6:1) en tampón de fosfato de pH 6,8. La tasa de liberación disminuye con la cantidad creciente de aplicación de polímero, o lo que es lo mismo con el espesor de película creciente. La liberación para la aplicación de polímero al 1% transcurre cuantitativamente dentro de 3-4 horas. En el caso de aplicación mayor de LTS no puede observarse disminución alguna de la tasa de liberación.
sonida 2,5:1) y el Ejemplo 2 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 1,6:1) en tampón de fosfato de pH 6,8. La tasa de liberación disminuye con la cantidad creciente de aplicación de polímero, o lo que es lo mismo con el espesor de película creciente. La liberación para la aplicación de polímero al 1% transcurre cuantitativamente dentro de 3-4 horas. En el caso de aplicación mayor de LTS no puede observarse disminución alguna de la tasa de liberación.
Después de una tasa de liberación acelerada al
comienzo de la liberación, los perfiles pasan a una cinética de
liberación lineal con velocidad de liberación reducida. Los Ejemplos
1 y 2 con aplicación de polímero de 2% o respectivamente 3% (m/m)
liberan después de 16 horas entre 87,2% y 92,5% de la dosis.
En el caso de una cantidad de aplicación muy
reducida (1% m/m de sustancia seca de barniz (LTS)) no se observarse
en ningún caso una película homogéneamente compacta. El principio
activo se encuentra más bien fijado al polímero, en un retículo muy
"flojo" en la superficie de los pequeños gránulos. El principio
activo que está presente en la superficie de la matriz, se
mantiene en contacto directo con el medio de disolución. La
budesonida suspendida en la matriz, debe difundirse por el
contrario después de la disolución sólo a través de la estructura
del polímero para ir a parar, siguiendo el gradiente de
concentración, al medio de liberación circundante. Dado que la
relación de la superficie a la matriz de polímero es más alta en el
caso de una aplicación menor de polímero, puede explicarse con ello
la mayor liberación inicial. Una mayor proporción de la dosis de
principio activo se encuentra en la superficie de la matriz y se
libera rápidamente en comparación. La liberación retardada en el
caso de 3% frente a 2% podría explicarse porque la masa de la matriz
de polímero, y por consiguiente también el espesor de la matriz, se
incrementa significativamente en el caso de un aumento de la
aplicación de polímero, mientras que la superficie apenas se ve
influida. El camino de difusión medio se prolonga y la liberación se
retarda consiguientemente.
Figura 1. Perfiles de liberación de dos cargas
de relación polímero:principio activo diferente (2,5:1, ensayo 1) y
(1,6:1, ensayo 2) con cantidades de aplicación de polímero
diferentes en tampón de fosfato de pH 6,8. El cociente de las
relaciones polímero:principio activo respectivas se indica entre
paréntesis en la leyenda.
Los revestimientos de polímero al 3% del Ejemplo
1 (EUDRAGIT® NE 30 D:budesonida 2,5:1) se estudiaron en cuanto a su
consistencia respecto a la concentración osmótica del medio de
liberación. Como medio de disolución se utilizó tampón de fosfato
de pH 6,8, con una concentración osmótica de 80 mOsmoles y 300
mOsmoles. Se ajustó una concentración aproximadamente isotónica de
300 mOsmoles por adición de NaCl al tampón. Este intervalo de
osmolaridad abarca los estados preprandiales en el tracto
gastrointestinal proximal con y sin toma simultánea de los pélets
con hasta 250 ml de agua. Debe observarse que la osmolaridad no
tiene influencia alguna sobre la liberación de los pélets. La
liberación transcurre de manera muy consistente (Figura 2).
Figura 2: Perfiles de liberación del Ejemplo 1
con 3% (m/m) de aplicación de polímero en tampón de fosfato y una
osmolaridad isotónica e hipotónica.
La carga de revestimiento corresponde al Ejemplo
1 (inclusión por pulverización de budesonida en EUDRAGIT® NE 30 D,
relación polímero:principio activo 2,5:1, 3% m/m de LTS) se revistió
con EUDRAGIT® FS 30 D para la modificación del comienzo de la
liberación. La carga resultante (2-24) se estudió
más precisamente con respecto a su comportamiento de liberación
in vitro. El objetivo fue la liberación retardada de
budesonida, donde la liberación debería establecerse sólo en el
intestino delgado terminal.
