SK287902B6 - Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof - Google Patents
Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK287902B6 SK287902B6 SK1374-2002A SK13742002A SK287902B6 SK 287902 B6 SK287902 B6 SK 287902B6 SK 13742002 A SK13742002 A SK 13742002A SK 287902 B6 SK287902 B6 SK 287902B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- weight
- meth
- acrylate
- dosage form
- release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Multiparticulate drug form suitable for uniform release of an active pharmaceutical ingredient in the small intestine and in the large intestine and comprising at least two forms of pellets A and B, which comprise an active pharmaceutical ingredient in the core and have different polymer coatings, which determine the release of the active ingredient at different pH values, whereby pellet form A is provided with an inner polymer coating which enables continuous release of active ingredient, and has an outer enteric coating which rapidly dissolves above about pH 5.5, and which consists of a (meth)acrylate copolymer of 40 to 60 % by weight methacrylic acid and 60 to 40 % by weight methacrylate or 60 to 40 by weight ethyl acrylate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate HPMC, and pellet form B is provided with a polymer coating , which in the USP release test, releases less than20 % of the active ingredient at pH 6.8 in 6 hours and release more than 50 % of the active ingredient at pH 7.2 in 6 hours, wherein the polymer coating of pellet form B is a (meth)acrylate copolymer, which is composed of 60 to 95 % by weight free-radical polymerized C1- to C4- alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 40 % by weight (meth)acrylate monomers with an acidic group in the alkyl radical. Described is also a method for the preparation of said drug form.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc, ktorá obsahuje minimálne dve odlišne obalené peletové formy a umožňuje veľmi rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky v celej črevnej oblasti. Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby tejto liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc a taktiež použitia peletových foriem A a B na výrobu tejto liekovej formy.
Doterajší stav techniky
Liekové formy zložené z veľkého počtu častíc, ktoré sa získavajú lisovaním spojiva s peletami obsahujúcimi účinnú látku a obalenými (met)akrylátovými kopolymérmi odolnými proti žalúdočnej šťave, sú známe z práce Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets“, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 -23.
(Met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monoméry s kvartérnymi amóniovými skupinami, napríklad trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid, a ich použitie na retardujúce obaly liečiv sú už dávno známe (napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751). Spracovanie sa uskutočňuje v organickom roztoku alebo vo forme vodnej disperzie, napríklad postrekovaním jadier liečiv alebo tiež bez rozpúšťadla v prítomnosti klzných látok nanášaním v tavenine (pozri EP-A 0 727 205).
EP-A 629 398 opisuje farmaceutické formulácie, ktoré majú jadro s účinnou látkou a organickou kyselinou, pričom jadro je obalené dvoma vrstvami. Vnútorná vrstva je pritom tvorená retardujúcim (metjakrylátovým kopolymérom s kvartérnymi amóniovými skupinami (EUDRAGIT® RS), zatiaľ čo vonkajšia vrstva má obal odolný proti žalúdočnej šťave, napríklad z kopolyméru typu EUDRAGIT® L30D-55 (etylakrylátkyselina metakrylová, 50 : 50). Dosiahnutá charakteristika uvoľňovania sa môže opísať časovo oneskoreným, rýchlym uvoľňovaním účinnej látky pri zvýšenom pH.
EP 0 704 207 A2 opisuje termoplastické plasty na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Ide pritom o kopolyméry zložené zo 16 až 40 % hmotn. kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej, 30 až 80 % hmotn. metylakrylátu a 0 až 40 % hmotn. iných alkylesterov kyseliny akrylovej a/alebo kyseliny metakrylovej.
EP 0 704 208 A2 opisuje spojivové a obaľovacie prostriedky na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Pritom ide o kopolyméry zložené z 10 až 25 % hmotn. kyseliny metakrylovej, 40 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 20 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu. V opise sa okrem jednovrstvových obalov uvádzajú aj viacvrstvové obalové systémy. Tieto sa môžu skladať z jadra, ktoré obsahuje napríklad zásaditú alebo na vodu citlivú účinnú látku, môžu mať izolačnú vrstvu z iného obaľovacieho materiálu, ako sú napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo katiónový polymetakrylát, napríklad typu EUDRAGIT®, a medzi iným aj EUDRAGIT® RS a RL, a potom sa dodatočne obaľujú uvedeným obalom rozpustným v črevnej šťave.
Liekové formy zložené z veľkého počtu častíc vo forme kapsúl alebo lisovaných tabliet sú dostatočne známe. Taktiež je známe zavádzanie peliet s rozličnými polymérovými obalmi do liekových foriem zložených z veľkého počtu častíc, aby sa tak získali kombinované profily uvoľňovania.
Sú potrebné liekové formy, ktoré uvoľňujú účinné látky v črevnom trakte a pritom spĺňajú špeciálne profily uvoľňovania účinnej látky.
Mala by sa poskytnúť lieková forma, ktorá neuvoľňuje v žalúdku takmer žiadnu účinnú látku a umožňuje čo najrovnomernejšie a najdlhodobejšie uvoľňovanie účinnej látky v tenkom čreve aj v oblasti hrubého čreva. Táto lieková forma má byť vhodná napríklad na liečbu zápalových ochorení čriev, ako je ulcerózna kolitída a najmä Crohnova choroba.
Podstata vynálezu
Multičasticová lieková forma vhodná na rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom čreve a v hrubom čreve a obsahujúca aspoň dve formy peliet A a B, ktoré obsahujú farmaceutickú účinnú látku v jadre a majú odlišné polymérne povlaky, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri rôznych hodnotách pH, ktorej podstata spočíva v tom, že peletová forma A je vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, a má vonkajší enterický povlak, ktorý sa rýchlo rozpúšťa pri hodnote pH vyššej ako asi 5,5, a ktorý je vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom zo 40 až 60 % hmotnosti kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotnosti metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotnosti etylakrylátu alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP, a peletová forma B je vybavená polymérnym povlakom, ktorý pri uvoľňovacom teste podľa USP uvoľňuje menej ako 20 % účinnej látky pri pH 6,8 počas 6 hodín a uvoľňuje viac ako 50 % účinnej látky pri pH 7,2 počas 6 hodín, pričom polymérnym povlakom peletovej formy B je (met)akrylátový kopolymér, ktorý je vytvorený 60 až 95 % hmotnosti radikálovo polymerovaných U-až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a 5 až 40 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kyselinovou skupinou v alkylovom zostatku.
Výhodne je vnútorný polymérny povlak peletovej formy A vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom radikálovo polymerovaných Craž C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, (met)akrylátovým kopolymérom z 20 až 40 % hmotnosti etylakrylátu a 60 až 80 % hmotnosti metylmetakrylátu, etylcelulózou alebo polyvinylacetátom.
Výhodne sa vnútorný polymérny povlak peletovej formy A použije (met)akrylátový kopolymér z 85 až menej ako 93 % hmotnosti Craž C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a viac ako 7 až 15 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Výhodne sa pre polymérny povlak peletovej formy B použije (met)akrylátový kopolymér vytvorený 10 až 30 % hmotnosti metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotnosti metylakrylátu a 5 až 15 % hmotnosti kyseliny metakrylovej.
Výhodne je peletová forma B dodatočne vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky.
Výhodne je prítomnou farmaceutickou účinnou látkou aminosalicylát, sulfonamid, formón, peptid, interferón alebo glukokortikoid.
