Forma edicinal de múltiples partículas que comprende por lo menos dos formas de bolitas recubiertas de diferente manera
La invención se refiere a una forma medicinal de múltiples partículas que comprende por lo menos dos formas de bolitas recubiertas de diferente manera y permite que la liberación del ingrediente activo sea prácticamente uniforme sobre toda la región intestinal. La invención además se refiere a un proceso para producir la forma medicinal de múltiples partículas y al uso de las formas de bolitas A y B para producir la forma medicinal. Técnica anterior Las formas medicinales de múltiples partículas obtenidas mediante la compresión de un aglutinante con bolitas que contienen el ingrediente activo recubiertas con copolímeros de (met) acrilato resistentes al jugo gástrico se revelan en Becke-rt y colaboradores (1996) , "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" ("Compresión de bolitas con recubrimiento entérico para desintegrar tabletas"), International Journal of Pharmaceuticals 143 , páginas 13 -23 . Por mucho tiempo se han conocido Jos copolímeros de (met) acrilato que comprenden monómeros con grupos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de metacrilato [sic] de trimetilamoniometilo y su uso para cubiertas de medicamentos de liberación lenta (por ejemplo de EP-A 181 515 o de DE-C 1 617 751) . El proceso se realiza en solución orgánica o como dispersión acuosa, por ejemplo, rociando sobre núcleos de medicamentos o bien sin solvente en la presencia de medios de flujo mediante la aplicación en la fusión (ver EP-A 0 727 205) . EP-A 629 398 describe fórmulas farmacéuticas que tienen un núcleo con un ingrediente activo y un ácido orgánico, donde el núcleo tiene una cubierta de dos capas . La cubierta interior en este caso está formada por un copolímero de (met) acrilato de liberación lenta con grupos de amonio cuaternario (EUDRAGIT® RS) , mientras que la cubierta exterior tiene un recubrimiento entérico, por ejemplo un copolímero del tipo de EUDRAGIT® L30D-55 (acrilato de etilo / ácido metacrílico, 50:50) . Las características de liberación logradas pueden describirse por una liberación rápida del ingrediente activo después de un intervalo de tiempo con pH elevado. EP 0 704 207 A2 describe materiales termoplásticos para cubiertas medicinales solubles en el jugo intestinal. Comprenden copolímeros de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% en peso de acrilato de metilo y 0 a 40% en peso de otros esteres de alquilo de ácido acrílico y/o ácido metacrílico. EP 0 704 208 A2 describe agentes de recubrimiento y aglutinantes para cubiertas medicinales solubles en el jugo intestinal. Comprenden copolímeros de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, 40 a 70% en peso de acrilato de metilo y 20 a 40% en peso de metacrilato de metilo. La descripción menciona no sólo recubrimientos de una sola capa sino también sistemas de recubrimiento de múltiples capas. Estos pueden constar de un núcleo que comprende, por ejemplo, un ingrediente activo básico o sensible al agua, tienen una capa de sellado de otro material de recubrimiento como éter de celulosa, éster de celulosa o un polimetacrilato catiónico, por ejemplo del tipo de EUDRAGIT®, entre otras cosas incluyendo EUDRAGIT® RS y RL y además están provistos con la cubierta antes mencionada soluble en el jugo intestinal . Por cierto tiempo se han conocido las formas medicinales de múltiples partículas en forma de cápsulas o tabletas comprimidas. También se sabe que se introducen bolitas con diferentes recubrimientos de polímeros a formas medicinales de múltiples partículas para lograr de esta manera perfiles de liberación combinados. Problema y solución Existe la necesidad de formas medicinales que liberen ingredientes activos en el tracto intestinal y además cumplan con los perfiles específicos de liberación del ingrediente activo. La intención era proporcionar una forma medicinal que prácticamente no libere un ingrediente activo en el estómago y permita la liberación del ingrediente activo la cual es lo más uniforme y prolongada posible tanto en el intestino delgado, como en el intestino grueso. La forma medicinal es adecuada por ejemplo para la terapia de trastornos inflamatorios intestinales como colitis ulcerosa y, en particular, enfermedad de Crohn o enteritis regional. El objetivo se logra mediante una forma medicinal de múltiples partículas adecuada para la liberación uniforme de un ingrediente activo farmacéutico en el intestino delgado y en el intestino grueso, que comprende por los menos dos formas de bolitas A y B que comprenden un ingrediente activo farmacéutico en el núcleo y tienen diferentes recubrimientos de polímeros los cuales determinan la liberación del ingrediente activo en diferentes valores de pH, caracterizada en que la forma de bolitas A está provista con un recubrimiento interior de polímeros el cual permite la liberación continua del