ES2298236T3 - Forma medicamentosa de particulas multiples, que contiene por lo menos dos formas de granulos, revestidas de manera diferente. - Google Patents

Forma medicamentosa de particulas multiples, que contiene por lo menos dos formas de granulos, revestidas de manera diferente. Download PDF

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Abstract

Forma medicamentosa de partículas múltiples, que es apropiada para la puesta en libertad uniforme de una sustancia activa farmacéutica en el intestino delgado y en el intestino grueso, que contiene por lo menos dos formas A y B de gránulos, que en el núcleo contienen una sustancia activa farmacéutica y tienen diferentes revestimientos poliméricos, que determinan la puesta en libertad de la sustancia activa a diferentes valores del pH, caracterizada porque la forma A de gránulos está provista de un revestimiento polimérico interno, que hace posible una puesta en libertad continua de la sustancia activa, y tiene un revestimiento externo, resistente a los jugos gástricos, que se disuelve rápidamente por encima de un valor del pH de aproximadamente 5, 5, y que se compone de un copolímero de (met)acrilato a base de 40 a 60 % en peso de ácido metacrílico y de 60 a 40 % en peso de metacrilato de metilo o de 60 a 40 % en peso de acrilato de etilo, o de un HPMCP (ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa), y la forma B de gránulos está provista de un revestimiento polimérico, que en el ensayo de puesta en libertad de acuerdo con la USP (Farmacopea de los EE.UU.), pone en libertad a un pH de 6, 8 en el transcurso de 6 horas menos de 20 % de la sustancia activa, y a un pH de 7, 2 en el transcurso de 6 horas más de 50 % de la sustancia activa, siendo el revestimiento polimérico de la forma B de gránulos un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 60 a 95 % en peso de ésteres de alquilo de C1 a C4 del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 40 % en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo ácido en el radical alquilo.

Description

Forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene por lo menos dos formas de gránulos, revestidas de manera diferente.
El invento se refiere a una forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene por lo menos dos formas de gránulos, revestidas de manera diferente, y hace posible una puesta en libertad ampliamente uniforme a lo largo de toda la región de los intestinos. El invento se refiere además a un procedimiento para la producción de la forma medicamentosa de partículas múltiples, así como a la utilización de las formas A y B de gránulos para la producción de la forma medicamentosa.
Estado de la técnica
Las formas medicamentosas de partículas múltiples, que se obtienen por compresión de un agente aglutinante con gránulos revestidos con copolímeros de (met)-acrilatos, resistentes a los jugos gástricos, que contienen una sustancia activa, se conocen a partir de la cita de Beckert y colaboradores (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" [Compresión de gránulos revestidos entéricamente para dar tabletas desintegrables], International Journal of Pharmaceutics 143, páginas 13 - 23.
Los copolímeros de (met)acrilatos, que contienen monómeros con grupos de amonio cuaternarios, p.ej. de cloruro de trimetilamonio-metacrilato de metilo, y su utilización para revestimientos retardadores de medicamentos, se conocen desde hace mucho tiempo (p.ej., a partir del documento de solicitud de patente europea EP-A 181.515 o a partir del documento de patente alemana DE-PS 1.617.751). El tratamiento se efectúa en una solución orgánica o como una dispersión acuosa, p.ej. por atomización sobre núcleos de medicamentos, o también sin disolventes en presencia de agentes fluidificantes, mediante aplicación en la masa fundida (véase el documento EP-A 0.727.205).
El documento EP-A 629.398 describe unas formulaciones farmacéuticas, que tienen un núcleo con una sustancia activa y con un ácido orgánico, estando el núcleo envuelto por dos capas. La envoltura interna es formada en este caso por un copolímero de (met)acrilato retardador con grupos de amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RS), mientras que la envoltura externa contiene un revestimiento resistente a los jugos gástricos, por ejemplo un copolímero del tipo EUDRAGIT® L30D-55 (de acrilato de etilo y ácido metacrílico, 50:50). La característica conseguida de puesta en libertad se puede describir como una puesta en libertad rápida, retrasada en el tiempo, de la sustancia activa a un valor elevado del pH.
El documento de solicitud de patente europea EP 0.704.207 A2 describe ciertos materiales sintéticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles en los jugos intestinales. En tal caso se trata de unos copolímeros a base de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, de 30 a 80% en peso de acrilato de metilo y de 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico.
El documento EP 0.704.208 A2 describe agentes de revestimiento y aglutinantes para envolturas de medicamentos solubles en los jugos intestinales. Se trata en tal caso de unos copolímeros a base de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, de 40 a 70% en peso de acrilato de metilo, y de 20 a 40% en peso de metacrilato de metilo. La memoria descriptiva, junto a revestimientos de una sola capa, menciona unos sistemas de revestimiento de estratos múltiples. Éstos se pueden componer de un núcleo, que contiene, p.ej., una sustancia activa de carácter básico o una sustancia activa sensible al agua, tienen una capa aislante a base de otro material de revestimiento distinto, tal como un éter de celulosa, un éster de celulosa o un polimetacrilato catiónico, p.ej. del tipo EUDRAGIT®, entre otros también los EUDRAGIT® RS y RL, y luego son provistos adicionalmente de la envoltura soluble en los jugos intestinales, que arriba se ha mencionado.
