CN102202654B - 可咀嚼的缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供呈片剂或多颗粒剂形式的缓释组合物，所述组合物包含：(a)活性成分；(b)玉米蛋白；(c)蜡状剂；以及(d)填充剂或滚圆剂。所述组合物可咀嚼和/或被掩味。本发明还提供了包含这样的组合物的口服剂型，以及制备和应用这样的组合物和剂型的方法。

Description

可咀嚼的缓释制剂

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求美国临时专利申请号61/094,363(2008年9月4日提交)的优先权，并将该临时申请整体引入本文作为参考。

技术领域

本申请涉及可咀嚼的缓释组合物和剂型，以及制备和应用这些组合物和剂型的方法。

背景技术

可咀嚼的药剂被定义为即使被咀嚼成较小的碎块后仍保持一定的药物释放和味道特性(taste properties)的药物组合物。可咀嚼的药物剂型对于宠物兽医的应用特别有利，因为患者(如，狗、猫、马等)趋于咀嚼经口给予的任何剂型。在人类的医药中，可咀嚼的剂型备受吞咽完整药片或胶囊有困难的年幼或年老患者的喜爱。

许多药物或药学活性成分需要特定的释放动力学，如长效释放，这些药物包括短的半衰期的药物和那些需要持久血浆水平的药物。开发缓释制剂以避免每日多剂和缺乏患者依从性或患者依从性降低。这样的制剂也更优选适用于依靠慢性药物治疗的患者。

片剂是至今最普及的缓释剂型。通常，采用两种方式制备缓释片剂：骨架片剂(matrix tablets)和包衣片剂。在骨架片剂中，所述药物通常与聚合物胶凝材料混合，它们依靠与水的接触，能形成一层厚厚的凝胶层，经历缓慢侵蚀(erosion)时，所述凝胶层减缓药物的扩散。扩散和侵蚀二者均有助于药物的释放。包衣片剂依靠包衣层上的小孔来控制药物从其芯中释放。

现有的缓释片剂组合物，无论是骨架片剂还是包衣片剂，都不适合作为可咀嚼的制剂，因为它们依靠骨架材料或包衣保持完整来控制药物的释放。咀嚼会轻易破坏骨架材料或包衣的完整性，从而导致不可控的药物进裂(burst)或超剂量，在很多情况下，导致不可接受的味道。某些动物，如猫，对味觉特别敏感，不能自愿接受任何具有不喜欢味道的剂型。因此，仍需要开发具有更好保持缓释能力和被咀嚼或破碎后更好保持掩蔽某种味道的性能的缓释片剂。

用于吞咽受限的动物或人患者口服的其他普通剂型是包含许多含药颗粒的多颗粒剂，这些颗粒的整体代表预期治疗上有用剂量的药物。多颗粒制剂可用其他术语诸如粉剂、颗粒剂、微丸剂、微球剂、小球剂、小珠剂(beadlets)、袋剂(sachets)等表示。可将多颗粒制剂如此给药：(1)借助液体口服和吞咽的干粉；(2)分散在液体中，然后吞服；或(3)置于胶囊内。对于给药的第一和第二种方法，可给予大量颗粒。例如，5-10克球形微丸剂可悬浮于水中，很容易被病人吞服。对于动物如马，可容易地将多颗粒制剂与饲料混合，如果制剂的味道可接受，马就自愿食用。

许多活性成分需要缓释动力学或长效释放如一日两次，优选一日一次，或更优选每2-3天一次。在这些例子中，使用所谓的缓释多颗粒制剂。已知缓释多颗粒制剂几乎完全依赖于厚厚的包衣体系来为所述药物的释放提供隔离，即，“缓释包衣”。这归因于相对于片剂而言，小颗粒大大增加的表面积。这种表面积的大大增加和快速溶出已使得没有隔离包衣就几乎不可能制备缓释颗粒或缓释球(参见美国专利申请号2006/0153908、美国专利号5,188,841、6,699,506、6,897,205和6,436,438)。所述的缓释包衣使多颗粒制剂形式不能用作可咀嚼的剂型，因为咀嚼可能会破坏所述包衣，从而导致药物进裂和产生不良味道。因此，需要能保持一定程度的咀嚼而同时具有保持缓释性能和掩蔽某种味道性能的新型多颗粒组合物。

发明内容

本申请提供了关于药学活性成分、特别是具有短的半衰期的活性成分的呈片剂和多颗粒剂型的可咀嚼和缓释的药物组合物，以及制备和应用这样的药物组合物的方法。

所述的药物组合物提供活性成分的缓释作用而不需要缓释隔离包衣。本申请这样的组合物可呈片剂或多颗粒剂的形式，并且甚至在将它们咀嚼或破碎成较小的块时仍保持活性成分的缓释。这样的性能有利于将药物给予那些吞咽完整药片有困难的年幼或年老的患者，并且方便对喜好可咀嚼剂型的动物患者给药(dosing)。典型的组合物包括如权利要求1-24所述的那些组合物。

在某些实施方式中，即使被碎裂为较小的块时，本申请所述的片剂组合物具有活性成分最小初始进裂(如在体外溶出试验中，在最初的1-5分钟不超过5％)的缓释性能。这种特征使得能够制备咀嚼片制剂并且使得还能保持缓释性能。典型的组合物包括权利要求21所述的组合物。

在其他实施方式中，本申请所述的多颗粒组合物意外地提供了对某些极苦的药物如曲马多的高水平的掩味性能，这样的组合物乐意被猫接受和自愿口服食用，而猫被认为是最敏感和最挑剔的食者，就自愿给药来说，可能是最难处理的患者。典型的组合物包括如权利要求18-24所述的那些组合物。

在其它另外的实施方式中，本申请所述的多颗粒组合物意外地为高水溶性药物提供缓释性能，甚至无需包衣。典型的组合物包括权利要求11-18所述的那些组合物。

另一个方面，本申请提供一种最终剂型，该剂型包含如本文提供的可咀嚼的缓释多颗粒组合物。

另一个方面，本申请提供通过挤出或湿法造粒制备如本文提供的多颗粒组合物的方法，所述多颗粒组合物呈颗粒状、挤出物状、面条状、非球形微丸状或球形微丸状。典型的方法包括如权利要求26-30所述的那些方法。

本申请的组合物适用于治疗或预防各种疾病或异常，因为所述组合物中的活性成分是有效的(如，治疗失禁或充血、抑制食欲、减轻疼痛、以及治疗或预防慢性疾病或饮食营养不足)。典型的方法包括如权利要求31-33所述的那些方法。

附图说明

图1：显示与75mg CYSTOLAMINE胶囊相比，75mg盐酸苯丙醇胺(PPA)缓释片剂在两种不同的玉米蛋白(zein)浓度时的体外溶出曲线图。

图2：根据实施例3制备的包含盐酸葡萄糖胺、软骨素、ESTER-C和硫酸锰的整片和4等分片(quartered tablets)的体外释放曲线图。

图3：与原料相比(n＝1)，来自含有多种维生素(multi-vitamins)和矿物质的缓释粒料(SRG)(批号30-17-29)的维生素B2的体外溶出。

图4：由含有多种维生素和矿物质的SRG的维生素B2在两种不同的溶出介质中的体外溶出(n＝1)。

图5：由含有多种维生素和矿物质的SRG制备的整片和4等分片(批号30-17-88)的维生素B2的体外释放(n＝5)。

图6：由含有多种维生素和矿物质的SRG制备的整片(批号30-17-88A)的烟酰胺的体外释放(n＝1)。

图7：来自1.2mm和4.0mm的AQUA ZEIN面条的盐酸葡萄糖胺的体外溶出。

图8：来自由1.2mm AQUA ZEIN面条制备的咀嚼片剂的盐酸葡萄糖胺的体外溶出。

图9：通过如实施例6中所述的溶出法A测定的含有曲马多的包衣微丸剂F-26和F-29的曲马多的体外初始释放曲线图。

图10：通过如实施例6中所述的溶出法B测定的含有曲马多的包衣微丸剂F-26和F-29的曲马多的体外释放曲线图。

图11：4mm含有葡萄糖胺的AQUA ZEIN微丸的体外溶出。

图12：来自根据实施例8制备的含有曲马多的小珠剂的曲马多的体外溶出。

图13：来自根据实施例9制备的含有曲马多的颗粒剂的曲马多的体外溶出。

图14：根据实施例9制备的含有曲马多的颗粒剂的体外初始溶出。

图15A和15B：10mg、20mg、50mg和75mg的盐酸苯丙醇胺(PPA)缓释片剂，作为整片(A)和4等分片(B)的体外溶出曲线图。

具体实施方式

本申请为药学活性成分、特别是具有短的半衰期的那些活性成分的缓释提供可咀嚼的药物组合物，以及制备和给予这样的药物组合物的方法。

除非另外指明，任何百分数是相对于组合物总重、片剂总重或微丸总重的重量百分数(w/w)。

如本申请中所使用的术语“约”是指具体值位于90％-110％范围内的任何值。例如，约40℃指36℃-44℃之间的任何温度。

如本申请中所使用的，将本文引用的任何数值范围理解为包括在此范围内的任何整数，以及其中可适用(如浓度)的该整数的分数，如整数的十分之一和百分之一(除非另外指明)。

I组合物

一方面，本申请提供一种组合物：(a)包括以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(i)活性成分，(ii)基本缓释剂(primarysustained release agent)，(iii)蜡状剂，以及(iv)填充剂或滚圆剂；(b)呈片剂或多颗粒剂形式；以及(c)提供活性成分的缓释，而在片剂或多颗粒剂上不需要存在缓释隔离包衣。在某些实施方式中，本文提供的所述组合物甚至在被咀嚼或破碎成较小块时，仍保持活性成分的缓释。在某些实施方式中，本申请所述的组合物具有活性成分的最小初始进裂，使得能够制备掩味制剂(如，微丸剂或片剂)。

A活性成分

组合物中的活性成分可以是任何药学活性成分(即，化合物或组合物，如草本植物提取物(herb extract)，具有有益的药学、治疗、营养或美容的效果)。

在某些实施方式中，所述的活性成分是苯丙醇胺或其药学上可接受的盐(如盐酸苯丙醇胺)。苯丙醇胺在人类用作减充血药(decongestant)，还用作食欲抑制剂(appetite suppressant)。在兽医药中，将它用来控制狗的尿失禁。

