BR112015023435B1 - Formulação mastigável estável sob armazenagem e método de fabricação de uma formulação mastigável, palatável e estável sob armazenagem - Google Patents

Formulação mastigável estável sob armazenagem e método de fabricação de uma formulação mastigável, palatável e estável sob armazenagem Download PDF

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Gopinath Devaraj
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David Anthony Gill
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Abstract

FORMULAÇÕES MASTIGÁVEIS E SEUS MÉ- TODOS DE MANUFATURA. A presente invenção refere-se a uma formulação mastigável para fornecer um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo a um animal alvo. A formulação mastigável compreende um ingrediente nutritivo, ou uma quantidade eficaz de um agente farmaceuticamente ativo, e um plastificante. A formulação mastigável é formada pela extrusão, e a formulação não contém substancialmente nenhuma água não ligada, e nem água alguma é adicionada no processo de manufatura. A presente invenção também se refere a um método para a manufatura de uma formulação mastigável estável sob armazenagem, o qual compreende a misturação do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo com uma gordura, um lipídeo, ou uma gordura e um lipídeo, para obter uma primeira composição, a adição um ou mais plastificantes à primeira mistura para obter uma segunda composição, a extrusão da segunda composição a uma temperatura suficiente der reter a gordura e lipídeo, e permitir a segunda composição extrudada resfriar até a temperatura ambiente, obtendo desse modo a formulação mastigável.

Description

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0001] Todos os documentos citados ou mencionados no presente documento ("documentos citados no presente documento"), e todos os documentos citados ou mencionados nos documentos citados no presente documento, junto com quaisquer instruções de fabricante, descrições, especificações de produtos e folhas de produto para quaisquer produtos mencionados no presente documento ou em qualquer documento incorporado a título de referência no presente documento, são incorporados a título de referência no presente documento, e podem ser empregados na prática da invenção. Mais especificamente, todos os documentos mencionados são incorporados a título de referência até a mesma extensão como se cada documento individual fosse indicado específica e individualmente para ser incorporado a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a uma formulação mastigá- vel que não contém substancialmente nenhuma água em um estado não ligado. A presente invenção também se refere a um método para a manufatura de uma formulação mastigável por extrusão sem a adição de água.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] As formulações mastigáveis são úteis para fornecer ingre dientes nutritivos e farmaceuticamente ativos. Tais formulações são produzidas tipicamente por meio de extrusão.
[0004] A água é um ingrediente vital nas guloseimas mastigáveis manufaturados pelo processo de extrusão, tal como mostrado nas se- guintes patentes.
[0005] A patente U.S. 2005/013714 usa flavorizante de carne natu ral, amido, um amaciante parcialmente gelatinizado e 9% de água. A patente NZ 580357 usa uma matriz de proteína funcional gelatinizada com 0,5 a 40% de água e uma atividade da água (ou atividade na água - water activity) em uma faixa de 0,6 a 0,8.
[0006] A patete NZ 580333 usa a água ou sorbitol aquoso como fluido de granulação. A patente U.S. 7.390.520 contém 8 a 8% de água e 56 a 80% de glúten de trigo seco. A patente U.S. 2005/013714 usam um flavorizante de carne natural, amido, um amaciante parcialmente gelatinizado e 9% de água.
[0007] A patente NZ 580357 usa uma matriz de proteína funcional gelatinizada com 0,5 a 40% de água e uma atividade da água em uma faixa de 0,6 a 0,8. A patente NZ 580333 usa a água ou sorbitol aquoso usado como fluido de granulação. A patente U.C. 7.390.520 contém 8 a 18% de água e 56 a 80% de glúten de trigo seco.
[0008] Os níveis elevados de água em formulações mastigáveis de guloseimas podem conduzir a uma série de problemas. Os problemas incluem, por exemplo, a contaminação microbiana e a secagem do produto mastigável sob armazenagem. A presença da água também pode causar a degradação dos ingredientes ativos, o que pode afetar a estabilidade, a eficácia e a segurança do produto durante a sua vida útil.
[0009] Por outro lado, os níveis baixos da água podem resultar em produtos secos ou esmigalháveis que podem ter uma textura pobre na boca e também podem ser suscetíveis à desintegração durante a manipulação e o transporte. A extrusão também pode ser difícil.
[0010] As formulações mastigáveis devem ser palatáveis ao ani mal ao qual pretendem ser fornecidas (ou aplicadas - “delivered”). No entanto, a provisão de uma formulação que seja palatável e tenha a vida útil (“shelf life”) aceitável pode ser um desafio.
[0011] Há uma necessidade contínua quanto a novas formulações mastigáveis que evitem uma ou mais das desvantagens associadas com as formulações mastigáveis existentes.
[0012] Um objetivo da presente invenção consiste em conseguir pelo menos alguma maneira de satisfazer essa necessidade; e/ou pelo menos proporcionar ao público uma escolha útil.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma formulação mastigável estável sob armazenagem (“shelf stable”) que compreende um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo, um plastificante, e em que a formulação é formada por extrusão e a formulação não contém substancialmente nenhuma água não ligada.
[0014] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma formula ção mastigável estável sob armazenagem que compreende um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo, um plastificante, e em que a formulação é formada por extrusão e o processo de manufatura da formulação mastigável não inclui a adição de água.
[0015] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma formula ção mastigável estável sob armazenagem que compreende um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo, um plastificante, e em que a formulação é formada por extrusão e a formulação tem uma atividade da água (aw) de cerca de 0,1 a cerca de 0,65.
[0016] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma formula ção mastigável estável sob armazenagem que compreende um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo, uma gordura, um lipídeo ou gordura e lipídeo, um plastificante, e opcionalmente, um solvente ou um veículo não aquoso, e em que a formulação é formada por extrusão e a formulação tem uma atividade da água (aw) de cerca de 0,1 a cerca de 0,65.
[0017] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um método para a manufatura de uma formulação mastigável estável sob armazenagem, o qual compreende a misturação de um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo com uma gordura, um lipídeo ou uma gordura e um lipídeo para obter uma primeira composição, opcionalmente a adição de um ou mais plastificantes à primeira mistura para obter uma segunda composição, e a extrusão da primeira composição ou segunda composição sob condições eficazes para derreter pelo menos parcialmente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo,sse modo provendo a formulação mastigável, e em que o método de manufatura não inclui a adição de água.
[0018] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para a manufatura de uma formulação mastigável estável sob armazenagem, o qual compreende a misturação de um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo com uma gordura, um lipídeo ou uma gordura e um lipídeo para obter uma primeira composição, a adição de um ou mais plastificantes à primeira mistura para obter uma segunda composição, a extrusão da segunda composição a uma temperatura suficiente derreter a gordura e o lipídeo, e permitir a segunda composição ex- trudada resfriar até a temperatura ambiente, provendo desse modo a formulação mastigável, e em que o método de manufatura não inclui a adição de água.
[0019] Qualquer uma ou mais das seguintes modalidades podem estar relacionadas a qualquer um dos aspectos acima.
[0020] Em uma modalidade, o agente ativo nutritivo é selecionado de uma vitamina, uma pró-vitamina, um sal mineral, um glicosamino- glicano ou um monômero nutritivamente ativo do mesmo, um aminoá- cido, ou uma coenzima, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0021] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é selecionado de anestésicos, corticoesteroides, NSAIDS, antibióticos, anti-heméticos, agentes antitiroidais, agentes parasiticidas, estimulantes do apetite, anti-histamínicos, bloqueadores de histamina, agentes fungicidas, agentes antiprotozoários, antidepressivos, ou esteroides, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0022] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é selecionado de anestésicos, corticoesteroides, NSAIDS, antibióticos, anti-heméticos, agentes antitiroidais ou agentes parasiticidas, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0023] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é selecionado de corticoesteroides, NSAIDS, anti-heméticos, anti- histamínicos, agentes parasiticidas, anti-helmínticos, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0024] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um agente parasiticida.
[0025] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anti-helmíntico.
[0026] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um NSAID.
[0027] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anti-hemético.
[0028] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anti-histamínico.
[0029] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um corticoesteroide.
[0030] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo é misturado por meio de misturação a seco.
[0031] Em uma modalidade, alternativa, o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo pode ser dissolvido em um solvente apropriado antes da adição.
[0032] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um solvente não aquoso antes da adição.
[0033] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo é granulado antes da misturação.
[0034] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo, opcionalmente na forma granular, são revestidos, ou mais revestidos, com um revestimento apropriado.
[0035] Em uma modalidade, o polímero de revestimento é selecio nado de polietileno glicóis, uma cera, ou um ácido graxo.
[0036] Em uma modalidade, o polímero de revestimento é um áci do graxo saturado C18-C22. Com mais preferência, o ácido graxo é o ácido esteárico.
[0037] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou uma quanti dade eficaz de um agente farmaceuticamente ativo (opcionalmente na forma granular) é conjugado com outras substâncias, tais como ciclo- dextrinas, tensoativos, ou intensificadores da solubilidade ou da bio- disponibilidade, etc.
[0038] Em uma modalidade, a atividade na água (aw) da formula- ção mastigável é menor do que 0,93, 0,92, 0,91, 0,90, 0,89, 0,88, 0,87, 0,86, 0,85, 0,84, 0,83, 0,82, 0,81, 0,80, 0,79, 0,78, 0,77, 0,76, 0,75, 0,74, 0,73, 0,72, 0,71, 0,70, 0,69, 0,68, 0,67, 0,66, 0,65, 0,64, 0,63, 0,62, 0,61, 0,60, 0,59, 0,58, 0,57, 0,56, 0,55, 0,54, 0,53, 0,52, 0,51, 0,50, 0,49, 0,48, 0,47, 0,46, 0,45, 0,44, 0,43, 0,42, 0,41, 0,40, 0,38, 0,37, 0,36, 0,35, 0,34, 0,33, 0,32, 0,31, 0,30, 0,29, 0,28, 0,27, 0,26, 0,25, 0,24, 0,23, 0,22, 0,21, 0,20, 0,19, 0,18, 0,17, 0,16, 0,15, 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0039] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende uma carga, um diluente ou a carga e o diluente, um aglutinante, um adoçante, um agente flavorizante, um plastificante, um umectante, uma gordura, um lipídeo ou a gordura e o lipídeo, um antioxidante, um agente corante, um agente desintegrante, ou um conservante, um agente tampão, ou o conservante e o agente tampão, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0040] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende uma carga, o diluente ou a carga e o diluente, um aglutinante, um adoçante, um agente flavorizante, um plastificante, um umectante, uma gordura, o lipídeo ou a gordura e o lipídeo, um antioxidante, um agente corante, um agente desintegrante, um conservante, um agente tampão, ou o conservante e o agente tampão, um lubrificante, um agente de complexação, um agente de revestimento, um tensoativo, um in- tensificador da solubilidade, um intensificador da biodisponibilidade, ou um intensificador da solubilidade e um intensificador da biodisponibili- dade, um intensificador da palatabilidade, ou um solvente ou um veículo não aquoso, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0041] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende uma ou mais cargas.
[0042] Em uma modalidade, uma combinação de cargas é usada na formulação. Em uma modalidade, alternativa, uma combinação de uma ou mais cargas é usada com um ou mais diluentes. Em uma modalidade, alternativa, uma combinação dos diluentes é usada na formulação.
[0043] Em uma modalidade, a formulação compreende 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, ou 90% em peso de carga, diluente ou de carga e diluente, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0044] Em uma modalidade, a carga, o diluente ou a carga e o di- luente são selecionados de amidos e seus derivados (por exemplo, hidrolisato de amido hidrogenado), celulose e seus derivados (por exemplo, acetato de celulose), matrizes de proteínas (proteína de so- ja,xtratos, glúten de trigo, soro de leite coalhado, sabugo de milho, glúten de milho), carboidratos (por exemplo, maltodextrina, polidextrose), açúcares e álcoois de açúcar (por exemplo, glicose, lactose, frutose, maltose,xtrose, sacarose, maltitol, xilitol, isomalte, manitol), silicatos, fosfatos de cálcio, sulfato de cálcio,xtratos, caulim, carbonato de magnésio, polimetacrilatos, talco, ou sais (por exemplo, cloreto de sódio) ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0045] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 15% em peso de uma carga, um diluente ou da carga e do diluente.
[0046] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais aglutinantes.
[0047] Em uma modalidade, a formulação compreende 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ou 50% em peso de um aglutinante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0048] Em uma modalidade, a formulação compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, ou 50% em peso de aglutinante e/ou carga, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0049] Em uma modalidade, o aglutinante é selecionado de gomas tais como goma de xantana ou goma de guar, alginatos, celulose e seus derivados tais como metil celulose ou celulose microcristalina, gorduras ou lipídeos, amidos e seus derivados,xtrinas, celuloses e seus derivados, povidonas, silicatos, óleos minerais, óleos vegetais, polimetacrilatos, óxidos de polietileno, gomas, ceras, quitosana, poli- carbofil, ágar, ou carbômeros ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0050] Em uma modalidade, o aglutinante é uma goma tal como a goma de guar ou a goma de xantana, e está presente na formulação de cerca de 0,2 a cerca de 0,6, e com mais preferência de 0,25 a cerca de 0,5% em peso.
[0051] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais adoçantes, agentes flavorizantes, ou intensificadores da palatabilidade, ou qualquer combinação de dois ou mais destes.
[0052] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais adoçantes.
[0053] Em uma modalidade, a formulação compreende 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, ou 80% em peso de um adoçante, e as faixas úteis podem ser selecionados entre qualquer um desses valores.
[0054] Em uma modalidade, o adoçante pode ser um adoçante na tural tal como a glicose, a frutose, a sacarose (por exemplo, açúcar de sorvete), a lactose, a dextrose, o glicerol, o sorbitol, o xilitol, o maltitol, o lactitol, o glicerol, um adoçante artificial tal como o aspartame, uma sacarina, o acesulfame, o ciclamato de sódio, ou a qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0055] Em uma modalidade, o adoçante é selecionado de glicose, frutose, sacarose, lactose,xtrose, glicerol, sorbitol, xilitol, maltitol, lacti- tol, glicerol, aspartame, uma sacarina, acesulfame, ciclamato de sódio, glicosídeos de steviol (stevia), rebaudiosídeos (por exemplo, rebaudio- sídeo A), taumatina, talina, sucralose, alcaçuz e seus derivados, alita- me, neotame, neohesperidina, ou diidrochalcona, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0056] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes flavorizantes, ou intensificadores da palatabilida- de, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0057] Em uma modalidade, a formulação compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25% em peso de agente flavorizante, ou de intensificadores da pa- latabilidade, ou a qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0058] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes flavorizantes.
[0059] Em uma modalidade, a formulação compreende 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25% em peso de agente flavorizante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0060] Em uma modalidade, o agente flavorizante é um agente fla- vorizante artificial, um agente flavorizante semissintético, um agente flavorizante natural, ou agente flavorizante de natureza idêntica.
[0061] Em uma modalidade, o agente flavorizante é uma fruta, carne (por exemplo, carne de porco, galinha, vaca, peixe), vegetal, lácteo, mel, ou derivado de planta, ou é artificial.
[0062] Em uma modalidade, o agente flavorizante é selecionado de sabor de carne, sabor do tipo de carne artificial, carne picada, fígado de porco em pó, sabor de queijo, galinha assada, nogueira americana defumada, carne ensopada, gordura de galinha, flavorizante sem sabor, carne de porco assada, flavorizante de peixe, baunilha, bauni- lha cremosa, caramelo de manteiga, hortelã pimenta, maçã doce, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0063] Em uma modalidade, o agente flavorizante é selecionado de sabor do tipo de carne artificial, carne picada, fígado de porco em pó, sabor de queijo, galinha assada, nogueira americana defumada, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0064] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais intensificadores da palatabilidade.
[0065] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25% em peso de intensificador da palatabilidade, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0066] Em uma modalidade, o intensificador da palatabilidade é um agente mascarador de sabor, um potencializador de sabor, um modificador de aroma, ou um modificador de sabor, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0067] Em uma modalidade, o modificador de sabor é um bloque- ador do amargor.
[0068] Em uma modalidade, o bloqueador do amargor é selecio nado de ésteres de ácido graxo de glicerol polietoxilados, tais como óleo de rícino poietilado (por exemplo, cremfor), ciclodextrinas (por exemplo, β-ciclodextrina), flavanonas (por exemplo, sal de sódio de homoeriodictiol), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sulfato de zinco, sulfato de magnésio), ou celulose e seus derivados (por exemplo, sal de sódio de carbóxi metil celulose), ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0069] Em uma modalidade, o potencializador de sabor é um in- tensificador da doçura.
[0070] Em uma modalidade, o intensificador da doçura é selecio- nado de sais de piridínio (por exemplo, alapiridaina), ácidos benzoicos substituídos (por exemplo, ácido 2,4-diiidróxi benzoico), es modulado- res alostéricos positivos.
[0071] Em uma modalidade, o agente mascarador de sabor é se lecionado de ésteres de ácido graxo de glicerol polietoxilatdo, tal como o óleo de rícino polietilado (por exemplo, cremofor), gorduras, ou lipídeos, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0072] Em uma modalidade, o modificador de aroma é selecionado de um óleo de aroma ou um concentrado de aroma.
[0073] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, ou 45% em peso de plastificante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0074] Em uma modalidade, o plastificante pode ser selecionado de álcoois, glicóis (tal como o propileno glicol), lanolina, gordura de lãs, parafina líquida, óleo mineral, petrolato, fenilformato de benzial, cloro- butanol, ftalato de dietila, glicerol, polietileno glicol, propileno glicol, sorbitol, triacetina, formato de fenil benzila, PLGA, metacrilatos, ftala- tos, citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila, óleo de rícino, se- bacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, oua qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0075] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais umectantes.
[0076] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, ou 90% em peso de umectante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0077] Em uma modalidade, o umectante é selecionado de cloreto de sódio e de potássio, cloreto de benzalcônio, silicato de alumínio, propionatos de sódio, fosfatos de sódio e de potássio, açúcares, sulfitos, hidrosilato de amido hidrogenado, etc. Os umectantes líquidos incluem, mas sem ficar a eles limitados, glicóis, polióis, álcoois de açúcar, óleos vegetais e óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados, hidro- carbonetos, triacetina, parafina líquida, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0078] Em uma modalidade, o umectante está em uma forma sólida.