Gupka y colaboradores (27th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials and 3rd Comsumer and Diversified Products conference, Proceedings Book 2000, pages 453-454 [27º Simposio internacional sobre la puesta en libertad controlada de materiales bioactivos y 3ª Conferencia de consumidores y sobre productos diversificados, Libro de actas 2000, páginas 453-454]) describen una forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene ácido 5-amino-salicílico, cuyas partículas contienen un revestimiento interno, independiente del pH, con Eudragit RL y RS, así como un revestimiento externo, dependiente del pH, con Eudragit FS.
Las formas medicamentosas de partículas múltiples en la conformación de cápsulas o tabletas comprimidas, son suficientemente conocidas. También es conocido incorporar, en formas medicamentosas de partículas múltiples, gránulos con diferentes revestimientos poliméricos, para llegar de esta manera a perfiles combinados de puesta en libertad.
Problema y solución
Existe una necesidad de formas medicamentosas, que pongan en libertad las sustancias activas en el tracto intestinal, y en este contexto cumplan con unos perfiles especiales de puesta en libertad de las sustancias activas.
Se tenía que poner a disposición una forma medicamentosa, que en el estómago no entregue casi nada de la sustancia activa y haga posible una entrega lo más uniforme y largamente persistente que sea posible de la sustancia activa, tanto en el intestino delgado como también en la región del intestino grueso. La forma medicamentosa debe p.ej. ser apropiada para la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la colitis ulcerosa y en particular la enfermedad de Crohn.
El problema se resuelve mediante una forma medicamentosa de partículas múltiples, que es apropiada para la puesta en libertad uniforme de una sustancia activa farmacéutica en el intestino delgado y en el intestino grueso, que contiene por lo menos dos formas A y B de gránulos, que en el núcleo contienen una sustancia activa farmacéutica y tienen diferentes revestimientos poliméricos, que determinan la puesta en libertad de la sustancia activa a diferentes valores del pH, caracterizada porque la forma A de gránulos está provista de un revestimiento polimérico interno, que hace posible una puesta en libertad continua de la sustancia activa, y tiene un revestimiento externo, resistente a los jugos gástricos, que se disuelve rápidamente por encima de un valor del pH de aproximadamente 5,5, y que se compone de un copolímero de (met)acrilato a base de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o de 60 a 40% en peso de acrilato de 
\hbox{ etilo, o de un HPMCP (ftalato 
de
hidroxipropil-metil-celulosa) ,}
y la forma B de gránulos está provista de un revestimiento polimérico, que en el ensayo de puesta en libertad de acuerdo con la USP (Farmacopea de los EE.UU.), pone en libertad a un pH de 6,8 en el transcurso de 6 horas menos de 20% de la sustancia activa, y a un pH de 7,2 en el transcurso de 6 horas más de 50% de la sustancia activa, siendo el revestimiento polimérico de la forma B de gránulos un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 60 a 95% en peso de ésteres de alquilo de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 40% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo ácido en el radical alquilo.
El invento se refiere además a un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples, en el que las diferentes formas A y B de gránulos se producen mediante recubrimiento de núcleos que contienen sustancias activas con los revestimientos poliméricos indicados, se mezclan entre ellas, y por relleno dentro de una cápsula o por compresión para formar una unidad de tableta, en presencia de sustancias coadyuvantes, se transforman en una forma medicamentosa de partículas múltiples.
El invento se refiere asimismo a la utilización de las formas A y B de gránulos, que se han descrito en el procedimiento reivindicado para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples con una entrega uniforme de la sustancia activa en el intervalo de pH de 6,8 y 7,2, de un modo correspondiente a las circunstancias reinantes en los intestinos delgado y grueso, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerosa.
Realización del invento
La forma medicamentosa de partículas múltiples se puede presentar en la conformación de una cápsula rellena con gránulos, p.ej. una cápsula de gelatina, o puede tratarse de una tableta, en la que los gránulos habían sido comprimidos en común con sustancias coadyuvantes usuales para dar la unidad de tableta.
La forma medicamentosa de partículas múltiples es apropiada para la puesta en libertad ampliamente uniforme de una sustancia activa farmacéutica en el intestino delgado y en el intestino grueso, y contiene por lo menos dos formas A y B de gránulos, que en el núcleo contienen una sustancia activa farmacéutica, pero tienen diferentes revestimientos poliméricos, que determinan la puesta en libertad de la sustancia activa a diferentes valores del pH. In vitro, se obtienen en el ensayo de puesta en libertad de acuerdo con la USP (USP 23, método 2) a un pH de 6,8 y a un pH de 7,2 unos perfiles mixtos que están situados entre las curvas individuales de puesta en libertad de las dos formas A y B de gránulos. In vivo, predomina en el intestino delgado la puesta en libertad de la forma A de gránulos, mientras que en la región del intestino grueso se emplea la puesta en libertad de la sustancia activa desde la forma B de gránulos.