ingrediente activo y tiene un recubrimiento entérico exterior el cual se disuelve rápidamente con pH arriba de 5.5 y la forma de bolitas B está provista con un recubrimiento interior de polímeros el cual, en la prueba de liberación de la Farmacopea de los Estados Unidos, libera menos del 20% del ingrediente activo con pH 6.8 en 6 horas y libera más del 50% del ingrediente activo con pH 7.2 en 6 horas. La invención además se refiere a un proceso para producir una forma medicinal de múltiples partículas mediante las formas de bolitas A y B diferentes que se produce cubriendo los núcleos que contienen el ingrediente activo con los recubrimientos de polímeros establecidos, se mezclan juntos y se convierten en una forma medicinal de múltiples partículas mediante la introducción a una cápsula o la compresión a una unidad de tableta en la presencia de excipientes. Del mismo modo la invención se refiere al uso de las formas de bolitas A y B descritas en el proceso declarado para producir una forma medicinal de múltiples partículas con liberación uniforme del ingrediente activo en la gama de pH de 6.8 y [sic] 7.2, correspondiendo a las condiciones en el intestino delgado y el intestino grueso, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (enteritis regional) o colitis ulcerosa. Modo de operación de la invención La forma medicinal de múltiples partículas puede ser en forma de una cápsula llena de bolitas, por ejemplo, una cápsula de gelatina, o puede ser una tableta en la cual las bolitas se han comprimido junto con excipientes convencionales para proporcionar la unidad de tableta. La forma medicinal de múltiples partículas es adecuada para la liberación prácticamente uniforme de un ingrediente activo farmacéutico en el intestino delgado y en el intestino grueso y comprende por los menos dos formas de bolitas A y B, las cuales comprenden un ingrediente activo farmacéutico en el núcleo, pero tienen diferentes recubrimientos de polímeros los cuales determinan la liberación del ingrediente activo en diferentes valores de pH. In vitro, los resultados de la prueba de liberación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 23, método 2) con pH 6.8 y 7.2 dan como resultado perfiles combinados que están entre las curvas de liberación individuales para las dos formas de bolitas A y B. In vivo, el perfil de liberación de la forma de bolitas A predomina en el intestino delgado, mientras que la liberación del ingrediente activo de la forma de bolitas B comienza en la región del intestino grueso. Los núcleos de las bolitas constan total o parcialmente de un ingrediente activo farmacéutico. Los núcleos normalmente son esféricos o redondos y tienen diámetros en la gama de 0.3 a 2 mm. Los recubrimientos de polímeros están en la gama de 2 a 16 mg de polímero por cm2 de área superficial de los núcleos . Forma de bolitas A La forma de bolitas A está provista con un recubrimiento interior de polímeros y un recubrimiento exterior de polímeros . Recubrimiento interior de polímeros El recubrimiento interior de polímeros permite prácticamente la liberación continua independiente del pH del ingrediente activo. El objetivo es un perfil de liberación del ingrediente activo con el cual, en la prueba de liberación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 23, método 2), con pH 6.8, hay alrededor de 40 a 70%, de preferencia 40 a 60%, de liberación del ingrediente activo después de 2 horas y 60 a 100%, de preferencia 80 a 100%, de liberación después de 4 horas. Esto se deriva del tiempo promedio de residencia en el intestino delgado, el cual es de 4 horas. El recubrimiento interior de polímeros de la forma de bolitas A puede constar de un copolímero de (met) acrilato, de esteres de Ci- a C4-alquilo polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y monómeros de
(met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los copolímeros de (met) acrilato adecuados se revelan, por ejemplo, en EP-A 181 515 o DE-C 1 617 751. Son polímeros que son solubles o dilatables independientemente del pH y que son adecuados para recubrimientos farmacéuticos. Un posible proceso de producción que se mencionará es la polimerización a granel en la presencia de un iniciador de radicales libres disuelto en la mezcla de monómeros . Del mismo modo el polímero puede producirse mediante una polimerización en solución o por precipitación. De esta manera el polímero puede obtenerse en forma de un polvo fino, el cual se puede lograr en el caso de la polimerización a granel mediante trituración y en el caso de la polimerización en solución o por precipitación, por ejemplo, mediante deshidratación por aspersión. El copolímero de (met) acrilato está compuesto de 85 a 98% en peso de esteres de Ci- a C4-alquilo polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los esteres de Ci- a C4-alquilo preferidos de ácido acrílico o metacrílico son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrílato de butilo, metacrílato de butilo y metacrilato de metilo . El monómero de (met) acrilato particularmente preferido con grupos de amonio cuaternario es cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo . Otro copolímero de (met) acrilato adecuado puede estar compuesto de, por ejemplo, de 85 a menos del 93% en peso de esteres de C±- a C4-alquilo de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los monómeros de (met) acrilato están disponibles en el mercado y se han usado por mucho tiempo para recubrimientos de liberación lenta (tipo EUDRAGIT® [sic] RL) . Un copolímero específicamente adecuado comprende, por ejemplo, 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo (EUDRAGIT® RL) . Las características de liberación deseadas pueden lograrse, por ejemplo, gracias al espesor de la capa de recubrimiento de los recubrimientos de polímeros del "tipo EUDRAGIT® RL" arriba descrito. Esto se logra por ejemplo con un 5 a 15% de recubrimiento de EUDRAGIT® RL en núcleos que contienen el ingrediente activo con un diámetro de 0.8 a 1.2 mm. Las características de liberación requeridas también pueden lograrse con otros espesores de capa mezclando un copolímero compuesto de 50-70% en peso de metacrilato de metilo, 20-40% en peso de acrilato de etilo y 7-2% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo ("tipo EUDRAGIT® RS") . Un polímero específicamente adecuado comprende 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo [sic] (EUDRAGIT® RS) . Los tipos de EUDRAGIT® RL y RS pueden mezclarse por ejemplo en las relaciones 10:1 a 1:10. Las proporciones más altas del "tipo EUDRAGIT® RL" se prefieren, por ejemplo, 60 a 90% en peso en la mezcla.
El recubrimiento interior de polímeros también puede constar de un copolímero de (met) acrilato compuesto de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y 60 a 80% en peso de metacrilato de etilo, etilocelulosa o acetato de polivinilo. Recubrimiento exterior de polímeros El recubrimiento exterior de polímeros es un recubrimiento entérico el cual se disuelve rápidamente sólo arriba de pH 5.5. Por lo tanto el recubrimiento sirve para evitar la liberación del ingrediente activo prácticamente [sic] en el estómago, es decir, no será mayor que 10%, de preferencia 5%, de acuerdo con USP 23. En el camino al intestino delgado, se pretende que la capa exterior de polímeros se disuelva rápidamente de manera que las características de liberación a partir de este momento en adelante son determinadas por el recubrimiento interior de polímeros. Si el recubrimiento exterior de polímeros es demasiado delgado, se libera demasiado ingrediente activo en el estómago. Si el recubrimiento exterior de polímeros aplicado es demasiado grueso, impide la liberación directa del ingrediente activo en el intestino delgado. Los espesores de capa adecuados están, por ejemplo, en la gama de 15 a 150 -um, de preferencia, por ejemplo, de 20 a 60 µm. Basándose en el peso del núcleo provisto con el recubrimiento interior de polímeros y teniendo un diámetro de 0.8 a 1.25 mm, en general es conveniente aplicar el polímero (a base de materia seca) en la gama de 8 a 40% en peso, de preferencia de 10 a 25% en peso. El recubrimiento entérico de polímeros de la forma de bolitas A puede [laguna] de un copolímero de (met) acrilato el cual contiene grupos ácidos y tiene, por ejemplo, ácido acrílico, pero de preferencia ácido metacrílico, residuos. El copolímero de (met) acrilato consta de 40 a 100, de preferencia 45 a 99, en particular 85 a 95, % en peso de esteres de Ci- a C4-alquilo polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y puede comprender 0 a 60, de preferencia 1 a 55, en particular 5 a 15, % en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los esteres de d.- a C4-alquilo de ácido acrílico o metacrílico son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Los ejemplos adecuados también son copolímeros de
(met) acrilato neutrales de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® NE) si se usan en una mezcla con copolímeros de (met) acrilato que contienen grupos ácidos. Los copolímeros de (met) acrilato adecuados particulares están compuestos de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55) . En principio también son adecuados los copolímeros de (met) acrilato aniónicos de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S) . También son adecuados los copolímeros de (met) acrilato que constan de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) . El recubrimiento entérico de polímeros de la forma de bolitas A también puede constar de goma laca, HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) , CAP (ftalato de acetato de celulosa) , HPMC-AS (succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa) o ftalato de [sic] acetatos de polivinilo. Sin embargo, debe tenerse cuidado en cada caso donde el recubrimiento se ajusta por ejemplo en relación con el espesor de la capa y, si es