在某些实施方式中，所述活性成分可以是止痛剂或其药学上可接受的盐，如对乙酰氨基酚、中枢性镇痛剂、阿片剂、麻醉药、非类固醇消炎药(NSAIDs)和水杨酸酯(盐)。在某些实施方式中，所述活性成分是两种以上的止痛剂或其药学上可接受的盐的组合。在某些实施方式中，所述止痛剂是曲马多或其药学上可接受的盐(如盐酸曲马多)。

可用作本发明的组合物的活性成分的典型的非类固醇消炎药包括但不限于阿司匹林、卡洛芬、地拉考昔(deracoxib)、依托度酸、非罗考昔、塞来考昔(celecoxib)、双氯芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬(fluriprofen)、依布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸(kietorolac)、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、保泰松、吡罗昔康、罗非考昔、舒林酸、替泊沙林、伐地考昔和维达咯芬(vedaprofen)。

在某些实施方式中，所述活性成分是膳食补充剂或营养物质(nutraceutical)，如维生素(如，维生素B和C复合物)、多种维生素(即，多种维生素的混合物，如两种或多种脂溶性维生素的混合物、两种或多种水溶性维生素的混合物、以及一种或多种脂溶性维生素与一种或多种水溶性维生素的混合物)、矿物质、草本植物或其它植物性药材、氨基酸、蛋白质(如乳蛋白浓缩物，包括ImmuSyn和Microlatin)、抗氧化剂(如葡萄籽提取物和乳蓟(milk thistle))、消炎药(如菠萝蛋白酶(bromelain))、类胡萝卜素(如番茄红素和叶黄素)、类黄酮(如槲皮素和芦丁)、益生原(prebiotics)(如阿拉伯半乳聚糖(一种水溶性多糖)以及果糖低聚物(fructooligosaccharides))、减肥药物(例如，藤黄果(garcinia cambogia))及其它营养物或它们的组分。在某些实施方式中，膳食补充剂或营养物质是葡萄糖胺或其药学上可接受的盐(例如，盐酸葡萄糖胺)。在某些实施方式中，所述膳食补充剂或营养物质是硫酸软骨素。在某些实施方式中，所述活性成分是由两种或多种膳食补充剂或营养物质的组合。例如，所述活性成分可以是硫酸软骨素和盐酸葡萄糖胺的组合。

在某些实施方式中，所述活性成分是抗感染剂或抗微生物剂或其药学上可接受的盐，如抗生素(包括β-内酰胺类(例如，阿莫西林、氨苄西林、头孢噻呋)、林可酰胺类(例如，克林霉素)、氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、酮内酯类、青霉素类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类(如多西环素)、环丝氨酸、万古霉素、利奈唑烷、噁唑烷酮、乙胺嘧啶、阿托伐醌、替加环素(tigecycline)、甘氨酰环素类)、驱虫剂、抗真菌剂、抗疟剂、抗原虫剂、抗麻风药、抗结核剂和抗寄生虫剂。在某些实施方式中，抗感染剂为阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、泰利霉素、环丙沙星、阿莫西林和克拉维酸钾的组合，或它们药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述活性成分是两种或多种抗感染剂或抗微生物剂或它们药学上可接受的盐的组合。在某些实施方式中，所述活性成分是甲状腺制剂或甲状腺调节剂，包括对治疗甲状腺功能减退有用的左甲状腺素钠和适用于治疗甲状腺功能亢进的甲巯咪唑。

在某些实施方式中，所述活性成分是行为调节药物(behaviormodifying drug)，如抗焦虑剂和抗抑郁剂。典型的行为调节药物包括而不限于，盐酸丁螺环酮、盐酸氟西汀、帕罗西汀、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、多塞平(doxepin)和盐酸丙咪嗪。

在某些实施方式中，所述活性成分是抗糖尿病药。典型的抗糖尿病药包括但不限于：格列吡嗪、二甲双胍、阿卡波糖和格列本脲。

在某些实施方式中，所述活性成分是可结合磷酸盐的化合物(phosphate binding compound)。典型的化合物包括但不限于，盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride)、碳酸铝和氢氧化铝。

在某些实施方式中，所述活性成分为抗病毒剂或其药学上可接受的盐，如阿巴卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米夫定(lammivudine)、奈非那韦、利托那韦、万乃洛韦和齐多夫定。在某些实施方式中，所述活性成分是两种或多种抗病毒剂或它们的药学上可接受的盐的组合。

在某些实施方式中，所述活性成分为抗酸剂，如含钠抗酸剂(如磷酸三钠，也称为“正磷酸钠”)、含钙抗酸剂(如碳酸钙)、含铝抗酸剂(如氢氧化铝)、含镁抗酸剂(例如，氢氧化镁)及其组合。在某些实施方式中，所述抗酸剂为氢氧化铝、氢氧化镁、磷酸三钠(也称为“正磷酸钠”)或者这些化合物中2种或所有这3种化合物的组合。在某些实施方式中，所述抗酸剂是氢氧化铝和氢氧化镁的组合，或磷酸三钠和氢氧化镁的组合，上述组合的重量比为约1∶3、1∶2、1∶1、2∶1或3∶1。

在某些实施方式中，所述的活性成分为昆虫生长调节剂(IGR)或其药学上可接受的盐，如甲氧普烯、烯虫炔酯、烯虫乙酯(hydroprene)、除虫脲或吡丙醚(pyriproxifen)。在某些实施方式中，所述活性成分为两种或多种昆虫生长调节剂或它们药学上可接受的盐的组合。

在某些实施方式中，所述活性成分是抗氧化剂或其药学上可接受的盐，如抗坏血酸、菠萝蛋白酶、葡萄籽提取物、乳蓟、玫瑰果、α-硫辛酸、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素和α-生育酚。在某些实施方式中，所述活性成分是两种或多种的抗氧化剂或它们药学上可接受的盐的组合。

药学活性成分的“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医疗判断范围内的药学活性成分的盐(包括酸加成盐)，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且对药学活性成分的预期用途有效。

在某些实施方式中，所述活性成分是高剂量的药学活性成分。“高剂量”的药学活性成分是指对于成人患者或成年非人类受试者(例如，狗、猫、马、猪等)以日剂量约为1mg/kg体重以上、口服给药的药学活性成分。在某些实施方式中，对于成人或成年非人类受试者，本申请所述的药学活性成分的日剂量为约2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或50mg/kg体重以上。在某些实施方式中，对于成人或成年非人类受试者，本申请所述的药学活性成分的日剂量为约100、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000mg以上。在某些实施方式中，所述活性成分必须以一日两次、一日一次或每治疗方案一次(once-per-treatment regimen)的频率，每剂为约200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1g的剂量进行给药。

典型的高剂量的药学活性成分包括曲马多(例如，盐酸曲马多)(100mg/剂或以上)、阿昔洛韦(200mg/剂)、对乙酰氨基酚(300mg/剂)、二甲双胍(如盐酸二甲双胍)(500mg/剂)、加巴喷丁(100-800mg/剂)、葡萄糖胺、硫酸葡萄糖胺、盐酸葡萄糖胺(500mg/剂)。

在某些实施方式中，所述活性成分具有短的半衰期。“短的半衰期”的药学活性成分是指半衰期为约12小时或短于12小时的药学活性成分。在某些实施方式中，本申请所述的药学活性成分在人类(如成人患者)或非人类受试者(如狗、猫、马、猪等)体内的半衰期为约11、10、9、8、7、6、5、4、3或2小时，或者短于约11、10、9、8、7、6、5、4、3或2小时。通常，短的半衰期的药学活性成分需要以速释形式进行每天多于2次给药，从而全天保持有效的血药浓度水平。

在某些实施方式中，所述活性成分在水中可以是不溶、微溶、略溶、溶解、易溶或极易溶解的成分。最新版本的Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA定义了这些术语。

在某些实施方式中，所述活性成分至少约为所述组合物总重的0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％、55％或60％。在某些实施方式中，所述活性成分至多约为所述组合物总重的65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在某些实施方式中，所述活性成分相对于所述组合物总重w/w的范围为约0.1％-约95％，例如，约1％-约90％、约1％-约80％、约1％-约70％、约1％-约60％、约1％-约50％、约1％-约40％、约1％-约30％、约1％-约20％、约1％-约10％、约2％-约50％、约3％-约25％、约0.5％-约20％、约10％-约60％、约10％-约50％、约10％-约40％、约10％-约30％、约10％-约20％、约20％-约60％、约20％-约50％、约20％-约40％、约20％-约30％、约30％-约60％、约30％-约50％、约30％-约40％、约40％-约60％、约40％-约50％、约25％-约75％、约50％-约80％、约5％-约30％、约0.5％-约20％，或在上述任一最小量和上述任一最大量之间的任何其他范围内。

在某些实施方式中，所述组合物还可包括第二药学活性成分。在某些实施方式中，所述的第二药学活性成分可具有高剂量和/或短的半衰期。例如，在某些实施方式中，所述活性成分可包括盐酸葡萄糖胺和硫酸软骨素；盐酸曲马多和盐酸葡萄糖胺；盐酸葡萄糖胺、软骨素、抗坏血酸钙和硫酸锰；或盐酸曲马多和对乙酰氨基酚。

在某些实施方式中，所述的其他药学活性成分可具有与药物组合物中的第一药学活性成分相同或类似的药效。例如，本申请的药物组合物可包括曲马多和另外的止痛剂。在某些实施方式中，第二药学活性成分可具有不同于第一药学活性成分的药效。例如，本申请的药物组合物可包括葡萄糖胺、软骨素、硫酸锰和抗坏血酸钙。

在某些实施方式中，所述的药物组合物包括曲马多和另一止痛剂。例如，在某些实施方式中，所述药物组合物包括曲马多和阿片类止痛剂。在其他某些实施方式中，所述的药物组合物包括曲马多和非类固醇消炎药(NSAID)。