Los núcleos de gránulos se componen total o parcialmente de una sustancia activa farmacéutica. Los núcleos son por regla general esféricos o redondos y tienen unos diámetros situados en el intervalo de aproximadamente 0,3 a 2 mm. Los revestimientos poliméricos están situados en el intervalo de aproximadamente 2 a 16 mg de un polímero por cm^{2} de área de superficie de los núcleos.
Forma A de gránulos
La forma A de gránulos está provista de un revestimiento polimérico interno y de un revestimiento polimérico externo.
Revestimiento polimérico interno
El revestimiento polimérico interno hace posible una puesta en libertad continua de la sustancia activa, que es ampliamente independiente del pH. Se pretende un perfil de puesta en libertad de la sustancia activa, en cuyo caso en el ensayo de puesta en libertad de acuerdo con la USP (USP 23, método 2) a un pH de 6,8 después de 2 horas se haya puesto en libertad aproximadamente de 40 a 70%, de manera preferida de 40 a 60%, y después de 4 horas se haya puesto en libertad de 60 a 100%, de manera preferida de 80 a 100% de la sustancia activa. Esto se deduce de la duración media de permanencia en el intestino delgado, que es de aproximadamente 4 horas.
El revestimiento polimérico interno de la forma A de gránulos puede componerse de un copolímero de (met)-acrilato, a base de ésteres de alquilo de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de monómeros de (met)acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.
Correspondientes copolímeros de (met)acrilatos se conocen p.ej. a partir del documento EP-A 181.515 o del documento DE-PS 1.617.751. Se trata de unos polímeros solubles o hinchables de una manera independiente del valor del pH, que son apropiados para formar revestimientos de medicamentos. Como posible procedimiento de producción se ha de mencionar la polimerización en sustancia en presencia de un agente iniciador formador de radicales, que está disuelto en la mezcla de monómeros. Asimismo, el polímero se puede preparar mediante una polimerización en solución o por precipitación. El polímero se puede obtener de esta manera en forma de un polvo fino, lo cual se puede conseguir, en el caso de la polimerización en sustancia, mediante una molienda, y en los casos de las polimerizaciones en solución y por precipitación, p.ej. mediante una desecación por atomización.
El copolímero de (met)acrilato está compuesto de 85 a 98% en peso de ésteres de alquilo de C1 a C4 del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.
Preferidos ésteres de alquilo de C1 a C4 del ácido metacrílico o del ácido metacrílico, son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo.
Como monómero de (met)acrilato con grupos de amonio cuaternarios se prefiere especialmente el cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo.
Otro copolímero de (met)acrilato apropiado puede estar constituido p.ej. a base de desde 85 hasta menos de 93% en peso de ésteres de alquilo de C1 a C4 del ácido acrílico o del ácido metacrílico, y de desde más de 7 hasta 15% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo. Tales monómeros de (met)acrilatos son usuales en el comercio y se utilizan desde hace mucho tiempo para revestimientos retardadores (del tipo EUDRAGIT® RL).
Un copolímero apropiado en concreto contiene p.ej. 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo (EUDRAGIT® RL).
El deseado perfil de puesta en libertad se puede conseguir p.ej. mediante el grosor de la capa de recubrimiento de revestimientos poliméricos del "tipo EUDRAGIT® RL" arriba descrito. Éste se consigue p.ej. en el caso de un revestimiento al 5 hasta 15% de EUDRAGIT® RL, sobre núcleos que contienen sustancias activas, con un diámetro de 0,8 a 1,2 mm. La deseada característica de puesta en libertad se puede conseguir también, en los casos de otros grosores de capas, mediante la adición de un copolímero, a base de 50 - 70% en peso de metacrilato de metilo, de 20 - 40% en peso de acrilato de etilo y de 7 - 2% en peso de cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo ("del tipo EUDRAGIT® RS"). Un copolímero apropiado en concreto puede estar constituido por 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo (EUDRAGIT® RS). Los tipos EUDRAGIT® RL y RS se pueden mezclar p.ej. en las relaciones de 10 por 1 a 1 por 10. Se prefieren unas proporciones más altas del "tipo EUDRAGIT® RL", p.ej. de 60 a 90% en peso, en la mezcla.
El revestimiento polimérico interno se puede componer también de un copolímero de (met)acrilato a base de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y de 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo, etil-celulosa o un poli(acetato de vinilo).
Revestimiento polimérico externo
El revestimiento polimérico externo es un revestimiento resistente a los jugos gástricos, que se disuelve rápidamente tan sólo por encima de un pH de aproximadamente 5,5. El revestimiento debe impedir por consiguiente ampliamente una puesta en libertad de la sustancia activa en el estómago, es decir que éste, de acuerdo con la USP 23 debe ser a lo sumo de 10, preferiblemente sólo de 5%. Al pasar dentro del intestino delgado, el revestimiento polimérico externo debe de disolverse con rapidez, por lo que la característica de puesta en libertad es determinada a partir de este momento por el revestimiento polimérico interno.