[0079] Em uma modalidade, o umectante é selecionado de propi- leno glicol e glicerina.
[0080] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais lubrificantes.
[0081] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18% em peso de lubrificante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0082] Em uma modalidade, o lubrificante é uma gordura, um lipí deo ou uma gordura e um lipídeo.
[0083] Em uma modalidade, a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo são selecionados de gordura, sebo, estearatos, distearato de glicerila, monostearato de glicerol, behenoil polioxi-8-glicerídeo, óleo de coco hidrogenado, gordura dura, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outras gorduras/lipídeos conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[0084] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um antioxidante.
[0085] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 0,0005, 0,001, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, ou 5% em peso de antioxidante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0086] Em uma modalidade, o antioxidante é selecionado de gala- to de propila, ácido ascorbico e seus derivados, sulfoxilato de formal- deído sódico, ácido málico, ácido fumárico, ácido edítico, tióis, polife- nóis, EDTA sódico, ascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, hidróxi tolueno butilado, hidróxi anisol butilado, ou substâncias naturais tais como flavanoides, tocoferois, carotenos, cisteína, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros antioxidantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[0087] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um solvente ou um veículo não aquoso.
[0088] Em uma modalidade, o solvente ou veículo não aquoso é selecionado de glicerol formal, sulfóxido de dimetila, N-metil-2- pirrolidona, etileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, glicofurol, glicerol formal, acetona, álcool, álcool tetrihdrofurfurílico, diglime, iso- sorbeto de dimetila, lactato de etila.
[0089] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25% de solvente ou veículo não aquoso, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0090] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um agente corante.
[0091] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um agente desintegrante.
[0092] Em uma modalidade, a formulação compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30% em peso de agente desintegrante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0093] Em uma modalidade, o agente desintegrante é selecionado de povidonas, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, celu- lose e seus derivados, amidos e seus derivados, gelatina, dióxido de silício ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0094] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende conservantes, agentes tampão ou conservante e agentes tampão.
[0095] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18% em peso de gorduras, lipídeos ou gorduras e lipídeos, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[0096] Em uma modalidade, o conservante é selecionado e áci dos, álcoois, fenóis, parabenos, sorbatos, tióis, sais de fenil mercúrio, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[0097] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um tensoativo.
[0098] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20% em peso de tensoativo, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, cerca de 2 a cerca de 10% em peso de tensoativo).
[0099] Em uma modalidade, o tensoativo é selecionado de ésteres de propileno glicol (por exemplo monocaprilato de propileno glicol), PEG, ésteres de PEG, ácido graxo de glicerídeos (por exemplo, lauroil glicerí- deos), e tensoativos aniônicos (por exemplo, lauril sulfato de sódio).
[00100] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um intensificador da solubilidade, um intensificador da biodisponibili- dade, ou o intensificador da solubilidade e o intensificador da biodis- ponibilidade. O intensificador da solubilidade e/ou o intensificador da biodisponibilidade realçam o solubilidade e/ou a biodisponibilidade do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo.
[00101] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15% em peso de intensificador da solubilidade, intensificador da biodisponi- bilidade, ou de intensificador da solubilidade e intensificador da biodis- ponibilidade, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00102] Em uma modalidade, o intensificador da solubilidade é selecionado de tensoativos, agentes de complexação, tampões, ou sais iônicos, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00103] Em uma modalidade, o intensificador da solubilidade é selecionado de lauril sulfato de sódio, polisorbatos, extensões, polietileno glicóis, sais da bile, lecitina, fosfolipídeos, poloxâmeros, óleo de rícino polioxil 35, mono- e diglicerídeos de cadeia média, monolaurato de propileno glicol, copolímero de enxerto de polivinil caprolactama- acetato de vinila-polietileno glicol, succinato de tocoferil polietileno gli- col, polioxil-15-hidróxi estearato, glicerídeos de lauroil polioxil-32, co- polímeros de três blocos não iônicos, glicerídeos caprílicos/cápricos de do polioxietileno (8), óleo de rícino hidrogenado de PEG-40, glicerí- deos de éter monoetílico de dietileno glicol e macrogel de capriloca- proila, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Quaisquer outros intensificadores da solubilidade apropriados conhecidos no estado da técnica podem ser usados.
[00104] Em uma modalidade, o intensificador da biodisponibilidade é um intensificador da penetração.
[00105] Em uma modalidade, o intensificador da biodisponibilidade é um intensificador da biodisponibilidade natural ou derivado de ervas.
[00106] Em uma modalidade, o intensificador da biodisponibilidade é selecionado de quercetina, genisteina, Iisergol, naringina, sinomeni- na, piperina, glicirrizina, nitrilo glicosídeo, cuminum ciminum, niaziridi- na, piperina, ou alicina.
[00107] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes de complexação.
[00108] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo é complexado ou conjugado com um ou mais agentes de complexação.
[00109] Em uma modalidade, o agente de complexação é selecionado de EDTA, ácido coleico, ciclodextrinas (por exemplo, β- ciclodextrina), oligômeros cíclicos de glicose, ou polímeros tais como polietileno glicóis, metil celulose, carbóxi metil celulose e polivinil pirol- lidina, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00110] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70 ou 80% em peso de agente de complexação, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso de agente de complexação). A quantidade usada depende da concentração de API e da sua afinidade com o agente de complexação.
[00111] Em uma modalidade, a razão molar de API:agente de com- plexação é de cerca de 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, ou 1:10, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, cerca de 1:1 a cerca de 1:10).
[00112] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes de revestimento.
[00113] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo, opcionalmente na forma granular, é revestido com um ou mais agentes de revestimento.
[00114] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 1% a cerca de 20% em peso de de agente de revestimento do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo.
[00115] Em uma modalidade, o agente de revestimento é selecionado de polietileno glicóis, uma cera, ou um ácido graxo, ou uma com- binação de quaisquer dois ou mais destes.
[00116] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, ou 39%, em peso de ingredientes líquidos e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00117] Em uma modalidade, a formulação mastigável é um único extrudato ou coextrudato.
[00118] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo, antes da adição do plastificante, é combinado com um ou mais ingredientes selecionados de: • uma carga, um diluente ou uma carga e um diluente, • um aglutinante, • um adoçante, • um agente flavorizante, • um umectante, • uma gordura, um lipídeo ou uma gordura e um lipídeo, • um antioxidante, • um agente corante, • um agente desintegrante, • um conservante, um agente tampão, ou um agente do conservante e tampão, • um lubrificante, • um agente de complexação, • um agente de revestimento, • um tensoativo, • um intensificador da solubilidade, intensificador da biodis- ponibilidade, ou um intensificador da solubilidade e um intensificador da biodisponibilidade, • um intensificador da palatabilidade, ou • um solvente ou um veículo não aquoso, ou • qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00119] Em uma modalidade, um ou mais ingredientes se encontram em um estado seco. Em uma modalidade alternativa, um ou mais ingredientes não se encontram na forma líquida.
[00120] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo é combinado com um ou mais ingredientes, antes da adição da gordura, do lipídeo, ou da gordura e do lipídeo.
[00121] Em uma modalidade, a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo, agem como um plastificante e a primeira composição é extru- dada.
[00122] Em uma modalidade, o ingrediente ativo 15, antes da adição da gordura, o lipídeo, ou da gordura e do lipídeo, é combinado com • uma carga, • um diluente, • um adoçante, • um agente flavorizante, • um aglutinante, ou • um agente desintegrante, ou qualquer combinação de dois ou mais dos componentes acima.
[00123] Em uma modalidade, todos dentre a carga, o diluente, o adoçante, o agente flavorizante, o aglutinante e o agente desintegrante estão em um estado seco.
[00124] Em uma modalidade, a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo, são pulverizados antes de serem adicionados.
[00125] Em uma modalidade, um plastificante é adicionado à segunda composição.
[00126] Em uma modalidade, o plastificante está na forma de um líquido.
[00127] Em uma modalidade, a extrusão é realizada a uma temperatura e/ou uma pressão suficientes para derreter pelo menos parcialmente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo.
[00128] Em uma modalidade, as condições são suficientes para derreter pelo menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% da gordura, do lipídeo, ou da gordura e do lipídeo.
[00129] Em uma modalidade, as condições são eficazes para derreter completamente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo.
[00130] Em uma modalidade, o método de manufatura é realizado sem aplicar calor.
[00131] Em uma modalidade, a extrusão é realizada sem aplicar calor.
[00132] Em uma modalidade, a extrusão é executada sob uma pressão suficiente para ligar ingredientes entre si.
[00133] Em uma modalidade, a composição extrudada é permitida resfriar até a temperatura ambiente após a extrusão, provendo desse modo a formulação mastigável.
[00134] Em uma modalidade, a formulação mastigável é apropriada para ser acondicionada imediatamente depois da extrusão.
[00135] Em uma modalidade, o método de manufatura também compreende o acondicionamento da formulação mastigável.
[00136] Em uma modalidade, a formulação mastigável é acondicionada imediatamente depois da extrusão.
[00137] Em uma modalidade, a formulação mastigável é acondicionada dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 30, 60, 90, ou 120 minutos após a extrusão, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00138] Em uma outra modalidade, a formulação mastigável é acondicionada dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 48, ou 72 horas de extrusão, e as faixas úteis podem ser selecionadas en- tre qualquer um desses valores.
[00139] Em uma modalidade, a composição extrudada não é permitida resfriar ou resfriada antes de ser acondicionada.
[00140] Em uma modalidade, a composição extrudada não é curada antes de ser acondicionada.
[00141] Em uma modalidade, a embalagem é hermética.
[00142] Em uma modalidade, a formulação mastigável é formada na extrusão.
[00143] Em uma modalidade, a formulação mastigável é acondicionada sem resfriamento ou cura.
[00144] Em uma modalidade, o método para a manufatura da formulação mastigável estável sob armazenagem é contínua.
[00145] Em uma modalidade, o método de manufatura compreende a coextrusão de pelo menos uma composição adicional.
[00146] Em uma modalidade, pelo menos uma composição adicional compreende material de alimento processado ou não processado, ou um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00147] Em uma modalidade, o material de alimento é de origem vegetal ou animal. Em uma modalidade, o material de alimento é um confeito.
[00148] Em uma modalidade, pelo menos uma composição adicional compreende uma base mastigável palatável e opcionalmente um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo.
[00149] Em uma modalidade, a primeira ou a segunda composição compreende um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo não pala- tável e pelo menos uma composição adicional compreende uma base mastigável palatável e opcionalmente um agente nutritivo ou farma- ceuticamente ativo.
[00150] Em uma modalidade, pelo menos uma composição adicio- nal compreende • uma carga, um diluente ou uma carga e um diluente, • um aglutinante, • um adoçante, • um agente flavorizante, • um plastificante, • um umectante, • uma gordura, um lipídeo ou uma gordura e um lipídeo, • um antioxidante, • um agente corante, • um agente desintegrante, • um conservante, um agente tampão, ou um agente do conservante e tampão, • um lubrificante, • um agente de complexação, • um agente de revestimento, • um tensoativo, • um intensificador da solubilidade, intensificador da biodis- ponibilidade, ou um intensificador da solubilidade e um intensificador da biodisponibilidade, • um intensificador da palatabilidade, ou • um solvente ou um veículo não aquoso, ou • qualquer combinação de alguns dois ou mais destes.
[00151] Em uma modalidade, pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% em peso de toda a água presente na formulação mastigá- vel estão presentes em um estado ligado, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00152] Em uma modalidade, as formulações mastigáveis podem ter uma estabilidade física e química aceitável, propiciando pelo menos 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ou 36 meses de vida útil, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00153] Em uma modalidade, a formulação mastigável é mastigável por pelo menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ou 36 meses.
[00154] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma mastigabilidade de cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2,5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 N, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00155] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma dureza de cerca de 1.000, 950, 900, 850, 800, 750, 725, 700, 675, 650, 625, 600, 575, 550, 525, 500, 475, 450, 425, 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 20, 15, ou 10 N, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses va lores.
[00156] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma energia de compressão da energia de cerca de 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1.000, 1.050, 11.00, 1.150, 1.200, 1.250, 1.300, 1.350, 1.400, 1.450, 1.500, 1.550, 1.600, 1.650, 1.700, 1.750, 1.800, 1.850, 1900, 1950, 2.000, 2.100, 2.200, 2.300, 2.400, 2.500, 2.600, 2.700, 2.800, 2.900, ou 3.000 N.mm, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00157] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma aderência de cerca de 0, -0,5, -1, -1,5, -2, -2,5, -3, -3,5, -4, -4,5, -5, - 5,5, -6, -6,5, -7, -7,5, -8, -8,5, -9, -9,5, - 10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, - 17, -18, -19, ou -20 N.mm, e as faixas úteis podem ser selecionados entre qualquer um desses valores.
[00158] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma co- esividade de cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, ou 0,5, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00159] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma elasticidade de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40%, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00160] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem um módulo de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 160, 160, 170, 180, 190, ou 200 N/mm, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00161] Em uma modalidade, a formulação mastigável aplica pelo menos 80% da carga de ingrediente ativo dentro de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 minutos, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00162] Em uma modalidade, a formulação mastigável provê uma aplicação sustentada do ingrediente nutritivo ou farmaceuticamente ativo por um período de tempo prolongado. Em uma modalidade, o ingrediente ativo é aplicado por 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 60, 72, 96, 120, 144, ou 168 horas, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00163] Em uma modalidade, a formulação mastigável provê uma aplicação retardada do ingrediente nutritivo ou farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, a aplica é retardada por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, ou 72 horas, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00164] Em uma modalidade, a formulação mastigável retém substancialmente a sua maleabilidade durante todo o período estável sob armazenagem.
[00165] Em uma modalidade, a formulação mastigável retém substancialmente uma característica selecionada da mastigabilidade, da dureza, da energia de compressão, da aderência, da coesividade, da elasticidade, do módulo e qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes (tal como medido pelo método descrito no Exemplo 7).
[00166] Em uma modalidade, a formulação mastigável não seca nem se torna frágil durante o período estável sob armazenagem.
[00167] Em uma modalidade, as características de liberação do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo são mantidas substancialmente durante todo o período estável sob armazenagem.
[00168] Em uma modalidade, a formulação mastigável aplica o agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo substancialmente à mesma dose e taxa durante todo o período do estábulo sob armazenagem.
[00169] Em um outro aspecto a invenção a invenção é o uso de qualquer uma ou mais das composições descritas acima.
[00170] Em um outro aspecto a invenção a invenção pode ser o uso de qualquer uma ou mais das composições descritas acima.
[00171] Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de uma formulação mastigável da invenção para tratar um animal com necessidade da mesma.
[00172] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de um animal com necessidade do mesmo com uma formulação mastigável da invenção.
[00173] Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo e um plastificante na manufatura de uma formulação mastigável da invenção para tratar um animal com necessidade da mesma.
[00174] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma formulação mastigável estável sob armazenagem manufaturada por um método da invenção.
[00175] Pretende-se que a referência a uma faixa dos números divulgados no presente documento (por exemplo, 1 a 10) também incorpore a referência a todos os números racionais dentro dessa faixa (por exemplo, 1, 1,1, 2, 3, 3,9, 4, 5, 6, 6,5, 7, 8, 9 e 10) e também toda a faixa de números racionais dentro dessa faixa (por exemplo, 2 a 8, 1,5 a 5,5 e 3,1 a 4,7).
[00176] Tal como usado no presente documento, o termo "substancialmente" significa pelo menos 90, 95 ou 99%.
[00177] Aos elementos versados na técnica a quais a invenção se relaciona, muitas mudanças na construção e em modalidades amplamente diferentes e aplicações da invenção serão sugeridas sem desviar do âmbito da invenção tal como definido nas reivindicações anexas. As divulgações e as descrições no presente documento são puramente ilustrativas e não se prestam a indicar nenhum sentido limitador.
[00178] Neste relatório descritivo, onde a referência foi feita a fontes externas de informação, incluindo relatórios descritivos de patentes e outros documentos, isto é de modo geral para a finalidade de fornecer um contexto para discutir as características da presente invenção. A menos que seja indicado de alguma outra maneira, a referência a tais fontes de informação não deve ser interpretada, em nenhum jurisdição, como uma admissão que tais fontes da informação fazem parte da técnica anterior ou fazem parte do conhecimento geral comum no estado da técnica.
[00179] Por conseguinte, um objetivo da invenção consiste em não englobar dentro da invenção nenhum produto previamente conhecido, processo de fabricação do produto, ou método de uso do produto, maneira tal que os requerentes se reservam o direito e divulgam por este meio uma renúncia de qualquer produto, processo, ou método previamente conhecido. Também deve ser observado que a invenção não se presta a englobar dentro do âmbito da invenção nenhum produto, processo, ou fabricação do produto ou método de uso do produto, que não preenche os requisitos da descrição por escrito e de habilitação do USPTO (35 U.S.C.§112, primeiro parágrafo) ou do EPO (artigo 83 do EPC), maneira tal que os requerentes se reservam o direito e por este meio divulgam uma renúncia de qualquer produto, processo de fabricação do produto, ou de método de uso do produto previamente descritos.
[00180] Deve ser observado que, nesta divulgação e em particular nas reivindicações e/ou nos parágrafos, termos tais como "compreende", "compreendido", "compreendendo" e outros ainda podem ter o significado atribuído aos mesmos na lei de patente dos ESTADOS UNIDOS; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluiu", "incluindo", e outros ainda; e que termos tais como "consiste essencialmente em" e "consistem essencialmente em" têm o significado atribuído aos mesmos na lei de patente dos ESTADOS UNIDOS, por exemplo, eles permitem elementos recitados não explicitamente, mas excluem os elementos que são encontrados na técnica anterior ou que afetam uma característica básica ou nova da invenção.