Výhodné je farmaceutickou účinnou látkou kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednison alebo budesonid.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby definovanej multičasticovej liekovej formy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa odlišné peletové formy A a B, vyrobené povlečením jadier obsahujúcich účinnú látku uvedenými polymérnymi povlakmi, zmiešajú dohromady a prevedú na multičasticovú liekovú formu zavedením do kapsuly alebo zlisovaním do tabletovej jednotky za prítomnosti pomocných látok.
Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedených peletových foriem A a B pri uvedenom spôsobe výroby multičasticovej liekovej formy s rovnomerným uvoľňovaním účinnej látky pri hodnote pH v oblasti 6,8 a 7,2 zodpovedajúcej podmienkam v tenkom a hrubom čreve.
V rámci použitia je multičasticová lieková forma výhodne vhodná na liečenie Crohnovej nemoci alebo ulceratívnej kolitídy.
Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc môže existovať vo forme kapsuly naplnenej peletami, napríklad vo forme želatínovej kapsuly, alebo môže ísť aj o tabletu, v ktorej sú pelety zlisované spolu so zvyčajnými pomocnými látkami na tabletovú jednotku.
Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc je vhodná na veľmi rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom a hrubom čreve a obsahuje minimálne dve formy peliet A a B, ktoré v jadre obsahujú farmaceutickú účinnú látku, ale majú odlišné polymérové obaly, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri odlišných hodnotách pH.
V teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) sa in vitro pri pH 6,8 a pri pH 7,2 získajú kombinované profily, ktoré sa nachádzajú medzi jednotlivými krivkami uvoľňovania obidvoch peletových foriem. V tenkom čreve in vivo dominuje profil uvoľňovania peletovej formy a v oblasti hrubého čreva nastupuje uvoľňovanie účinnej látky z peletovej formy B.
Jadrá peliet pozostávajú úplne alebo čiastočne z farmaceutickej účinnej látky. Tieto jadrá sú spravidla guľovité alebo oválne a majú priemer v rozpätí približne 0,3 až 2 mm. Polymérové obaly sú v rozpätí od približne 2 do 16 mg polyméru na cm2 povrchu jadra.
Peletová forma A
Peletová forma A má vnútorný polymérový obal a vonkajší polymérový obal.
Vnútorný obal
Vnútorný polymérový obal umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky veľmi nezávislé od pH. Cieľom je profil uvoľňovania účinnej látky, pri ktorom sa v teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) pri pH 6,8 po 2 hodinách uvoľní približne 40 až 70 %, prednostne 40 až 60 %, a po 4 hodinách 60 až 100 %, prednostne 80 až 100 %, účinnej látky. Toto sa odvodzuje od priemernej doby zotrvania v tenkom čreve, ktorá je približne 4 hodiny.
Vnútorný polymérový obal peletovej formy A sa môže skladať z (met)akrylátového kopolyméru z radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Vhodné (met)akrylátové kopolyméry sú známe napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751. Ide o nezávisle od pH vo vode rozpustné alebo napučiavajúce polyméry, ktoré sú vhodné na obaly liečiv. Ako jeden z možných spôsobov výroby možno uviesť blokovú polymerizáciu v prítomnosti iniciátora tvoriaceho radikály, rozpusteného v zmesi monomérov. Polymér sa môže taktiež vyrábať aj roztokovou alebo zrážacou polymerizáciou. Polymér sa týmto spôsobom môže vyrobiť vo forme jemného prášku, ktorý sa môže pri blokovej polymerizácii získať mletím a pri roztokovej a zrážacej polymerizácii napríklad sušením rozprašovaním.
(Metjakrylátový kopolymér sa skladá z 85 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C,- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Prednostnými Cr až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú metylakrylát, etylakrylát, butylakrylát, bytylmetakrylát a metylmetakrylát.
Ako (metjakrylátový monomér s kvartérnymi amóniovými skupinami sa uprednostňuje najmä 2-trimetylamóniumetyl- metakrylát-chlorid.
Ďalší vhodný (metjakrylátový kopolymér môže byť zložený napríklad z 85 až menej ako 93 % hmotn. Ci- až C4-alkyl- esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z viac ako 7 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartémou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku. Také (met)akrylátové monoméry sú bežné v obchode a už dlho sa používajú na retardujúce obaly (typ EUDRAGIT® RL).
Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje napríklad 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT© RL) .
Žiadaná charakteristika uvoľňovania sa môže dosiahnuť napríklad pomocou hrúbky obalovej vrstvy polymérových obalov opísaného „typu EUDRAGIT® RL“. Táto sa dosahuje napríklad pri 5 až 15 % obale z EUDRAGIT® RL na jadrách obsahujúcich účinnú látku s priemerom 0,8 až 1,2 mm. Žiadaná charakteristika uvoľňovania sa môže dosiahnuť aj pri iných hrúbkach vrstiev pomocou primiešania kopolyméru zloženého z 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamónium- etylmetakrylát-chloridu („typ EUDRAGIT® RS). Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamónium- etylmetakrylátchloridu (EUDRAGIT® RS). Typy EUDRAGIT® RL a RS sa môžu zmiešať napríklad v pomeroch 10 : 1 až 1:10. Prednostné sú vyššie podiely typu EUDRAGIT® RL, napríklad 60 až 90 % hmotn. v zmesi.
Vnútorný polymérový obal sa môže skladať aj z (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu, etylcelulózy alebo polyvinylacetátu.
Vonkajší obal
Vonkajším polymérovým obalom je obal odolný proti žalúdočnej šťave, ktorý sa rýchlo rozpúšťa až pri pH vyššom ako 5,5. Tento obal má tak zabraňovať uvoľňovaniu účinnej látky v žalúdku, to znamená, toto má byť podľa USP 23 nanajvýš 10, prednostne 5 %. Pri prechode do tenkého čreva sa má vonkajší polymérový obal rýchlo rozpúšťať, takže charakteristika uvoľňovania sa určuje od tohto okamihu vnútorným polymérovým obalom. Ak je vonkajší polymérový obal príliš tenký, už v žalúdku sa uvoľní príliš veľa účinnej látky. Ak je vonkajší polymérový obal príliš hrubý, zabraňuje bezprostrednému uvoľňovaniu účinnej látky v tenkom čreve. Vhodné hrúbky vrstiev sú napríklad v rozpätí od 15 do 150 pm, prednostne napríklad od 20 do 60 pm Vzhľadom na hmotnosť jadra s vnútorným polymérovým obalom, ktoré má priemer 0,8 až 1,25 mm, je spravidla vhodným nános polyméru (vzhľadom na sušinu) v rozpätí od 8 do 40 % hmotn., prednostne od 10 do 25 % hmotn.
Polymérový obal peletovej formy A odolný proti žalúdočnej šťave môže byť z (met)akrylátového kopolyméru obsahujúceho kyslé skupiny, ktorý obsahuje napríklad zvyšky kyseliny akrylovej, prednostne však zvyšky kyseliny metakrylovej.
(Metjakrylátový kopolymér pozostáva zo 40 až 100, prednostne zo 45 až 99, najmä z 85 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cj- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a môže obsahovať 0 až 60, prednostne 1 až 55, najmä 5 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Cr až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú najmä metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.
Vhodné sú napríklad aj neutrálne (met)akrylátové kopolyméry zložené z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® NE), ak sa používajú v zmesi s (met)akrylátovými kopolymérmi obsahujúcimi kyslé skupiny.
Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry zo 40 až 60 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotn. etylakrylátu (typ EUDRAGIT® L alebo EUDRAGIT® L 100-55).
Vhodné sú v zásade aj aniónové (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® S).
Vhodné sú taktiež (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).
Polymérový obal peletovej formy A, odolný proti žalúdočnej šťave, môže pozostávať aj zo šelaku, HPMCP (ftalát hydroxypropylmetylcelulózy), CAP (acetát-ftalát celulózy), HPMC-AS (acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy) alebo polyvinylacetát-ftalátu.
V každom prípade však treba dbať na to, aby obal bol napríklad vzhľadom na hrúbku vrstvy a prípadne zmes s ďalšími polymérmi nastavený tak, aby sa po prechode do tenkého čreva plynulo rozpúšťal.
Peletová forma B
Peletová forma B uvoľňuje pri pH 6,8 v teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) po 2 hodinách nie viac ako 10 %, prednostne nie viac ako 5 % a 4 hodinách nie viac ako 20, prednostne nie viac ako 10 % účinnej látky. Pri pH 7,2 sa po 3 hodinách uvoľní približne 40 až 60 % a po 60 hodinách približne 80 až 100 účinnej látky.
Polymérovým obalom na peletovú formu B môže byť (met)akrylátový kopolymér, ktorý sa skladá zo 60 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 5 až 40 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kyslou skupinou v alkylovou zvyšku.
Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGÍT® FS).
Vhodné sú aj (met)akrylátové kopolyméry zložené z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGÍT® S).
Peletová forma B má prednostne len jeden polymérový obal, môže však mať, ak sa má profil uvoľňovania v hrubom čreve modifikovať, tak ako peletová forma A prídavné aj vnútorný polymérový obal, ktorý rozsiahle podmieňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky nezávislé od pH. To môže mať zmysel, keď sa vyžaduje, aby sa uvoľňovanie účinnej látky v hrubom čreve predĺžilo na 6 až 12 alebo až na 24 hodín.
Účinné látky
Formulácia podľa vynálezu je vhodná na podávanie mnohých farmaceutických účinných látok, ktoré sa majú uvoľňovať v tenkom a v hrubom čreve, a najmä takých účinných látok, ktoré sa môžu výhodne podávať v retardovanej forme, ako sú antidiabetiká, analgetiká, antiflogistiká, antireumatiká, antihypotoniká, antihypertoniká, psychofarmaká, trankvilizéry, antiemetiká, svalové relaxanciá, glukokortikoidy, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, antialergiká, antibiotiká, antiepileptiká, antikoagulanciá, antimykotiká, antitusíva, prostriedky na liečenie artériosklerózy, diuretiká, proteíny, peptidy, enzýmy, inhibítory enzýmov, prostriedky na liečenie dny, hormóny a ich inhibítory, srdcové glykozidy, imunoterapeutiká a cytokíny, laxanciá, látky znižujúce hladinu lipidov, antimigreniká, prípravky obsahujúce minerálne látky, otologiká, antiparkinsoniká, prostriedky na liečenie štítnej žľazy, spazmolytiká, inhibítory agregácie trombocytov, vitamíny, cytostatiká a inhibítory metastáz, fytofarmaká, chemoterapeutiká a aminokyseliny.
Príkladmi vhodných účinných látok sú akarbóza, antigény, β-receptorové blokátory, nesteroidné antireumatiká, srdcové glykozidy, kyselina acetylsalicylová, virostatiká, aklarubicín, acyklovir, cisplatín, aktinomycín, a- a β-sympatomimetiká, (dmeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandíny, amantadín, ambroxol, amlodipín, metotrexát, kyselina S-aminosalicylová, amitriptylín, amoxicilín, anastrozol, atenolol, azatioprín, balsalazid, beklometazón, betahistín, bezafibrát, bikalutamid, diazepam a deriváty diazepamu, budesonid, bufexamak, buprenorfín, metadón, vápenaté soli, draselné soli, horečnaté soli, kandesartan, karbamazepín, kaptopril, cefalosporíny, cetirizín, kyselina chenodeoxycholová, kyselina urzodeoxycholová, teoíylín a deriváty teofylínu, trypsíny, cimetidin, klarítromycín, kyselina klavulánová, klindamycín, klobutinol, klonidín, kotrimoxazol, kodeín, kofeín, vitamín D a deriváty vitamínu D, kolestyramín, kyselina kromoglycínová, kumarín a deriváty kumarínu, cysteín, cytarabín, cyklofosfamid, cyklosporín, cyproterón, cytarabín, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihydralazín, diltiazem, námeľové alkaloidy, dimenhydrinát, dimetylsulfoxid, dimetikon, dipyridarnoi, domperidón a domperidanové deriváty, dopamín, doxazosín, doxorubicín, doxylamín, dapiprazol, benzodiazepíny, diklofenak, glykozidové antibiotiká, desipramín, ekonazol, ACE-inhibítory, enalapril, efedrín, epinefrín, epoetin a epoetínové deriváty, morfínany, antagonísty kalcia, irinotekan, modafinil, orlistat, peptidové antibiotiká, fenytoín, riluzol, risedronát, sildenafil, topiramát, makrolidové antibiotiká, estrogén a estrogénové deriváty, gestagén a gestagénové deriváty, testosterón a testosterónové deriváty, androgén a androgénové deriváty, etenzamid, etofenamát, etofibrát, fenofibrát, etofylín, etoposid, famciklovir, famotidín, felodipín, fenofibrát, fentanyl, fentikonazol, gyrázové inhibítory, flukonazol, fludarabín, flunarizín, fluorouracil, fluoxetín, flurbiprofén, ibuprofén, flutamid, fluvastatín, folitropín, formoterol, fosfomicín, furosemid, kyselina fusidová, galopamil, ganciklovir, gemfibrozil, gentamicín, ginkgo, ľubovník bodkovaný, glíbenklamid, močovinové deriváty ako orálne antidiabetiká, glukagón, glukozamín a glukozamínové deriváty, glutatión, glycerol a glycerolové deriváty, hormóny hypotalamu, goserelín, inhibítory gyrázy, guanetidín, halofantrín, haloperidoi, heparín a heparínové deriváty, kyselina hyalurónová, hydralazín, hydrochlórotiazid a hydrochlórotiazidové deriváty, salicyláty, hydroxyzín, idarubicín, ifosfamid, imipramín, indometacín, indoramín, inzulín, interferóny, jód a jódové deriváty, izokonazol, izoprenalín, glucitol a glucitolové deriváty, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofén, ketotifén, lacidipín, lansoprazol, levodopa, levometadón, hormóny štítnej žľazy, kyselina lipoová a deriváty kyseliny lipoovej, lisinopril, lisurid, lofepramín, lomustín, loperamid, loratadín, maprotilín, mebendazol, mebeverín, meklozín, kyselina mefenámová, mefloquín, meloxikam, mepindolol, meprobamát, meropenem, mesalazín, mesuximid, metamizol, metformin, metotrexát, metylfenidát, metylprednizolón, metixén, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianserin, mikonazol, minocyklín, minoxidil, misoprostol, mitomycin, mizolastín, moexipril, morfín a morfínové deriváty, pupalka dvojročná, nalbufin, naloxón, tilidín, naproxén, narkotín, natamycín, neostigmín, nicergolín, nicetamid, nifedipín, kyselina niflumová, nimodipín, nimorazoi, nimustín, nisoldipín, adrenalín a adrenalínové