Si el revestimiento polimérico externo es demasiado delgado, ya en el estómago se pondrá en libertad demasiada cantidad de la sustancia activa. Si el revestimiento polimérico externo está aplicado de manera demasiado gruesa, él impedirá la puesta en libertad inmediata de la sustancia activa en el intestino delgado. Unos apropiados grosores de capa están situados p.ej. en el intervalo de 15 a 150 \mum, de manera preferida p.ej. en 20 a 60 \mum. Referido al peso del núcleo con un diámetro de 0,8 a 1,25 mm, que está provisto del revestimiento polimérico interno, por regla general es apropiada una cantidad aplicada del polímero (referida a la sustancia seca) situada en el intervalo de 8 a 40% en peso, de manera preferida de 10 a 25% en peso.
El revestimiento polimérico resistente a los jugos gástricos de la forma A de gránulos se puede componer de copolímeros de (met)acrilatos a base de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o de 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (de los tipos EUDRAGIT ® L o EUDRAGIT® L100-55).
El revestimiento polimérico resistente a los jugos gástricos de la forma A de gránulos se puede componer de un HPMCP (ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa).
En cualquier caso hay que prestar atención a que el revestimiento se ajuste, por ejemplo en lo referente al grosor de capa y eventualmente a la mezcladura con otros polímeros distintos, de tal manera que se disuelva rápidamente después de haber pasado dentro del intestino delgado.
Forma B de gránulos
La forma B de gránulos pone en libertad a un pH de 6,8, en el ensayo de puesta en libertad de acuerdo con la USP (USP 23, método 2), después de 2 horas, no más de 10%, de manera preferida no más de 5%, y después de 4 horas no más de 20%, de manera preferida no más de 10%, de la sustancia activa. A un pH de 7,2 se pone en libertad después de 3 horas aproximadamente de 40 a 60%, y después de 60 horas aproximadamente de 80 a 100%, de la sustancia activa.
El revestimiento polimérico para la forma B de gránulos es un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 60 a 95% en peso de ésteres de alquilo de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 40% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo ácido en el radical alquilo.
Son especialmente bien adecuados los copolímeros de (met)acrilatos, que se componen de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (del tipo EUDRAGIT® FS).
Son asimismo apropiados los copolímeros de (met)acrilatos a base de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y de 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (del tipo EUDRAGIT® S).
La forma B de gránulos está provista preferiblemente de sólo un revestimiento polimérico, pero cuando se debe de modificar el perfil de puesta en libertad en el intestino grueso, también puede estar provisto, igual a como la forma A de gránulos, adicionalmente de un revestimiento polimérico interno, que condiciona una puesta en libertad, ampliamente continua e independiente del pH, de la sustancia activa. Esto puede ser conveniente cuando sea necesario prolongar la puesta en libertad de la sustancia activa en el intestino grueso (el colon) a 6 hasta 12 o hasta 24 horas.
Sustancias activas
La formulación conforme al invento es apropiada para la administración de un gran número de sustancias activas farmacéuticas, que deben ser puestas en libertad en el intestino delgado y en el intestino grueso, y en particular de las sustancias activas que se pueden administrar ventajosamente en una forma retardada, tales como agentes antidiabéticos, analgésicos, antiflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos, psicofármacos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, agentes para la arteriosclerosis, diuréticos, proteínas, péptidos, enzimas, inhibidores de enzimas, agentes para el tratamiento de la gota, hormonas y sus sustancias inhibidoras, glicósidos cardíacos, agentes inmunoterapéuticos y citocinas, laxantes, agentes hipolipidémicos, agentes contra la migraña, formulaciones de sustancias minerales, agentes otológicos, agentes contra la enfermedad de Parkinson, agentes terapéuticos para la glándula tiroides, espasmolíticos, agentes inhibidores de la agregación de trombocitos, vitaminas, citostáticos e inhibidores de las metástasis, fitofármacos, agentes quimioterapéuticos y aminoácidos.
Ejemplos de sustancias activas que entran en cuestión son acarbosa, antígenos, bloqueadores de beta receptores, agentes antirreumáticos no esteroides, glicósidos cardíacos, ácido acetilsalicílico, agentes virustáticos, aclarubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina, agentes alfa- y beta-simpatomiméticos, (omeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodipina, metotrexato, ácido S-amino-salicílico, amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina, balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartán, carbamazepina, captopril, cefalosporinas, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsinas, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de vitamina D, colestiramina, ácido cromoglícico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina, dapiprazol, desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del ergot, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados de domperidona, dopamina, doxazosina, doxorrubizina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepinas, diclofenaco, antibióticos glicósidos, desipramina, econazol, inhibidores de la ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinanos, antagonistas del calcio, irinotecán, modafinil, orlistato, antibióticos péptidos, fenitoína, riluzol, risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos macrólidos, estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y derivados de gestágenos, testosterona y derivados de testosterona, andrógenos y derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etopósido, famciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, inhibidores de girasas, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galopamil, ganciclovir, gemfibrozilo, gentamicina, ginkgo, hipericón o hierba de San Juan, glibenclamida, derivados de urea como antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas del hipotálamo, goserelina, inhibidores de girasas, guanetidina, halofantrin, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormonas de la glándula tiroides, ácido lipónico y derivados de ácido lipónico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, mepromabato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados de morfina, onagra, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxacina, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina, olsalazin, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados de ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutósido y derivados de rutósido, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralión, silicatos, sildenafil, simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptán, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepam, tenipósido, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclinas, tetrizolina, teobromina, teofilina, butizin, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecán, torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina, tripelennamina, tripolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpin, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, valaciclovir, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio, viagra, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zidovudina, zolmitriptán, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares.