B基本缓释剂

本申请所述的组合物还包括基本缓释剂，所述缓释剂为药学上可接受的物质，能与活性成分、蜡状剂和填充剂或滚圆剂形成片剂或多颗粒剂，并且能提供活性成分的缓释。

如本文使用的“基本缓释剂”是指水不溶性聚合物的水溶液或水分散体，如玉米蛋白和乙基纤维素。典型的基本缓释剂包括，但不限于AQUA ZEIN、AQUA COAT和SURELEASE。AQUAZEIN是玉米蛋白的水分散体。玉米蛋白是源于玉米的不溶蛋白质。在AQUA ZEIN中，用氨和丙二醇使玉米蛋白溶于水中。AQUA COAT和SURELEASE二者都是乙基纤维素的水分散体。乙基纤维素在水中不溶，因而通过AQUACOAT和SURELEASE中的氨和/或表面活性剂使得乙基纤维素溶解在水中或分散在水中。在某些实施方式中，所述的基本缓释剂包括浓缩的AQUA ZEIN(即，比可商购的AQUA ZEIN的玉米蛋白具有更高浓度的玉米蛋白的水分散体，如通过使另外的玉米蛋白溶解在AQUA ZEIN中)。所述基本缓释剂不包括固态聚合物或聚合物在有机溶剂中的溶液。

在某些实施方式中，基本缓释剂首先与活性成分混合。这样的混合物随后与蜡状物质和填充剂或滚圆剂混合以形成湿颗粒，然后将它们干燥并加热至超过所述蜡状剂熔点的温度以形成可咀嚼的、缓释和掩味的多颗粒组合物。

在其他实施方式中，所得到的缓释和掩味的多颗粒组合物还包埋于片剂基质中以形成咀嚼片。

不希望受任何理论的束缚，确信本申请的组合物提供可咀嚼的、缓释和掩味的性能涉及两种机制。第一种机制是基于通过基本缓释剂形成活性成分的不溶性固体基质(“芯”)。所述基本缓释剂通过在芯中包埋活性成分而“密封”该活性成分。然而，单独的不溶性固体基质芯对于可咀嚼的剂型似乎不具有足够的缓释或掩味性能。因此，增加第二机制，即，通过采用蜡状剂(它可能通过在芯周围形成隔离层，以及通过用疏水物质密封芯中的裂缝和裂隙，为芯提供另外的缓释或掩味性能)。这种“双重密封”法甚至在将所述组合物咀嚼或碎裂成较小的块后，也获得意外的高度缓释和掩味性能。

通过双重密封法得到的本申请的所述药片或多颗粒组合物不同于单独采用基本缓释剂或蜡状剂得到的那些组合物(作为可咀嚼的制剂不能提供足够的掩味性能，从而不能被猫接受而自愿食用)。需要说明的是，虽然传统上将AQUA ZEIN、AQUA COAT和SURELEASE用作包衣材料，但是本申请所述的基本缓释剂不用作包衣材料(coating material)或不仅用作包衣材料。

在某些实施方式中，所述基本缓释剂为所述组合物总重的约0.5％-约30％、约0.5％-约20％、约0.5％-约10％、如约1％-约25％、约1％-约20％、约1％-约15％、约1％-约10％、约1％-约8％、约1％-约5％、和约2％-约5％。在某些实施方式中，所述基本缓释剂为所述组合物总重的约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％或7％。

C蜡状剂

如本文使用的“蜡状剂”是指天然的、半合成的或合成的材料，该材料在标准的环境温度(即20-25℃)下为可塑的(即，可延展的)，熔点高于40℃，在水中极微溶、几乎不溶或不溶(例如，在水中的溶解度低于约1∶5000(w/w))，该材料由下列物质构成：脂肪醇与饱和及不饱和脂肪酸形成的酯、饱和及不饱和脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)、氢化脂、氢化植物油、胆固醇、烃、具有烃骨架的疏水性聚合物、具有烃骨架的亲水性聚合物，或者一种或多种上述所列化合物的组合。

如本文使用的蜡状剂包括常见的蜡，例如，动物蜡和虫蜡(例如，蜂蜡、中国蜡、紫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂蜡)；植物蜡(例如，杨梅蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、西班牙草蜡、野漆树蜡(Japan wax)、霍霍巴油、小冠巴西棕蜡、米糠蜡)；矿物蜡(例如，纯地蜡，从暗色褐煤和土状褐煤(brown coal)中提取的褐煤蜡、天然地蜡(ozocerite)、泥煤蜡)；石油蜡(例如，石蜡，微晶蜡)；以及合成蜡(例如，聚乙烯蜡、费托蜡、化学改性蜡(例如，酯化蜡或皂化蜡)、取代的酰胺蜡及聚合的α-烯烃)。在某些实施方式中，所述蜡为乙二醇和两种脂肪酸形成的酯。

在某些实施方式中，所述的蜡状剂为热塑性的，熔点高于40℃(例如，高于45℃)，并且低于120℃(例如，低于110℃)，包括40℃-120℃的任意值。在某些实施方式中，所述蜡状剂的熔点在40℃-120℃之间的任意两值形成的范围内，例如50℃-100℃。在某些实施方式中，所述的蜡状剂是氢化植物油，例如氢化棉籽油、部分氢化棉籽油、氢化大豆油、部分氢化大豆油和硬脂醇。

在某些实施方式中，所述的蜡状剂是植物蜡，例如，杨梅蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、西班牙草蜡、野漆树蜡、霍霍巴油、小冠巴西棕蜡、米糠蜡。

在某些实施方式中，所述的蜡状剂在组合物中至少约为组合物总重的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％。在某些实施方式中，所述蜡状剂至多约为组合物总重(w/w)的30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、或80％。在某些实施方式中，所述蜡状剂以约1％-约80％的范围存在，例如，约10％-约80％、约1％-约70％、约1％-约35％、约1％-约15％、约5％-约55％、约15％-约35％、约20％-约80％、约40％-约65％、约20％-约70％、约40％-约60％，或者上述任一最小量和上述任一最大量之间的任意范围。

D.填充剂或滚圆剂

本文使用的“填充剂”是指将单剂的量增加到适于压片尺寸的试剂。在某些实施方式中，填充剂能与活性成分、基本缓释剂以及蜡状剂一起形成粘性塑性物质，该粘性塑性物质可随后被造粒或挤出，然后再压成片剂。

如本文所使用的“滚圆剂”是指与活性成分和蜡状剂一起形成粘性塑性物质、随后可被滚圆从而生产球形微丸或随后被破碎以形成非球形微丸的试剂。

在某些实施方式中，所述的填充剂或滚圆剂为微晶纤维素，例如以商品名“AVICEL^TM”售出的产品。其它典型的填充剂或滚圆剂包括淀粉、羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉(如预胶化玉米淀粉)。在某些实施方式中，所述的填充剂或滚圆剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的组合。

其他典型的填充剂或滚圆剂包括粉状糖、磷酸钙、硫酸钙、乳糖、甘露糖醇、高岭土、氯化钠、干淀粉、山梨醇等。

在某些实施方式中，所述的填充剂或滚圆剂(如微晶纤维素或微晶纤维素和预胶化淀粉的组合)在组合物中的量至少约为组合物总重的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％或25％。在某些实施方式中，所述的填充剂或滚圆剂的量至多约为组合物总重的50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在某些实施方式中，相对于所述组合物的总重量(w/w)，所述的填充剂或滚圆剂为约5％-约70％，例如，约5％-约25％、约10％-约40％、约10％-约50％、约15％-约35％、约15％-约45％、约15％-约65％、约20％-约55％、约20％-约60％、约25％-约55％、约30％-约50％，或在上述任一最小量和上述任一最大量之间的任意范围。

E缓释

本申请的所述组合物提供了活性成分的缓释。

描述本申请时所用的术语“缓释”是指活性成分的释放比从速释剂型中释放得更慢。该术语可与“慢速释放”、“控释”或“延释”互换使用。组合物的缓释性能通常通过体外溶出法测量，并通过体内血药浓度-时间曲线(即，药代动力学曲线)证实。

术语“速释剂型”是指这样一种释放剂型，即，在体内给药后约半小时(one-halfhour)内释放其中至少75％的活性成分或在体外溶出试验中(本领域已知的或本文提供的)半小时内溶出其中至少75％的活性成分。

在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或24小时内，以接近线性的方式释放活性成分。如果所述活性成分的释放速率在特定的时间段内每小时的改变不超过20％，则药学活性成分在此特定的时间段内以“接近线性”的方式释放。

在某些实施方式中，通过本文提供的标准USP篮法测量的组合物的体外溶出度为：4小时后约10％-约60％的活性成分得到释放；8小时后约25％-约75％的活性成分得到释放；以及12小时后约30％-约90％的活性成分得到释放。

在某些实施方式中，通过本文提供的标准USP篮法测量的组合物的体外溶出度为：4小时后约20％-约50％的活性成分得到释放；8小时后约35％-约65％的活性成分得到释放；以及12小时后约40％-约80％的活性成分得到释放。

在某些实施方式中，通过本文提供的标准USP篮法测量的组合物的体外溶出度为：2小时后至多约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的活性成分得到释放；4小时后至多约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的活性成分得到释放；6小时后至多约30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的活性成分得到释放；8小时后至多为约40％、50％、60％、70％、80％或90％的活性成分得到释放；10小时后至多约50％、60％、70％、80％或90％的活性成分得到释放；或12小时后至多约60％、70％、80％或90％的活性成分得到释放。

术语“初始进裂”是指剂型在接触水溶性介质(如唾液或胃液)后，活性成分立刻从剂型不受控地突释或快速释放(如超过载药量的10％)。进裂是不希望的，因为它破坏可咀嚼组合物的缓释和/或掩味的目的。

在某些实施方式中，本申请所述的组合物在体外的溶出试验中(例如，标准USP篮法)，在最初的1-5分钟期间具有活性成分最小的初始进裂，如不超过约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。这样的特征使得能够制备掩味制剂，尤其对于具有不良味道的活性成分(如曲马多、布洛芬、对乙酰氨基酚和某些维生素)有利，对于年幼的人类患者或动物患者如猫也是所希望的。

在某些实施方式中，本申请所述的组合物是可咀嚼的。“可咀嚼的”、“耐咀嚼”等是指片剂或多颗粒组合物在被破碎成4个以上较小的块(如，4个以上相同大小的块)时保持其缓释性能和掩味性能的能力。

在某些实施方式中，通过本文提供的标准USP篮法测得的所述组合物的体外溶出度如下：4小时后约10％-约60％的活性组分得到释放；8小时后约25％-约75％的活性组分得到释放；12小时后约30％-约90％的活性组分得到释放，当所述药片或微丸被破碎成4等块时，所述组合物仍保持上述的体外溶出度。