[00181] Estas e outras modalidades são divulgadas ou são óbvias a partir de e englobadas por, a Descrição Detalhada a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00182] A descrição detalhada a seguir, fornecida a título de exem- plo, mas não destinada a limitar a invenção apenas às modalidades específicas descritas, pode ser mais bem compreendida conjuntamente com os desenhos anexos.
[00183] A Figura 1 descreve um diagrama esquemático representativo da invenção.
[00184] A Figura 2 mostra uma curva de compressão dupla para uma formulação mastigável de placebo. A curva é um gráfico da força (N) aplicada a um extrudato cilíndrico da formulação mastigável em relação ao tempo.
[00185] A Figura 3 mostra os perfis da dissolução de oito formulação mastigável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00186] A presente invenção refere-se à preparação de uma guloseima mastigável manufaturado por extrusão e que não contém água em um estado livre. Sem desejar ficar limitado pela teoria, a ausência da água em um estado livre • reduz o risco da contaminação microbiana, • melhora a estabilidade química dos ingredientes nutritivos e farmacêuticos, • impede que a unidade de dosagem endureça e fique quebradiça com o passar do tempo, ou • qualquer combinação de dois ou mais dos itens acima.
[00187] A presente invenção provê um método simples e eficaz para a preparação de uma guloseima mastigável semimacio, palatável e estável sem a adição de água.
[00188] Deve ser apreciado que a presente invenção provê uma plataforma para a administração de ingredientes terapêuticos e/ou ingredientes nutritivos a animais veterinários.
[00189] A presente invenção também se refere a uma composição para a manufatura de tabletes mastigáveis medicados semimacios de rápida desintegração estáveis e palatáveis (guloseimas) por extrusão sem a adição de água estranha. Os tabletes mastigáveis macios não endurecem na armazenagem e são resistentes à contaminação microbiana.
[00190] Em uma modalidade, as guloseimas mastigáveis semima- cios contêm uma mistura de qualquer um ou mais de aglutinantes, sabores, intensificadores da palatabilidade, umectantes, agentes desin- tegrantes, solventes não aquosos e diluentes que são plastificados com plastificantes líquidos, tais como glicóis e polióis para tornar os mesmos dúteis e extrudáveis.
[00191] A presente invenção provê uma mastigação extrudável que • usa gorduras ou lipídeos como plastificantes e agentes de ligação, • é manufaturada na ausência de água adicionada, • usa plastificantes para substituir a água em matrizes ex- trudáveis, • contém umectantes para manter o item mastigável extru- dável em um estado maleável e macio durante a sua vida útil, ou • qualquer combinação de dois ou mais dos itens acima.
[00192] Os componentes da invenção são descritos como segue.
[00193] A composição mastigável da presente invenção é uma tecnologia de plataforma para permitir a aplicação de um ingrediente ativo em uma forma mastigável a um animal. Uma ampla gama de ingredientes ativos pode ser aplicada oralmente pela formulação de plataforma mastigável da presente invenção. O ingrediente ativo pode ser qualquer fármaco oralmente ativo ou um outro composto biologicamente ativo conhecido na técnica para produtos farmacêuticos e nu- tracêuticos humanos e/ou veterinários.
[00194] Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser um ingrediente nutritivo. Um suplemento nutritivo inclui qualquer ingrediente cuja fina- lidade consiste em ajudar ou manter a saúde do animal alvo. Por exemplo, o suplemento nutritivo pode conferir um benefício nutritivo ao animal alvo.
[00195] Em algumas modalidades, a formulação mastigável aplica uma substância terapeutica ao animal alvo, tal como um agente far- maceuticamente ativo.
[00196] O agente farmaceuticamente ativo pode ser escolhido de vários grupos de tratamento, tais como anestésicos, corticoesteroides, NSAIDS, antibióticos, anti-heméticos, agentes antitiroidais ou agentes parasiticidas; ou podem ser selecionados pelo seu valor nutritivo, tais como, por exemplo, vitaminas ou sais minerais ou uma combinação destes.
[00197] Como um exemplo não limitador, o ingrediente ativo nutritivo pode ser uma vitamina. Os exemplos não limitadores de vitaminas incluem a vitamina A, a vitamina E, a vitamina B12, a vitamina B3, o ácido d-pantotênico (vitamina B5), o ácido fólico, a vitamina B6, a vitamina B1, a vitamina D3, a vitamina C, a vitamina B2. Como um outro exemplo, o ingrediente ativo nutritivo pode ser uma pró-vitamina, por exemplo, o beta-caroteno ou o pantenol.
[00198] Como um outro exemplo não limitador, o ingrediente ativo nutritivo pode ser um sal mineral. Os exemplos não limitadores de minerais incluem o potássio, o sódio, o manganês, o zinco, o ferro, o cálcio, o cobre, o cobalto, o iodo, o cloro e o selênio. O mineral pode estar na forma de um sal apropriado.
[00199] Como um outro exemplo, o ingrediente ativo nutritivo pode ser um glicosaminoglicano ou um monômero nutritivamente ativo do mesmo. Como um exemplo não limitador, o glicosaminoglicano pode ser a condroitina. Como um exemplo não limitador, o monômero de glicosaminoglicano podia ser glucosamine.
[00200] Como um outro exemplo, o ingrediente ativo nutritivo pode ser um aminoácido. Os aminoácidos apropriados incluem, mas sem ficar a eles limitados, os 20 L-aminoácidos de ocorrência natural, por exemplo argininas, isoleucina, leucina, lisina, etc.
[00201] Como um outro exemplo, o ingrediente ativo nutritivo pode ser uma coenzima, por exemplo, a coenzima Q.
[00202] Vitamina, pró-vitamina, sal mineral, glicosaminoglicano ou um monômero nutritivamente ativo do mesmo, um aminoácido, ou uma coenzima.
[00203] Como um exemplo não limitador, o agente farmaceutica- mente ativo pode ser um NSAID tal como meloxicam ou carprofeno. Como um outro exemplo não limitador, o agente farmaceuticamente ativo pode ser selecionado de um anti-helmíntico tal como uma lactona macrocíclica, um benzimidazol, um imidazotiazol ou uma salicilanilida. Como um exemplo de uma lactona macrocíclica o agente farmaceuti- camente ativo pode ser selecionado de abamectina, moxidectina, avermectina, ivermectina, selamectina ou cidectina. Como um exemplo de um benzimidazol, o agente farmaceuticamente ativo pode ser selecionado de mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, tiaben- dazol ou carbendazol. Como um exemplo de um imidazotiazol, o agente farmaceuticamente ativo pode ser selecionado de levamisole, pa- moato de pirantel, butamisol, ou tetramisol. Como um exemplo de um salicilanilida, o agente farmaceuticamente ativo pode ser selecionado de clioxanida, closantel ou niclosamida.
[00204] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anestésico. Os anestésicos incluem, mas sem ficar a eles limitados, anestésicos locais, tais como a procaina, a bupivicaina, a lidocai- na e proparacaina, os sedativos fenotiazina e buterofenona, por exemplo, acepromazine, clorpromazine, droperidol e azaperone, benzodiazapinas, tais como diazepam, midazolam e zolazepam, agonistas alfa- 2-adrenérgicos, tais como tiazinas, por exemplo, a xilazina e a mede- tomidina, opiatos, por exemplo, buprenorfina, pentazocina, nalbufina, butorfanol, fentanil, morfina, meperidina e oximorfona, barbituratos, tais como fenobarbital, tiopental e tiamilal, e anestésicos dissociativos, tais como a cetamina e a tiletamina.
[00205] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um analgésico. Os analgésicos incluem, mas sem ficar a eles limitados, analgésicos de opioides e analgésicos que não de opioides, anti- inflamatórios, por exemplo, não esteroidais, tais como aqueles descritos no presente documento. Os exemplos não limitadores de analgésicos de opioides incluem buprenorfina, butorfanol, xtromoramida, zoci- ne, xtropropoxifene, diamorfina, fentanil, alfentanil, sufentanil, hidroco- dona, hidromorfona, cetobemidona, acetato de levometadil, mepiridina, metadona, morfina, nalbufine, ópio, oxicodona, papaveretum, pentazocine, petidina, fenoperidina, piritramida,xtropropoxifene, remifentanil, tilidina, tramadol, codeína, diidrocodeína, meptazinol,zocine, eptazoci- ne e flupirtine.
[00206] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um corticoesteroide. Os exemplos não limitadores dos corticoesteroi- des incluem esteroides endógenos e sintéticos de adrenocorticoid. Estes incluem, mas sem ficar a elas limitados, a hidrocortisona, a beta- metasona, a cortisona, a dexametasona, a prednisolona, a prednisona, a metil prednisilona, a triamcinolona, a flumetasona, e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[00207] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um NSAID. Os NSAIDs incluem, mas sem ficar a eles limitados,rivados de ácido carboxílicos e ácidos enólicos. Os NSAIDs de ácido enólico incluem, mas sem ficar a eles limitados, pirazolonas (por exemplo, fenil butazona, oxifenbutazona e ramifenazona) e oxicams (por exemplo, meloxicam, piroxicam e tenoxicam). Os NSAIDs de ácido carboxílico incluem, mas sem ficar a eles limitados, salicilatos (por exemplo, a as- pirina), ácidos propiônicos (por exemplo, ibuprofen, naproxen, carpro- feno, cetoprofen e vedaprofen), ácidos antranílicos (por exemplo, os ácidos tolfenâmico e meclofenâmico), ácidos fenil acéticos (por exemplo, acetaminofen), ácidos aminonicotínicos (por exemplo, flunixin), e indolinas (por exemplo, a indometacina).
[00208] Outros exemplos não limitadores de NSAIDs incluem ace- metacina, ácido acetil salicílico (aspirina), alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofeno, celecoxib, clidanac,racoxib, diclofenac, diflunisal, dipirona, etodolac, fenoprofen, fentiazac, firocoxib, flobufen, ácido flufenâmico, flufenisal, flunixin, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, indoprofen, isoxicam, cetoprofen, cetorolac, ácido me- clofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, miroprofen, nabumetone, naproxen, ácido niflúmico, oxaprozin, oxepinac, fenil butazona, piroxicam, pirprofen, pramoprofen, sudoxicam, sulindac, suprofen, tepoxalin, ácido tiaprofênico, tiopinac, ácido tolfenâmico, tolmetin, trioxaprofen, zidometacin, ou zomepirac, seus farmaceuticamente sais aceitáveis e as suas misturas.
[00209] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um antibiótico. Os exemplos não limitadores dos antibióticos incluem beta-Iactamas tais como penicilinsa, aminopenicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, hetacilina), antibióticos resistentes à penicili- nase (por exemplo, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxaci- lina), antibióticos de espectro estendido (por exemplo, axlocilina, car- benicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina); cefalosporinas (por exemplo, cefadroxil, cefazolin, cefalixin, cefalotin, cefapirin, cefradine, cefaclor, cefacmandol, cefmetazol, cefonicid, ceforanide, cefotetan, cefoxitin, cefprozil, cefuroxime, loracarbef, cefixime, cefoperazone, cefotaxime, cefpodoxime, ceftazidime, ceftiofur, ceftizoxime, ceftriaxone, moxalactam); monobactamas tais como aztreonam; carbapenem tais como imipenem e eropenem; quinolonas (por exemplo, ciprofloxacin, enrofloxacin, difloxacin, orbifloxacin, marbofloxacin); cloramfenicóis (por exemplo, cloramfenicol, tiamfenicol, florfenicol); tetraciclinas (por exemplo, clortetraciclina, tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, mino- ciclina); macrolídeos (por exemplo, eritromicina, tilosina, tlimicosina, claritromicina, azitromicina); lincosamidas (por exemplo, lincomicina, clindamicina); aminoglicosídeos (por exemplo, gentamicina, amicacina, canamicina, apramicina, tobramicina, neomicina, diidrostreptomicina, paromomicina); sulfonamidas (por exemplo, sulfadmetoxina, sulfametazina, sulfaquinoxalina, sulfamerazina, sulfatiazol, suIfasalazina, sulfadiazina, suIfabromometazina, suflaetoxipiridazina); gIicopeptídeos (por exemplo, vancomicina, teicoplanina, ramoplanina e decaplanina); e outros antibióticos (por exemplo, rifampina, nitrofurano, virginiamici- na, polimixinas, tobramicina).
[00210] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anti-hemético. Os exemplos não limitadores dos anti-heméticos incluem antagonistas de fenotiazinas (por exemplo, procloperazina, prometazina, tietilperazina, perfenazina, clorpromazina, metopimazina, acepromazina), antagonistas de recepor de 5HT-3 tais como ondanse- trona, granisetrona, tropisetrona, dolasetrona, hidrodolasetrona, azase- tron, ramosetrona, lerisetrona, indisetrona e palonosetrona, e outros tal como dimenidrinato, difenidramina (que também podem agir como um anti-histamínico), ciclizina, meclizina, prometazina, hiroxizina, metoclopramide domperidona, hioscine, bromidreto de hioscine, cloridreto de hioscine, escopolamina, clebopride, alizapride, itopride, bromopride, droperidol, haloperidol, benzquinamida, oxalato de cério, difenidol, dronabinol, nabilone, gengibre, levosulpiride, butorfanol e aprepitant.
[00211] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um agente anti-tiroidal. Os agentes antitiroidaisl incluem, mas sem ficar a eles limitados, carbimazol, metimazol e propil tiouracil.
[00212] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um agente parasiticida. Os exemplos não limitadores de agentes para- siticida incluem lactonas macrocíclicas tais como a abamectina, a ivermectina, a eprinomectina, a doramectina, a moxidectina, a sela- mectina, a milbemicin oxima.
[00213] O agente parasiticida pode ser um agente endoparasiticida, um agente ectoparaciticida, ou um agente endectoparaciticida. Os ec- toparasiticidas incluem, por exemplo, organoclorinas, organofosfatos, carbamatos, amidinas, piretrinas e piretroides sintéticos, benzoil ureias, análogos de hormônios juvenis, lactonas macrocíclicas, neonicoti- noides, fenil pirazóis e espinosinas, tais como espinosad. Os endecto- paraciticidas incluem, por exemplo, lactonas macrocíclicas, tais como a ivermectina. Os endoparasiticidas incluem, por exemplo, anti-helmín- ticos, tais como aqueles descritos no presente documento. Os exemplos de agentes parasiticidas incluem a avermectina, milbemicina, fe- nilpirazol, ácido nodulispórico, clorsulona, closantel, quinacrina, cloro- quina, vidarabina, nitenpiram, ivermectina, milbemicin oxima, lufenu- ron, salimectina, moxidectina, dorimectina e paraherquamida.
[00214] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anti-helmíntico. Os anti-helmínticos incluem, mas sem ficar a eles limitados, benzimidazóis, imidazotiazóis, tetraidropirimidinas, lactonas macrocíclicas, salicilanilidas, fenóis substituídos, amidos aromáticos, isoquinolinas, amino acetonitrilos, espiroindóis.
[00215] Os benzimidazóis anti-helmínticos incluem, mas sem ficar a eles limitados, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxi- bendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiabendazol, tiofanato, febantel, netobimina e triclabendazol. Outros exemplos incluem o me- bendazol e o ricobendazol.
[00216] Os imidazotiazóis e as tetraidropirimidinas são ambas ago- nistas nicotínicos. Os imidatiazóis anti-helmínticos incluem, mas sem ficar a eles limitados, levamisol, tetramisol e butamisol. O anti-helmínti- cos de tetraidropirimidina incluem, por exemplo, morantel, oxantel e pirantel.
[00217] As lactonas macrocíclicas incluem, mas sem ficar a elas limitados, abamectinas, por exemplo, abamectina, doramectina, epri- nomectina, ivermectina e selamectina, e milbemicinas, por exemplo, milbemicin oxima e moxidectina.
[00218] As salicilanilidas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida e rafoxani- da. Os fenóis substituídos incluem, mas sem ficar a eles limitados, bi- tionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolan, meniclofolan, e nitroxinil. Os amidos aromáticos incluem diamfenetide.
[00219] Os anti-helmínticos de isoquinolina incluem, mas sem ficar a eles limitados, praziquantel e epsiprantel. Os derivados de aminoacetonitrilo incluem, mas sem ficar a eles limitados, monepantel.
[00220] Outros exemplos de anti-helmínticos incluem, mas sem ficar a eles limitados, a piperazina e seus derivados tais como piperazina e dietil carbamazina, benzeno sulfonamidas tais como clorsulon, amidinas tais como bunamidina, isotiocianatos tais como nitroscanato, e organofosfa- tos tais como diclorvos, e espiroindóis tais como derquantel.
[00221] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um estimulante do apetite. Há vários fármacos extensamente usados que podem causar um impulso no apetite. Os exemplos, incluem, mas sem ficar a eles limitados, antidepressivos tricíclicos (chás), antide- pressivos tetracíclicos, canabinoides naturais ou sintéticos, anti- histamínicos de primeira geração, anti-psicóticos, hormônios esteroi- dais, e agonistas de receptor de grelina tais como a capromorelina. Os exemplos não limitadores dos estimulantes do apetite usados nos animais de estimação incluem ciproheptadina, diazepam, mirtazapina, acetato de megesterol, estanozolol. Os exemplos dos estimulantes do apetite usados nos seres humanos incluem o acetato de medroxipro- gesterona, o dronabinol e a dexametasona.
[00222] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anti-histamínico. Os exemplos não limitadores dos anti-histamínicos incluem cetirizina, clemastina, fumarato de clemastina, xmedetomidina, doxilamina, loratidina,sloratidina e prometazina, e difenidramina, ou sais, solvatos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
[00223] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um bloqueador de histamina. Os bloqueadores de histamina incluem, mas sem ficar a eles limitados, a cimetidina, a famotidina, a nizatidina e a ranitidina.
[00224] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um agente fungicida. Os fungicidas incluem, mas sem ficar a eles limitados, polienos, azóis, alil aminas, morfolinas, anti-metabólitos, e as combinações destes. Os exemplos não limitadores incluir a nistatina, o fluconazol, o itraconazol, o clotrimazol, o cetoconazol, a terbinafina, a 5-fluoro citosina e a amfotericina B.