Los estudios de liberación realizados en
tampones de farmacopea con pH 1,2; 6,8; 7,2 y 7,5 indican para el
ensayo 4 con 20% (m/m) de LTS de EUDRAGIT® FS 30 D una interrupción
de la liberación para pH 1,2 y 6,8, es decir, para valores de pH
que deben simular el estómago y el intestino delgado proximal. La
liberación se establece con una fase t_{retardo} breve entre 15 y
30 minutos, en tampón de pH 7,2. La liberación sigue después de
ello un transcurso de curva retardado prácticamente lineal. El
polímero exterior no se disuelve todavía a este pH, pero el
hinchamiento es muy acusado. La liberación está controlada en este
caso por la difusión mediante el polímero hinchado. A un pH de 7,5,
comienza inmediatamente la liberación, sin que pueda observarse un
tiempo de retardo. El polímero exterior Eudragit® FS 30 D se
disuelve rápidamente y la liberación está controlada exclusivamente
por la inclusión del principio activo en Eudragit® NE 30 D (Figura
3).
Figura 3. Perfiles de liberación del ensayo 4
(revestimiento de 20% (m/m) Eudragit® FS 30 D sobre inclusión por
pulverización de budesonida en Eudragit® NE 30 D (relación
polímero:principio activo 2,5:1)) en tampones de farmacopea con
valores de pH diferentes.
El ensayo 5 se seleccionó como prototipo para la
terapia de la enfermedad de Crohn y se caracterizó estrictamente
por investigaciones de liberación in vitro. La carga se
compone de una inclusión por pulverización de la budesonida en
Eudragit® NE 30 D con 1% (m/m) de aplicación de LTS y un polímero de
revestimiento resistente al jugo gástrico, a saber Eudragit® L 30
D-55 con 10%, o respectivamente 20% de aplicación de
LTS. Dado que el revestimiento de polímero resistente al jugo
gástrico está en contacto directo con la matriz de inclusión, se
consideró interesante investigar una posible influencia del
revestimiento sobre la liberación de la inclusión. La comprobación
de la resistencia al jugo gástrico se realizó de acuerdo con la
monografía de la USP24 "Delayed-release
(Enteric-coated) Articles-General
Drug Release Standard", Método A. Ni en el caso de 10% ni en el
de 20% de aplicación de polímero pudo medirse una liberación a lo
largo de 2 horas en jugo gástrico simulado. Después de
tamponamiento a pH 6,8, se establece la liberación sin retardo. Debe
observarse que el perfil de liberación apenas se ve influido por la
aplicación más alta, de 20% de polímero, frente a la aplicación de
10% de LTS.
Figura 4. Perfil de liberación del Ejemplo 5 con
10% y 20% (m/m) de aplicación de polímero Eudragit® L 30
D-55. Liberación durante 2 horas en HCl 0,1 N y
después de tamponamiento a pH 6,8.
Figura 5: Perfiles de liberación del Ensayo 5 en
medios de disolución (tampón de fosfato, pH 6,8) con osmolaridad
diferente. Inclusión en Eudragit® NE 30 D (Ensayo 3) y recubrimiento
con Eudragit® L 30 D (copolímero basado en 50% en peso de
metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico).
La investigación de la liberación, cuyos
resultados se representan gráficamente en la Figura 5, indica que
la liberación de los pélets se comporta muy consistentemente frente
a las alteraciones del medio de liberación. Una influencia osmótica
sobre el perfil de liberación en el campo de 80 a 300 mOsmoles no
puede observarse prácticamente en los ensayos.
Formulación de comparación con el Ejemplo 1) con
Eudragit® L 30 D como revestimiento retardante y Eudragit® L 30
D-55 como revestimiento de película resistente al
jugo gástrico (MR). Pesadas en gramos.
Figura 6: Perfiles de liberación del Ejemplo 6.