在某些实施方式中，通过本文提供的USP篮法测得的所述的组合物的体外溶出度如下：4小时后约20％-约50％的活性组分得到释放；8小时后约35％-约65％的活性组分得到释放；12小时后约40％-约80％的活性组分得到释放，当所述药片或微丸被破碎成4等块时，所述组合物仍保持上述的体外溶出度。

在某些实施方式中，所述药片或微丸被破碎成4等块时，呈片剂形式或多颗粒剂形式(如呈微丸状)的组合物，通过本文提供的USP篮法测得的平均体外溶出度在最初的2、4、6、8、10或12小时增加不超过约100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。

在某些实施方式中，当将本申请所述的组合物以与速释剂型等量的日剂量口服给予对其有需求的患者时，活性成分的血浆浓度保持在最低有效浓度以上的时间至少与按日标准剂量(即，根据官方的制剂产品说明或监管机构(例如，美国FDA)批准的制剂剂量得到的日剂量)给药的速释剂型的相同或约为速释剂型的1.5、2、3、4或5倍。

F外观-多颗粒剂

在某些实施方式中，本申请所述的组合物呈多颗粒剂形式，即组成多个单元剂型的离散颗粒(discrete particles)。多颗粒剂包括，例如，微丸剂(如，球形的或非球形的微丸剂)和颗粒剂。

术语“微丸”是指通过挤出法生产的具有大体一致的形状和尺寸的小颗粒。“小颗粒”是指其直径、长度、高度、宽度等至多为10mm(如至多2、3、4、5、6、7、8或9mm)的颗粒。如果最小颗粒的直径、长度、高度、宽度等至少约为所述颗粒平均的直径、长度、高度、宽度等的一半，并且如果最大颗粒的直径、长度、高度、宽度等至多约为所述颗粒平均的直径、长度、高度、宽度等的两倍，那么所述小颗粒就具有大体一致的尺寸。

在某些实施方式中，本申请的组合物为球形微丸形式。术语“球形微丸”是指圆形或大致圆形(即，具有或接近小球体形状)的珠、小珠、球形颗粒、球状体等，所述球形微丸通常通过挤出-滚圆法制备。

在某些实施方式中，根据本申请所述球形微丸的平均粒度(即，平均直径)可为约0.1mm-约3mm，包括0.1mm-约3mm的任意两值形成的任意范围。

在某些实施方式中，本发明的组合物可为非球形微丸形式(即，球形微丸以外的其他形式)，例如圆柱形微丸。在某些实施方式中，所述圆柱形微丸的高度可约在与圆柱体直径相同至圆柱体直径约2-3倍的范围内。在某些实施方式中，所述圆柱体的平均直径为约0.1mm至约3mm。术语“非球形微丸”也指通常通过挤出法制备的挤出物或面条状物(noodles)，或小条状物(noodlets)。

术语“颗粒剂”指通过造粒法制备的不具有大体一致的形状和尺寸的小颗粒。颗粒剂通常在尺寸或形状上不如微丸一致。在某些实施方式中，本申请所述的组合物可为颗粒剂形式。

G另外的成分和包衣

任选地，本申请所述的组合物(如呈片剂形式)可包括一种或多种药学上可接受的非活性成分，包括粘合剂、抗氧化剂、着色剂、润滑剂、助流剂和香味剂。

合适的粘合剂包括水溶性羟烷基纤维素，如聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、纤维素胶(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠(CMC))、明胶、淀粉，或水不溶性聚合物(例如，预胶化淀粉(如Colorcon的STARCH 1500^TM))、丙烯酸聚合物或共聚物、或烷基纤维素(如乙基纤维素)。

合适的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E或抗坏血酸棕榈酸酯。

合适的着色剂可选自任意FD&C色素、染料或色淀(lakes)。

也可因各种原因，将润滑剂引入本申请所述的组合物中。它们减小压片和脱模(ejection)过程中粉末和模壁(die wall)之间的摩擦。这防止粉末粘在片剂冲压机中，便于从药片冲压机中脱模等。合适的润滑剂的例子包括滑石、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等。

还可以将助流剂引入本申请所述的组合物中。助流剂改善粉末的流动性。合适的助流剂的例子包括滑石、二氧化硅和玉米淀粉。

可将其它的赋形剂引入本申请所述的组合物中，所述其他赋形剂包括防腐剂或任意其它通常用在制药工业中的赋形剂。

在某些实施方式中，这些其他成分可存在于片剂或多颗粒剂中，至多约为药片总重的50％、40％、30％、20％、10％或5％。

在某些实施方式中，本申请所述的组合物任选地被包衣，以控制其他药物释放、改善外观、防潮或改善味道或香味。

术语“缓释隔离包衣”是指剂型(如片剂)上，充分减缓所述剂型活性成分释放的包衣。更具体而言，剂型上存在缓释隔离包衣使最初2小时内活性成分的体外溶出度(通过本文公开的方法所测量的)降低了至少约50％。

合适的缓释包衣材料包括水不溶性蜡、蜡状剂和聚合物，该聚合物例如氢化植物油(如氢化棉籽油)、聚甲基丙烯酸酯(如EUDRAGIT^TM聚合物)或水不溶性纤维素如烷基纤维素(如乙基纤维素)。

H典型配方

除非另外说明，本小节描述的典型配方可包含任何活性成分，特别是上面具体描述的一种或多种活性成分、任意基本缓释剂(如AQUAZEIN)和任意蜡状剂(如氢化植物油和植物蜡、特别是氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)以及任何填充剂或滚圆剂(如微晶纤维素、或微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物)。此外，上述典型配方呈片剂形式或多颗粒剂形式，并且不需要在片剂或多颗粒剂上存在缓释隔离包衣，即可提供活性成分的缓释(例如，通过标准USP篮法测得的活性成分的体外溶出度为2小时后至多90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％的活性成分得到释放，或满足本文提供的一种或多种缓释特点、特别是在上述称为“E缓释”的小节中描述的那些特点)。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂形式或多颗粒剂形式的多颗粒组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％-约70wt％的活性成分；(b)1wt％-30wt％的基本缓释剂；(c)约10wt％-约80wt％的蜡状剂；以及(d)约5wt％-约70wt％的填充剂或滚圆剂。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％-约30wt％的活性成分；(b)1wt％-20wt％的基本缓释剂；(c)约5wt％-约60wt％的蜡状剂；以及(d)约5wt％-约60wt％的填充剂或滚圆剂。在某些实施方式中，所述的组合物呈片剂形式，还包括约10％-50％的制锭(tableting)成分和/或包衣成分。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％-约80wt％的活性成分；(b)1wt％-30wt％的基本缓释剂；(c)约1wt％-约70wt％的蜡状剂；以及(d)约5wt％-约50wt％的填充剂或滚圆剂。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约3wt％-约25wt％的活性成分；(b)1wt％-15wt％的基本缓释剂；(c)约5wt％-约55wt％的蜡状剂；以及(d)约15wt％-约45wt％的填充剂或滚圆剂。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％-约80wt％的活性成分；(b)1wt％-30wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约1wt％-约70wt％的氢化植物油或植物蜡；以及(d)约5wt％-约50wt％的微晶纤维素、预胶化淀粉、或者微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约3wt％-约25wt％的活性成分；(b)1wt％-15wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约5wt％-约55wt％的氢化植物油或植物蜡；以及(d)约15wt％-约45wt％的微晶纤维素、预胶化淀粉、或者微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约0.5wt％-约20wt％的盐酸苯丙醇胺；(b)0.5wt％-10wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约20wt％-约80wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约10wt％-约40wt％的微晶纤维素；以及(e)约5wt％-约25wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％-10wt％的盐酸苯丙醇胺；(b)1wt％-5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约40wt％-约65wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约15wt％-约35wt％的微晶纤维素；以及(e)约10wt％-约20wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约25wt％-约75wt％的盐酸葡萄糖胺、软骨素、抗坏血酸钙、硫酸锰或它们的混合物；(b)约1wt％-约15wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约15wt％-约35wt％的氢化植物油或植物蜡；(d)约5wt％-约20wt％的微晶纤维素以及约5wt％-约10wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％-约50wt％的多种维生素和矿物质；(b)约1wt％-约20wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约1wt％-约20wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油或巴西棕榈蜡)；以及(d)约10wt％-约50wt％的微晶纤维素。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约5wt％-约30wt％的盐酸曲马多；(b)约1wt％-约25wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约5wt％-约50wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油或巴西棕榈蜡)；以及(d)约15wt％-约60wt％的微晶纤维素。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约4wt％或5wt％的盐酸苯丙醇胺；(b)约2.5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约50wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约24wt％的微晶纤维素；以及(e)约14wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的所述组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约4wt％的盐酸苯丙醇胺；(b)约5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约48wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约24wt％的微晶纤维素；以及(e)约14wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约1wt％的盐酸苯丙醇胺；(b)约2.5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约49wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约27wt％的微晶纤维素；以及(e)约14wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约22.50wt％的盐酸葡萄糖胺、约10.10wt％的硫酸软骨素、约1.12wt％抗坏血酸钙和约0.28wt％的硫酸锰；(b)约10.20wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约27.43wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约14.69wt％的微晶纤维素；以及(e)约7.68wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约15wt％-约30wt％的盐酸葡萄糖胺、约5wt％-约15wt％的硫酸软骨素、约0.5wt％-约2wt％抗坏血酸钙和约0.1wt％-约0.5wt％的硫酸锰；(b)约5wt％-约15wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约20wt％-约35wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约10wt％-约20wt％的微晶纤维素；以及(e)约5wt％-约10wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约63.7wt％的盐酸葡萄糖胺；(b)约2wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约20wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约8.8wt％的微晶纤维素；以及(e)约5.9wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约60wt％-约70wt％的盐酸葡萄糖胺；(b)约1wt％-约2wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约15wt％-约25wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约5wt％-约15wt％的微晶纤维素；以及(e)约3wt％-约10wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约28wt％的盐酸葡萄糖胺；(b)约2wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约20wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约8.8wt％的微晶纤维素；以及(e)约5.9wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约20wt％-约35wt％的盐酸葡萄糖胺；(b)约1wt％-约5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约15wt％-约25wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；(d)约5wt％-约15wt％的微晶纤维素；以及(e)约3wt％-约10wt％的预胶化淀粉。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约70wt％的多种维生素和矿物盐；(b)约4wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约6.4wt％的巴西棕榈蜡或氢化棉籽油；以及(d)约15wt％的微晶纤维素。