[00225] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um agente anti-protozoário. Os exemplos não limitadores de agentes anti-protozoários incluem eflornitine, furazolidona, melarsoprol, metro- nidazol, ornidazol, sulfato de paromomicina, pentamidina, pirimetamina e tinidazol. Os agentes anti-protozoários incluem coccidostatos. Os exemplos dos coccidostatos incluem, mas sem ficar a eles limitados, amprolium, arprinocid, artemeter, clopidol,coquinate, diclazuril, dinitol- mide, etopabate, halofuginona, lasalocid, monensina, narasina, nicar- bazina, orizalina, robenidina, roxarsona, salinomicina, espiramicina, sulfadiazina e toltrazuril.
[00226] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um antidepressivo. Os antidepressivos incluem, mas sem ficar a eles limitados, os inibidores de reabsorção de serotonina e os antidepressi- vos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina e clomipramina.
[00227] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um esteroide. Os esteroides incluem, por exemplo, corticoesteroides tais como aqueles descritos no presente documento. Outros exemplos não limitadores incluem parametasona, betametasona,xametasona, fludrocorti- sona, estanozolol, undeciclenato de boldenona e acetato de trenbolona.
[00228] Os esteroides incluem hormônios esteroides naturais e sintéticos, precursores de hormônios esteroides, metabólitos de hormônios esteroides, e seus derivados estruturalmente derivados de colesterol. Os hormônios esteroides incluem, mas sem ficar a eles limitados, androgênios, estrogênios, progestogenas, corticoide minerais, e gluco- corticoides. Os exemplos não limitadores dos androgênio incluem a testosterona, a desidroepiandrosterona, o sulfato de desidroepiandros- terona, a diidrotestosterona, a androstenediona, o androstenediol, a androstanediona e o androstanediol. Os exemplos não limitadores dos estrogênios incluir a estrona, o estradiol, o estriol, o estetrol, a equilina e a equilenina. Os exemplos não limitadores dos progestogênios incluem a progesterona, 17-hidroxi-progesterona, pregnenolona, diidroprogeste- rona, alopregnanolona, 17-hidroxi-pregnenolona, 17-hidroxi-diidropro- gesterona e 17- hidroxi-alopregnanolona. Os exemplos não limitadores de corticoide minerais incluem a aldosterona, 11-deoxicorticosterona, fludrocortisonas, 1,1-deoxi-cortisol e pregnenediona.Os exemplos não limitadores de glucocorticoides incluem o cortisol (hidrocortisona), a corticosterona, a 18-hidroxi-corticosterona, a cortisona.
[00229] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente ativo é adicionado farmaceuticamente à composição por meio de mistura- ção a seco.
[00230] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo pode ser dissolvido em um solvente apropriado antes da adição à composição.
[00231] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo pode ser dissolvido, emulsionado ou suspenso em um solvente não aquoso antes da adição.
[00232] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou o agente farmaceuticmente ativo é granulado antes da adição à composição para melhorar a distribuição e/ou melhorar a estabilidade química. Em uma modalidade, a granulação mascara o sabor ofensivo e/ou odores ofensivos.
[00233] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo, opcionalmente na forma granular, é revestido, ou mais revestido, com um revestimento apropriado. Em uma modalidade, o revestimento é um polímero de revestimento que reveste e protege o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo. Em uma outra modalidade, o revestimento mascara o sabor ofensivo e/ou o odor ofensivo. Em uma modalidade, o polímero de revestimento é selecionado de polietileno glicóis, uma cera ou um ácido graxo.
[00234] Em uma modalidade, o polímero de revestimento é uma cera de uma fonte animal, vegetal, mineral, petróleo ou ceras sintéticas. Com mais preferência, a cera é uma cera animal tal como cera de abelha.
[00235] Em uma modalidade alternativa, o polímero de revestimento é um ácido graxo saturado C18-C22. Com mais preferência, o ácido graxo é o ácido esteárico.
[00236] O agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo pode ser solúvel, parcialmente solúvel ou insolúvel na água.
[00237] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou agente far- maceuticamente ativo (opcionalmente na forma granular) é conjugado com outras substâncias, tais como ciclodextrinas, tensoativos, intensi- ficadores da solubilidade ou da biodisponibilidade, etc., para inibir as interações com outros excipientes ou com o ambiente, para promover a sua estabilidade química, para melhorar a solubilidade, realçar o bi- odisponibilidade, ou para melhorar a palatabilidade. Similarmente, o agente farmaceuticamente ativo pode ser incorporado em novos sistemas de aplicação de fármacos, tais como microcápsulas, liposso- mas, niossomas, nanopartículas, microemulsões, ou nanoemulsões para proteger o fármaco ou para permitir a focalização do órgão.
[00238] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende dois ou mais agentes nutritivos ou farmaceuticamente ativos.
[00239] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ingrediente nutritivo e um agente farmaceuticamente ativo.
[00240] Em algumas modalidades, a composição inclui a presença de um ou mais excipientes.
[00241] Em algumas modalidades, um único excipiente tem mais de uma função na formulação da presente invenção. Por exemplo, o pro- pileno glicol e o glicerol podem estar presentes e ter um papel simultâneo como um plastificante, um umectante, um agente microbicida, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes, nesta formulação. O açúcar pode ter um papel como um adoçante, umectante, di- luente, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Os lipídeos ou as gorduras podem ter um papel como um lubrificante, plastificante, aglutinante, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Qualquer excipiente apropriado pode ser usado.
[00242] A Tabela 1 a seguir descreve os ingredientes preferidos, bem como os exemplos e/ou as alternativas que podem ser usados na presente invenção. Tabela 1. Lista dos ingredientes usados na formulação mastigável da presente invenção.
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[00243] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende uma ou mais cargas. Uma carga pode ser usada para aumentar a massa total da formulação mastigável até um tamanho controlável. A carga também pode modificar a textura, tem capacidade de mascarar o sabor ou ser um adoçante, um desintegrante, um aglutinante, ou um umectante, por exemplo.
[00244] Em algumas modalidades, a carga é selecionada de pós de celulose (por exemplo, ver a faixa de Arbocel, tal como Arbocel M80), pó de proteína de soja, grãos de soja, dióxido de silício, germe de trigo, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00245] Em uma modalidade, o uso da carga absorve qualquer excesso de óleos e gorduras, retidos durante a extrusão, e impede o vazamento de óleo.
[00246] Em uma modalidade, uma combinação de cargas é usada na formulação. Em uma modalidade alternativa, uma combinação de uma ou mais cargas é usada com um ou mais diluentes. Em uma modalidade alternativa, uma combinação de diluentes é usada na formulação.
[00247] Por exemplo, um ou mais diluentes podem ser usados em combinação com um pó de celulose tal como Arbocell M80. Os exemplos de diluentes incluem amidos e seus derivados (por exemplo, hi- drosilato de amido hidrogenado), celulose e seus derivados (por exemplo, acetato de celulose), matrizes de proteína (proteína de soja, extratos, glúten do trigo, soro de leite coalhado, sabugo de milho, glúten de milho), carboidratos (por exemplo, maltodextrina, polidextrose), açúcares e álcoois de açúcar (glicose, lactose, frutose, maltose,xtrose, sacarose, maltitol, xilitol, isomalte, manitol), silicatos, fosfatos de cálcio, sulfato de cálcio,xtratos, caulim, carbonato de magnésio, polimeta- crilatos, talco, sais (por exemplo, cloreto de sódio) ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00248] Em uma modalidade, os diluentes também podem ser ade- quados a um papel na absorção de gordura, na desintegração, na ligação, na provisão de nutrição, na lubrificação ou em qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. O diluente também pode ser usado para mascarar a textura ou modificar o sabor, por exemplo.
[00249] Em uma modalidade, a composição compreende 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, ou 90% em peso de carga, diluente, ou de carga e diluente, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer desses valores (por exemplo, cerca de 2 a cerca de 40, cerca de 2 a cerca de 36, cerca de 2 a cerca de 30, cerca de 2 a cerca de 24, cerca de 2 a cerca de 22, cerca de 2 a cerca de 28, cerca de 2 a cerca de 24, cerca de 2 a cerca de 20, cerca de 2 a cerca de 4, cerca de 4 a cerca de 40, cerca de 4 a cerca de 30, cerca de 4 a cerca de 20, cerca de 4 a cerca de 10, cerca de 8 a cerca de 40, cerca de 8 a cerca de 36, cerca de 8 a cerca de 30, cerca de 8 a cerca de 28, cerca de 8 a cerca de 22, cerca de 8 a cerca de 18, cerca de 8 a cerca de 14, cerca de 10 a cerca de 40, cerca de 10 a cerca de 32, cerca de 10 a cerca de 26, cerca de 10 a cerca de 20, cerca de 16 a cerca de 40, cerca de 16 a cerca de 32, cerca de 16 a cerca de 24, cerca de 16 a cerca de 20, cerca de 22 a cerca de 40, cerca de 22 a cerca de 36, cerca de 22 a cerca de 30, cerca de 22 a cerca de 24, cerca de 28 a cerca de 40, cerca de 28 a cerca de 36, cerca de 28 a cerca de 30, cerca de 32 a cerca de 40, cerca de 32 a cerca de 34, cerca de 24 a cerca de 40, cerca de 24 a cerca de 38 ou de cerca de 38 a cerca de 40% em peso de carga, di- luente ou de carga e diluente de cerca).
[00250] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 15% em peso de carga, diluente ou de carga e diluente.
[00251] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais aglutinantes.
[00252] Os agentes obrigatórios podem ser usados para melhorar as propriedades de ligação da massa em pó, para ajudar na formação de unidades de dosagem compactas.
[00253] Qualquer aglutinante apropriado conhecido no estado da técnica pode ser usado. Em uma modalidade, o aglutinante é selecionado de gomas tais como a goma de xantana ou a goma de guar, al- ginatos, celulose e seus derivados tais como a metil celulose ou a celulose microcristalina, gorduras ou lipídeos, amidos e seus deriva- dos,xtrinas, a celulose e seus derivados, povidonas, silicatos, óleos minerais, óleos vegetais, polimetacrilatos, óxidos de polietileno, gomas, ceras, quitosana, policarbofil, ágar, ou carbômeros, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00254] Em algumas modalidade o aglutinante é um aglutinante seco tal como o Methocel A15 Premium (metil celulose) e o Avicel (celulose microcristalina + fosfato de cálcio dibásico). Os autores da presente invenção verificaram que ambos esses aglutinantes têm uma boa capacidade de ligar pós secos e ser submetidos à compactação direta.
[00255] Surpreendentemente, ao contrário do seu uso tradicional, também foi verificado que as gorduras ou os lipídeos também são úteis na presente invenção como aglutinantes. As gorduras ou os lipídeos derretem à temperatura de extrusão e endurecem outra vez após a extrusão, ligando a massa do item mastigável em uma matriz de lipídeo. As gorduras e os lipídeos que são sólidos à temperatura ambiente mas derretem a temperaturas acima de 30°C (de preferência 40 a 90°C) também podem ser usados como um aglutinante. Por exemplo, os autores da presente invenção verificaram o diestearato de glicerila NF/diestearato de glicerol, que tem um ponto de fusão entre 50 e 60°C, é útil na presente invenção. Várias outras gorduras, tais como o monostearato de glicerol (ponto de fusão: 54 a 64°C), behenoil polioxil- 8-glicerídeos NF (ponto de queda: 60 a 74°C), óleo de coco hidroge- nado ou gordura dura (ponto de fusão: 42 a 44°C) e a gordura (ponto de fusão de 46 a 48°C) também podem ser úteis.
[00256] Em uma modalidade, a formulação compreende 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 0, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ou 50% em peso de aglutinante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 50, de cerca de 0,1 a cerca de 40, de cerca de 0,1 a cerca de 30, de cerca de 0,1 a cerca de 25, de cerca de 0,1 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 15, de cerca de 0,1 a cerca de 12, de cerca de 0,1 a cerca de 7, de cerca de 0,1 a cerca de 5, de cerca de 0,1 a cerca de 1, de cerca de 0,1 a cerca de 0,6, de cerca de 0,1 a cerca de 0,5, de cerca de 0,1 a cerca de 0,4, de cerca de 0,3 a cerca de 50, de cerca de 0,3 a cerca de 40, de cerca de 0,3 a cerca de 30, de cerca de 0,3 a cerca de 25, de cerca de 0,3 a cerca de 20, de cerca de 0,3 a cerca de 15, de cerca de 0,3 a cerca de 12, de cerca de 0,3 a cerca de 10, de cerca de 0,3 a cerca de 7, de cerca de 0,3 a cerca de 6, de cerca de 0,3 a cerca de 5, de cerca de 03 a cerca de 1, de cerca de 0,3 a cerca de 0,8, de cerca de 0,5 a cerca de 50, de cerca de 0,5 a cerca de 40, de cerca de 0,5 a cerca de 30, de cerca de 0,5 a cerca de 25, de cerca de 0,5 a cerca de 20, de cerca de 0,5 a cerca de 15, de cerca de 0,5 a cerca de 13, de cerca de 0,5 a cerca de 10, de cerca de 0,5 a cerca de 7, de cerca de 0,5 a cerca de 6, de cerca de 0,5 a cerca de 4, de cerca de 0,5 a cerca de 1, de cerca de 0,5 a cerca de 0,9, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 30, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 12, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 7, de cerca de 1 a cerca de 6, de cerca de 3 a cerca de 50, de cerca de 3 a cerca de 40, de cerca de 3 a cerca de 30, de cerca de 3 a cerca de 25, de cerca de 3 a cerca de 20, de cerca de 3 a cerca de 15, de cerca de 3 a cerca de 13, de cerca de 3 a cerca de 10, de cerca de 3 a cerca de 8, de cerca de 3 a cerca de 7, de cerca de 3 a cerca de 5, de cerca de 5 a cerca de 50, de cerca de 5 a cerca de 40, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 15, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 7, de cerca de 5 a cerca de 6, de cerca de 8 a cerca de 50, de cerca de 8 a cerca de 40, de cerca de 8 a cerca de 30, de cerca de 8 a cerca de 25, de cerca de 8 a cerca de 20, de cerca de 8 a cerca de 15, de cerca de 8 a cerca de 12, de cerca de 8 a cerca de 10, de cerca de 11 a cerca de 50, de cerca de 11 a cerca de 40, de cerca de 11 a cerca de 30, de cerca de 11 a cerca de 25, de cerca de 11 a cerca de 20, de cerca de 11 a cerca de 15, cerca de 11 a cerca de 12 ou de cerca de 13 a cerca de 15% em peso de aglutinante).
[00257] Em uma modalidade, a formulação compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, ou 50% de aglutinante ou carga, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00258] Em uma modalidade, o aglutinante é uma goma tal como a goma de guar ou a goma de xantana e está presente na formulação de cerca de 0,2 a cerca de 0,6, e com mais preferência de 0,25 a cerca de 0,5% em peso.
[00259] O aglutinante pode ser adicionado na forma de um líquido ou sólido. As cargas e aglutinantes estão tipicamente na forma sólida.
[00260] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais adoçantes.
[00261] Agentes adoçantes podem ser usados melhorar a palatabi- lidade das guloseimas mastigáveis.
[00262] Qualquer adoçante apropriado conhecido no estado da técnica pode ser usado. Em uma modalidade, o adoçante pode ser um adoçante natural tal como a glicose, a frutose, a sacarose (por exemplo, açúcar de sorvete), a lactose, a dextrose, o glicerol, o sorbitol, o xilitol, o maltitol, o lactitol, o glicerol, um adoçante artificial tal como o aspartame, uma sacarina, o acesulfame, o ciclamato de sódio, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Em uma outra modalidade, o adoçante é selecionado de glicose, frutose, sacarose, lactose, dextrose, glicerol, sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol, glicerol, aspartame, uma sacarina, acesulfame, ciclamato de sódio, stevia, rebau- dioside A, taumatina, sucralose, alcaçuz e seus derivados, alitame, neotame, neohesperidina, ou diidrochalcona, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00263] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais intensificadores ao palatabilidade. Os intensificadores da palatabilidade melhoram a palatabilidade das guloseimas mastigáveis. Vantajosamente, os intensificadores da palatabilidade podem melhorar a palatabilidade das composições mastigáveis que compreendem agentes nutritivos ou farmaceuticamente ativos amargos, acres, ruins, desagradáveis, ou então não palatáveis.
[00264] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30% em peso de intensificador da palatabilidade, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 30, de cerca de 0,5 a cerca de 25, de cerca de 0,5 a cerca de 20, de cerca de 0,5 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 30, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, ou de cerca de 5 a cerca de 15).
[00265] Em uma modalidade, o intensificador da palatabilidade é um agente mascarador do sabor, um potencializator do sabor, um modificador do aroma, ou um modificador do sabor, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00266] Em uma modalidade, o modificador do sabor é um bloque- ador do amargor.
[00267] Em uma modalidade, o bloqueador do amargor é selecionado de ésteres de ácido graxo de glicerol polietoxilados, tais como o óleo de rícino polietilado (por exemplo, cremfor), ciclodextrinas (por exemplo, β-ciclodextrina), flavanonas (por exemplo, sal de sódio de homoeriodictiol), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sulfato de zinco, sulfato de magnésio), ou celulose e seus derivados (por exemplo, sal de sódio de carbóxi metil celulose), ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00268] Em uma modalidade, o potencializador do sabor é um in- tensificador da doçura.
[00269] Em uma modalidade, o intensificador da doçura é selecio nado de sais de piridínio (por exemplo, alapiridaina), ácidos benzoicos substituídos (por exemplo, ácido 2,4-diidróxi benzoico), e moduladores alostéricos positivos.
[00270] Em uma modalidade, o agente mascarador do sabor é selecionado de ésteres de ácido graxo de glicerol polietoxilados, tais como o óleo de rícino polietilado (por exemplo, cremofor), gorduras, ou lipídeos, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00271] Em uma modalidade, o modificador do aroma é selecionado de um óleo de aroma ou um concentrado de aroma.
[00272] Os autores da presente invenção também verificaram que a glicerina, usada tipicamente como um plastificante e um umectante, também pode ter uma propriedade adoçante adicional.