aplicable, mezclando con otros polímeros de tal manera que se disuelva rápidamente después del camino al intestino delgado. Forma de bolitas B La forma de bolitas B libera, con pH 6.8 en la prueba de liberación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 23, método 2) , no más de 10%, de preferencia no más de 5%, después de 2 horas y no más de 20, de preferencia no más de 10, % del ingrediente activo después de 4 horas. Con pH 7.2, alrededor de 40 a 60% de ingrediente activo se libera después de 3 horas y alrededor de 80 a 100 [laguna] se libera después de 60 horas. El recubrimiento de polímeros para la forma de bolitas B puede ser un copolímero de [sic] (met) acrilato el cual está compuesto de 60 a 95% en peso de esteres de Ci- a C-alquilo polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 40% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo ácido en el radical de alquilo. Los copolímeros de (met) acrilato adecuados particulares constan de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrllico (tipo EUDRAGIT® FS) . Del mismo modo son adecuados los copolímeros de (met) acrilato de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S) . La forma de bolitas B de preferencia está provista con sólo un recubrimiento de polímeros pero puede, si el perfil de liberación en el intestino grueso debe modificarse, también, como la forma de bolitas A, estar provista además con un recubrimiento interior de polímeros _ resultante de una liberación continua prácticamente independiente del pH del ingrediente activo. Esto puede valer la pena si es necesario extender la liberación del ingrediente activo en el intestino grueso (colon) a 6 a 12 o hasta 24 horas. Ingredientes activos La fórmula de la invención es adecuada para la administración de una gran cantidad de ingredientes activos farmacéuticos los cuales deben liberarse en el intestino delgado y en el intestino grueso y en particular aquellos ingredientes activos que pueden administrarse favorablemente en una forma de liberación lenta, como antidiabéticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antirreumáticos, agentes antihipotensivos, agentes antihipertensivos, medicamentos psicoactivos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para tratar colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn (enteritis regional) , antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, remedios para la arteriosclerosis, diuréticos, proteínas, péptidos, enzimas, inhibidores de enzimas, remedios para la gota, hormonas e inhibidores de las mismas, glucósidos cardíacos, agentes inmunoterapéuticos y citocinas, laxantes, agentes reductores de lípidos, remedios para la migraña, productos minerales, otológicos, agentes antiparkinsoniano, agentes terapéuticos para la tiroides, antiespasmódicos, inhibidores de la agregación de plaquetas, vitaminas, citostáticos e inhibidores de la metástasis, fitofarmacéuticos, agentes quimioterapéuticos y aminoácidos . Los ejemplos de ingredientes activos adecuados son acarbosa, antígenos, receptores betabloqueantes, antirheumatia [sic] (antirreumáticos) no esteroidales, glucósidos cardíacos, ácido acetilsalicílico, virustáticos, aclarrubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina, alfa- y beta-simpatomiméticos [sic], (dmeprazol [sic], alopurinol, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodipina, metotrexato, ácido S-aminosalicílico [sic] , amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina, balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartan, carbamazepina, captopril, cefalosporinas, cetirizina, ácido uenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsinas, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de vitamina D, colestiramina, ácido cromoglícico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina [sic] , dapiprazol, desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del cornezuelo de centeno, dimenhidrinato, sulfóxido de dimetilo, dimeticona, dipiridarnoi [sic] , domperidona y derivados de domperidan [sic] , dopamina, doxazosin, doxorrubicina [sic] , doxilamina, dapiprazol [sic], benzodiazepinas, diclofenac, antibióticos de glucósidos, desipramina, econazol, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinanos, antagonistas de calcio, irinotecano, modafinil, orlistat, antibióticos de péptidos, fenitoína, riluzoles, risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos de macrólidos, oestrógeno y derivados de oestrógeno, progestógeno y derivados de progestógeno, testosterona y derivados de testosterona, andrógeno y derivados de andrógeno, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etopósido, famciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, inhibidores de girasa, fluconazol, fludarabina, fluarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galopamil, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina, ginkgo, mosto de cerveza de Saint John, glibenclamida, derivados