deriváty, norfloxacín, novaminsulfón, noskapín, nystatín, ofloxacin, oíanzapín, olsalazín, omeprazol, omokonazol, ondansetron, oxaceprol, oxacilín, oxikonazol, oxymetazolin, pantoprazol, paracetamol, paroxetín, penciklovir, orálne penicilíny, pentazocín, pentifylín, pentoxifylín, perfenazín, petidín, rastlinné extrakty, fenazón, feniramín, deriváty kyseliny barbiturovej, fenylbutazón, fenytoín, pimozid, pindolol, piperazín, piracetam, pirenzepín, piribedil, piroxikam, pramipexol, pravastatín, prazosín, prokaín, promazín, propiverín, propranolol, propyfenazón, prostaglandíny, protiónamid, proxyfylín, quetiapín, quinapril, quinaprilát, ramipril, ranitidín, reproterol, rezerpín, ribavarín, rifampicín, risperidón, ritonavir, ropinirol, roxatidín, roxitromycín, ruskogenín, rutozid a rutozidové deriváty, sabadilla, salbutamol, salmeterol, skopolamín, Selegilin, sertakonazol, sertindol, sertralión, silikáty, sildenafil, simvastatín, sitosterín, Sotalol, kyselina spaglumová, Sparfloxacín, spektinomycín, spiramycín, Spirapril, spironolaktón, stavudín, streptomycín, sukralfát, sufentanil, sulbaktám, sulfónamidy, sulfasalazín, Sulpirid, sultamicilín, sultiam, sumatriptan, suxametóniumchlorid, takrín, takrolimus, taliolol, tamoxifén, taurolidín, tazarotén, temazepam, teniposid, tenoxikam, terazosin, terbinafín, terbutalín, terfenadín, terlipresín, tertatolol, tetracyklíny, tetryzolín, teobromín, teofylín, butizín, tiamazol, fenotiazíny, tiotepa, tiagabín, tiaprid, deriváty kyseliny propiónovej, tiklopidín, timolol, tinidazol, tiokonazol, tioguanín, tioxolón, tiropramid, tizanidín, tolazolín, tolbutamid, tolkapón, tolnaftát, tolperison, topotekan, torasemid, antiestrogény, tramadol, tramazolín, trandolapril, tranylcypromín, trapidil, trazodón, triamcinolón a triamcinolónové deriváty, triamteren, trifluperidol, trifluridín, trimetoprim, trimipramín, tripelennamín, triprolidín, trifosfamid, tromantadín, trometamol, tropalpín, troxerutín, tulobuterol, tyramín, tyrotricín, urapidil, kyselina urzodeoxycholová, kyselina chenodeoxycholová, valaciklovir, kyselina valproová, vankomycín, vekuróniumchlorid, viagra, venlafaxín, verapamil, vidarabín, vigabatrín, viloxazín, vinblastín, vinkamín, vinkristín, visdesín, vinorelbín, vinpocetín, viquidil, warfarin, xantinolnikotinát, xipamid, zafírlukast, zalcitabín, zidovudín, zolmitriptan, zolpidem, zoplikón, zotepín a podobne.
Účinné látky sa môžu podľa potreby používať aj vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo derivátov a v prípade chirálnych účinných látok sa môžu používať opticky aktívne izoméry a racemáty alebo zmesi diastereoizomérov. Podľa potreby môžu prípravky podľa vynálezu obsahovať aj dve alebo viac farmaceutických účinných látok.
Ako účinné látky, ktoré sú vhodné na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, možno uviesť najmä tie, ktoré sa majú podľa možnosti konštantné uvoľňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Farmaceutickou účinnou látkou môže byť aminosalicylát, sulfónamid alebo glukokortikoid, najmä kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budenosid.
Nasledujúca tabuľka udáva prehľad vhodných účinných látok na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby.
Účinné látky na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby: mesalazín, sulfalazín, betametazón-21 -díhydrogénfosfát, hydrokortizón-21 -acetát, kyselina kromoglycínová, dexametazón, olsalazín-Na, budesonid, bismunitrát, gummi karaya, metylprednizolón-21-hydrogénsukcinát, prednizón, myrha, uhlie z kávy, extrakt z kvetov rumančeka, % suspenzia ľudskej placenty.
Ďalšie vhodné účinné látky: balsalazid, orálne podávané peptidy (napríklad RDP 58), interleukín 6, interleukín 12, ilodekakín (interleukín 10), nikotíntartarát,
5-ASA konjugáty (CPR 2015), monoklonálne protilátky proti interleukínu 12, diétyldihydroxyhomospermín (DEHOHO), dietylhomospermín (DEHOP), antagonista (CR 1795) cholecystokinínu (CCK), fragment 15 aminokyselín 40kd peptidu zo žalúdočnej šťavy (BPC 15), analóg glukokortikoidov (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMICADE),
N-deacetylovaný lyzoglykosfingolipid (W1LD 20), azelastín, tranilast, sudismase, fosforotioát antisensoligonukleotid (ISIS 2302), tazofelón, ropivakaín, inhibítor 5-lipoxygenázy (A 69412), sukralfát.
Aplikačné formy
Opísaná (orálna) lieková forma môže byť vo forme tablety zo zlisovaných peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené do kapsuly, napríklad zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.
Farmaceutický obvyklé pomocné látky
Pri výrobe liekovej formy sa môžu použiť farmaceutický obvyklé pomocné látky obvyklým spôsobom. Tieto pomocné látky sa môžu nachádzať v jadre alebo v obaľovacom prostriedku.
Antiadhézne prostriedky
Antiadhézne prostriedky majú tieto vlastnosti: majú veľký špecifický povrch, sú chemicky inertné, sú dobre sypké a jemne rozomleté. Na základe týchto vlastností znižujú lepivosť polymérov, ktoré ako funkčné skupiny obsahujú polárne komonoméry.
Príkladmi antiadhéznych prostriedkov sú: oxid hlinitý, oxid horečnatý, kaolín, mastenec, kyselina kremičitá (Aerosile), síran bárnatý a celulóza.
Odformovacie prostriedky
Príkladmi odformovacích prostriedkov sú: estery alebo amidy mastných kyselín, alifatické karboxylové kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy a ich estery, montánny alebo parafínový vosk a mydlá kovov, najmä glycerolmonostearát, stearylalkohol, ester glycerolu a kyseliny behénovej, cetylalkohol, kyselina palmitová, kamaubský vosk, včelí vosk atď. Zvyčajné podiely sú v rozpätí od 0,05 % hmotn. do 5 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 3 % hmotn. vzhľadom na kopolymér.
Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky
Tu možno uviesť napríklad stabilizátory, farbivá, antioxidanty, zmáčadlá, pigmenty, leštivá atď. Slúžia predovšetkým ako pomocné prostriedky na spracovanie a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú dlhodobú stabilitu pri skladovaní. Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky môžu byť v množstvách od 0,001 % hmotn. do 100 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 10 % hmotn. vzhľadom na polymérový obal.
Zmäkčovadlá
Látky vhodné ako zmäkčovadlá majú spravidla molekulovú hmotnosť od 100 do 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad jednu alebo viac hydroxyskupín, esterových skupín alebo aminoskupín. Vhodné sú citráty, ftaláty, sebakáty, ricínový olej. Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny ftalovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 4000 až 20 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú tributylcitrát, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dibutylsebakát a dietylsebakát. Použité množstvá sú v rozpätí 1 až 35, prednostne 2 až 10 % hmotn. vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér.