[00273] Em uma modalidade, a formulação compreende 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, ou de 80% em peso de adoçante, e as faixas úteis podem ser selecionados entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 80, de cerca de 0,1 a cerca de 70, de cerca de 0,1 a cerca de 60, de cerca de 0,1 a cerca de 50, de cerca de 0,1 a cerca de 40, de cerca de 0,1 a cerca de 45, de cerca de 0,1 a cerca de 30, de cerca de 0,1 a cerca de 25, de cerca de 0,1 a cerca de 20, de cerca de 0,5 a cerca de 80, de cerca de 0,5 a cerca de 70, de cerca de 0,5 a cerca de 60, de cerca de 0,5 a cerca de 50, de cerca de 0,5 a cerca de 40, de cerca de 0,5 a cerca de 45, de cerca de 0,5 a cerca de 30, de cerca de 0,5 a cerca de 25, de cerca de 0,5 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 80, de cerca de 1 a cerca de 70, de cerca de 1 a cerca de 60, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 45, 1 de cerca de 1 a cerca de 30, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 8 a cerca de 30, de cerca de 8 a cerca de 25, de cerca de 8 a cerca de 20, de cerca de 8 a cerca de 14, de cerca de 8 a cerca de 12, de cerca de 10 a cer ca de 30, de cerca de 10 a cerca de 25, de cerca de 10 a cerca de 21, de cerca de 10 a cerca de 14, de cerca de 14 a cerca de 30, de cerca de 14 a cerca de 25, de cerca de 14a cerca de 21, de cerca de 14 a cerca de 19, de cerca de 15 a cerca de 30, de cerca de 15 a cerca de 26, de cerca de 15 a cerca de 20, de cerca de 18 a cerca de 30, de cerca de 18 a cerca de 27, de cerca de 18 a cerca de 25, de cerca de 18 a cerca de 20, de cerca de 22 a cerca de 30, de cerca de 22 a cer- ca de 18, de cerca de 22 a cerca de 25, de cerca de 25 a cerca de 30 ou de cerca de 26 a cerca de 30% em peso de adoçante).
[00274] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes flavorizantes, intensificadores da palatabilidade, agentes mascaradores do sabor, ou modificadores do aroma, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00275] Em uma modalidade, a formulação compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25% em peso de agentes flavorizantes, intensificadores da palata- bilidade, agentes mascaradores do sabor, ou modificadores do aroma, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00276] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes flavorizantee.
[00277] Os agentes flavorizantes podem ser usados para melhorar a palatabilidade dos tabletes mastigáveis. Qualquer tipo de agente fla- vorizante pode ser usado, contanto que ele melhore a palatabilidade do produto, tipicamente melhorando tanto o seu gosto e/ou então o seu cheiro. O uso de um agente flavorizante também pode ajudar na conformidade com a dose. Os sabores podem ser naturais (derivado de fontes animais ou vegetais), semisintéticos, ou artificiais. Em uma modalidade, o agente flavorizante é um agente flavorizante artificial, um agente flavorizante semisintético, um agente flavorizante natural, ou um agente flavorizante de natureza idêntica.
[00278] O agente flavorizante pode ser sólido, semissólido ou líquido. Por exemplo, o agente flavorizante pode estar na forma de um pó, grânulos, um gel, contas, um líquido, um concentrado ou um picadinho.
[00279] O agente flavorizante usado pode depender do animal para o qual a formulação se destina. Por exemplo, um agente flavorizante com sabor de carne pode ser usado para uma formulação destinada à administração a um cão, ao passo que um agente flavorizante com sabor de fruta (por exemplo, maçã) pode ser usado para uma formulação destinada à administração a um cavalo.
[00280] O agente flavorizante pode, por exemplo, ter um sabor doce, de frutas, lácteo, de carne, de aves, de frutos do mar, ou de extrato de planta. Qualquer agente flavorizante apropriado pode ser usado.
[00281] Em uma modalidade, o agente flavorizante é de fruta, carne (por exemplo, carne de porco, de galinha, bovina, peixe), vegetal, lácteo, mel, ou derivado de planta, ou é artificial.
[00282] Os exemplos de agentes flavorizantes incluem o sabor de carne, sabor de tipo de carne artificial, carne picada, fígado de porco em pó, sabor de queijo, galinha assada, nogueira americana defumada, sabor de carne ensopada, gordura de galinha, carne de porco assada, sabor de galinha assada, sabor insípido, sabor de peixe, caramelo de manteiga, baunilha, baunilha cremosa, maçã, maçã doce, marshmallow, cítrico, óleos de sabor de extrato de planta, mel, agentes de sabor lácteo, bacon, atum, e outros ainda.
[00283] Em uma modalidade, o agente flavorizante é selecionado do sabor de tipo de carne artificial, carne picada, fígado de porco em pó, sabor de queijo, galinha assada, nogueira americana defumada, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros agentes flavorizantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00284] Em uma modalidade, a formulação compreende 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25% em peso de agente flavorizante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 25, de cerca de 0,1 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 15, de cerca de 0,1 a cerca de 13, de cerca de 0,1 a cerca de 10, de cerca de 0,1 a cerca de 8, de cerca de 0,1 a cerca de 5, 0,2 a cerca de 25, de cerca de 0,2 a cerca de 20, de cerca de 0,2 a cerca de 15, de cerca de 0,2 a cerca de 13, de cerca de 0,2 a cerca de 10, de cerca de 0,2 a cerca de 8, de cerca de 0,2 a cerca de 5, de cerca de 0,5 a cerca de 25, de cerca de 0,5 a cerca de 20, de cerca de 0,5 a cerca de 15, de cerca de 0,5 a cerca de 13, de cerca de 0,5 a cerca de 10, de cerca de 0,5 a cerca de 8, de cerca de 0,5 a cerca de 5, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 13, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 8, de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 1 a cerca de 4, de cerca de 2 a cerca de 15, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 9, de cerca de 2 a cerca de 6, de cerca de 2 a cerca de 5, de cerca de 2 a cerca de 4, de cerca de 5 a cerca de 15, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 8, de cerca de 8 a cerca de 15,cerca de 8 a cerca de 10, de cerca de 10 a cerca de 15, de cerca de 12 a cerca de 15 ou de cerca de 13 a cerca de 15% em peso de agente flavorizante). A quantidade de uso depende do agente flavorizante.
[00285] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais plastificantes.
[00286] Os plastificantes podem ser usados na formulação para melhorar a sua plasticidade e maleabilidade. Os plastificantes fazem com que a extrusão fique dútil e fácil de formar.
[00287] Em uma modalidade, o plastificante pode ser selecionado de álcoois, glicóis (tais como o propileno glicol), lanolina, gordura de lãs, parafina líquida, óleo mineral, petrolato, fenilformato de benzila, clorobutanol, ftalato de dietila, glicerol, polietileno glicol, propileno gli- col, sorbitol, triacetina, formato de fenil benzila, PLGA, metacrilatos, ftalatos, citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila, óleo de rícino, sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros plastificantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00288] Surpreendentemente, ao contrário do seu uso tradicional, também foi verificado que as gorduras ou os lipídeos também são úteis na presente invenção como plastificantes. As gorduras ou os lipídeos usados na formulação derretem à temperatura de extrusão para funcionar como um plastificante.
[00289] Os autores da presente invenção também determinaram que plastificantes tais como o propileno glicol e a glicerina podem ter papéis múltiplos, uma vez que eles também podem funcionar como umectantes e reduzir a atividade na água da formulação mastigável.
[00290] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, ou 45% em peso de plastificante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 45, de cerca de 5 a cerca de 40, de cerca de 5 a cerca de 35, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 26, de cerca de 5 a cerca de 22, de cerca de 5 a cerca de 15, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 8, de cerca de 8 a cerca de 45, de cerca de 8 a cerca de 40, de cerca de 8 a cerca de 35, de cerca de 8 a cerca de 30, de cerca de 8 a cerca de 28, de cerca de 8 a cerca de 25, de cerca de 8 a cerca de 21, de cerca de 8 a cerca de 16, de cerca de 8 a cerca de 12, de cerca de 10 a cerca de 45, de cerca de 10 a cerca de 40,cerca de 10 a cerca de 35, de cerca de 10 a cerca de 30, de cerca de 10 a cerca de 26, de cerca de 10 a cerca de 22, de cerca de 10 a cerca de 18, de cerca de 10 a cerca de 14, de cerca de 14 a cerca de 45, de cerca de 14 a cerca de 40, de cerca de 14 a cerca de 35, de cerca de 14 a cerca de 30, de cerca de 14 a cerca de 25, de cerca de 14 a cerca de 20, de cerca de 18 a cerca de 45, de cerca de 18 a cerca de 40, de cerca de 18 a cerca de 35, de cerca de 18 a cerca de 30, de cerca de 18 a cerca de 26, de cerca de 18 a cerca de 23, de cerca de 18 a cerca de 20, de cerca de 20 a cerca de 45,cerca de 20 a cerca de 40, de cerca de 20 a cerca de 35, de cerca de 20 a cerca de 30, de cerca de 20 a cerca de 25, de cerca de 22 a cerca de 45, de cerca de 22 a cerca de 40, de cerca de 22 a cerca de 35, de cerca de 22 a cerca de 30, de cerca de 22 a cerca de 25, de cerca de 25 a cerca de 45, de cerca de 25 a cerca de 40, de cerca de 25 a cerca de 35, de cerca de 25 a cerca de 30 ou de cerca de 27 a cerca de 30% em peso de plastificante).
[00291] Em uma modalidade, o plastificante é um líquido à temperatura e pressão padrão.
[00292] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais umectantes.
[00293] Os umectantes podem ser usados para reduzir a atividade na água. Os umectantes se ligam a toda a água, se estiver presente, de modo que a umidade livre fica indisponível para a contaminação microbiana ou a decomposição química do ingrediente ativo. Os umec- tantes também podem impedir que o produto seque.
[00294] Em uma modalidade, o umectante é selecionado de cloreto de sódio e de potássio, cloreto de benzalcônio, silicato de alumínio, propionatos de sódio, fosfatos de sódio e de potássio, açúcares, sulfitos, hidrosilato de amido hidrogenado, etc. Os umectantes líquidos incluem, mas sem ficar a eles limitados, glicóis, polióis, álcoois de açúcar, óleos vegetais e óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados, hidro- carbonetos, triacetina, parafina líquida, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros umectantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00295] Os umectantes podem estar na forma de um sólido ou líquido. Em uma modalidade, o umectante está em uma forma sólida.
[00296] Os autores da presente invenção verificaram surpreendentemente que o propileno glicol e a glicerina também funcionam como umectantes e reduzem a atividade na água das guloseimas mastigáveis. Dessa maneira, em determinadas modalidades em que a formulação mastigável compreende o propileno glicol e/ou a glicerina, pode não ser necessário incluir um agente antimicrobicida na formulação para impedir a contaminação microbiana.
[00297] Em algumas modalidades, a formulação mastigável também pode compreender umectantes sólidos, tais como sal e açúcar. Esses umectantes trabalham junto para reduzir a atividade na água total da unidade de dosagem e para tornar a mesma menos suscetível à contaminação microbiana e à degradação química induzida pela água.
[00298] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, ou 90% em peso de umectante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,2 a cerca de 90, de cerca de 0,2 a cerca de 80, de cerca de 0,2 a cerca de 70, de cerca de 0,2 a cerca de 60, de cerca de 0,2 a cerca de 50, de cerca de 0,2 a cerca de 40, de cerca de 0,2 a cerca de 30, de cerca de 0,2 a cerca de 20, de cerca de 0,2 a cerca de 10, de cerca de 0,2 a cerca de 5, de cerca de 0,2 a cerca de 4, de cerca de 0,2 a cerca de 2, de cerca de 0,2 a cerca de 1, de cerca de 0,2 a cerca de 0,7, de cerca de 0,6 a cerca de 90, de cerca de 0,6 a cerca de 80, de cerca de 0,6 a cerca de 70, de cerca de 0,6 a cerca de 60, de cerca de 0,6 a cerca de 50, de cerca de 0,6 a cerca de 40, de cerca de 0,6 a cerca de 30, de cerca de 0,6 a cerca de 20, de cerca de 0,6 a cerca de 10, de cerca de 0,6 a cerca de 5, de cerca de 0,6 a cerca de 4, de cerca de 0,6 a cerca de 2, de cerca de 0,6 a cerca de 1, de cerca de 0,6 a cerca de 0,8, de cerca de 0,8 a cerca de 90, de cerca de 0,8 a cerca de 80, de cerca de 0,8 a cerca de 70, de cerca de 0,8 a cerca de 60, de cerca de 0,8 a cerca de 50, de cerca de 0,8 a cerca de 40, de cerca de 0,8 a cerca de 30, de cerca de 0,8 a cerca de 20, de cerca de 0,8 a cerca de 10, de cerca de 0,8 a cerca de 5, de cerca de 0,8 a cerca de 4, de cerca de 0,8 a cerca de 2, de cerca de 0,8 a cerca de 1, de cerca de 1 a cerca de 90, de cerca de 1 a cerca de 80, de cerca de 1 a cerca de 70, de cerca de 1 a cerca de 60, de cerca de 1 a cerca de 50, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 30, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 1 a cerca de 4, de cerca de 1 a cerca de 3, de cerca de 1 a cerca de 2, de cerca de 2 a cerca de 90, de cerca de 2 a cerca de 80, de cerca de 2 a cerca de 70, de cerca de 2 a cerca de 60, de cerca de 2 a cerca de 50, de cerca de 2 a cerca de 40, de cerca de 2 a cerca de 30, de cerca de 2 a cerca de 20, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 5, de cerca de 2 a cerca de 4, de cerca de 3 a cerca de 90, de cerca de 3 a cerca de 80, de cerca de 3 a cerca de 70, de cerca de 3 a cerca de 60, de cerca de 3 a cerca de 50, de cerca de 3 a cerca de 40, de cerca de 3 a cerca de 30, de cerca de 3 a cerca de 20, de cerca de 3 a cerca de 10, de cerca de 3 a cerca de 5, de cerca de 5 a cerca de 90, de cerca de 5 a cerca de 80, de cerca de 5 a cerca de 70, de cerca de 5 a cerca de 60, de cerca de 5 a cerca de 50, de cerca de 5 a cerca de 40, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 10 a cerca de 90, de cerca de 10 a cerca de 80, de cerca de 10 a cerca de 70, de cerca de 10 a cerca de 60, de cerca de 10 a cer ca de 50, de cerca de 10 a cerca de 40, de cerca de 10 a cerca de 30, de cerca de 10 a cerca de 20, de cerca de 15 a cerca de 90, de cerca de 15 a cerca de 80, de cerca de 15 a cerca de 70, de cerca de 15 a cerca de 60, de cerca de 15 a cerca de 50, de cerca de 15 a cerca de 40, de cerca de 15 a cerca de 30, ou de cerca de 15 a cerca de 20% em peso de umectante).
[00299] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende menos de cerca de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 ou 5% de umectante líquido.
[00300] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais lubrificantes.
[00301] Os lubrificantes podem ser usados para ajudar a formulação a deslizar através do extrusor sem atrito.
[00302] Em uma modalidade lipídeos, gorduras, ou lipídeos e gorduras, são adicionados à formulação para prover a lubrificação durante a extrusão.
[00303] As gorduras e os lipídeos usados são tipicamente sólidos à temperatura ambiente, mas derretem parcial ou completamente sob condições de extrusão. As gorduras/lipídeos derretidos melhoram ainda mais a ligação e a plasticidade da formulação do item de mastigação. A carga de extrusão plástica é moldada então na matriz do extru- sor sob uma pressão muito alta para formar as guloseimas mastigáveis. Uma vez fora do extrusor, as gorduras/lipídeos solidificam outra vez e as guloseimas mastigáveis endurecem, para compactar as unidades de dosagem semi-macias.
[00304] Em uma modalidade, as gorduras e os lipídeos são selecionados de gordura, sebo, estearatos, distearato de glicerila, monoste- arato de glicerol, behenoil polioxi-8-glicerídeo, óleo de coco hidroge- nado, gordura dura, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outras gorduras/lipídeo conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00305] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18% em peso de lubrificante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 18, de cerca de 2 a cerca de 16, de cerca de 2 a cerca de 14, de cerca de 2 a cerca de 12, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 8, de cerca de 2 a cerca de 6, de cerca de 4 a cerca de 18, de cerca de 4 a cerca de 17, de cerca de 4 a cerca de 14, de cerca de 4 a cerca de 12, de cerca de 4 a cerca de 10, de cerca de 4 a cerca de 8, de cerca de 5 a cerca de 18, de cerca de 5 a cerca de 17, de cerca de 5 a cerca de 16, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 7, de cerca de 7 a cerca de 18, de cerca de 7 a cerca de 15, de cerca de 7 a cerca de 14, de cerca de 7 a cerca de 12, de cerca de 7 a cerca de 10, de cerca de 9 a cerca de 18, de cerca de 9 a cerca de 16, de cerca de 9 a cerca de 14, de cerca de 9 a cerca de 11, de cerca de 10 a cerca de 18, de cerca de 10a cerca de 17, a cerca de 10 a cerca de 14, a cerca de 10 a cerca de 12, a cerca de 12 a cerca de 18, a cerca de 12 a cerca de 17, a 12 a cerca de 14, a cerca de 15 a cerca de 18, a cerca de 15 a cerca de 17 ou de cerca de 16 a cerca de 18% em peso de luibrificante).
[00306] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um antioxidante. Os antioxidantes podem ser usados para proteger o ingrediente ativo contra a oxidação.
[00307] Em uma modalidade, o antioxidante é selecionado de gala- to de propila, ácido ascórbico e seus derivados, sulfoxilato de formal- deído sódico, ácido málico, ácido fumárico, ácido edítico, tióis, polife- nóis, EDTA sódico, ascorbato de sódio, metabissulfito de sódio, hidróxi tolueno butilado, hidróxi anisol butilado, ou substâncias naturais tais como flavanoides, tocoferóis, carotenos, cisteína, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros antioxidantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00308] Os autores da presente invenção verificaram surpreendentemente que o uso do palmitato de ascorbila e alfa-tocoferóis é siner- gístico na formulação da presente invenção.