在某些实施方式中，本申请的呈片剂或多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约60wt％-约80wt％的多种维生素和矿物质；(b)约1wt％-约15wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约3wt％-约25wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)；以及(d)约10wt％-约60wt％的微晶纤维素。

在某些实施方式中，本申请的呈包衣片剂或包衣多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约10wt％的盐酸曲马多；(b)约5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约50wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)，其中，约45.2wt％的氢化植物油或植物蜡作为包衣存在于片剂或多颗粒剂上，并且约4.8wt％的氢化植物油或植物蜡存在于片剂或多颗粒剂的芯中；(d)约27.75wt％的微晶纤维素；以及(e)约2.5wt％的预胶化淀粉。在某些实施方式中，所述的包衣片剂或包衣多颗粒剂在包衣中还包含约4.8％的香味剂(如猪肝香味剂或金枪鱼香味剂)。

在某些实施方式中，本申请的呈包衣片剂或包衣多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(a)约5wt％-约15wt％的盐酸曲马多；(b)约1wt％-约10wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；(c)约40wt％-约60wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)，其中，约35wt％-约55wt％的氢化植物油或植物蜡作为包衣存在于片剂或多颗粒剂上，并且约3wt％-约6wt％的氢化植物油存在于片剂或多颗粒剂的芯中；(d)约20wt％-约35wt％的微晶纤维素；以及(e)约1wt％-约5wt％的预胶化淀粉。在某些实施方式中，所述的包衣片剂或包衣多颗粒剂在包衣中还包括约3wt％-约10wt％的香味剂(如猪肝香味剂或金枪鱼味)。

在某些实施方式中，本申请的呈包衣片剂或包衣多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：(1)芯中：(a)约20.5wt％的盐酸曲马多，(b)约25.5wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体，(c)约30.9wt％的巴西棕榈蜡，以及(d)约23.1wt％的微晶纤维素；以及(2)包衣中：氢化植物油(如氢化棉籽油)，其中，所述包衣约为包衣片剂或包衣多颗粒剂的40wt％。

在某些实施方式中，本申请的呈包衣片剂或包衣多颗粒剂形式的组合物包含以下物质、基本由以下物质组成或由以下物质组成：(1)芯中：(a)约10wt％-约30wt％的盐酸曲马多，(b)约20wt％-约30wt％的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体，(c)约20wt％-约40wt％的氢化植物油或植物蜡(如氢化棉籽油和巴西棕榈蜡)，以及(d)约20wt％-约30wt％的微晶纤维素；以及(2)包衣中：氢化植物油(如氢化棉籽油)，其中，所述包衣为包衣片剂或包衣多颗粒剂的约30wt％-约50wt％。

II剂型

在另一方面，提供了包含本文公开的所述组合物的口服剂型。

术语“口服剂型”是指通过口服摄取，集中输送所需量的活性成分以获得活性成分所需剂量的工具(device)。通常，口服剂型为用于口服悬浮剂的粉剂、单位剂量的包剂或袋剂(sachet)、片剂或胶囊剂。

在某些实施方式中，将本申请所述的微丸可与载体混合并装入容器，诸如螺旋盖瓶。在配制之前，将水或另一种液体加入混合物中并震荡以形成“口服悬浮剂”。在该口服悬浮剂中，含有所述活性成分的微丸可(a)完全悬浮于载体中，或(b)部分悬浮于载体中，并且部分与载体相溶。

在某些实施方式中，本申请所述的多颗粒组合物可以与饲料混合或置于饲料上，以使动物患者自愿食用。

术语“载体”是指药学上可接受的成分放在一起以促进微丸悬浮并改善口服悬浮剂味道的混合物。用于本发明的载体包含悬浮剂、防结块剂、填充剂、甜味剂、香味剂、着色剂和/或润滑剂。

悬浮剂或增稠剂的实例包括黄原胶、淀粉、瓜尔胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁和二氧化钛。

防结块剂或填充剂的例子包括胶体二氧化硅和乳糖。

其它常规的赋形剂可用于本发明的组合物，赋形剂包括那些本领域众所周知的赋形剂。通常，赋形剂诸如色素、润滑剂、甜味剂、香味剂等，可用于常规用途，并且以常量使用而不会对组合物的性质产生不利影响。

在某些实施方式中，所述剂型可装入瓶、小包、盒、小袋或胶囊。

在某些实施方式中，所述剂型在每剂(per dose)中包含至少约10、20、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800或900mg活性成分的剂量，或在每剂中包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10g活性成分的剂量。

在某些实施方式中，本申请提供了包含有效量的盐酸苯丙醇胺的单剂剂型(unitary dosage forms)。在某些实施方式中，这样的剂型在每单位(per unit)中可包含约25mg-约150mg的盐酸苯丙醇胺，如每单位中包含约50mg-约100mg的盐酸苯丙醇胺，或每单位中包含约75mg的盐酸苯丙醇胺。

在某些实施方式中，所述的剂型供单剂(single dose)使用。如本文使用的“单剂”是指在整个疗程中仅给予一剂活性成分。

在某些实施方式中，所述剂型一旦通过口服给予对其有需求的患者，即可使患者体内的活性成分血浆浓度保持在最低有效浓度以上的时间至少约为2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144或168小时。

在某些实施方式中，所述剂型一旦通过口服给予对其有需求的患者，即可使患者体内的活性成分血浆浓度保持在最低有效浓度以上的时间至少约为以标准剂量给药的速释剂型的2、3、4或5倍。

在某些实施方式中，所述剂型适于以每天给予1或2次、每2、3、4、5、6、7天给予1次、每1、2、3或4周给予1次或每次治疗给予1次，或者以不超过上述频率的频率给予对其有需求的患者。

III制备组合物的方法

另一方面，本申请提供了一种制备本文所述的组合物和剂型的方法。

例如，一方面，本申请了提供制备可咀嚼的、缓释多颗粒组合物的方法，所述多颗粒组合物包含：(i)活性成分，(ii)基本缓释剂，(iii)蜡状剂，以及(iv)填充剂或滚圆剂；所述方法包括：(a)将活性成分与基本缓释剂混合以形成芯；(b)将步骤(a)所得到的芯与蜡状剂、填充剂或滚圆剂以及液体(如水或药物溶剂)混合；(c)将步骤(b)得到的混合物造粒或挤出以得到粒料或挤出物；(d)干燥所述粒料或挤出物；(e)将所述干粒料或干挤出物加热至超过所述蜡状剂熔点的温度；以及(f)将所述干粒料筛分或将所述干挤出物破碎以形成非球形微丸。

在某些实施方式中，所述多颗粒组合物包含(i)活性成分；(ii)基本缓释剂；(iii)蜡状剂；以及(iv)填充剂或滚圆剂。所述方法包括：(a)将活性成分与基本缓释剂混合以形成芯；(b)将所述芯与蜡状剂、填充剂或滚圆剂以及液体(如水或药物溶剂)混合；(c)将所述混合物挤出以得到挤出物；(d)将所述挤出物滚圆以形成球形微丸；(e)干燥所述球形微丸；以及(f)将所述干微丸加热至超过蜡状剂熔点的温度。

在某些实施方式中，还将所述干粒料、非球形微丸或球形微丸填充到胶囊中。

在某些实施方式中，所述干粒料、非球形微丸或球形微丸还用本文提供的包衣组合物如包含蜡状剂的包衣组合物进行包衣。

在某些实施方式中，所述干粒料、非球形微丸或球形微丸还与其它制锭成分混合，再压成片剂。在某些实施方式中，所述片剂还用本文提供的包衣组合物如包含蜡状剂的包衣组合物进行包衣。

可将由上述方法制备的所述湿粒料、挤出物或球形微丸或非球形微丸干燥，并将它们加热至超过蜡状剂熔点的温度。所述干燥/加热过程可通过两个连续的步骤进行。第一阶段的干燥主要是去除水并使粒料/挤出物/微丸充分变硬，从而允许在第二阶段的加热中进行更剧烈的加热。较低温度(如，约40℃，低于蜡状剂的熔点或环境温度(即约20℃-约25℃))通常足以达到干燥的目的，并且为保持活性成分稳定而优选使用该较低温度。视批量大小、所用干燥器效率以及干燥温度的不同，第一阶段的干燥时间可能在10分钟至数小时或更长时间之间变化。第一阶段干燥的终点为：相对于第一阶段干燥后粒料、挤出物或微丸的总重，含水量(即：水分含量)不超过约10％。

第二阶段的干燥进一步将含水量减少到不超过约5％(如，不超过约2％)。在某些实施方式中，在高于蜡状剂熔点约10℃-约20℃的温度(如约60℃-约75℃)下，进行第二阶段的干燥以去除紧密结合的水。视批量大小和干燥器效率的不同，第二阶段干燥的干燥时间可在15分钟至数小时或更长时间之间变化。只要不会使所述粒料/挤出物/微丸变形或结块，或使活性成分或其他成分热降解，可使用更高的温度。除了使含水量降低到不超过约5％外，第二阶段的目的是提供额外的缓释性能和掩味性能。

不希望受任何理论的束缚，类似于热退火处理的第二阶段的干燥被认为会使蜡状剂部分熔融，从而可使存在于所述干燥多颗粒组合物(即，粒料、挤出物、球形微丸或非球形微丸)上的任何裂缝、孔(pores)或裂隙(crevasses)得以密封。

在某些实施方式中，所述干燥过程是一个连续的步骤，其中，所述温度以时间程序的方式从室温左右缓慢升高至超过蜡状剂熔点约10℃-约20℃的温度。在某些实施方式中，所述粒料、挤出物、球形微丸或非球形微丸的干燥和加热可在流化床工艺、对流烘箱或微波炉中进行。

在某些实施方式中，所述干燥过程包括第三步骤：在低于蜡状剂熔点的温度进一步干燥所述粒料、挤出物、球形微丸或非球形微丸，直到所得到的挤出物的水分含量不超过1％。这个第三干燥步骤可以是独立的步骤，或可以与第一和第二干燥步骤结合成一连续的步骤。