Pelety obsahujúce účinnú látku
Pelety obsahujúce účinnú látku sa môžu vyrábať tak, že sa účinná látka nanáša prostredníctvom spôsobu vrstvenia. Pritom sa účinná látka spoločne s ďalšími pomocnými látkami (odformovacie prostriedky, prípadne zmäkčovadlá) homogenizuje a rozpustí v spojive (napríklad EUDRAGIT L 30 D-55) alebo suspenduje. Prostredníctvom fluidizačnej metódy sa kvapalina môže naniesť na pelety s placebom alebo iné vhodné nosné materiály, pričom rozpúšťadlo alebo suspendačné činidlo sa odparí (literatúra: International Journal of Pharmaceutics 143. str. 13 - 23). Po tomto procese výroby môže nasledovať stupeň sušenia. Účinná látka sa môže nanášať vo viacerých vrstvách.
Alternatívne sa môžu pelety obsahujúce účinnú látku vyrábať spôsobom extruzívnej sféronizácie. To sa môže uskutočňovať napríklad takto: laktóza (20 %) a účinná látka (80 %; mesalazín = 5-ASA) sa zmiešajú vo vysokorýchlostnej miešačke (High Speed Mixér, DIOSNA Typ P10, Osnabriick, Nemecko) a v malých množstvách sa pridáva vodný roztok obsahujúci pomocnú látku Kollidon 25, kým sa nezíska homogénna hmota. Vlhká prášková zmes sa preoseje. Potom sa z nej tvarujú pelety pomocou sféronizačného zariadenia typu 15 (Caleva, Ascot, Veľká Británia).
Obaľovanie polymérom FS sa uskutočňovalo v obaľovacom stroji od firmy Glatt (Glatt-Coater, typ WSG5 alebo GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lôrrach, Nemecko). Na pelety sa naniesla 20 % vrstva (vzhľadom na sušinu) prostredníctvom metódy horného postrekovania zvyčajným spôsobom.
Niektoré účinné látky, napríklad kyselina acetyl- salicylová, sú na trhu bežné vo forme kryštálov účinnej látky a môžu sa v tejto forme použiť namiesto peliet obsahujúcich účinnú látku.
Filmové obaly sa na pelety obsahujúce účinnú látku zvyčajne nanášajú vo fluidizátoroch. Príklady receptúr sa uvádzajú v tejto prihláške. Filmotvorné látky sa zvyčajne vhodným spôsobom zmiešajú so zmäkčovadlom a odformovacím prostriedkom. Pritom môžu byť filmotvorné látky vo forme roztoku alebo suspenzie. Pomocné látky na tvorbu filmu sa môžu tiež rozpustiť alebo suspendovať. Môžu sa použiť organické alebo vodné rozpúšťadlá alebo dispergačné činidlá. Na stabilizáciu disperzie sa môžu prídavné použiť stabilizátory (napríklad Tvveen 80 alebo iné vhodné emulgátory, prípadne stabilizátory).
Príkladmi odformovacích prostriedkov sú glycerolmonostearát a iné vhodné deriváty mastných kyselín, deriváty kyseliny kremičitej alebo mastenec. Príkladmi zmäkčovadiel sú propylénglykol, ftaláty, polyetylénglykoly, sebakáty alebo citráty ako aj iné látky uvádzané v literatúre.
Všeobecné podmienky testu uvoľňovania (napríklad USP 23): pH 1,2; simulovaná žalúdočná šťava bez pepsínu (SGF-sp), pH 6,8 a pH 7,2; fosfátový tlmivý roztok podľa DAB 10, zariadenie ERWEKA, typ DT 80 „(Paddle); 900 ml skúšobného média pri 37 °C, 100 ot./min. Pokusy sa uskutočňovali trikrát.
Výroba liekových foriem zložených z veľkého počtu častíc
Výroba liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc sa uskutočňuje zmiešaním odlišných peletových foriem A a B podľa obsiahnutého množstva účinnej látky, napríklad v pomere 1 : 1 alebo v inom pomere, naplnením do kapsuly alebo zlisovaním na tabletovú jednotku v prítomnosti pomocnej látky na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc.
Výroba liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc zlisovaním farmaceutický obvyklého spojiva s časticami obsahujúcimi účinnú látku sa obšírne opisuje napríklad v práci Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 23, a vo WO 96/01624.
Zmesi na výrobu tabliet z obalených častíc sa pripravujú zmiešaním peliet s vhodnými spojivami na tabletovanie, podľa potreby s prídavkom látok podporujúcich rozpad a podľa potreby s prídavkom mazacích prostriedkov. Miešanie sa môže uskutočňovať vo vhodných zariadeniach. Nevhodné sú miešačky, ktoré vedú k poškodzovaniu obalených častíc, napríklad radlicové miešačky. Na dosiahnutie vhodných krátkych časov rozpadu môže byť potrebné špeciálne poradie prídavkov pomocných látok k obaleným časticiam. Predbežným zmiešaním obalených častíc s mazacím alebo odformovacím prostriedkom stearátom horečnatým sa môže jej povrch hydrofobizovať, a tým sa môže zabraňovať zlepovaniu.
Zmesi vhodné na tabletovanie zvyčajne obsahujú 3 až 15 % hmotn. rozvoľňovadla, ako je napríklad Kollidon CL, a napríklad 0,1 až 1 % hmotn. mazacieho a odformovacieho prostriedku, ako je napríklad stearát horečnatý. Podiel spojiva sa stanovuje podľa požadovaného podielu obalených častíc.
Typickými spojivami sú napríklad Cellactose®, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý, Ludipress®, laktóza alebo iné vhodné cukry, síran vápenatý alebo deriváty škrobu. Prednostné sú látky s malou sypnou hustotou.
Typickými rozvoľňovadlami sú priečne sieťované škrobové a celulózové deriváty a taktiež priečne sieťovaný polyvinylpyrolidón. Vhodné sú aj celulózové deriváty. Voľbou vhodného spojiva sa môže použitie rozvoľňovadla vynechať.
Typickými mazacími a odformovacími prostriedkami sú stearát horečnatý a ďalšie vhodné soli mastných kyselín alebo látky uvádzané na tento účel v literatúre (napríklad kyselina laurová, stearát vápenatý, maste8 nec atď.) Pri použití vhodných zariadení (napríklad tabletovacieho lisu s vonkajším mazaním) alebo vhodných formulácií sa môže použitie mazacieho alebo odformovacieho prostriedku v zmesi vynechať.
K zmesi sa môže prípadne pridať pomocný prostriedok na zlepšenie tekutosti (napríklad vysokodisperzné deriváty kyseliny kremičitej, mastenec atď.).
Tabletovanie sa môže uskutočňovať vo zvyčajných tabletovacích lisoch, excentrických alebo rotačných tabletovacích lisoch, pri lisovacej sile v rozpätí 5 až 40 kN, prednostne v rozpätí 10 až 20 kN. Tabletovacie lisy môžu byť vybavené systémami na externé mazanie. Pripadne sa používajú špeciálne systémy na plnenie matrice, ktoré zabraňujú plneniu matrice prostredníctvom miešacích lopatiek.
Pod množstvom nánosu sa rozumie podiel nastriekanej látky funkčného filmotvorného polyméru v % hmotn. Toto množstvo je v rozpätí nad 15 až 38 % hmotn., obzvlášť prednostne 18 až 36 % hmotn. a najmä 20 až 30 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť častíc.