Pelets de ácido aminosalicílico con un revestimiento retardante de
Eudragit RL 30 D y un revestimiento resistente al jugo gástrico de
Eudragit L 30 D-55 en tampones de fosfato con
osmolaridad diferente.
Todos los tests de liberación se realizaron
según USP método 2 (paleta) con una velocidad de rotación de 100
rpm.
Claims (12)
1. Forma de medicamento multicapa, formada
por
- a)
- un núcleo neutro,
- b)
- un revestimiento interior basado en un copolímero de metacrilato
- c)
- un revestimiento exterior basado en un copolímero, que está constituido por 40 a 95% en peso de alquil-ésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo
caracterizada porque
el revestimiento interior se compone
esencialmente de un copolímero de metacrilato, que está formado al
menos en un 90% en peso por monómeros de (met)acrilato con
restos neutros, exhibe una temperatura mínima de formación de
película según DIN 53787 de 30ºC como máximo y contiene el principio
activo farmacéutico en forma combinada.
2. Forma de medicamento multicapa según la
reivindicación 1, caracterizada porque el copolímero de
metacrilato del revestimiento interior se polimeriza a partir de
25-35% en peso de metacrilato de metilo, 75 a 65% en
peso de acrilato de etilo y opcionalmente hasta 10% en peso de otros
monómeros polimerizables vinílicamente, en particular monómeros de
(met)acrilato con restos polares o iónicos, sumándose las
proporciones cuantitativas para dar 100% en peso.
3. Forma de medicamento multicapa según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la relación
principio activo/polímero de la capa interior es 20 a 1 hasta 1 a
20.
4. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el
revestimiento exterior se compone esencialmente de un copolímero de
(met)acrilato formado por 40 a 60% en peso de ácido
metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40%
en peso de acrilato de etilo.
5. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el
revestimiento exterior se compone esencialmente de un copolímero de
(met)acrilato formado por 20 a 40% en peso de ácido
metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo.
6. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el
revestimiento exterior se compone esencialmente de un copolímero de
(met)acrilato formado por 20 a 34% en peso de ácido
metacrílico y/o ácido acrílico, 20 a 69% en peso de acrilato de
metilo, 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 10%
en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, con la
salvedad de que la temperatura vítrea del copolímero según ISO
11357-2, punto 3.3.3, es como máximo 60ºC.
7. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el
revestimiento exterior está constituido esencialmente por un
copolímero de (met)acrilato que se compone de 10 a 30% en
peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de
metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico.
8. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la
misma contiene un principio activo de las clases de principios
activos de los aminosalicilatos, de las sulfonamidas o de los
glucocorticoides.
9. Forma de medicamento multicapa según la
reivindicación 8, caracterizada porque la misma contiene el
principio activo ácido 5-aminosalicílico,
olsalazina, sulfalazina, prednisona, prednisolona o budesonida.
10. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la
misma contiene un principio activo de las clases de principios
activos de las enzimas, hormonas peptídicas, proteínas
inmunomoduladoras, antígenos, anticuerpos u oligonucleótidos.
11. Forma de medicamento multicapa según la
reivindicación 10, caracterizada porque la misma contiene los
principios activos pancreatina, insulina, hormona del crecimiento
humano (hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina,
interferones, calcitonina, factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF), interleuquina, hormonas
paratiroideas, glucagón, pro-somatostatina,
losomatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina,
1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina,
acetato de leuprolida o un antígeno, que se ha obtenido de hierbas u
otras plantas, como p. ej. cen-
teno, trigo, cebada, avena, hierba de las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro, equiseto y cardo.
teno, trigo, cebada, avena, hierba de las Bermudas, equiseto, arce, olmo, roble, plátano, álamo, cedro, equiseto y cardo.
12. Forma de medicamento multicapa según una o
más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los
valores porcentuales de liberación del principio activo en un medio
de liberación hipotónico y un medio de liberación isotónico basados
en tampón de fosfato de pH 6,8 en un periodo de tiempo de 1 a 5
horas no se desvían en ningún momento en más de 10% unos de
otros.
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