Las sustancias activas se pueden utilizar en caso deseado también en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, en el caso de sustancias activas quirales se pueden emplear tanto isómeros ópticamente activos como también racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las composiciones conformes al invento pueden contener también dos o más sustancias activas farmacéuticas.
Como sustancias activas, que son apropiadas para la terapia de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn, hay que mencionar en particular las que se deben poner en libertad lo más constantemente que sea posible en el intestino, en particular poco antes de, o tan sólo en, la región del intestino grueso. La sustancia activa farmacéutica puede ser un aminosalicilato, una sulfonamida o un glucocorticoide, en particular han de mencionarse el ácido 5-amino-salicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.
La siguiente tabla recopila sustancias activas apropiadas para la terapia de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn.
Sustancias activas para la terapia de la colitis ulcerosa
Mesalazina
Sulfasalazina
21-hidrógenofosfato de betametasona
21-acetato de hidrocortisona
Ácido cromoglícico
Dexametasona
Olsalazina-Na
Budesonida
Nitrato de bismuto, goma karaya
21-hidrógenosuccinato de metilprednisolona
Prednisona
Mirra, carbón de café, extracto de flores de manzanilla
Una suspensión al 10% de placenta humana.
Otras sustancias activas apropiadas
Balsalazida
Péptidos administrados por vía oral (p.ej. el RDP 58)
Interleucina 6
Interleucina 12
Ilodecacina (interleucina 10)
Tartrato de nicotina
Conjugados con 5-ASA (CPR 2015)
Anticuerpos monoclonales contra interleucina 12
Dietil-dihidroxi-homospermina (DEHOHO)
Dietil-homospermina (DEHOP)
Antagonista de colecistocinina (CCK) (CR 1795)
Fragmento con 15 aminoácidos de un péptido de 40 kd procedente de un jugo gástrico (BPC 15)
Compuesto análogo a glucocorticoide (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
Lisoglicosfingolipido desacetilado en N (WILD 20)
Azelastina
Tranilast
Sudismasa
Fosforotioato oligonucleótido antisentido(ISIS 2302)
Tazofelona
Ropivacaína
Inhibidor de 5-lipoxigenasa (A 69412)
Sucralfato
Formas de aplicación
La forma medicamentosa (para vía oral) descrita se puede presentar como una tableta a base de gránulos comprimidos o en forma de gránulos, que están envasados dentro de una cápsula, p.ej. a base de gelatina, almidón o derivados de celulosa.
Sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente
En el caso de la producción de la forma medicamentosa se pueden emplear, de manera en sí conocida, sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales. Estas sustancias coadyuvantes pueden estar contenidas en el núcleo o en el agente de revestimiento.
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Agentes de ajuste de la sequedad (agentes antiadhesivos)
Los agentes de ajuste de la sequedad tienen las siguientes propiedades: disponen de grandes superficies específicas, son químicamente inertes, son bien capaces de corrimiento y están finamente divididos. A causa de estas propiedades, ellos disminuyen la pegajosidad de polímeros, que como grupos funcionales contienen comonómeros polares.
Ejemplos de agentes de ajuste de la sequedad son:
Óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido silícico (los Aerosiles), sulfato de bario y celulosa.
Agentes de separación
Ejemplos de agentes de separación son:
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadenas largas, alcoholes grasos así como sus ésteres, ceras montánicas o parafínicas y jabones metálicos; se han de mencionar en particular el monoestearato de glicerol, el alcohol estearílico, ésteres con ácido behénico de glicerol, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc. Las usuales proporciones cuantitativas están situadas en el intervalo de 0,05% en peso a 5, de manera preferida de 0,1 a 3% en peso, referido al copolímero.
Otras sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente
En este contexto han de mencionarse p.ej. agentes estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes de brillo, etc. Ellos sirven sobre todo como agentes coadyuvantes de la elaboración y deben de poder garantizar un procedimiento seguro y reproducible de producción, así como una buena estabilidad en almacenamiento a largo plazo. Otras sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente pueden presentarse en unas proporciones de 0,001% en peso a 100% en peso, de manera preferida de 0,1 a 10% en peso, referidas al revestimiento polimérico.