尽管在某些实施方式中，优选在高于蜡状剂熔点的温度干燥，但这不是必需的。因此，在某些实施方式中，所述的湿粒料、湿挤出物、湿球形微丸或湿非球形微丸可以仅在低于蜡状剂熔点的温度干燥。

在某些实施方式中，通过上述挤出方法生产的干粒料、干球形微丸或干非球形微丸或干片剂进一步用包衣组合物进行包衣。这样的包衣组合物包括蜡状剂、基本缓释剂、香味剂、着色剂或它们的组合。

IV应用组合物和剂型的方法

一方面，本申请提供了应用本文描述的药物组合物和剂型的方法。这样的药物组合物和剂型可用于治疗或预防(即，降低风险)疾病或异常，所述疾病或异常是所述组合物的药学活性成分适于治疗或预防的疾病或异常。

所述疾病或异常包括但不限于失禁、充血、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、焦虑、抑郁和其他的行为异常、疼痛、炎症、感染、糖尿病、高磷血症、慢性疾病和饮食营养不足。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗动物失禁的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的动物患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的苯丙醇胺或其药学上可接受的盐(如盐酸苯丙醇胺)。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗充血的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的苯丙醇胺或其药学上可接受的盐(如盐酸苯丙醇胺)。

在某些实施方式中，本申请提供了一种抑制食欲的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的苯丙醇胺或其药学上可接受的盐(如盐酸苯丙醇胺)。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗甲状腺功能减退的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的左甲状腺素钠。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗甲状腺功能亢进的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的甲硫咪唑。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗焦虑、抑郁或其它行为异常的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的抗焦虑剂、抗抑郁药物或行为调节药物。在某些实施方式中，所述的抗焦虑剂、抗抑郁药物或行为调节药物为盐酸丁螺环酮、盐酸氟西汀、帕罗西汀、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、多塞平或盐酸丙咪嗪。

在某些实施方式中，本申请提供了一种减轻疼痛的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的曲马多或药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗炎症的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包括含有效量的非类固醇消炎药。在某些实施方式中，所述的非类固醇消炎症的药物为卡洛芬、地拉考昔、依托度酸、非罗考昔、酮洛芬、美洛昔康、吡罗昔康或替泊沙林。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗糖尿病的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的抗糖尿病药。在某些实施方式中，所述的抗糖尿病药为格列吡嗪、盐酸二甲双胍、阿卡波糖或格列苯脲。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗高磷血症的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的可结合磷酸盐的化合物。在某些实施方式中，所述的可结合磷酸盐的化合物是盐酸司维拉姆、碳酸铝或氢氧化铝。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗或预防慢性疾病的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的营养物质。在某些实施方式中，所述的营养物质为盐酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、维生素、乳蛋白浓缩物、抗氧化剂、消炎药、黄酮类、益生菌、减肥药物、多种维生素或矿物质。

在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗或预防饮食营养不足的方法，它包括将本文所述的药物组合物或剂型口服给予对其有需求的患者，所述药物组合物或剂型包含有效量的营养物质。在某些实施方式中，所述的营养物质为盐酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、维生素或多种维生素、矿物质、乳蛋白浓缩物、抗氧化剂、消炎药、黄酮类、益生菌、减肥药物或它们的组合。

需要治疗或预防疾病或异常的患者包括人类患者(如成人患者)和非人类患者(如狗、猫、马及其它宠物或农场动物)两类。

“有效量”是指在治疗或预防疾病或异常方面有效的药学活性剂的量。该量可通过本领域已知的适当方法测定。例如，可使用测量痛觉缺失(analgesia)的各种方法(例如美国专利申请公开号20050089558、Collier等Br.J.Pharmacol.32：295，1968；D′Amour等，J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74，1941和Hargreaves等，Pain 32：77，1988中记载的那些方法)来测定本申请的药物组合物中足够量的一种止痛剂或多种止痛剂(如曲马多和对乙酰氨基酚)。

提供如下实施例阐明本发明而不限制本发明。

实施例

实施例1 通过挤出制备苯丙醇胺(PPA)可咀嚼的缓释片剂

根据下文描述的方法制备可咀嚼的缓释片剂(每片含有75mg的苯丙醇胺(PPA))。比较所述咀嚼片与市售产品(CYSTOLAMINE胶囊，每粒胶囊也含有75mg的PPA)的体外溶出曲线。

材料：

表1A

组合物：

研究1-试验配方

A.包含2.5％玉米蛋白的条状挤出物(“面条”)

表1B

B.含有5％的玉米蛋白的面条

表1C

片剂

表1D

研究2-基础配方(prototype formulation)

A.含有2.5％AQUA ZEIN的面条

表1E

B.片剂

表1F

成分	批重(g)	单位重量(mg)	％(w/w)
				来自表1E的面条	141.0	1852.0*	94.0
猪肝香味剂	7.5	98.5	5.0
				硬脂酸镁	1.5	19.7	1.0
目标总重	150.0	1970.2	100.0

^*含有75mg作为游离碱的苯丙醇胺(PPA)

制备步骤

面条：

在与Avicel PH102、淀粉和棉籽油混合前，采用低剪切搅拌器使AQUA ZEIN与PPA混合。添加水以产生水分含量锁定在约40％的湿物质(面团)。通过使所述面团穿过挤出机的1.2mm的圆孔筛生产挤出物(湿面条)。将所述的湿面条在环境温度下干燥过夜，再在60℃-70℃的炉中加热直到水分含量≤5％。采用流化床干燥器继续干燥所述面条，直到水分含量≤1％。

片剂：

将所述的干面条破碎并使它通过10目筛。采用V-混合器将过筛后的面条与5％的猪肝香味剂混合，再用1％的硬脂酸镁润滑。将药片压成具有硬度＞20kp的目标重量。

分析测试

HPLC试验

在如下操作条件下，采用RP-HPLC法分析片剂或面条试样中的PPA的效能。

表1G

体外溶出：

在如下条件下，采用USP溶出仪器测试所述可咀嚼的缓释片剂的体外溶出。

表1H

结论：

图1示出含有浓度为75mg PPA作为盐酸盐的可咀嚼缓释片剂(每种片剂的n＝2)在玉米蛋白的各个水平中的体外溶出曲线。还包括切为4块的切碎片的曲线以模拟嚼碎片剂。含有2.5％玉米蛋白的整片和切为4块的切碎片都证实比含有5％玉米蛋白的片剂的溶出度低。这两种配方在24小时内都释放全部PPA。另一方面，市售产品CYSTOLAMINE在最初12小时内就完全释放PPA。

实施例2 通过湿法造粒制备苯丙醇胺(PPA)可咀嚼的缓释片剂

含有盐酸苯丙醇胺(如5％w/w)的可咀嚼的缓释片剂可通过高剪切湿法造粒法制备。

组合物：

表2A

制备方法：

湿法造粒：

1.在低剪切混合碗中，使PPA盐酸盐溶解在AQUA ZEIN中。

2.采用V-混合器混合微晶纤维素、预胶化淀粉和氢化棉籽油10分钟。

3.将混合物添加到混合碗中。

4.搅拌时，逐步添加水以产生含水量为约40％的湿粒料。

5.使所述湿粒料通过14号筛目的筛子进行筛分。

6.在环境温度下，使所述经筛分的粒料空气干燥过夜。

7.进一步在温度为60℃-70℃的炉中干燥，直到所述水分含量＜5％。

8.采用流化床干燥器继续干燥直到所述水分含量＜1％。

9.使干燥粒料通过10筛目的筛子，以去除结块。

10.将所述经筛分的干燥粒料转移到V-混合器中，添加猪肝香味剂，然后再搅拌5分钟。

11.添加硬脂酸镁，然后再搅拌3分钟。

12.将最终的混合物压片，得到具有目标重量的片剂，硬度＞20Kp。

结果：

比较10mg、20mg、50mg和75mg片剂作为整片彼此的体外溶出曲线或4等分片彼此的体外溶出曲线(图15A和15B)。它们给出作为整片的延释曲线(≥24小时)或切成4块后的缓释曲线(≥12小时)。

实施例3 含有盐酸葡萄糖胺、硫酸软骨素、抗坏血酸钙和硫酸锰的可咀嚼的缓释片剂配方

本研究用于开发可咀嚼的缓释片剂的配方，该配方包含盐酸葡萄糖胺、软骨素、ESTER-C和硫酸锰。所述片剂重2g，圆形，包含盐酸葡萄糖胺、软骨素、ESTER-C和硫酸锰，且适合给予动物，如狗。ESTER-C主要包含抗坏血酸钙、少量维生素C代谢物脱氢抗坏血酸(氧化抗坏血酸)、苏糖酸钙和微量木糖酸(xylonate)和来苏糖酸(lyxonate)。采用低剪切造粒进行湿法造粒。使用AQUA ZEIN和氢化棉籽油。这种未包衣的非崩解片剂作为整片在约24小时内释放葡萄糖胺，作为4等分片在约12小时内释放葡萄糖胺。将猪肝香味剂加入以增加犬科动物的接受性。

组合物：

表3A

制备方法：

湿法造粒：

1.将AQUA ZEIN转移到混合碗中，添加干玉米蛋白。采用高剪切混合机混合直到干玉米蛋白粉完全溶解在AQUA ZEIN中。

2.添加盐酸葡萄糖胺粉，搅拌直到完全溶解。

3.将Avicel PH102、淀粉和氢化棉籽油在V-混合器中混合，再转移到混合碗中混合。

4.添加硫酸软骨素，混合。

5.混合进行造粒。

干燥：

1.将所述湿粒料在60℃的对流烘箱中干燥约18小时。

2.测量含水量(％LOD)；确保粒料碾磨时足够干燥。如果需要可干燥更长时间。目标LOD＜10％。

3.采用109G筛，使部分干燥的粒料通过Comil。

4.在流化床干燥器上进一步干燥碾碎的粒料。在40℃干燥2小时，然后在60℃干燥2小时，再在75℃干燥另外60分钟。继续在流化床干燥器上于75℃干燥，直到％LOD＜1％。