[00309] A quantidade de antioxidante usada pode depender, por exemplo, do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo presente na formulação e da sua concentração.
[00310] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 0.0005, 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, ou 5% em peso de antioxidante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,0005 a cerca de 5, de cerca de 0,0005 a cerca de 3, de cerca de 0,0005 a cerca de 1, de cerca de 0,0005 a cerca de 0,5, de cerca de 0,001 a cerca de 5, de cerca de 0,001 a cerca de 3, de cerca de 0,001 a cerca de 2, de cerca de 0,001 a cerca de 1, de cerca de 0,001 a cerca de 0,5, de cerca de 0,001 a cerca de 0,2, de cerca de 0,005 a cerca de 5, de cerca de 0,005 a cerca de 3, de cerca de 0,005 a cerca de 1, de cerca de 0,005 a cerca de 0,5, de cerca de 0,005 a cerca de 0,2, de cerca de 0,01 a cerca de 5, de cerca de 0,01 a cerca de 3, de cerca de 0,01 a cerca de 1, de cerca de 0,01 a cerca de 0,5, de cerca de 0,01 a cerca de 0,2% em peso de antioxidante).
[00311] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um tensoativo.
[00312] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, ou 20% em peso de tensoativo, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 10% em peso de tensoativo).
[00313] Em uma modalidade, o tensoativo é selecionado de ésteres de propileno glicol (por exemplo, monocaprilato de propileno glicol), PEGs, ésteres de PEG, ácido graxo de glicerídeos (por exemplo, glice- rídeos de lauroíla), e tensoativos aniônicos (por exemplo, lauril sulfato de sódio).
[00314] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um intensificador da solubilidade, um intensificador da biodisponibili- dade, ou o intensificador da solubilidade e o intensificador da biodis- ponibilidade. O intensificador da solubilidade e/ou o intensificador da biodisponibilidade realçam a solubilidade em água e/ou a biodisponibi- lidade do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo no animal ao qual a formulação deve ser administrada.
[00315] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15% em peso de intensificador da solubilidade, de intensificador da biodisponibili- dade, ou de intensificador da solubilidade e intensificador da biodisponibi- lidade, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 15, de cerca de 0,01 a cerca de 10, de cerca de 0,01 a cerca de 8, de cerca de 0,01 a cerca de 6, de cerca de 0,01 a cerca de 5, de cerca de 0,1 a cerca de 15, de cerca de 0,1 a cerca de 10, de cerca de 0,1 a cerca de 8, de cerca de 0,1 a cerca de 6, de cerca de 0,1 a cerca de 5, de cerca de 0,5 a cerca de 15, de cerca de 0,5 a cerca de 10, de cerca de 0,5 a cerca de 8, de cerca de 0,5 a cerca de 6, de cerca de 0,5 a cerca de 5, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 14, de cerca de 1 a cerca de 13, de cerca de 1 a cerca de 12, de cerca de 1 a cerca de 11, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 9, de cerca de 1 a cerca de 8, de cerca de 1 a cerca de 7, de cerca de 1 a cerca de 6, ou cerca de 1 a cerca de 5% em peso de intensificador da solubilidade, de intensificador da biodisponibilidade, ou de intensificador da solubilidade e intensificador da biodisponibilidade). A quantidade de agente intensificador da solubilidade ou da biodisponibilidade usado depende do agente nutritivo ou farmaceu- ticamente ativo, e da quantidade em que o nutritivo ou agente farmaceu- ticamente ativo está presente.
[00316] Em uma modalidade, o intensificador da solubilidade é selecionado de tensoativos, agentes de complexação, tampões, ou sais iônicos, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00317] Em uma modalidade, o intensificador da solubilidade é selecionado de lauril sulfato de sódio, polisorbatos, extensões, polietileno glicóis, sais da bile, lecitina, fosfolipídeos, poloxâmeros, óleo de rícino polioxil 35, mono- e diglicerídeos de cadeia média, monolaurato de propileno glicol, copolímero de enxerto de polivinil caprolactama- acetato de polivinila-polietileno glicol, succinato de polietileno glicol to- coferil, polioxil-15-hidroxiestearato, glicerídeos de lauroil polioxil-32, copolímeros de triblocos não iônicos, glicerídeos caprílicos/cápricos de polioxietileno (8), óleo de rícino hidrogenado de PEG-40, glicerídeos de éter monoetílico de dietileno glicol e macrogel de caprilocaproila, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Quaisquer outros intensificadores apropriados da solubilidade conhecidos no estado da técnica podem ser usados.
[00318] Em uma modalidade, o intensificador da biodisponibilidade é um intensificador de penetração.
[00319] Em uma modalidade, o intensificador da biodisponibilidade é intensificador naturalmente ou herballi derivado do biodisponibilidade.
[00320] Em uma modalidade, o intensificador da biodisponibilidade é selecionado de quercetina, genisteina, Iisergol, naringina, sinomeni- na, piperina, glicirrizina, nitrilo glicosídeo, cuminum ciminum, niaziridi- na, piperina, ou alicina.
[00321] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agente de complexação.
[00322] Em uma modalidade, o nutritivo ou agente farmaceutica- mente ativo é complexado ou conjugado com um ou mais agentes de complexação.
[00323] Em uma modalidade, o agente de complexação é selecio- nado de EDTA, ácido coleico, ciclodextrinas (por exemplo, a β- ciclodextrina), oligômeros de glicose cíclica, ou polímeros tais como polietileno glicóis, metil celulose, carbóxi metil celulose e polivinil piro- lidina, ou a qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00324] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70 ou 80% em peso de agente de complexação, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso de agente de complexação). A quantidade usada depende da concentração de API e da sua afinidade com o agente de complexação.
[00325] Em uma modalidade, a razão molar de API:agente de com- plexação é de cerca de 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, ou 1:10, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 1:1 a cerca de 1:10).
[00326] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais agentes de revestimento.
[00327] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo, opcionalmente na forma granular, é revestido com um ou mais agentes de revestimento.
[00328] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 1% a cerca de 20% em peso do agente de revestimento agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo.
[00329] Em uma modalidade, o agente de revestimento é selecionado de polietileno glicóis, uma cera, ou um ácido graxo, ou uma combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00330] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um solvente não aquoso, por exemplo, glicerol formal. O solvente não aquoso pode solubilizar ou realçar a solubilização do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo. O solvente não aquoso também pode re- alçar a capacidade de extrusão da formulação e a consistência e a textura do produto mastigável.
[00331] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25% de solvente ou veículo não aquoso, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 18, de cerca de 1 a cerca de 16, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 14, de cerca de 1 a cerca de 13, de cerca de 1 a cerca de 12, de cerca de 1 a cerca de 11, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 9, de cerca de 1 a cerca de 8, de cerca de 1 a cerca de 7, de cerca de 1 a cerca de 6, de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 2 a cerca de 25, de cerca de 2 a cerca de 20, de cerca de 2 a cerca de 18, de cerca de 2 a cerca de 16, de cerca de 2 a cerca de 14, de cerca de 2 a cerca de 12, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 8, de cerca de 2 a cerca de 6, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 15, ou de cerca de 5 a 10% em peso de solvente ou veículo não aquoso). Os elementos versados na técnica irão apreciar que a quantidade de solvente ou de veículo não aquoso usada deve ser veterinária ou farmaceuticamente aceitável.
[00332] O solvente ou veículo não aquoso é tipicamente um solvente orgânico, o qual é farmaceuticamente aceitável e química e biologicamente inerte na quantidade usada. Em uma modalidade, o solvente orgânico é selecionado de sulfóxido de dimetila, N-metil-2-pirrolidona, etileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol glicofurol, glicerol formal, acetona, álcool, álcool tetraidrofurfurílico, diglime, isosorbeto de dimetila e lactato de etila.
[00333] Outros exemplos de solventes orgânicos incluem álcoois (por exemplo, glicerol formal, metanol, etanol, n-propanol, e iso propanol), glicóis (por exemplo, propileno glicol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), amido (por exemplo, dimetil formami- da), éteres (por exemplo, isosorbeto de dimetila, 1,4-dioxano, éter die- tílico, tetraidrofurano, e éter metil ter-butílico), solventes halogenados (por exemplo, diclorometano e clorofórmio), solventes contendo enxofre (por exemplo, sulfóxido de dimetila), hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, hexano e ciclohexano), ésteres (por exemplo, triacetato de glicerol, acetato de etila), carbonatos (por exemplo, carbonato de propileno), e nitrilos (por exemplo, acetonitrilo). Outros solventes não aquosos apropriados serão aparentes aos elementos versados na técnica.
[00334] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um agente corante que pode ser usado para melhorar o apelo estético das unidades de dosagem.
[00335] Em uma modalidade, as cores são naturais ou artificiais e podem ser selecionadas de caramelo ou de óxido marrom, por exemplo. Outros agentes corantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00336] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um agente desintegrante. Um agente desintegrante pode ser usado para permitir que o item mastigável se decomponha em contato com a água para liberar rapidamente o ingrediente ativo. Isso minimiza o risco de o guloseima mastigável se deslocar não absorvido através do trato gastrointestinal (GIT).
[00337] Em uma modalidade, o agente desintegrante é selecionado de povidonas, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, celulose e seus derivados, amidos e seus derivados, gelatina, dióxido de silício, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros agentes desintegrantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00338] Em uma modalidade, a formulação compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30% de agente desintegrante, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 30, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 13, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 8, de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 1 a cerca de 4, de cerca de 2 a cerca de 30, de cerca de 2 a cerca de 25, de cerca de 2 a cerca de 20, de cerca de 2 a cerca de 15, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 9, de cerca de 2 a cerca de 6, de cerca de 2 a cerca de 5, de cerca de 2 a cerca de 4, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 15, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5a cerca de 8, a cerca de 8 a cerca de 30, a cerca de 8 a cerca de 25, a cerca de 8 a cerca de 20, a cerca de 8 a cerca de 15, a cerca de 8 a cerca de 10, a cerca de 10 a cerca de 30, a cerca de 10 a cerca de 25, a cerca de 10 a cerca de 20, a cerca de 10 a cerca de 15, a cerca de 12 a cerca de 30, a cerca de 12 a cerca de 25, a cerca de 12 a cerca de 20, a cerca de 12 a cerca de 15, a cerca de 13 a cerca de 30, a cerca de 13 a cerca de 25, a cerca de 13 a cerca de 20, ou de cerca de 13 a cerca de 15% de agente desintegrante).
[00339] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende conservantes, agentes tampão, ou conservantes e agentes tampão. Os conservantes podem ser usados para impedir a contaminação mi- crobiológica e melhorar a estabilidade do fármaco.
[00340] Em uma modalidade, o conservante é selecionado de ácidos, álcoois, fenóis, parabenos, sorbatos, tióis, sais de fenil mercúrio, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes. Outros conservantes conhecidos no estado da técnica também podem ser usados.
[00341] Em uma modalidade, um agente tampão pode ser adicionado para ajustar o pH da formulação. Isso pode algumas vezes ajudar a melhorar a estabilidade de determinados ingredientes ativos.
[00342] Tal como mencionado previamente, em algumas modalidades gorduras, lipídeos, ou gorduras e lipídeos, são usados na formulação da presente invenção. Todas as gorduras ou lipídeos que são sólidos à temperatura ambiente, mas derretem acima de 30°C, de preferência entre 40 e 90°C, podem ser usados. As gorduras/lipídeos funcionam como lubrificantes, aglutinantes e plastificantes nesta formulação. Estes incluem, mas sem ficar a eles limitados, estearatos, glicerí- deos, fosfolipídeos, behenatos, ceras, ésteres de ácidos graxos, óleos vegetais não hidrogenados, gorduras animais, gordura de lãs, gordura dura, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
[00343] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25% em peso de gorduras, lipídeos, ou gorduras e lipídeos, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 25, de cerca de 2 a cerca de 20, de cerca de 2 a cerca de 18, de cerca de 2 a cerca de 16, de cerca de 2 a cerca de 14, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 8, de cerca de 2 a cerca de 6, de cerca de 4 a cerca de 25, de cerca de 4 a cerca de 20, de cerca de 4 a cerca de 18, de cerca de 4 a cerca de 17, de cerca de 4 a cerca de 14, de cerca de 4 a cerca de 12, de cerca de 4 a cerca de 10, de cerca de 4 a cerca de 8, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 18, de cerca de 5 a cerca de 17, de cerca de 5 a cerca de 16, de cerca de 5 a cerca de 12, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 7, de cerca de 7 a cerca de 25, de cerca de 7 a cerca de 20, de cerca de 7 a cerca de 18, de cerca de 7 a cerca de 15, de cerca de 7 a cerca de 14, de cerca de 7 a cerca de 12, de cerca de 7 a cerca de 10, de cerca de 9 a cerca de 25, de cerca de 9 a cerca de 20, de cerca de 9 a cerca de 18, de cerca de 9 a cerca de 16, de cerca de 9 a cerca de 14, de cerca de 9 a cerca de 11, de cerca de 10 a cerca de 25, de cerca de 10 a cerca de 20, de cerca de 10 a cerca de 18, de cerca de 10 a cerca de 17, de cerca de 10 a cerca de 14, de cerca de 10 a cerca de 12, de cerca de 12 a cerca de 25, de cerca de 12 a cerca de 20, de cerca de 12 a cerca de 18, de cerca de 12 a cerca de 17, a 12 a cerca de 14, a cerca de 15 a cerca de 25, a cerca de 15 a cerca de 20, a cerca de 15 a cerca de 18, a cerca de 15 a cerca de 17, a cerca de 16 a cerca de 25, a cerca de 16 a cerca de 20, ou de cerca de 16 a cerca de 18% em peso de gorduras, lipídeos ou de gorduras e lipídeos).
[00344] A formulação mastigável pode conter outros ingredientes inertes convencionais conhecidos no estado da técnica para o uso na formulação mastigável.
[00345] Em uma modalidade, a formulação mastigável compreende um ou mais ingredientes de alimentos.
[00346] Em uma modalidade, o ingrediente de alimentos é selecionado de óleos (por exemplo, óleo de soja, óleo de canola, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de fígado de bacalhau), extratos (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de uva, extrato de baunilha, extrato de bálsamo de cítrico ou de limão, extrato de malte, ou a outra planta ou vegetal, extratos à base de fruta), farinhas e amidos (por exemplo, farinha de aveia, farinha de ervilha, farinha de cevada em flocos, farinha de arroz, farinha de trigo, farinha de milho, amido de tapioca, amido ou farinha de batata, farinha de grão de centeio, farinha do ce-real), e outros tais como a proteína de leite, leite integral desidratado ou produtos de leite, farelo, carragenina, pectina, e mentol.
[00347] Os ingredientes usados na formulação são tipicamente de qualidade da classe de alimentos ou superior (por exemplo, considerada de modo geral como classe segura (GRAS) e/ou farmacêutica). As misturas dos ingredientes de classes diferentes podem ser usadas.
[00348] Tal como descrito no presente documento, alguns dos ingredientes usados na formulação mastigável podem ser multifuncionais. Por exemplo, a sacarose pode ser usada como uma carga, aglutinante e como um agente adoçante, e os amidos podem ser usados como uma carga, aglutinante e como um agente desintegrante.
[00349] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ou 40% em peso de ingredientes líquidos, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 40, de cerca de 10 a cerca de 35, de cerca de 10 a cerca de 30, de cerca de 10 a cerca de 25, de cerca de 15 a cerca de 40, de cerca de 15 a cerca de 35, de cerca de 15 a cerca de 30, ou de cerca de 15 a cerca de 25).
[00350] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um método para a manufatura de uma formulação mastigável estável 8 sob armazenagem, o qual compreende a misturação de um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo 1 com uma gordura, um lipídeo ou uma gordura e um lipídeo 3 para obter uma primeira composição 4, opcionalmente a adição de um ou mais plastificantes 5 à primeira mistura para obter uma segunda composição 6, e a extrusão da primeira composição 4 ou da segunda composição 6 sob condições eficazes para derreter pelo menos parcialmente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo, desse modo provendo a formulação mastigável, e em que o método de manufatura não incluem a adição da água.
[00351] Em uma modalidade, a gordura, lipídeo, ou a gordura e o lipídeo 3, agem como um plastificante e a primeira composição 4 é ex- trudada.
[00352] Em uma modalidade, um ou mais plastificantes 5 são adicionados à primeira mistura para obter uma segunda composição 6, e a segunda composição 6 é extrudada 7.
[00353] Em uma modalidade, a extrusão 7 é realizada a uma temperatura e/ou pressão suficientes para derreter pelo menos parcialmente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo.
[00354] Em uma modalidade, as condições são suficientes para derreter pelo menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% da gordura, do lipídeo, ou da gordura e lipídeo.
[00355] Em uma modalidade, as condições são eficazes para derre ter completamente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo.
[00356] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método para a manufatura de uma formulação mastigável extrudada 8, o qual compreende a misturação de um ingrediente nutritivo ou uma quantidade eficaz de um agente farmaceuticamente ativo com uma gordura, um lipídeo, ou uma gordura e um lipídeo 3, para obter uma primeira composição 4, a adição de um ou mais plastificantes 5 à primeira mistura para obter uma segunda composição 6, a extrusão 7 da segunda composição a uma temperatura suficiente para derreter a gordura e o lipídeo, e a segunda composição extrudada é permitida resfriar até a temperatura ambiente, provendo desse modo a formulação mastigável 8, e em que o método de manufatura não inclui a adição da água.
[00357] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo 15, antes da adição do plastificante, é combinado com um ou mais ingredientes selecionados de: • uma carga, um diluente, ou uma carga e um diluente, • um aglutinante, • um adoçante, • um agente flavorizante, • um umectante, • uma gordura, um lipídeo ou uma gordura e um lipídeo, • um antioxidante, • um agente corante, • um agente desintegrante, • um conservante, um agente tampão, ou um agente do conservante e tampão, • um lubrificante, • um agente de complexação, • um agente de revestimento, • um tensoativo, • um intensificador da solubilidade, um intensificador da bi- odisponibilidade, ou um intensificador da solubilidade e um intensifica- dor da biodisponibilidade, • um intensificador da palatabilidade, ou • um solvente ou um veículo não aquoso, ou qualquer combinação de alguns dois ou mais destes para formar uma pré-composição 2 ou a primeira composição 4.