de urea como antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas hipotalámicas, goserelina, inhibidores de girasa [sic] , guanetidina, halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxicina, idarrubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormonas tiroideas, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mafloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados de morfina, hierba del asno, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxacina, sulfona de novamina, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina, olsalazina, omeprazol, omoconazol, ondansetrón, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol , paroxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos vegetales, fenazona, feniramina, derivados de ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosín, procaína, promazina, propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas [sic] , protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilat, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutósido y derivados de rutósido, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralión [sic] , silicatos, sildenafil [sic] , simvastatina, sitosterol, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanilo, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiame, sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepam, tenipósido, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclinas, terizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecano, torasemida, antioestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerrutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico [sic], ácido quenodesoxicólico [sic] , valaciclovir, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio, Viagra, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida, zafirlukast, salcitabina, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona [sic], zotipina y semejantes. Si se desea, los ingredientes activos también pueden usarse en la forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables y en el caso de ingredientes activos quirales, es posible emplear tanto isómeros ópticamente activos, como racematos o mezclas de diastereoisómeros. Si se desea, las composiciones de la invención también pueden comprender dos o más ingredientes activos farmacéuticos. Los ingredientes activos que se han mencionado en particular como adecuados para la terapia de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (enteritis regional) son aquellos que se liberan lo más constante posible en el intestino, en particular poco antes o sólo en la región del intestino grueso. El ingrediente activo farmacéutico puede ser un aminosalicilato, un sulfonamida o un glucocorticoide y aquellos que particularmente deberán mencionarse son ácido
-aminosalicílico, olsalazina, sulfalazina [sic] , prednisona o budesonida . La siguiente tabla resume ingredientes activos adecuados para la terapia de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn
(enteritis regional) . Ingredientes activos para la terapia de colitis ulcerosa mesalazina sulfasalazina 21-dihidrogenfosfato de betametasona 2l-acetato de hidrocortisona ácido cromoglícico dexametasona sodio de olsalazina budesonida bismuitrato, goma karaya 21-hidrogensuccinato de metilprednisolona prednisona mirra, carbón de café, extracto de la flor de camomila 10% de suspensión de placenta humana Otros ingredientes activos adecuados balsalazida péptidos administrados oralmente (por ejemplo, RDP 58) interleucina 6 interleucina 12 ilodecacina (interleucina 10) tartrato de nicotina conjugados de 5-ASA (CPR 2015) anticuerpos monoclonales contra interleucina 12 dietildihidroxihomoespermina (DEHOHO) dietilhomoespermina (DEHOP) antagonista de colecistocinina (CCK) (CR 1795) fragmento de 15 aminoácidos de un péptido de 40 kd del jugo gástrico (BCP 15) análogo de glucocorticoides (CBP 1011) natalizumab infliximab (REMICADE) lisoglucoesfingolípido N-desacetilado ( ILD 20) azelastinas tranilast sudismasa oligonucleótido antisentidos de fosforotioato (ISIS 2302) tazofelonas ropivacamas inhibidor de 5 lipoxigenasa (A 69412) sucralfato Formas de administración La forma medicinal (oral) descrita puede ser en forma de una tableta hecha de bolitas comprimidas o en forma de bolitas que son envasadas en una cápsula, por ejemplo, compuesta de gelatina, almidón o derivados de celulosa. Excipientes habituales en farmacia Los excipientes habituales en farmacia pueden emplearse de una manera conocida por sí en la producción de la forma medicinal. Estos excipientes pueden estar presentes en el núcleo o en el agente de recubrimiento. Secadores (agentes no de adhesión) : Los secadores tienen las siguientes propiedades: tienen áreas superficiales específicas grandes, son químicamente inertes, fluyen con libertad y comprenden partículas finas. Debido a estas propiedades, reducen la viscosidad de los polímeros que contienen