Pod podielom častíc sa rozumie hmotnostný podiel obalených častíc na celkovej hmotnosti liekovej formy, lisovanej tablety, v % hmotn. Podiel častíc v liekovej forme je 35 až 90 % hmotn., obzvlášť prednostne 40 až 70 % hmotn. Podiely častíc 70 až 90 % hmotn. sa dajú dosiahnuť najmä vtedy, keď sa používajú takzvané mäkké jadrá namiesto cukrových peliet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Peletová forma A, vnútorný polymérový obal
Jadrá bežné v obchode obsahujúce účinnú látku kyselinu 5-aminosalicylovú s priemerom v rozpätí 0,8 až 1,25 mm sa obalia 12 %-ným obalom z kopolyméru zloženého zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RL).
Na tento účel sa k 200 g 30 % disperzie kopolyméru (EUDRAGIT® RL 30D) pridá 30 g mastenca, 12 g trietylcitrátu a 268 g vody (obsah sušiny 20,4 5). Obalenie jadier sa uskutočňuje vo fluidizátore (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Švajčiarsko) s usporiadaním dýz na spodné rozprašovanie, s priemerom 0,8 mm a postrekovacím tlakom 140 až 150 kPa. 500 g peliet, vstupná teplota vzduchu 32 až 36 °C, výstupná teplota vzduchu 25 až 30 °C, rýchlosť postrekovania 2,4 g/min.
Príklad 2
Peletová forma A, vonkajší polymérový obal
Obalené jadrá z príkladu 1 sa obalia vonkajším polymérovým obalom z (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 50 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 50 % hmotn. etylakrylátu (EUDRAGIT® L100-55, prípadne disperzia EUDRAGIT® L 30 D-55).
Na to sa k 166 g 30 % disperzie uvedeného kopolyméru (EUDRAGIT® L30D-55) pridá 25 g mastenca, 5 g trietylcitrátu a 204 g vody (obsah sušiny 20,4 %). Obaľovanie jadier sa uskutočňuje tak ako v príklade 1 vo fluidizátore. Nastrieka sa 20 % nános polyméru (polymérová sušina vzhľadom na obalené pelety).
Príklad 3
Peletová forma B
Pelety obsahujúce účinnú látku sa obaľujú ako v príklade 1, ale s (met)akrylátovým kopolymérom skladajúcim sa z 25 % hmotn. metylmetakrylátu, 65 % hmotn. metylakrylátu a 10 % hmotn. kyseliny metakrylovej (EUDRAGIT® FS).
Na to sa k 166 g 30 % disperzie uvedeného kopolyméru (EUDRAGIT® FS 30 D) pridajú 4 g glycerolmonostearátu, 2 g polysorbátu 80, 2,5 g trietylcitrátu a 185 g vody (obsah sušiny v postrekovacej disperzii 20 %). Obaľovanie jadier sa uskutočňuje tak ako v príklade 1 vo fluidizátore. Nastrieka sa 20 % nános polyméru (polymérová sušina vzhľadom na obalené pelety).
Príklad 4
Receptúra na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc, skladajúcu sa z peletovej formy A a B podľa príkladov 2 a 3.
Receptúra na výrobu tabliet
Peletová forma A 250,0 g
Peletová forma B 250,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Stearát horečnatý 2,5 g
Zmes sa môže priamo lisovať na tablety vo vhodnom tabletovacom lise použitím napríklad lisovacej sily
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Multičasticová lieková forma vhodná na rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom čreve a v hrubom čreve a obsahujúca aspoň dve formy peliet A a B, ktoré obsahujú farmaceutickú účinnú látku v jadre a majú odlišné polyméme povlaky, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri rôznych hodnotách pH, vyznačujúca sa tým, že peletová forma A je vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, a má vonkajší enterický povlak, ktorý sa rýchlo rozpúšťa pri hodnote pH vyššej ako asi 5,5, a ktorý je vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom zo 40 až 60 % hmotnosti kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotnosti metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotnosti etylakrylátu alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP, a peletová forma B je vybavená polymérnym povlakom, ktorý pri uvoľňovacom teste podľa USP uvoľňuje menej ako 20 % účinnej látky pri pH 6,8 počas 6 hodín a uvoľňuje viac ako 50 % účinnej látky pri pH 7,2 počas 6 hodín, pričom polymérnym povlakom peletovej formy B je (met)akrylátový kopolymér, ktorý je vytvorený 60 až 95 % hmotnosti radikálovo polymerovaných Craž C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a 5 až 40 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kyselinovou skupinou v alkylovom zostatku.
- 2. Multičasticová lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vnútorný polymémy povlak peletovej formy A je vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom radikálovo polymerovaných C[-až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, (metjakrylátovým kopolymérom z 20 až 40 % hmotnosti etylakrylátu a 60 až 80 % hmotnosti metylmetakrylátu, etylcelulózou alebo polyvinylacetátom.
- 3. Multičasticová lieková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že na vnútorný polymémy povlak peletovej formy A sa použije (met)akrylátový kopolymér z 85 až menej ako 93 % hmotnosti C,-až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a viac ako 7 až 15 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
- 4. Multičasticová lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že na polymémy povlak peletovej formy B sa použije (met)akrylátový kopolymér vytvorený 10 až 30 % hmotnosti metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotnosti metylakrylátu a 5 až 15 % hmotnosti kyseliny metakrylovej.
- 5. Multičasticová lieková forma podľa nároku 1 alebo 4, vyznačujúca sa tým, že peletová forma B je dodatočne vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky.
- 6. Multičasticová lieková forma podľa jedného alebo viacerých z nárokov laž5, vyznačujúca sa tým, že prítomnou farmaceutickou účinnou látkou je aminosalicylát, Sulfonamid, formón, peptid, interferón alebo glukokortikoid.
- 7. Multičasticová lieková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou je kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednison alebo budesonid.