5.用Comil采用079G和050G筛碾磨。

6.使通过14筛目的筛。

混合：

1.称量所碾碎的粒料。

2.在V-混合器中，与ESTER-C和硫酸锰合并，并混合。

3.添加猪肝香味剂，并混合。

4.添加硬脂酸镁，并混合。

制锭：

1.采用0.6875圆模具压片，目标重量为2000mg，硬度＞20Kp。

结果：

在可咀嚼的片剂中，AQUA ZEIN和氢化棉籽油的组合提供葡萄糖胺的缓释(作为整片为24小时，作为4等分片超过12小时，图2)。证明采用浓缩的AQUA ZEIN的湿法造粒对于生产适于制造这些片剂的粒料是可行的。

实施例4 含有多种维生素和矿物质的可咀嚼的缓释片剂

本研究用于开发含有多种维生素和矿物质的可咀嚼的缓释(SR)片剂配方(F-11)。所述配方含有25种维生素和矿物质成分，所述维生素和矿物质成分选自包括矿物质、脂溶性维生素和水溶性维生素的三组。

所述目标产品曲线要求片剂被咀嚼成小碎片后仍以缓释方式释放其活性成分。这样的SR特点对于水溶性维生素特别有利，因为它们可以通过胃肠道的宽的部分吸收。因此，SR咀嚼片剂的配方的开发集中于两种水溶维生素的释放(维生素B2和烟酰胺)。将AQUA ZEIN和巴西棕榈蜡用来形成SR基质，从而隔绝这两种水溶性维生素和实现体外缓释溶出。

采用高剪切造粒机不需使用任何有机溶剂进行湿法造粒而将所述活性成分并入SR基质。这种方法得到缓释粒料，所述粒料随后被压成具有一定可咀嚼特性的片剂。这样的片剂证实了在嚼碎形式和完整形式这两种形式中的缓释性能。

组合物：

F-11配方中的活性成分由3组活性混合物组成：矿物质、脂溶性维生素和水溶性维生素。这些混合物源于外部供应商，如以某些固定组成的“预混物(Premix)”。预混物1中提供了第一组和第二组(矿物质和脂溶性维生素，如维生素A、维生素D3和维生素E)，预混物2中提供了水溶性维生素(如维生素PP和维生素B2)。缓释粒料具有如下组成：

表4A 缓释粒料的组成

表4B、4C和4D列出含有香味剂含量分别为0％(w/w)、2％(w/w)和5％(w/w)的SR咀嚼片剂的组合物。

表4B SR咀嚼片剂的组成(F-11a没有香味剂)

表4C SR咀嚼片剂的组成(含有2％香味剂的F-11b)

表4D SR咀嚼片剂的组成(含有5％香味剂的F-11c/d/e)

制备步骤：

搅拌和高剪切造粒

1.将AQUA ZEIN和干玉米蛋白粉添加到高剪切造粒机中2L的混合碗中。开启叶轮混合并帮助玉米蛋白溶解到AQUA ZEIN中。混合直到形成没有任何可视固体颗粒的均匀液体。

2.添加预混物2的粉末，混合使其溶解在玉米蛋白溶液中。

3.将巴西棕榈蜡和约70％的Avicel PH102添加到所述混合碗中。

4.用叶轮和切碎机开始混合。

5.连续混合直到粒料/微丸尺寸无可视变化，没有细微粉末。

6.将剩下的Avicel PH102添加到所述混合碗中，混合。

干燥：

1.将所述产品转移到干燥托盘中。将所述湿粒料/微丸放入带有空气循环的炉中。在约40℃干燥过夜(约18小时)。

2.使所述颗粒通过10号筛过筛，收集通过的颗粒。对于筛子上保留的颗粒，采用Comil减小尺寸。

3.将所有碾碎的和过筛的粒料合并，在40℃继续干燥1-2天。

4.当所述粒料的含水量低于3％时，将炉温升高到约75℃。在75℃将所述粒料干燥2-3小时。含水量应约为1-2wt％。

筛分和混合：

1.使干燥粒料(SRG)通过18号筛，收集通过的部分。用Comil碾碎较大的颗粒。

2.将所有过筛的SRG粒料合并，称量并转移到V-混合器中。

3.根据SRG重量调节预混物1和香味剂的重量，并将二者添加到V-混合器中。混合10分钟。

4.根据SRG的重量来调节硬脂酸镁的重量，并将硬脂酸镁添加到混合器中。混合2分钟。

制锭：

1.将所述混合的粉末压成片，目标重量为：F11a 1520mg、F11b1551mg或F11c/d/e 1600mg。目标硬度为6-10Kp。

结果：

SRG的体外溶出

图3示出SRG试样的体外溶出曲线。还测试比较了纯维生素B2和预混物2。所述体外溶出曲线表明SRG比未配制的原材料具有慢得多的释放。

图4示出了SRG与两种溶出介质(去离子水和模拟的无酶胃液(SGF))的体外溶出曲线。

F-11片剂的体外溶出

制备批号30-17-88，并添加各种香味剂(子批号30-17-88a至30-17-88e)。图5示出这些有香味剂的片剂作为整片和作为4等分片的溶出曲线。所有片剂显示释放时间超过24小时。4切分(4等分)片的缓慢释放曲线表明维生素B2的释放主要受SRG控制，甚至在将所述片剂破碎后它仍保持不受扰动。因此，可期望这样的片剂在被咀嚼成小碎块后提供水溶性维生素的缓慢释放。

也监测了烟酰胺的释放。图6示出批号30-17-88a的烟酰胺的体外释放曲线。

上述结果表明，采用玉米蛋白和巴西棕榈蜡作为释放控制剂，F-11配方实现了目标的体外溶出曲线：作为整片和作为4等分片，实现了维生素B2和烟酰胺二者具有最小的进裂，体外溶出为24小时。

实施例5 含有盐酸葡萄糖胺的可咀嚼的缓释片剂

本研究在于开发葡萄糖胺的可咀嚼的缓释片剂。

研究A-为咀嚼片剂开发1.2mm的葡萄糖胺SR面条配方

组成：

表5A 1.2mm SR面条

制备方法：

下面是类似于实施例1的方法。

结果：

图7中示出来自根据实施例7制备的1.2mm的AQUA ZEIN面条、4mm的AQUAZEIN面条的盐酸葡萄糖胺的体外溶出。1.2mm的AQUAZEIN面条显示延长体外溶出的曲线，在最初2小时释放约35％。所述的1.2mm的面条相对较硬，似乎非常适合并入咀嚼片剂中。4mm的AQUAZEIN面条也显示可接受的溶出曲线。

研究B-由1.2mm的葡萄糖胺SR面条配方制备咀嚼片剂

组成：

表5B基于1.2mm的AQUA ZEIN面条的片剂组成表

制备

1.使所述葡萄糖胺面条和空白面条通过10筛目的筛子。

2.称量葡萄糖胺面条和空白面条放到V-混合器中，混合30分钟。

3.添加肝香味剂和硬脂酸镁，混合2分钟。

4.采用“2000mg的圆形模具”压片，使得到的片剂具有最大硬度。

5.观察粉末的流动性能。

6.记录片剂的重量、硬度和易碎性。

7.测试溶出。

结果：

由F12制备的葡萄糖胺可咀嚼的缓释片剂的体外溶出表明，在最初2小时内释放低于50％(图8)。

实施例6 掩味和缓释盐酸曲马多微丸制剂

本研究在于开发含有盐酸曲马多的掩味和缓释微丸制剂。小微丸是小圆柱体条，直径约为0.87mm，平均长度约为2.5-3mm(“小微丸”)。选择所述小微丸剂型，因为通过重量或体积能很容易地将它们称量为规定的剂量，并且能与动物(如猫)饲料混合，从而能够被动物自愿食用而用于止痛。由于某些动物(如猫)对它们的饲料具有极高的敏感性和选择性，所以开发小微丸的一个基本目的是掩蔽曲马多的苦味，从而在将所述小微丸与动物饲料混合后，动物能自愿食用小微丸。此外，还希望所述小微丸的缓释性能为定量给药的便利性和更好的依从性而提供一日一剂。

采用两种主要方法来掩蔽高水溶性的盐酸曲马多的苦味。第一步是形成非崩解的芯微丸，第二步涉及在芯微丸上包一层蜡状物质来进一步减慢药物释放，同时在包衣中添加香味剂。

在猫中测试了两种最终配方(F-26和F-29)，发现这两种最终配方对于猫是可接受的，即，所有测试的猫自愿食用它们。选择F-29作为基础配方用于进一步开发基于它的更优异的体外释放性能。

组成

表6A至表6D提供了F-26和F-29的组成。制备普通芯微丸，然后，用含猪肝香味剂的另外的氢化棉籽油对F-26进行包衣，或用含金枪鱼香味剂的氢化棉籽油对F-29进行包衣。

表6A 芯微丸组合物(F-26和F-29共有的)

表6B 最终的包衣微丸组合物，％w/w

成分	F-26	F-29
			盐酸曲马多	10.00	10.00
微晶纤维素	27.75	27.75
			预胶化淀粉	2.50	2.50
芯中的HCSO	4.75	4.75
			玉米蛋白	5.00	5.00
包衣中的HCSO	45.20	45.20
			猪肝香味剂	4.80	-
金枪鱼香味剂	-	4.80
			总量	100.0	100.0

制备方法：

芯微丸

1.将AQUA ZEIN转移到混合碗中，逐步添加盐酸曲马多，通过混合使其完全溶解。

2.采用V-混合器将Avicel PH102、Starch 1500和氢化棉籽油(HCSO)混合5分钟。

3.逐步将所述混合物添加到混合碗中，混合直到得到目标含水量约为35％的均匀面团。

4.将所述面团挤过0.8mm的筛子两次。

5.将所述湿面条(挤出物)放入60℃的烘箱中过夜，以将水分去除到约为5.5％。

6.通过Co-mil采用050G筛子，将干面条碎裂为芯微丸。

7.在流化床干燥器中，于40℃进一步干燥10分钟，再于75℃干燥40分钟，使水分含量低于1％。

8.使微丸通过#45筛目的筛子进行筛选以除去细微粉末。收集完整的微丸(所述芯微丸)。

包衣微丸

1.使HCSO在约75℃的油浴中熔融。

2.用热空气将不锈钢混合碗加热至约55℃(±3)。

3.将所述芯微丸添加到所述碗中，搅拌。所述微丸床温度约为50℃。

4.一旦微丸床的温度稳定，在搅拌的同时，采用注射泵在稀薄蒸汽中将熔融的HCSO添加到微丸床上。

5.停止添加蜡，不定期搅拌10分钟。提高搅拌速度，因为需要阻止凝固，从而使所述包衣能够均匀分布。

6.在添加完全部HCSO后，添加香味剂并继续混合5分钟。

7.关闭热源，继续搅拌所述微丸，直到触摸它们时不再感觉“湿”。

8.使所述包衣微丸通过#10筛目的筛，去除大块。

9.使所述包衣微丸通过#35筛目的筛，去除细微的粉末。

体外释放法

开发和使用两种体外释放法。方法A用于快速比较曲马多从微丸中的初始进裂释放。

表6C 溶出法A

开发标准的溶出法，并将此法用于最终配方F-26和F-29(方法B)。此方法意在采用标准的USP溶出仪器来比较初始的进裂释放和缓释曲线。

表6D 溶出法B

结果

图9示出采用方法A得到的F-26和F-29的体外释放曲线。在最初的5分钟，F-26和F-29二者均显示平缓的初始进裂释放，认为这对掩味很关键。

采用方法B得到的结果显示，与方法A得到的结果相比，在最初一小时具有类似的相对释放速率，其中在最初5分钟没有检测到F-29的猛烈进裂(图10)。此外，在标准的USP溶出测试法下，F-29显示缓释特征。