[00358] Em uma modalidade, um ou mais ingrediente estão em um estado seco. Em uma modalidade, um ou mais ingredientes não estão na forma líquida.
[00359] Em uma modalidade, o agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo é combinado com um ou mais ingredientes, antes da adição da gordura, do lipídeo, ou da gordura e lipídeo.
[00360] Em uma modalidade, o ingrediente nutritivo ou uma quantidade eficaz de um agente farmaceuticamente ativo é combinado primeiramente (isto é, antes da adição da gordura, do lipídeo, ou da gordura e lipídeo) com • uma carga, • um diluente, • um adoçante, • um agente flavorizante, • um aglutinante, • um agente desintegrante, ou • qualquer combinação de dois ou mais dos itens acima para formar uma pré-composição 2.
[00361] Em uma modalidade, a pré-composição 2 é uma mistura seca de ingredientes.
[00362] Em uma modalidade, a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo 3, são pulverizados antes de ser adicionados.
[00363] Em uma modalidade, um plastificante 5 é adicionado à segunda composição.
[00364] Em uma modalidade, o plastificante está na forma de um líquido.
[00365] Deve ser apreciado que a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo, também podem agir como um plastificante. Neste caso, em algumas modalidades, seguindo a adição da gordura, do lipídeo, ou da gordura e lipídeo, um plastificante adicional não é adicionado.
[00366] Em uma modalidade, o método de manufatura pode ser realizado sem a aplicação de calor. O aquecimento durante o processo de manufatura pode impactar adversamente a estabilidade do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo.
[00367] Em uma modalidade, a extrusão é realizada sem a aplicação de calor. Em tais modalidades, o calor gerado no extrusor devido ao cisalhamento é suficiente para derreter pelo menos parcialmente a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo; não é necessário aplicar calor de uma fonte externa.
[00368] Em uma modalidade, a extrusão é realizada a uma temperatura de cerca de 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, ou 45°C, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, a extrusão pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 45, de cerca de 20 a cerca de 40, de cerca a 20 cerca de 30°C). Em uma modalidade, a extrusão é realizada a uma temperatura menor do que de cerca de 45, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, ou 20°C.
[00369] Em uma modalidade, a extrusão é executada sob uma pressão suficiente para ligar os ingredientes entre si.
[00370] Em uma modalidade, a segunda composição é misturada antes da extrusão.
[00371] Em uma modalidade, um misturador planetário é usado para realizar a misturação.
[00372] Em uma modalidade, a extrusão é realizada como uma única etapa de extrusão.
[00373] Em uma modalidade, o método de manufatura compreende a coextrusão de pelo menos uma composição adicional. Pelo menos uma composição adicional pode compreender qualquer um dos ingredientes descritos no presente documento com respeito à primeira ou segunda composição. A coextrusão de pelo menos uma composição adicional provê uma formulação mastigável na forma de um coextrudato.
[00374] Os plastificantes (propileno glicol e glicerina) são adicionados à massa de pó para aumentar a plasticidade e conferir à massa de pó uma consistência do tipo massa de pão.
[00375] Durante a extrusão, a carga é sujeitada a uma temperatura e uma pressão sob as quais as gorduras/lipídeos derretem e ligam os pós entre si. Eles também melhoram a plasticidade da carga de extru- são e a lubrificam, desse modo impedindo material grudado/preso nas matrizes do extrusor.
[00376] À temperatura ambiente, os extrudatos esfriam outra vez e ficam ligeiramente mais duros. Os diluentes e os aglutinantes em pó seco na carga de extrusão têm uma alta capacidade de retenção de gordura e impedem o vazamento de óleo.
[00377] A água, ou qualquer outro ingrediente aquoso, não são usados durante a formulação e a manufatura de guloseimas mastigá- veis, assegurando uma estabilidade, química e microbiológica melhorada. Embora possa haver água na formulação, toda a água está presente em um estado ligado, e não em um estado livre.
[00378] Deve ser apreciado que a água não ligada é a água que está em um estado livre, e ela pode tomar parte, por exemplo, nas reações de hidrólise. Na presente invenção, toda a água presente está eficazmente em um estado ligado. Isto significa com efeito que a água não está disponível para reações químicas ou uso, por exemplo, por micro-organismos.
[00379] Em uma modalidade, pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, ou 99% em peso de toda a água presente na formulação mas- tigável estão presentes em um estado ligado, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 95 a cerca de 99, de cerca de 97 a cerca de 99, de cerca de 96 a cerca de 99, de cerca de 96 a cerca de 98, de cerca de 97 a cerca de 99, de cerca de 97 a cerca de 98 ou de 98 a cerca de 99 de toda a água presente na formulação mastigável estão em um estado ligado).
[00380] A quantidade de água presente em um estado ligado na formulação pode ser determinada ao usar qualquer método apropriado conhecido no estado da técnica. Os métodos para medir a umida- de/água livre incluem, por exemplo, a atividade na água, e a perda na secagem (equilíbrio da umidade). Os métodos para medir a água livre e ligada incluem, por exemplo, métodos de Karl Fischer (por exemplo, tituladores KF, fornos/evaporadores KF, medidores de umidade), e a análise termogravimétrica (TGA). Os métodos acima são usados normalmente nas indústrias farmacêutica e de alimentos.
[00381] Será aparente aos elementos versados na técnica que pode ser necessário usar mais de um método em combinação para determinar a quantidade de água livre e ligada. Um método que pode ser usado para quantificar a umidade não ligada e ligada na formulação é a TGA de alta resolução.
[00382] A formulação mastigável tem, portanto, uma baixa atividade na água (aw). Uma baixa atividade na água pode ser obtida ao incluir uma quantidade suficiente de um ou mais umectantes na formulação.
[00383] Em uma modalidade, a atividade na água (aw) da formulação mastigável é menor do que 0,93, 0,92, 0,91, 0,90, 0,89, 0,88, 0,87, 0,86, 0,85, 0,84, 0,83, 0,82, 0,81, 0,80, 0,79, 0,78, 0,77, 0,76, 0,75, 0,74, 0,73, 0,72, 0,71, 0,70, 0,69, 0,68, 0,67, 0,66, 0,65, 0,64, 0,63, 0,62, 0,61, 0,60, 0,59, 0,58, 0,57, 0,56, 0,55, 0,54, 0,53, 0,52, 0,51, 0,50, 0,49, 0,48, 0,47, 0,46, 0,45, 0,44,0,43, 0,42, 0,41, 0,40, 0,38, 0,37, 0,36, 0,35, 0,34, 0,33, 0,32, 0,31, 0,30, 0,29, 0,28, 0,27, 0,26, 0,25, 0,24, 0,23, 0,22, 0,21, 0,20, 0,19, 0,18, 0,17, 0,16, 0,15, 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,93 a cerca de 0,1, de cerca de 0,93 a cerca de 0,2, de cerca de 0,93 a cerca de 0,25, de cerca de 0,93 a cerca de 0,80, de cerca de 0,93 a cerca de 0,83, de cerca de 0,93 a cerca de 0,86,cerca de 0,93 a cerca de 0,89, de cerca de 0,92 a cerca de 0,1, de cerca de 0,92 a cerca de 0,2, de cerca de 0,92 a cerca de 0,25, de cerca de 0,92 a cerca de 0,80, de cerca de 0,92 a cerca de 0,83, de cerca de 0,92 a cerca de 0,86, de cerca de 0,92 a cerca de 0,89, de cerca de 0,91 a cerca de 0,1, de cerca de 0,91 a cerca de 0,2, de cerca de 0,91 a cerca de 0,25, 0,91 a cerca de 0,80, de cerca de 0,91 a cerca de 0,83, de cerca de 0,91 a cerca de 0,86, de cerca de 0,91 a cerca de 0,89, de cerca de 0,89 a cerca de 0,1, de cerca de 0,89 a cerca de 0,2, de cerca de 0,89 a cerca de 0,25, de cerca de 0,89 a cerca de 0,8, de cerca de 0,89 a cerca de 0,84, de cerca de 0,86 a cerca de 0,1, de cerca de 0,86 a cerca de 0,2, de cer ca de 0,86 a cerca de 0,25, de cerca de 0,86 a cerca de 0,8, de cerca de 0,86 a cerca de 0,84, de cerca de 0,84 a cerca de 0,1, de cerca de 0,84 a cerca de 0,2, de cerca de 0,84 a cerca de 0,25, de cerca de 0,84 a cerca de 0,8, de cerca de 0,84 a cerca de 0,82, de cerca de 0,82 a cerca de 0,1, de cerca de 0,82 a cerca de 0,2, de cerca de 0,82 a cerca de 0,82, de cerca de 0,82 a cerca de 0,80, de cerca de 0,8 a cerca de 0,1, de cerca de 0,8 a cerca de 0,15, de cerca de 0,8 a cerca de 0,2, de cerca de 0,8 a cerca de 0,25, de cerca de 0,75a cerca de 0,1, de cerca de 0,75 a cerca de 0,15, de cerca de 0,75 a cerca de 0,2, de cerca de 0,75 a cerca de 0,25, de cerca de 0,7 a cerca de 0,1, de cerca de 0,7 a cerca de 0,15, de cerca de 0,7 a cerca de 0,2, de cerca de 0,7 a cerca de 0,25, de cerca de 0,68 a cerca de 0,1, de cerca de 0,68 a cerca de 0,15, de cerca de 0,68 a cerca de 0,2, de cerca de 0,68 a cerca de 0,25, de cerca de 0,65 a cerca de 0,1, de cerca de 0,65 a cerca de 0,15, de cerca de 0,65 a cerca de 0,2, de cerca de 0,65 a cerca de 0,25, de cerca de 0,63 a cerca de 0,1, de cerca de 0,63 a cerca de 0,15, de cerca de 0,63 a cerca de 0,2, de cerca de 0,63 a cerca de 0,25, de cerca de 0,6 a cerca de 0,1, de cerca de 0,6 a cerca de 0,15, de cerca de 0,6 a cerca de 0,2, de cerca de 0,6 a cerca de 0,25, de cerca de 0,55 a cerca de 0,1, de cerca de 0,55 a cerca de 0,15, de cerca de 0,55 a cerca de 0,2, de cerca de 0,55 a cerca de 0,25, de cerca de 0,5 a cerca de 0,1, de cerca de 0,5 a cerca de 0,15, de cerca de 0,5 a cerca de 0,2, de cerca de 0,5 a cerca de 0,25, de cerca de 0,45 a cerca de 0,1, de cerca de 0,45 a cerca de 0,15, de cerca de 0,45 a cerca de 0,2, ou de cerca de 0,45 a cerca de 0,25).
[00384] Em uma modalidade, a formulação mastigável não seca durante a armazenagem.
[00385] Em uma modalidade, as formulações mastigáveis são duras e "mordíveis", mas não frágeis, e resistem à deformação durante a armazenagem e a manipulação.
[00386] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma mastigabilidade, dureza, energia de compressão, aderência, coesivi- dade, elasticidade, ou módulo, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes (tal como medido pelo método descrito no Exemplo 7) suficientes para conferir uma textura mastigável.
[00387] Em uma modalidade, a formulação mastigável mantém uma característica selecionada de mastigabilidade, dureza, energia de compressão, aderência, coesividade, elasticidade, e módulo, e qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes (tal como medido pelo método descrito no Exemplo 7) suficiente para conferir uma textura mastigável.
[00388] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma mastigabilidade de cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2,5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, ou 20 N, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 20, de cerca de 0,1 a cerca de 15, de cerca de 0,1 a cerca de 10, de cerca de 0,1 a cerca de 7, de cerca de 0,5 a cerca de 20, de cerca de 0,5 a cerca de 15, de cerca de 0,5 a cerca de 10, de cerca de 0,5 a cerca de 8, de cerca de 0,5 a cerca de 6, de cerca de 1 a cerca de 20, de cerca de 1 a cerca de 15, de cerca de 1 a cerca de 10, de cerca de 1 a cerca de 8, de cerca de 1 a cerca de 6, de cerca de 2 a cerca de 20, de cerca de 2a cerca de 15, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 2 a cerca de 8, de cerca de 2 a cerca de 6 N.
[00389] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma dureza de cerca de 1.000, 950, 900, 850, 800, 750, 725, 700, 675, 650, 625, 600, 575, 550, 525, 500, 475, 450, 425, 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250, 225, 200, 175, ISO, 125, 100, 75, 50, 25, 20, 15, ou 10 N, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 1.000 a cerca de 10, de cerca de 1.000 a cerca de 25, de cerca de 1.000 a cerca de 50, de cerca de 750 a cerca de 10, de cerca de 750 a cerca de 25, de cerca de 750 a cerca de 50, de cerca de 500 a cerca de 10, de cerca de 500 a cerca de 25, ou de cerca de 500 a cerca de 50 N).
[00390] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma energia de compressão da energia de cerca de N.mm de 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou 3000, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 3.000, de cerca de 100 a cerca de 2.500, de cerca de 100 a cerca de 1.750, de cerca de 250 a cerca de 2.500, de cerca de 250 a cerca de 1.750, de cerca de 500 a cerca de 2.500, de cerca de 500 a cerca de 1.900, de cerca de 500 a cerca de 1.750, de cerca de 600 a cerca de 2.500, de cerca de 600 a cerca de 1.900, de cerca de 600 a cerca de 1.750, de cerca de 700 a cerca de 2.500, de cerca de 700 a cerca de 1.900, de cerca de 700 a cerca de 1.750, de cerca de 750 a cerca de 2.500, de cerca de 750 a cerca de 1.900, de cerca de 750 a cerca de 1.750, de cerca de 100 a cerca de 2.000, de cerca de 250 a cerca de 3.000, de cerca de 250 a cerca de 2.000, de cerca de 500 a cerca de 3.000, de cerca de 500 a cerca de 2.000, de cerca de 500 a cerca de 1.800, de cerca de 600 a cerca de 3.000, de cerca de 600 a cerca de 2.000, de cerca de 600 a cerca de 1.800, de cerca de 700 a cerca de 3.000, de cerca de 700 a cerca de 2.000, de cerca de 700 a cerca de 1.800, de cerca de 750 a cerca de 3.000, de cerca de 750 a cerca de 2.000, de cerca de 750 a cerca de 1.800, de cerca de 750 a cerca de 1.700, de cerca de 750 a cerca de 1.650, de cerca de 750 a cerca de 1.600, de cerca de 750 a cerca de 1.550, ou de cerca de 750 a cerca de 1.500).
[00391] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma aderência de cerca de 0, -0,5, -1, -1,5, -2, -2,5, -3, -3,5, -4, -4,5, -5, - 5,5, -6, -6,5, -7, -7,5, -8, -8,5, -9, -9,5, - 10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, - 17, -18, -19, ou -20 N.mm, e as faixas úteis podem ser selecionados entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0 a cerca de -20, de cerca de 0 a cerca de -18, de cerca de 0 a cerca de -16, de cerca de 0 cerca de -15, de cerca de 0 a cerca de -14, de cerca de 0 a cerca de -13, de cerca de 0 a cerca de -12, de cerca de 0 a cerca de - 11, de cerca de 0 a cerca de -10, de cerca de 0 a cerca de -9, de cerca de 0 a cerca de - a 8, de cerca de 0 a cerca de -7, de cerca de 0 a cerca de -6, de cerca de -0.5 a cerca de -20, de cerca de -0.5 a cerca de - 18, de cerca de -0.5 a cerca de -16, de cerca de -0.5 cerca de - a 15, de cerca de -0.5 a cerca de -14, de cerca de -0.5 a cerca de -13, de cerca de -0.5 a cerca de -12, de cerca de -0.5 a cerca de -11, de cerca de -0.5 a cerca de -10, de cerca de -0.5 a cerca de -9, de cerca de -0.5 a cerca de -8, de cerca de -0.5 a cerca de -7, de cerca de -0.5 a cerca de -6, de cerca de -1 a cerca de -20, de cerca de -1 a cerca de -18, de cerca de -1 a cerca de -16, de cerca de -1 a cerca de -15, de cerca de -1 a cerca de -14, de cerca de -1 a cerca de -13, de cerca de -1 a cerca de -12, de cerca de -1 a cerca de -11, de cerca de -1 a cerca de - 10, de cerca de -1 a cerca de -9, de cerca de -1 a cerca de -8,cerca de -1 a cerca de -7, ou de cerca de -1 a cerca de -6).
[00392] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma co- esividade de cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, ou 0,5, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 0,5, de cerca de 0,01 a cerca de 0,4, de cerca de 0,01 a cer- ca de 0,3, de cerca de 0,01 a cerca de 0,2, de cerca de 0,01 a cerca de 0,1, de cerca de 0,03 a cerca de 0,5, de cerca de 0,03 a cerca de 0,4, de cerca de 0,03 a cerca de 0,3, de cerca de 0,03 a cerca de 0,2, de cerca de 0,03 a cerca de 0,1, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5, de cerca de 0,05 a cerca de 0,4, de cerca de 0,05 a cerca de 0,3, de cerca de 0,05 a cerca de 0,2, ou de cerca de 0,05 a cerca de 0,1).
[00393] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem uma elasticidade de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40%, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 40, de cerca de 1 a cerca de 35, de cerca de 1 a cerca de 30, de cerca de 1 a cerca de 25, de cerca de 3 a cerca de 40, de cerca de 3 a cerca de 35, de cerca de 3 a cerca de 30, de cerca de 3 a cerca de 25, de cerca de 5 a cerca de 40, de cerca de 5 a cerca de 35, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 10 a cerca de 40, de cerca de 10 a cerca de 35, de cerca de 10 a cerca de 30, ou de cerca de 10 a cerca de 25).