Plastificantes: Las sustancias apropiadas como plastificantes tienen por regla general un peso molecular comprendido entre 100 y 20.000, y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula, p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino. Son apropiados los citratos, ftalatos, sebacatos y el aceite de ricino. Ejemplos de apropiados plastificantes son ésteres alquílicos de ácido cítrico, ésteres de glicerol, ésteres alquílicos de ácido ftálico, esteres alquílicos de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dibutilo y poli(etilenglicoles) desde 4.000 hasta 20.000. Preferidos plastificantes son citrato de tributilo, citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades empleadas están situadas entre 1 y 35, de manera preferida entre 2 y 10%, en peso, referidas al copolímero de (met)acrilato.
Gránulos que contienen una sustancia activa
Los gránulos que contienen una sustancia activa se pueden preparar aplicando una sustancia activa mediante un proceso de estratificación (en inglés layering). Para esto, la sustancia activa es homogeneizada en común con otras sustancias coadyuvantes (agentes de separación, y eventualmente plastificantes) y es disuelta o suspendida en un agente aglutinante (p.ej. EUDRAGIT L 30 D-55). Mediante un procedimiento de capa fluidizada (turbulenta), el líquido se puede aplicar sobre gránulos de un placebo u otros apropiados materiales de soporte o vehículo, evaporándose el agente disolvente o suspendedor (bibliografía: International Journal of Pharmaceutics 143, páginas 13 - 23). Después del proceso de producción puede seguir una etapa de desecación. La sustancia activa se puede aplicar en varias capas.
Alternativamente, se pueden producir gránulos que contienen una sustancia activa por medio de un procedimiento de extrusión y esferonización. Esto se puede realizar p.ej. de la siguiente manera: se mezclaron lactosa (20%) y una sustancia activa (80%; mesalazina = 5-ASA) en un mezclador de alta velocidad (en inglés High Speed Mixer, DIOSNA tipo P10, Osnabrück, Alemania) y se añadió en pequeñas cantidades una solución acuosa que contenía la sustancia coadyuvante Kollidon 25, hasta que se hubo obtenido una masa homogénea. La mezcla húmeda de polvos se tamizó. A continuación se conformaron a partir de esto gránulos con ayuda de un aparato esferonizador Spheronizer del tipo 15 (de Caleva, Ascot, Reino Unido).
El revestimiento con el polímero FS se efectuó en un aparato revestidor de Glatt (tipo WSG5 o GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lörrach, Alemania). Se aplicó sobre los gránulos con el método de atomización superior (en inglés Top Spray) de una manera de por sí usual una capa al 20% (referido al peso en seco).
Algunas sustancias activas, p.ej. el ácido acetil-salicílico, son usuales en el comercio en forma de cristales de sustancias activas y se pueden emplear en esta forma en vez de los gránulos que contienen una sustancia activa.
Los revestimientos de películas sobre gránulos que contienen sustancias activas se aplican usualmente en aparatos de capa fluidizada. Ejemplos de recetas se mencionan en esta solicitud. Los agentes formadores de películas se mezclan usualmente con plastificantes y agentes de separación, de acuerdo con un procedimiento apropiado. En este caso, los agentes formadores de películas pueden presentarse como una solución o suspensión. Las sustancias coadyuvantes para la formación de películas pueden asimismo estar disueltas o suspendidas. Se pueden utilizar agentes disolventes o dispersantes orgánicos o acuosos. Para la estabilización de la dispersión, se pueden utilizar adicionalmente agentes estabilizadores (Ejemplo: Tween 80 u otros agentes emulsionantes y respectivamente estabilizadores apropiados).
Ejemplos de agentes de separación son monoestearato de glicerol u otros apropiados derivados de ácidos grasos, derivados de ácidos silícicos o talco. Ejemplos de plastificantes son propilenglicol, ftalatos, poli-(etilenglicoles), sebacatos o citratos, así como otras sustancias mencionadas en la bibliografía.
Condiciones generales de los ensayos de puesta en libertad (p.ej. USP 23): pH 1,2: jugo gástrico simulado sin pepsina (SGF-sp), pH 6,8 y pH 7,2: tampón fosfato según la DAB (Farmacopea alemana) 10. Aparato ERWEKA tipo DT 80 (de paletas planas = en inglés paddle); 900 ml de un medio de ensayo a 37ºC, 100 rpm. Los ensayos se llevaron a cabo en cada caso por triplicado.
Producción de formas medicamentosas de partículas múltiples
La producción de la forma medicamentosa de partículas múltiples se efectúa por mezcladura de las diferentes formas A y B de gránulos, según sea la cantidad contenida de sustancia activa, en la relación 1:1 o en otra relación distinta, relleno dentro de una cápsula o por compresión para formar una unidad de tableta en presencia de sustancias coadyuvantes en la forma medicamentosa de partículas múltiples.
La producción de formas medicamentosas de partículas múltiples por compresión de un agente aglutinante usual farmacéuticamente con partículas que contienen una sustancia activa, se describe detalladamente p.ej. en la cita de Beckert y colaboradores, (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" [Compresión de gránulos revestidos entéricamente para dar tabletas desintegrables], International Journal of Pharmaceutics 143, páginas 13 - 23, y en el documento de solicitud de patente internacional WO 96/01624.