上述结果表明，F-29小微丸配方在与商业品牌的半潮食物混合后，猫似乎很乐意接受(自愿食用)。这表明所述的非崩解的芯和HCSO包衣实现了掩蔽曲马多气味的目的。通过标准的USP溶出法得到的缓慢的体外释放曲线表明可期待体内缓释或止痛作用时间的延长。

实施例7 4mm直径的盐酸葡萄糖胺缓释微丸

本研究在于开发一种配方和制备葡萄糖胺4mm直径的缓释微丸(“面条”或“小条状物”)的方法，所述微丸制剂用于给予动物、特别是马。

组成

表7A 最终组成(湿面团中)

表7B 最终组成(干微丸中)

组分	％w/w	mg/单位
			盐酸葡萄糖胺	63.66	650
微晶纤维素	8.81	90
			预胶化淀粉	5.88	60
氢化棉籽油	19.59	200
			玉米蛋白	2.06	21
总量	100	1021

制备方法

1.将盐酸葡萄糖胺转移到混合碗中，启动混合器5分钟以得到均匀的粉末混合物。混合时，逐步添加AQUA ZEIN。

2.将Avicel PH102和Starch 1500转移到混合碗中，混合2分钟。

3.将Sterotex转移到混合碗中，混合2分钟。

4.将去离子水添加到混合碗中，混合约5-10分钟以得到均匀的湿面团。通过水分平衡(moisture balance)测定，面团中含水量应在26％-30％w/w之间。

5.向挤出机中连续供应所述面团，通过4mm的圆筛孔挤出。

6.将挤出物(“面条”)收集到塑料托盘中。

7.将所述微丸放到露天环境中16-24小时。

8.将所述微丸转移到烘箱中，将温度设为40℃，加热10-12小时。

9.将温度升高到60℃，加热2小时。

10.将所述微丸转移到流化床干燥器中。

11.将干燥器的温度设为75℃，设置充足的气流使所述微丸流动。将所述微丸干燥60-90分钟。

12.通过水分分析仪测量所述微丸的水分。

13.当湿度≤1％w/w时，停止干燥。

14.将所述干燥微丸收集到防潮的容器中。

结果：

体外溶出研究表明4mm直径的盐酸葡萄糖胺SR微丸制剂在最初2小时后释放不超过50％，在24小时内的释放不超过80％(图11)。

实施例8 采用高剪切造粒法制备曲马多小珠剂

本研究旨在通过高剪切造粒法制备小珠剂。

组成

表8A 颗粒剂

表8B 包衣颗粒剂

组分	％w/w
		来自表8A的颗粒剂	60
氢化棉籽油(HCSO)	40

制备方法：

造粒步骤

1.将AQUA ZEIN和曲马多添加到造粒机的混合碗中，混合，使曲马多溶解在AQUAZEIN中。

2.将Avicel PH102、巴西棕榈蜡和干玉米蛋白添加到混合碗中。

3.通过叶轮和切碎机混合，不定期停止，丢弃碗底和碗边的粉末。

4.继续混合直到粒料/微丸尺寸无可视的变化，没有细微粉末。

干燥

1.将所述粒料转移到干燥托盘中。将所述湿粒料/微丸放到带有循环空气的烘箱中。在约40℃干燥过夜(约18小时)。

2.使所述粒料通过#10筛孔过筛，收集通过的颗粒。对于保留在筛上的颗粒，采用Comil碾磨以减小尺寸。

3.将所有碾碎的和过筛的粒料合并，继续于40℃干燥1-2天以上。

4.当所有粒料的含水量低于3％时，将烘箱中的温度提高到约75℃。将所述粒料在75℃干燥2-3小时。

筛分

1.使所述干粒料通过#18筛孔，收集通过的部分。用Comil碾磨较大的颗粒。

2.合并所有过筛的颗粒。

包衣

1.将所述颗粒转移到包衣盘，开始旋转。

2.将熔融的HCSO缓慢添加到颗粒中，均匀铺开，避免过于潮湿。

3.不定期停止添加HCSO，以使颗粒冷却，使表面的HCSO凝固。

4.在添加完所有的HCSO后，继续旋转10-20分钟使HCSO凝固。

5.使包衣颗粒通过#14(1.4mm)的筛孔，去除结块，通过#30(0.59mm)的筛孔以去除细粉。

结果

体外溶出研究表明：未包衣的颗粒剂显示缓释为12-24小时(图13)，而初始进裂(3分钟)很高(图14，批号30-18-3)。所述包衣颗粒剂显示显著降低的初始进裂(图14，批号30-18-13和30-18-14，两种颗粒尺寸)。

可以将上述各个实施方式结合起来提供另外的实施方式。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利出版物通过引用整体并入本文。如果有必要使用各个专利、申请和出版物的概念以提供其它另外的实施方式，可修改所述实施方式的各方面。

根据上述详细的说明书，可以对所述实施方式作这些及其他改变。通常，在如下的权利要求书中，使用的术语不应解释为将所述权利要求书限定在说明书和权利要求书公开的具体实施方式内，而应解释为包括所有可能的实施方式，以及与授予这样的权利要求等同的整个范围。因此，所述权利要求书不受所述公开的限制。

Claims (15)

1.一种可咀嚼的缓释组合物，它包含：

（a）1wt%-80wt%的活性成分，其中，所述活性组分选自下述物质所组成的组：苯丙醇胺；葡萄糖胺；多种维生素和矿物质；曲马多；以及上述物质的药学上可接受的盐；

（b）1wt%-20wt%的玉米蛋白，其来自于玉米蛋白的水分散体；

（c）1wt%-70wt%的蜡状剂，其中，所述蜡状剂选自于由氢化植物油或巴西棕榈蜡所组成的组；以及

（d）10wt%-50wt%的微晶纤维素、预胶化淀粉、或者微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物，

其中：（i）所述组合物呈多颗粒剂形式或片剂形式；（ii）所述组合物具有如下的活性成分的体外溶出度：通过标准的USP篮法测量，2小时后释放至多90%的活性成分；以及（iii）所述活性成分的体外溶出度并不需要在片剂或多颗粒剂上存在缓释隔离包衣。

2.权利要求1所述的组合物，其中，所述蜡状剂是巴西棕榈蜡。

3.权利要求1或2所述的组合物，它包含：

（a）3wt%-25wt%的活性成分；

（b）1wt%-15wt%的玉米蛋白，其来自玉米蛋白的水分散体；

（c）5wt%-55wt%的蜡状剂；以及

（d）15wt%-45wt%的微晶纤维素、预胶化淀粉、或者微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物。

4.权利要求1所述的组合物，其中，所述活性成分为半衰期小于12小时的药物。

5.权利要求1所述的组合物，其中，所述活性成分选自下述物质所组成的组：盐酸苯丙醇胺；盐酸葡萄糖胺；多种维生素和矿物质；以及盐酸曲马多。

6.权利要求1所述的组合物，其中，对所述片剂或多颗粒剂进行包衣。

7.权利要求6所述的组合物，其中，使用包衣组合物对所述片剂或多颗粒剂进行包衣，所述包衣组合物包含氢化植物油或巴西棕榈蜡。

8.权利要求1所述的组合物，其中，通过标准的USP篮法测量，在最初1-5分钟期间，释放至多5%的活性成分。

9.权利要求1所述的组合物，它还包含一种或多种非活性成分。

10.一种包含权利要求1-9任一项所述组合物的剂型。

11.一种制备如权利要求1-9任一项所述组合物的方法，它包括：

（a）将所述活性成分与来自玉米蛋白水分散体的玉米蛋白混合，以形成芯；

（b）将步骤（a）所述的芯与蜡状剂、微晶纤维素、任选的预胶化淀粉及液体混合；

（c）将步骤（b）所述的混合物造粒或挤出以得到粒料或挤出物；

（d）干燥所述粒料或挤出物；

（e）将步骤（d）所述的干粒料或干挤出物加热至超过所述蜡状剂熔点的温度；以及

（f）将步骤（e）所述的粒料筛分或使步骤（e）所述的挤出物破碎以形成非球形微丸。

12.一种制备如权利要求1-9任一项所述组合物的方法，它包括：

（a）将所述活性成分与来自玉米蛋白水分散体的玉米蛋白混合，以形成芯；

（b）将步骤（a）所述的芯与蜡状剂、微晶纤维素、任选的预胶化淀粉及液体混合；

（c）将步骤（b）所述的混合物挤出以得到挤出物；

（d）使所述的挤出物滚圆，以形成球形微丸；

（e）干燥所述的球形微丸；以及

（f）将步骤（e）所述的球形微丸加热至超过所述蜡状剂熔点的温度。

13.权利要求11或12所述的方法，它还包括使用包含蜡状剂的包衣组合物对所述粒料、非球形微丸或球形微丸进行包衣。

14.权利要求11或12所述的方法，它还包括：

（g）将所述粒料、非球形微丸或球形微丸与一种或多种非活性成分混合；以及

（h）将步骤（g）的混合物压成片剂。

15.权利要求14所述的方法，它还包括使用包含蜡状剂的包衣组合物对所述片剂进行包衣。