- 8. Spôsob výroby multičasticovej liekovej formy podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa odlišné peletové formy A a B, vyrobené povlečením jadier obsahujúcich účinnú látku uvedenými polymérnymi povlakmi, zmiešajú dohromady a prevedú na multičasticovú liekovú formu zavedením do kapsuly ale zlisovaním do tabletovej jednotky za prítomnosti pomocných látok.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10104504 | 2001-01-31 | ||
DE10104880A DE10104880A1 (de) | 2001-01-31 | 2001-02-01 | Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen |
PCT/EP2001/002679 WO2002060415A1 (de) | 2001-01-31 | 2001-03-09 | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13742002A3 SK13742002A3 (sk) | 2004-05-04 |
SK287902B6 true SK287902B6 (sk) | 2012-03-02 |
Family
ID=26008387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1374-2002A SK287902B6 (sk) | 2001-01-31 | 2001-03-09 | Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6897205B2 (sk) |
EP (1) | EP1248599B1 (sk) |
JP (1) | JP5502254B2 (sk) |
KR (1) | KR100507946B1 (sk) |
AT (1) | ATE380022T1 (sk) |
CA (1) | CA2403670C (sk) |
DE (1) | DE50113344D1 (sk) |
ES (1) | ES2298236T3 (sk) |
HU (1) | HU229291B1 (sk) |
IL (1) | IL151150A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02009478A (sk) |
PL (1) | PL201766B1 (sk) |
SK (1) | SK287902B6 (sk) |
WO (1) | WO2002060415A1 (sk) |
Families Citing this family (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100389752C (zh) * | 1978-04-21 | 2008-05-28 | 莱博法姆公司 | 控释组合物 |
US8071128B2 (en) * | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
DE10220470A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Roehm Gmbh | ph-sensitives Polymer |
DE19961334A1 (de) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere |
DE10011447A1 (de) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
CA2359812C (en) * | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
US6897205B2 (en) * | 2001-01-31 | 2005-05-24 | Roehm Gmbh & Co. Kg | Multi-particulate form of medicament, comprising at least two differently coated forms of pellet |
DE10127134A1 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Roehm Gmbh | verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß |
US20030124196A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
US9358214B2 (en) * | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10214002A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Roehm Gmbh | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
MXPA05004410A (es) * | 2002-10-25 | 2005-11-23 | Labopharm Inc | Composiciones de liberacion controlada. |
US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
JP4494712B2 (ja) * | 2002-11-12 | 2010-06-30 | 大日本住友製薬株式会社 | マルチプルユニット型徐放性製剤 |
DE10260920A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Arnzeiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln mit pigmentierten Polymerüberzügen |
US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
MXPA04010956A (es) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | Roehm Gmbh | Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma. |
SI3417875T1 (sl) * | 2003-02-10 | 2021-01-29 | Biogen Ma Inc. | Formulacija imunoglobulina in metode za njegovo pripravo |
US7737133B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-06-15 | Agi Therapeutics Ltd. | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
JP4771956B2 (ja) | 2003-11-04 | 2011-09-14 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | バイオアベイラビリティーエンハンサを含む第四級アンモニウム化合物の組成物 |
US7410978B2 (en) * | 2003-11-04 | 2008-08-12 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily dosage forms of trospium |
US7470435B2 (en) * | 2003-11-17 | 2008-12-30 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Extended release venlafaxine formulation |
AT500144A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung |
JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | Ppi多回剤形 |
DE102004035936A1 (de) * | 2004-07-23 | 2006-03-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
EP1802285B1 (en) * | 2004-10-21 | 2013-02-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
DE102005000719A1 (de) * | 2005-01-03 | 2006-07-20 | Nextpharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von ß-Lactam-Antibiotika in Kombination mit ß-Lactamase-Inhibitoren |
US9149439B2 (en) | 2005-03-21 | 2015-10-06 | Sandoz Ag | Multi-particulate, modified-release composition |
KR20080002789A (ko) * | 2005-03-29 | 2008-01-04 | 에보니크 룀 게엠베하 | 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 가지는펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태 |
JP2008534530A (ja) * | 2005-03-29 | 2008-08-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形 |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
DK1883396T3 (da) | 2005-05-18 | 2013-10-07 | Centre Nat Rech Scient | Afgivelse af adsorptionsmidler til tyktarmen |
EP1901718A4 (en) * | 2005-06-13 | 2012-07-18 | Elan Pharma Int Ltd | MODIFIED DIFFUSION TICLOPIDINE COMPOSITIONS |
CA2612309C (en) | 2005-06-16 | 2014-12-16 | Mohammed Saeed | Composition and method for inhibiting, preventing, or ameliorating complications associated with ingestion of a medicinal, chemical, or biological substance or agent |
WO2007002516A2 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
WO2007002518A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole |
WO2007011708A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
KR101406415B1 (ko) * | 2005-07-15 | 2014-06-19 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅 |
US8865197B2 (en) * | 2005-09-06 | 2014-10-21 | Israel Oceanographic And Limnological Research Ltd. | Food formulation for aquatic animals with integrated targeted delivery of bioactive agents |
JP5269595B2 (ja) | 2005-09-09 | 2013-08-21 | アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1日1回投与用トラゾドン組成物 |
US20070082046A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Banner Pharmacaps, Inc. | Enteric valproic acid |
EP2777695B1 (en) * | 2006-02-09 | 2018-09-12 | Alba Therapeutics Corporation | Formulations for a tight junction effector |
PL2019657T3 (pl) | 2006-04-26 | 2015-10-30 | Micell Technologies Inc | Powłoki zawierające wiele leków |
US8048413B2 (en) | 2006-05-17 | 2011-11-01 | Helene Huguet | Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules |
MX2008016416A (es) | 2006-06-19 | 2009-03-03 | Mcneil Ppc Inc | Particulas revestidas entericas que contienen un ingrediente activo. |
US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
US8636767B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-01-28 | Micell Technologies, Inc. | Surgical sutures having increased strength |
AR073435A1 (es) * | 2006-10-18 | 2010-11-10 | Senosiain S A De C V Lab | Composicion farmaceutica de liberacion modificada de un musculo relajante y un aine |
US9539593B2 (en) | 2006-10-23 | 2017-01-10 | Micell Technologies, Inc. | Holder for electrically charging a substrate during coating |
US8034776B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-10-11 | Alba Therapeutics Corporation | Materials and methods for the treatment of celiac disease |
WO2008068778A2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Alembic Limited | Extended release pharmaceutical composition of pramipexole |
WO2008079404A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
JP5603598B2 (ja) | 2007-01-08 | 2014-10-08 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生物分解層を有するステント |
BRPI0700133A (pt) * | 2007-01-29 | 2008-09-16 | Incrementha P D & I Pesquisa D | composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação |
PL2120878T3 (pl) * | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
CA2678367C (en) * | 2007-03-02 | 2014-07-08 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release compositions using wax-like materials |
SI2152250T1 (sl) | 2007-05-07 | 2020-06-30 | Evonik Operations Gmbh | Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila |
WO2008148013A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Micell Technologies, Inc. | Polymer films for medical device coating |
US20110130822A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-02 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable Polymeric Compositions and Medical Devices |
US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
EP3808348A1 (en) * | 2007-09-14 | 2021-04-21 | Biogen MA Inc. | Compositions and methods for the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy (pml) |
US8173158B2 (en) * | 2007-10-12 | 2012-05-08 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
EA021792B1 (ru) * | 2008-03-11 | 2015-09-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Твердый препарат, растворяющийся во рту |
AU2009251504B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-09-05 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
CA2730995C (en) | 2008-07-17 | 2016-11-22 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
AU2009289464B2 (en) * | 2008-09-04 | 2015-12-10 | Farnam Companies, Inc. | Chewable sustained release formulations |
US20100069821A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo modifiable medicament release-sites final dosage form |
US20100068153A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo activatable final dosage form |
US20100068235A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete LLC, a limited liability corporation of Deleware | Individualizable dosage form |