comonómeros polares como grupos funcionales. Los ejemplos de secadores son: alúmina, óxido de magnesio, caolín, talco, sílice (Aerosils) , sulfato de bario y celulosa. Agentes de liberación Los ejemplos de agentes de liberación son: esteres de ácidos grados o amidas grasas, ácidos carboxílicos alifáticos, de cadena larga, alcoholes grasos y sus esteres, ceras montana o ceras de parafina y jabones metálicos; debe hacerse mención particular del monoestearato de glicerol, alcohol de estearilo, éster de ácido glicerobehénico [sic] , alcohol de cetilo, ácido palmítico, cera [sic] canauba, cera de abejas, etc. Las cantidades proporcionales usuales están en la gama de 0.05 a 5% en peso, de preferencia 0.1 a 3, basándose en el polímero. Otros excipientes habituales en farmacia: Aquí debe hacerse mención de, por ejemplo, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes de lustre, etc. Se usan en particular como medios de procesamiento y pueden [sic] asegurar un proceso de producción confiable y reproducible y una excelente estabilidad durante almacenamiento prolongado. Otros excipientes habituales en farmacia pueden estar presentes en cantidades de 0.001 a 100% en peso, de preferencia 0.1 a 10% en peso, basándose en el recubrimiento de polímero. Plastificadores : Las sustancias _ adecuadas como plastificadores ordinariamente tienen un peso molecular entre 100 y 20,000 y comprenden uno o más grupos hidrófilos en la molécula, por ejemplo, hidroxilo, éster o grupos de amino. Los cítratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino son adecuados. Los ejemplos de plastificadores adecuados son citratos de alquilo, esteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitán, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles 4,000 a 20,000. Los plastificadores preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades usadas están entre 1 y 35, de preferencia 2 a 10, % en peso % [sic], basándose en el copolímero de (met) acrilato . Bolitas que contienen ingrediente activo Las bolitas que contienen ingrediente activo pueden producirse aplicando el ingrediente activo por medio de un proceso de formación de capas. Esto se hace homogenizando el ingrediente activo junto con otros excipientes (agentes de liberación, si es adecuado, plastificadores) y disolviendo o suspendiendo en un aglutinante (por ejemplo, EUDRAGIT L 30 D-55) . Puede usarse un proceso de lecho fluidizado para aplicar el líquido a las bolitas de placebo y otros materiales portadores adecuados, con la evaporación del solvente o agente de suspensión (literatura: International Journal of Pharmaceutics 143 , páginas 13 -23) . El proceso de producción puede ser seguido por un paso de secado. El ingrediente activo puede aplicarse en una pluralidad de capas. Una posibilidad alternativa es producir bolitas que contienen ingrediente activo mediante un proceso de extrusión/esferonización. Esto puede realizarse por ejemplo como sigue: se mezclaron lactosa (20%) y el ingrediente activo (80%; mesalazina = 5-ASA) en un mezclador de alta velocidad (DIOSNA tipo PlO, Osnabrück, Alemania) y se agregó una solución acuosa que contiene el excipiente Kollidon 25 en pequeñas cantidades hasta que se obtuvo una composición homogénea. La mezcla de polvo húmedo se cernió. Después se formaron las bolitas con la ayuda de un Esferonizador tipo 15 (Caleva, Ascot, Reino Unido) . Se realizó el recubrimiento con el polímero FS [sic] en un recubridor Glatt (tipo WSG5 o GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lórrach, Alemania) . Se aplicó una capa de 20% (basándose en el peso en seco) a las bolitas usando el método de rociada superior de una manera convencional por sí. Algunos ingredientes activos, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, están disponibles en el mercado en forma de cristales de ingrediente activo y pueden emplearse en esta forma en lugar de las bolitas que contienen el ingrediente activo. Los recubrimientos de película de las bolitas que contienen ingrediente activo normalmente se aplican en equipo de lecho fluidizado. En esta aplicación se mencionan los ejemplos de fórmulas. Los formadores de película normalmente se mezclan con plastificadores y agentes de liberación mediante un proceso adecuado. En este caso, los formadores de película pueden ser en forma de una solución o suspensión. Del mismo modo, los excipientes para la formación de película pueden disolverse o suspenderse. Pueden usarse solventes o dispersantes orgánicos o acuosos. Además, pueden usarse estabilizadores para estabilizar la dispersión (por ejemplo: Tween 80 u otros emulsificantes o estabilizadores adecuados) . Los ejemplos de agentes de liberación son monoestearato de glicerol u otros derivados de ácidos grasos, derivados de ácido salícico o talco. Los ejemplos de plastificadores son propilenglicol, ftalatos, polietilenglicoles, sebacatos o citratos y otras sustancias mencionadas en la literatura.