Las mezclas para la producción de tabletas a partir de partículas revestidas, se formulan por mezcladura de los gránulos con agentes aglutinantes apropiados para la formación de tabletas, en caso necesario por la adición de sustancias favorecedoras de la desintegración y en caso necesario la adición de agentes lubricantes. La mezcladura puede tener lugar en apropiadas máquinas. Son inapropiados unos mezcladores que conducen a daños en las partículas revestidas, p.ej. los mezcladores de reja de arado. Para conseguir unos apropiados y cortos períodos de tiempo de desintegración puede ser necesario un orden de sucesión especial al realizar la adición de las sustancias coadyuvantes a las partículas revestidas. Mediante una mezcladura previa con las partículas revestidas con el agente lubricante o de separación desde los moldes (de desmoldeo) estearato de magnesio, la superficie de éste puede ser hidrofugada y por consiguiente se evitan pegamientos y adherencias.
Las mezclas apropiadas para la formación de tabletas contienen usualmente de 3 a 15% en peso de un agente coadyuvante de la desintegración, p.ej. Kollidon CL, y p.ej. de 0,1 a 1% en peso de un agente lubricante y de desmoldeo tal como estearato de magnesio. La proporción del agente aglutinante se determina dependiendo de la proporción solicitada de partículas revestidas.
Ejemplos típicos son p.ej. Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros apropiados azúcares, sulfatos de calcio o derivados de almidones. Se prefieren unas sustancias con una pequeña densidad a granel.
Típicos agentes coadyuvantes de la desintegración (agentes disgregantes) son derivados reticulados de almidones o de celulosa así como una poli(vinil-pirrolidona) reticulada. Asimismo son apropiados ciertos derivados de celulosa. Por elección de un agente aglutinante apropiado puede suprimirse la utilización de agentes coadyuvantes de la desintegración.
Típicos agentes lubricantes y de desmoldeo son estearatos de magnesio u otras apropiadas sales de ácidos grasos o sustancias reseñadas en la bibliografía para esta finalidad (p.ej. ácido láurico, estearato de calcio, talco, etc). En el caso de la utilización de apropiadas máquinas (p.ej., una prensa para tabletas con lubricación externa) o de formulaciones apropiadas, puede suprimirse la utilización de un agente lubricante y de desmoldeo.
A la mezcla se le puede haber añadido eventualmente un agente coadyuvante para la mejora de la fluidez (p.ej., derivados altamente dispersos de ácidos silícicos, talco, etc.).
La formación de tabletas puede efectuarse en usuales prensas para tabletas, de excéntrica o de marcha rotatoria, con unas fuerzas de compresión situadas en el intervalo de 5 a 40 kN, preferiblemente de 10 - 20 kN. Las prensas para tabletas pueden estar provistas de sistemas para la lubricación externa. Eventualmente pasan a emplearse sistemas especiales para rellenar matrices, que evitan el relleno de matrices mediante paletas de agitación.
Por la cantidad aplicada se entiende la proporción de la sustancia seca aplicada por atomización del polímero funcional formador de películas, en % en peso. Ella está situada en más de 15 hasta 38, de manera especialmente preferida de 18 a 36, en particular de 20 a 30% en peso, referido al peso de las partículas.
Por la proporción de las partículas se entiende la proporción en peso de las partículas revestidas en el peso total de la forma medicamentosa, de las tabletas comprimidas, en % en peso. La proporción de las partículas de la forma medicamentosa está situada en 35 -90, de manera especialmente preferida en 40 a 70% en peso. Se pueden conseguir unas proporciones de partículas de 70 a 90% en peso en particular cuando se emplean los denominados núcleos blandos en vez de gránulos de azúcares.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Forma A de gránulos, revestimiento polimérico interno
Unos núcleos usuales en el comercio, que contienen la sustancia activa ácido 5-amino-salicílico, con un diámetro situado en el intervalo de 0,8 a 1,25 mm, se revisten con un revestimiento al 12% a base de un copolímero de 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo (EUDRAGIT® RL).
Para esto, a 200 g de una dispersión al 30% del copolímero (EUDRAGIT® RL 30D) se le añaden 30 g de talco, 12 g de citrato de trietilo y 268 g de agua (contenido de materiales sólidos, 20,4 5). El revestimiento de los núcleos se efectúa en un aparato de capa fluidizada (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Suiza) con una disposición de boquillas en la modalidad de rociado desde el fondo [en inglés "Bottom Spray Mode"] y con un diámetro de boquillas de 0,8 nm y una presión de atomización de 1,4 a 1,5 bar. 500 g de los gránulos, temperatura de entrada del aire 32 - 36ºC, temperatura de salida del aire 25 - 30ºC, velocidad de atomización 2,4 g/min.
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Ejemplo 2
Forma A de gránulos, revestimiento polimérico externo
Los núcleos revestidos procedentes del Ejemplo 1 se proveen de un revestimiento polimérico externo a base de un copolímero de (met)acrilato a base de 50% en peso de ácido metacrílico y de 50% en peso de acrilato de etilo (EUDRAGIT® L100-55 o respectivamente de una dispersión de EUDRAGIT® L 30 D-55).