US20100068233A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Modifiable dosage form |
US20100069887A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Multiple chamber ex vivo adjustable-release final dosage form |
US20100068152A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo modifiable particle or polymeric based final dosage form |
US20100068275A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Personalizable dosage form |
US20100068283A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex VIVO modifiable particle or polymeric material medicament carrier |
DE102008048729A1 (de) * | 2008-09-24 | 2010-03-25 | Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery | Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung |
AU2009333300A1 (en) * | 2008-12-17 | 2011-08-11 | Altheus Therapeutics, Inc. | Oral formulations |
US8834913B2 (en) | 2008-12-26 | 2014-09-16 | Battelle Memorial Institute | Medical implants and methods of making medical implants |
CA2756386C (en) * | 2009-03-23 | 2019-01-15 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2010111238A2 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Improved biodegradable polymers |
JP2012522589A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ミシェル テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 被覆ステント |
CA2759015C (en) | 2009-04-17 | 2017-06-20 | James B. Mcclain | Stents having controlled elution |
CN106137479B (zh) * | 2009-05-14 | 2017-12-05 | 奥巴斯尼茨医学公司 | 具有多边形过渡区的自膨式支架 |
TWI471146B (zh) | 2009-12-02 | 2015-02-01 | Aptalis Pharma Ltd | 菲索特芬那定(fexofenadine)微膠囊及包含其之組合物 |
US8865213B2 (en) * | 2009-12-30 | 2014-10-21 | Usv Limited | Modified release pharmaceutical compositions |
US20110212171A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-09-01 | Eurand, Inc. | Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same |
WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
EP2371356B1 (en) * | 2010-03-12 | 2012-12-19 | Phoeme GmbH | Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption |
US8795762B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-08-05 | Battelle Memorial Institute | System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings |
CA2797110C (en) | 2010-04-22 | 2020-07-21 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
BR112012030641B8 (pt) * | 2010-06-01 | 2022-06-14 | Geistlich Pharma Ag | Usos e composições para terapia farmacêutica oral |
US20130164380A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-06-27 | Actogenix Nv | Compositions and methods for treating inflammatory conditions |
CA2805631C (en) | 2010-07-16 | 2018-07-31 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
HU230560B1 (hu) * | 2010-07-30 | 2016-12-28 | Péter Hajnal | pH-függő szakaszos és nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény |
US20120164233A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole |
CA2823355C (en) | 2010-12-30 | 2017-08-22 | Micell Technologies, Inc. | Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore |
US20120323311A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-12-20 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
WO2012166819A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Micell Technologies, Inc. | System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating |
WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
JP6330024B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-05-23 | マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 生体吸収性バイオメディカルインプラント |
CA2905467C (en) * | 2013-03-15 | 2019-11-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Mesalamine pharmaceutical composition with multiple dosage elements for reduced delivery variability |
WO2014186532A1 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
EP3154523B1 (en) * | 2014-06-16 | 2018-11-21 | Valpharma International S.P.A. | Formulation for oral administration containing mesalazine |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
ES2838816T3 (es) | 2015-06-05 | 2021-07-02 | Evonik Operations Gmbh | Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol |
CN105663091A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-06-15 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法 |
CN110201242A (zh) | 2016-02-08 | 2019-09-06 | 祥丰医疗私人有限公司 | 一种医疗装置 |
US10792477B2 (en) | 2016-02-08 | 2020-10-06 | Orbusneich Medical Pte. Ltd. | Drug eluting balloon |
CN109310642B (zh) * | 2016-04-19 | 2021-07-20 | 费灵有限公司 | 美沙拉嗪的口服药物组合物 |
EP3445360B1 (en) * | 2016-04-19 | 2020-11-11 | CONARIS research institute AG | Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
US20180085498A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Micell Technologies, Inc. | Prolonged drug-eluting products |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
EP3862032A1 (en) | 2020-02-07 | 2021-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
CN111759552A (zh) | 2020-07-06 | 2020-10-13 | 苏州莱诺医疗器械有限公司 | 一种可吸收支架系统 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK58983D0 (da) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Farmaceutisk praeparat |
JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
IT1245889B (it) * | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti sali di acidi biliari. |
IT1245890B (it) * | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari. |
JP2000507613A (ja) * | 1996-11-01 | 2000-06-20 | アイレックス・オンコロジー・インコーポレイテッド | Dfmo含有持続放出配合物 |
DZ2937A1 (fr) * | 1998-11-12 | 2004-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline. |
SE9901387D0 (sv) * | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
US6897205B2 (en) * | 2001-01-31 | 2005-05-24 | Roehm Gmbh & Co. Kg | Multi-particulate form of medicament, comprising at least two differently coated forms of pellet |
-
2001
- 2001-03-09 US US10/239,209 patent/US6897205B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 EP EP01933676A patent/EP1248599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 JP JP2002560608A patent/JP5502254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 PL PL356962A patent/PL201766B1/pl unknown
- 2001-03-09 WO PCT/EP2001/002679 patent/WO2002060415A1/de active IP Right Grant
- 2001-03-09 HU HU0301887A patent/HU229291B1/hu unknown
- 2001-03-09 DE DE50113344T patent/DE50113344D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 ES ES01933676T patent/ES2298236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 MX MXPA02009478A patent/MXPA02009478A/es active IP Right Grant
- 2001-03-09 SK SK1374-2002A patent/SK287902B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 CA CA2403670A patent/CA2403670C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 AT AT01933676T patent/ATE380022T1/de active
- 2001-03-09 KR KR10-2002-7012779A patent/KR100507946B1/ko active IP Right Grant
- 2001-03-09 IL IL15115001A patent/IL151150A0/xx unknown
-
2004
- 2004-09-27 US US10/949,323 patent/US7438929B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030152627A1 (en) | 2003-08-14 |
HUP0301887A3 (en) | 2006-07-28 |
US6897205B2 (en) | 2005-05-24 |
KR100507946B1 (ko) | 2005-08-17 |
ES2298236T3 (es) | 2008-05-16 |
IL151150A0 (en) | 2003-04-10 |
MXPA02009478A (es) | 2003-03-10 |
JP2004517156A (ja) | 2004-06-10 |
HUP0301887A2 (hu) | 2003-09-29 |
EP1248599B1 (de) | 2007-12-05 |
KR20030009407A (ko) | 2003-01-29 |
SK13742002A3 (sk) | 2004-05-04 |
CA2403670C (en) | 2010-02-09 |
ATE380022T1 (de) | 2007-12-15 |
HU229291B1 (en) | 2013-10-28 |
US7438929B2 (en) | 2008-10-21 |
US20050053660A1 (en) | 2005-03-10 |
DE50113344D1 (de) | 2008-01-17 |
CA2403670A1 (en) | 2002-08-08 |
WO2002060415A1 (de) | 2002-08-08 |
PL201766B1 (pl) | 2009-05-29 |
PL356962A1 (en) | 2004-07-12 |
JP5502254B2 (ja) | 2014-05-28 |
EP1248599A1 (de) | 2002-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK287902B6 (sk) | Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof | |
US6962717B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US20180256606A1 (en) | Multilayer dosage forms, which contain active substances and which comprise a neutral core, and an inner and outer coating consisting of methacrylate copolymers and methacrylate monomers | |
CA2606587C (en) | The use of polymer mixtures for the production of coated pharmaceutical formulations and pharmaceutical formulation with mixed polymeric coating | |
US20080220080A1 (en) | Multiparticulate Pharmaceutical form Comprising Pellets with a Substance Having a Modular Effect in Relation to Active Ingredient Release | |
SK13712002A3 (sk) | Obaľovací a spojivový prostriedok na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou | |
SK16272001A3 (sk) | Viacvrstvová lieková forma s uvoľňovaním v hrubom čreve | |
MX2007010611A (es) | Forma farmaceutica multiparticulada que comprende microesferas con una matriz que tiene influencia en la entrega de una sustancia moduladora. | |
US20080152719A1 (en) | Multiparticulate Pharmaceutical Form Comprising Pellets With a Matrix Which Influences the Delivery of a Modulatory Substance | |
JP2007510677A (ja) | 調節性の物質の放出に影響を及ぼすマトリックスを有する多層の剤形 | |
DE10104880A1 (de) | Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE Free format text: FORMER OWNER: ROEHM GMBH & CO. KG, DARMSTADT, DE Effective date: 20100413 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: EVONIK ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE Effective date: 20100413 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210309 |