Las condiciones generales para las pruebas de liberación
(por ejemplo, USP 23): pH 1.2: fluido gástrico simulado sin pepsina (SGF-sp) , pH 6.8 y pH 7.2: amortiguador de fosfato cumpliendo con DAB 10. Aparato ER EKA tipo DT 80 (paleta) [sic] ; 900 ml de medio de prueba a 37°C, 100 rpm. Las pruebas se realizaron cada una en triplicado. Producción de formas medicinales de múltiples partículas La forma medicinal de múltiples partículas se produce mezclando las diferentes formas de bolitas A y B, por ejemplo en la relación 1:1 u otra relación, dependiendo de la cantidad de ingrediente activo presente, llenando una cápsula o mediante la compresión a una unidad de tableta en la presencia de excipientes en la forma medicinal de múltiples partículas. La producción de formas medicinales de múltiples partículas mediante la compresión de un aglutinante el cual es habitual en farmacia con partículas que contienen ingrediente activo se describe detalladamente por ejemplo [laguna] Beckert y colaboradores (1996) , "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" ("Compresión de bolitas con recubrimiento entérico para desintegrar tabletas"), International Journal of Pharmaceuticals 143, páginas 13 -23 y en WO 96/01624. Las mezclas para producir tabletas de partículas recubiertas se preparan mezclando las bolitas con aglutinantes adecuados para la formación de tabletas, si es necesario agregando sustancias que promueven la desintegración y si es necesario agregando lubricantes. La mezcla puede realizarse en máquinas adecuadas . Los mezcladores no adecuados son aquellos que ocasionan daños a las partículas recubiertas, por ejemplo mezcladores de tipo reja de arado. Puede ser necesaria una secuencia especial de adición de los excipientes a las partículas recubiertas para lograr tiempos cortos adecuados de desintegración. La mezcla previa con [sic] las partículas recubiertas con el lubricante o estearato de magnesio (agente de desmoldeo) es capaz de volver hidrófoba su [sic] superficie y con ello evitar la adhesión. Las mezclas adecuadas para la formación de tabletas normalmente comprenden 3 a 15% en peso de un medio de desintegración, por ejemplo Kollidon CL y por ejemplo 0.1 a 1% en peso de un lubricante y agente de desmoldeo como el estearato de magnesio. El contenido de aglutinante es determinado por el contenido requerido de partículas recubiertas . Los aglutinantes típicos son, por ejemplo, Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros azúcares adecuados, sulfatos de calcio o derivados de almidón. Se prefieren las sustancias de poca densidad en masa. Los medios de desintegración típicos (desintegrantes) son derivados de almidón o derivados de celulosa reticulados y polivinilpirrolidona reticulada. Del mismo modo los derivados de celulosa son adecuados. Puede omitirse el uso de medios de desintegración a través de la selección de un aglutinante adecuado. Los lubricantes y agentes de desmoldeo típicos son estearatos de magnesio u otras sales adecuadas de ácidos grasos o sustancias detalladas en la literatura para este propósito (por ejemplo, ácido láurico, estearato de calcio, talco, etc.). Puede omitirse el uso de un lubricante y agente de desmoldeo en la mezcla si se usan máquinas (por ejemplo, prensa de tabletas con lubricación externa) o fórmulas adecuadas . Si es conveniente, la mezcla puede combinarse con un medio para mejorar el flujo (por ejemplo, derivados de sílice muy dispersos, talco, etc.). La formación de tabletas puede realizarse en prensas de tabletas convencionales, prensas de tabletas de excéntrica o giratorias, con fuerzas de compresión en la gama de 5 a 40 kN, de preferencia 10-20 kN. Las prensas de tabletas pueden estar equipadas con sistemas para