Para esto, a 166 g de una dispersión al 30% del copolímero arriba mencionado (EUDRAGIT® L30D-55) se le añaden 25 g de talco, 5 g de citrato de trietilo y 204 g de agua (contenido de materiales sólidos 20,4%). El revestimiento de los núcleos se efectúa, tal como se indica en el Ejemplo 1, en un aparato de capa fluidizada. Se aplica por atomización una cantidad aplicada de polímero de 20% (sustancia seca del polímero referida al gránulo revestido).
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Ejemplo 3
Forma B de gránulos
Unos gránulos que contienen una sustancia activa se revisten como en el Ejemplo 1, pero con un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 25% en peso de metacrilato de metilo, de 65% en peso de acrilato de metilo y de 10% en peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS).
Para esto, a 166 g de una dispersión al 30% del copolímero arriba mencionado (EUDRAGIT® FS 30 D) se les añaden 4 g de monoestearato de glicerol, 2 g de un Polysorbat 80, 2,5 g de citrato de trietilo y 185 g de agua (contenido de materiales sólidos de la dispersión atomizada 20%). El revestimiento de los núcleos se efectúa tal como se indica en el Ejemplo 1 en un aparato de capa fluidizada. Se aplica por atomización una cantidad aplicada de polímero de 20% (sustancia seca del polímero, referida al gránulo revestido).
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Ejemplo 4
Receta para una forma medicamentosa de partículas múltiples a base de las formas A y B de gránulos de acuerdo con los Ejemplos 2 y 3 Receta para tabletas
Forma A de gránulos 250,0 g
Forma B de gránulos 250,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Estearato de magnesio 2,5 g
La mezcla se puede comprimir directamente en una apropiada prensa para tabletas mediando aplicación de p.ej. una fuerza de compresión de 15 kN para formar tabletas.
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Claims (10)

1. Forma medicamentosa de partículas múltiples, que es apropiada para la puesta en libertad uniforme de una sustancia activa farmacéutica en el intestino delgado y en el intestino grueso, que contiene por lo menos dos formas A y B de gránulos, que en el núcleo contienen una sustancia activa farmacéutica y tienen diferentes revestimientos poliméricos, que determinan la puesta en libertad de la sustancia activa a diferentes valores del pH, caracterizada porque
la forma A de gránulos está provista de un revestimiento polimérico interno, que hace posible una puesta en libertad continua de la sustancia activa, y tiene un revestimiento externo, resistente a los jugos gástricos, que se disuelve rápidamente por encima de un valor del pH de aproximadamente 5,5, y que se compone de un copolímero de (met)acrilato a base de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o de 60 a 40% en peso de acrilato de etilo, o de un HPMCP (ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa),
y la forma B de gránulos está provista de un revestimiento polimérico, que en el ensayo de puesta en libertad de acuerdo con la USP (Farmacopea de los EE.UU.), pone en libertad a un pH de 6,8 en el transcurso de 6 horas menos de 20% de la sustancia activa, y a un pH de 7,2 en el transcurso de 6 horas más de 50% de la sustancia activa, siendo el revestimiento polimérico de la forma B de gránulos un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 60 a 95% en peso de ésteres de alquilo de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 40% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo ácido en el radical alquilo.
2. Forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el revestimiento polimérico interno de la forma A de gránulos se compone de un copolímero de (met)acrilato, de ésteres de alquilo de C1 a C4 del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de monómeros de (met)acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, de un copolímero de (met)acrilato a base de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y de 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo, etilcelulosa o un poli(acetato de vinilo).
3. Forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque para el revestimiento polimérico interno de la forma A de gránulos se emplea un copolímero de (met)acrilato a base de 85 hasta menos de 93% en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o del ácido metacrílico y de desde más de 7 hasta 15% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo.
4. Forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque para el revestimiento polimérico de la forma B de gránulos se emplea un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de ácido metacrílico.
5. Forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, caracterizada porque la forma B de gránulos está provista adicionalmente de un revestimiento polimérico interno, que hace posible una puesta en libertad continua de la sustancia activa.
6. Forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la sustancia activa farmacéutica contenida es un aminosalicilato, una sulfonamida, una hormona, un péptido, un interferón o un glucocorticoide.
7. Forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la sustancia activa farmacéutica es ácido 5-amino-salicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.
8. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque las diferentes formas A y B de gránulos se producen mediante revestimiento de núcleos que contienen sustancias activas con los indicados revestimientos poliméricos, se mezclan entre sí, y por relleno en una cápsula o compresión para formar una unidad de tableta en presencia de sustancias coadyuvantes se transforma en una forma medicamentosa de partículas múltiples.
9. Utilización de las formas A y B de gránulos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples con una entrega uniforme de la sustancia activa en el intervalo de pH de 6,8 y 7,2, de modo correspondiente a las circunstancias reinantes en el intestino delgado y en el intestino grueso.
10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque la forma medicamentosa de partículas múltiples es apropiada para el tratamiento de la enfermedad de Crohn o de la colitis ulcerosa.
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