lubricación externa. Si es conveniente pueden emplearse sistemas especiales para llenado con troquel los cuales evitan dicho llenado por medio de paletas agitadoras. El índice de aplicación significa la proporción de la sustancia seca del polímero funcional de formación de película rociado en un % en peso. Está arriba de 15 a 38%, particularmente de preferencia 18 a 36, en particular 20 a 30, % en peso basándose en el peso de las partículas. El contenido de las partículas significa el peso de las partículas recubiertas como una proporción del peso total de la forma medicinal, la table [sic] comprimida, en % en peso. El contenido de las partículas de la forma medicinal es de 35-90, particularmente de preferencia 40 a 70, % en peso. El contenido de las partículas de 70 a 90% en peso puede lograrse en particular empleando núcleos blandos en lugar de bolitas de azúcar. EJEMPLOS Ejemplo 1: Forma de bolitas A, recubrimiento interior de polímero Los núcleos disponibles en el mercado que comprenden el ingrediente activo ácido 5-aminosalicílico, con un diámetro en la gama de 0.8 a 1.25 mm, están recubiertos con un recubrimiento de 12% de un copolímero de 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamoniometilo (EUDRAGIT® RL) . Para este propósito, se agregan 30 g de talco, 12 g de citrato de trietilo y 268 g de agua a 200 g de una dispersión de concentración al 30% del copolímero (EUDRAGIT® RL 30D) (contenido de sólidos 20.4 5 [sic]). Los núcleos están recubiertos en un aparato de lecho fluidizado (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf , Suiza) con un arreglo de tobera en el modo de rociada por el fondo y un diámetro de tobera de 0.8 mm y una presión de rociada de 1.4 a 1.5 barios. 500 g de bolitas, temperatura de entrada de aire 32-36°C, temperatura de salida de aire 25-30°C, velocidad de rociada 2.4 g/min. Ejemplo 2: Forma de bolitas A, recubrimiento exterior de polímero Los núcleos recubiertos del Ejemplo 1 están [laguna] con un recubrimiento exterior de polímero de un copolímero de (met) acrilato de 50% en peso de ácido metacrílico y 50% en peso de acrilato de etilo (EUDRAGIT® L100-55 o Dispersión EUDRAGIT® L 30 D-55) . Para este propósito, se agregan 25 g de talco, 5 g de citrato de trietilo y 204 g de agua a 166 g de una dispersión de concentración al 30% del copolímero antes mencionado (EUDRAGIT® L30D-55) (contenido de sólidos 20.4%). Los núcleos están recubiertos como se indica en el Ejemplo 1 en el aparato de lecho fluidizado. Se aplica 20% de polímero (sustancia en seco de polímero relativa a la bolita recubierta) mediante rociada. Ejemplo 3: Forma de bolitas B Las bolitas que contienen ingrediente activo están recubiertas como en el Ejemplo 1 pero con un copolímero de
(met) acrilato que consta de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS) . Para este propósito, se agregan 4 g de monoestearato de glicerol, 2 g de polisorbato 80, 2.5 de citrato de trietilo y 185 g de agua a 166 g de una dispersión de concentración al 30% del copolímero antes mencionado (EUDRAGIT® FS 30 D) (contenido de sólidos de la dispersión por rociada 20%) . Los núcleos están recubiertos como se indica en el Ejemplo 1 en el aparato de lecho fluidizado. Se aplica 20% de polímero
(sustancia en seco de polímero relativa a la bolita recubierta) mediante rociada. Ejemplo 4: Fórmula para una forma medicinal de múltiples partículas compuesta de formas de bolitas A y B como en el Ejemplo 2 y 3. Fórmula de tabletas Forma de bolitas A 250.0 g
Forma de bolitas B 250.0 g
Cellactose 417.5 g
Kollidon CL 80.0 g
Estearato de magnesio 2.5 g
La mezcla puede comprimirse a tabletas directamente en una prensa de tabletas adecuada usando, por ejemplo, una fuerza de compresión de 15 kN.