[00394] Em uma modalidade, a formulação mastigável tem um módulo de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ou 200 N/mm, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 200, de cerca de 1 a cerca de 150, de cerca de 1 a cerca de 100, de cerca de 1 a cerca de 75, de cerca de 1 a cerca de 60, de cerca de 3 a cerca de 200, de cerca de 3 a cerca de 150, de cerca de 3 a cerca de 100, de cerca de 3 a cerca de 75, de cerca de 3 a cerca de 60, de cerca de 5 a cerca de 200, de cerca de 5 a cerca de 150, de cerca de 5 a cerca de 100, de cerca de 5 a cerca de 75, de cerca de 5 a cerca de 60, de cerca de 10 a cerca de 200, de cerca de 10 a cerca de 150, de cerca de 10 a cerca de 100, de cerca de 10 a cerca de 75, de cerca de 10 a cerca de 60, de cerca de 15 a cerca de 200, de cerca de 15 a cerca de 150, de cerca de 15 a cerca de 100, de cerca de 15 a cerca de 75, de cerca de 15 a cerca de 60, de cerca de 20 a cerca de 200, de cerca de 20 a cerca de 150, de cerca de 20 a cerca de 100, de cerca de 20 a cerca de 75, de cerca de 20 a cerca de 60, de cerca de 25 a cerca de 200, de cerca de 25 a cerca de 150, de cerca de 25 a cerca de 100, de cerca de 25 a cerca de 75, ou de cerca de 25 a cerca de 60).
[00395] Em uma modalidade, as formulações mastigáveis têm a capacidade de aplicar uma faixa de fármacos candidatos incluindo su-plementos nutritivos a um animal.
[00396] Em uma modalidade, as formulações mastigável pode ter uma boa estabilidade física e química, conferindo pelo menos 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ou 36 meses de vida útil, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, de cerca de 12 a cerca de 36, de cerca de 12 a cerca de 30, de cerca de 12 a cerca de 26, de cerca de 12 a cerca de 20, de cerca de 12 a cerca de 17, de cerca de 13 a cerca de 36, de cerca de 13 a cerca de 30, de cerca de 13 a cerca de 25, de cerca de 13 a cerca de 17, de cerca de 13 a cerca de 15, de cerca de 16 a cerca de 36, de cerca de 16 a cerca de 30, de cerca de 15 a cerca de 30, de cerca de 15 a cerca de 30, de cerca de 15 a cerca de 27, de cerca de 15 a cerca de 22, de cerca de 15 a cerca de 19, de cerca de 14 a cerca de 36, de cerca de 14 a cerca de 30, de cerca de 14 a cerca de 28, de cerca de 14 a cerca de 22, de cerca de 14 a cerca de 18, de cerca de 14 a cerca de 17, de cerca de 17 a cerca de 36, de cerca de 17 a cerca de 30, de cerca de 17 a cerca de 28, de cerca de 17 a cerca de 23, de cerca de 17 a cerca de 20, de cerca de 18 a cerca de 36, de cerca de 18 a cerca de 30, de cerca de 18 a cerca de 27, de cerca de 18 a cerca de 24, de cerca de 18 a cerca de 22, de cerca de 20 a cerca de 36, de cerca de 20 a cerca de 30, de cerca de 20 a cerca de 28, de cerca de 20 a cerca de 26, de cerca de 25 a cerca de 36, de cerca de 25 a cerca de 30, de cerca de 25 a cerca de 28, ou de cerca de 27 a cerca de 30 meses de vida útil).
[00397] Em uma modalidade, a formulação mastigável aplica pelo menos 80% da carga do ingrediente ativo dentro de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 minutos, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores (por exemplo, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 95, de cerca de 10 a cerca de 75, de cerca de 10 a cerca de 60, de cerca de 10 a cerca de 45, de cerca de 10 a cerca de 30, de cerca de 15 a cerca de 95, de cerca de 15 a cerca de 75, de cerca de 15 a cerca de 60, de cerca de 15 a cerca de 45, de cerca de 15 a cerca de 30, de cerca de 20 a cerca de 95, de cerca de 20 a cerca de 75, de cerca de 20 a cerca de 60, de cerca de 20 a cerca de 45, de cerca de 20 a cerca de 30, de cerca de 30 a cerca de 95, de cerca de 30 a cerca de 75, de cerca de 30 a cerca de 60, de cerca de 30 a cerca de 45, de cerca de 50 a cerca de 95, de cerca de 50 a cerca de 90, de cerca de 50 a cerca de 80, de cerca de 50 a cerca de 70, de cerca de 50 a cerca de 60,cerca de 55 a cerca de 95, de cerca de 55 a cerca de 85, de cerca de 55 a cerca de 80, de cerca de 55 a cerca de 70, de cerca de 60 a cerca de 95, de cerca de 60 a cerca de 90, de cerca de 60 a cerca de 80, de cerca de 60 a cerca de 70, de cerca de 65 a cerca de 95, de cerca de 65 a cerca de 90, de cerca de 65 a cerca de 80, de cerca de 70 a cerca de 95, de cerca de 70 a cerca de 90, de cerca de 70 a cerca de 80, de cerca de 75 a cerca de 95, de cerca de 75 a cerca de 90 ou de cerca de 80 a cerca de 90 minutos da aplicação do ingrediente mastigável ao animal alvo).
[00398] Em uma modalidade, a formulação mastigável provê uma aplicação sustentada do ingrediente nutritivo ou farmaceuticamente ativo por um período de tempo prolongado. Em uma modalidade, o ingrediente ativo é aplicado durante 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 60, 72, 96, 120, 144, ou 168 horas, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00399] Em uma modalidade, a formulação mastigável provê uma aplicação retardada do ingrediente nutritivo ou farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, a aplica é retardada por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, ou 72 horas, e as faixas úteis podem ser selecionadas entre qualquer um desses valores.
[00400] A taxa de liberação do agente nutritivo ou farmaceutica- mente ativo da formulação mastigável pode ser modulada ou controlada, por exemplo, pelo uso de determinados agentes de liberação controlada ou sustentada (por exemplo, polímeros) ou ao usar excipientes (por exemplo, desintegrantes) que promovem a liberação rápida, tal como apropriado.
[00401] Em uma modalidade, as características de liberação do agente nutritivo ou farmaceuticamente ativos são mantidas substancialmente durante todo o período estável sob armazenagem.
[00402] Em uma modalidade, a formulação mastigável aplica o agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo substancialmente à mesma dose e taxa durante todo o período estável sob armazenagem.
[00403] Sem desejar ficar limitado pela teoria, o requerente acredita que em determinadas modalidades não há nenhuma reticulação e/ou polimerização entre o agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo e/ou excipientes ou outros ingredientes na formulação. Tal reticulação e/ou polimerização deve reduzir a quantidade de agente nutritivo ou farma- ceuticamente ativo que fica disponível ao animal.
[00404] A formulação mastigável é para o tratamento de um animal com necessidade da mesma. A adequabilidade da formulação para tratar uma doença ou uma condição particular, por exemplo, depende do(s) agente(s) nutritivo(s) ou farmaceuticamente ativo(s) presente(s) na for- mulação.
[00405] O termo "tratamento", e os termos relacionados, tais como "tratar" e "tratando", tal como usado no presente documento, referem- se de modo geral ao tratamento, de um animal humano ou não humano, em que algum efeito terapêutico desejado é obtido. O efeito terapêutico pode, por exemplo, ser a inibição do progresso de uma doença ou condição, incluindo uma redução na taxa do progresso, uma parada na taxa do progresso, a melhora e a cura. O tratamento como uma medida profilática também é incluído. O tratamento também inclui os tratamentos e as terapias de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapias são usados, por exemplo, sequencial ou simultaneamente, em combinação.
[00406] A presente invenção provê o uso de uma formulação masti- gável da presente invenção no tratamento de um animal com necessidade da mesma.
[00407] A presente invenção também provê um método de tratamento de um animal com necessidade da mesma, o qual compreende a administração da formulação mastigável da presente invenção.
[00408] A presente invenção também provê o uso de uma composição tal como descrito no presente documento na manufatura de uma formulação mastigável da presente invenção para o tratamento de um animal com necessidade da mesma.
[00409] O animal a ser tratado pode ser humano ou não humano. Os animais não humanos incluem, por exemplo, animais de produção tais como bovinos, carneiros, suínos, cervos, e cabras; animais com-panheiros tais como cães, gatos, e cavalos; animais de jardim zoológico tais como zebras, elefantes, girafas e grandes felinos; animais de laboratório tais como camundongos, ratos, coelhos e porquinhos da Índia; animais peludos, tal como vison; aves tais como avestruzes, emus, galinhas, gansos, perus e patos.
[00410] Um elemento versado na técnica poderá determinar de imediato a dosagem apropriada de administração para tratar um animal. A dosagem irá depender do(s) agente(s) nutritivo(s) ou farmaceu- ticamente ativo(s) presente(s) na formulação e também pode depender da frequência de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do animal tratado, da natureza e da gravidade da condição tratada, de todas as doenças concomitantes a serem tratadas, e de quaisquer outros fatores evidentes aos elementos versados na técnica.
[00411] Embora a presente invenção e suas vantagens tenham sido descritas em detalhes, deve ser compreendido que várias mudanças, substituições e alterações podem ser feitas no presente documento sem desviar do caráter e âmbito da invenção tal como definido nas reivindicações anexas.
[00412] A presente invenção também será ilustrada nos exemplos a seguir que são fornecidos para finalidades de ilustração somente e não se prestam a limitar a invenção de nenhuma maneira.
EXEMPLOS EXEMPLO 1- DISSOLUÇÃO DE CARPROFENO
[00413] A dissolução de carprofeno em quatro formulações (F1-4) foi testada. As formulações são mostradas na Tabela 2 a seguir. As formulações F1 e F2 foram preparadas ao extrusar o item mastigável duas vezes. As formulações F3 e F4 foram preparadas ao extrusar o item mastigável uma vez. Tabela 2. Formulação F1-4
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[00414] O teste de dissolução foi realizado ao usar 0,5 M de tampão de fosfato a 37°C como meio de dissolução com uma velocidade da pá de 75,0 rpm. O aparelho de dissolução usado era Aparelho USP II sem disco ou dissipador. 1. Formulações Formulações 1 e 2
[00415] Três guloseimas mastigáveis foram escolhidos aleatoriamente das formulações 1 e 2 (F1 e F2) e a dissolução de carprofeno foi testada. Os resultados são mostrados na Tabela 3 e na Tabela 4. Tabela 3. Dissolução do carprofeno de F1
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Formulações 3 e 4
[00416] Três guloseimas mastigáveis foram selecionados do começo, do meio e do final da linha de extrusão e testados. O tempo de dissolução das guloseimas mastigáveis obtidos do final da linha da extru- são era ligeiramente maior do que aquele das guloseimas mastigáveis obtidos do começo da linha de extrusão. A Tabela 5 resume os dados da dissolução para F3 e a Tabela 6 resume os dados de dissolução para F4. Tabela 5. Dissolução do carprofeno de F3
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Tabela 6. Dissolução do carprofeno de F4
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2. Conclusão
[00417] Foi verificado que a dissolução de API das guloseimas mastigáveis diminui à medida que o número de extrusões executadas aumenta. Foi verificado que mais de 80% de API são liberados nos primeiros 90 minutos.
[00418] Superdesintegrantes (glicolato de amido sódico e croscar- melose sódica) podem melhorar ainda mais a dissolução e exibir uma liberação de até 100% do fármaco nos primeiros 90 minutos.
EXEMPLO 2 - ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE DE FÁRMACO- EXCIPIENTE EM GULOSEIMAS MASTIGÁVEIS DE CÃES QUE CONTÊM MELOXICAM 1. Projeto experimental
[00419] Os estudos da compatibilidade de fármaco-excipiente foram realizados para guloseimas mastigáveis contendo meloxicam.
[00420] Uma série de formulações foi preparada sequencialmente ao subtrair um ingrediente de cada formulação, tal como esboçado na Tabela 7. Todas as formulações foram extrudadas manualmente antes da armazenagem. Tabela 7.Guloseimas mastigáveis de Meloxicam preparadas para es-tudos de compatibilidade.
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1.1 Condições de armazenagem
[00421] Todas as formulações foram armazenadas por 1 mês a 50°C e por 6 meses a 40°C. 2. Resultados 2.1 Aparência
[00422] A cada intervalo de tempo, a cor que as guloseimas mastigáveis de meloxicam tinham escurecia substancialmente. Uma inspeção mais próxima revelou que isso era devido ao escurecimento (ou talvez "torrefação") de Nutrisoy Grits a altas temperaturas. Algum es-curecimento também poderia ter sido devido ao flavorizante de carne. 2.2 Teor de Meloxicam
[00423] Os resultados do ensaio de meloxicam durante o estudo da compatibilidade são listados na Tabela 8. Esses resultados mostram claramente que as formulações MLX-2 (nenhum Nutrisoy Grits) e MLX- 5 (nenhuma gordura de cozinha) eram relativamente mais estáveis do que o restante das formulações. A degradação de Meloxicam foi atribuída desse modo aos Nutrisoy Grits e à gordura de cozinha, respectivamente. Tabela 8.Porcentagem de meloxicam recuperada das guloseimas mastigáveis após 6 meses a 40°C.
Figure img0010
[00424] Uma ligeira diminuição no pH foi observada em todas as formulações, exceto MLX-4 (nenhuma gelatina) e MLX-5 (nenhuma gordura de cozinha) tal como mostrado na Tabela 9. Tabela 9. pH de guloseimas mastigáveis de meloxicam após 6 meses a 40°C PH % de Diferença
Figure img0011
NT * - não testado devido à amostra insuficiente
EXEMPLO 3 - ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE DE FÁRMACO- EXCIPIENTE NAS GULOSEIMAS MASTIGÁVEIS QUE CONTÊM CARPROFENO 1. Projeto experimental
[00425] Uma série de formulações foi preparada sequencialmente ao subtrair um ingrediente de cada formulação, tal como esboçado na Tabela 10. Todas as formulações foram extrudadas manualmente antes da armazenagem. Tabela 10. Guloseimas mastigáveis de Carprofeno preparadas para estudos de compatibilidade.
Figure img0012
Figure img0013
1.1 Condição de armazenagem
[00426] Todas as formulações foram armazenadas por 1 mês a 50°C e por 6 meses a 40°C. 2. Resultados 2.1 Aparência
[00427] A cada intervalo de tempo, a cor do carprofeno em guloseimas mastigáveis tinha escurecido substancialmente. Uma inspeção mais próxima revelou que isso era devido ao escurecimento (ou talvez a "torrefação") dos Nutrisoy Grits a altas temperaturas. Algum escure-cimento também poderia ter sido devido ao flavorizante de carne. 2.2 Teor de Carprofeno
[00428] Os resultados do ensaio de carprofeno durante o estudo da compatibilidade são listados na Tabela 11. Esses resultados mostram claramente que a formulação CAR-2 (nenhum Nutrisoy Grits) é a for-mulação mais estável. A formulação CAR-5 (nenhuma gordura de co-zinha) mostrou ser relativamente mais estável do que as outras formu-lações para os primeiros três meses, depois do que uma diminuição em sua estabilidade foi observada. A degradação de carprofeno foi atribuída desse modo aos Nutrisoy Grits, e até uma menor extensão à gordura de cozinha. Tabela 11.Porcentagem de carprofeno recuperado das guloseimas mastigáveis após 6 meses a 40°C.
Figure img0014
Figure img0015
[00429] A maior gotejamento do pH foi observada em CAR-2 (nenhum Nutrisoy Grits), que era também a formulação mais estável em termos da recuperação de acrprofen. É interessante observar que uma amostra de CAR-2 armazenada à temperatura ambiente por três meses não mostrou nenhuma que do pH, o que indica que o pH diminuiu somente a uma temperatura elevada. Uma ligeira diminuição no pH foi observada em todas formulações restantes, exceto CAR-5 (nenhuma gordura de cozinha) tal como mostrado na Tabela 12. Tabela 12. pH de guloseimas mastigáveis de carprofenol após 6 meses a 40°C.
Figure img0016
2.4 Teor de Umidade
[00430] O teor de umidade de todas as formulações tinha aumentado após uma armazenagem por seis meses a 40°C. O aumento maior foi observado no teor de umidade de CAR-4 (nenhuma gelatina) e de CAR-5 (nenhuma gordura de cozinha), indicando que a gelatina e a gordura de cozinha encurtam a absorção da umidade nas guloseimas mastigáveis. O menor aumento no teor de umidade foi observado no caso de MLX-2 (nenhum Nutrisoy Grits) e de MLX-3 (flavorizante de carne), indicando que os Nutrisoy Grits e o flavorizante de carne tendem a absorver a umidade atmosférica. Tabela 13.Teor de umidade (% em peso/peso) de guloseimas masti-gáveis de carprofeno após uma armazenagem por 6 meses a 40°C.
Figure img0017
NT * - não testado devido à amostra insuficiente
EXEMPLO 4 - GULOSEIMA MASTIGÁVEL QUE CONTÉM CARPRO- FENO E MELOXICAM 1. Projeto experimental
[00431] Guloseimas mastigáveis contendo carprofeno (3,2% em peso/peso) e Meloxicam (0,073% em peso/peso) foram estudadas para examinar a estabilidade das guloseimas por um período de seis meses.
[00432] Três grupos de formulação de guloseimas mastigáveis foram preparados. • F1: Guloseimas mastigáveis de carprofeno que contêm 5% de flavorizante de tipo carne bovina • F2: Guloseimas mastigáveis de carprofeno que contêm 10% de flavorizante de tipo carne bovina • F3: Guloseimas mastigáveis de meloxicam que contêm 10% de flavorizante de tipo carne bovina Tabela 14.Formulação de F1-3
Figure img0018
Figure img0019
[00433] As formulações foram manufaturadas pelo seguinte método.
[00434] Carprofeno ou Meloxicam, palmitato de ascorbila, Decanox, Arbocel M80, Avicel, Methocel A15 Premium, flavorizante do tipo carne bovina, açúcar de sorvete, cloreto de sódio e Precirol ATO5 foram mis-turados entre si por meio de misturação a seco em um misturador pla-netário.
[00435] Depois que a misturação a seco estava completa, propileno glicol e glicerina foram adicionados à mistura de pó seco e à mistura resultante foi misturada em um misturador planetário até não haver nenhum torrão.
[00436] Amido de milho pré-gelatinizado foi adicionado então e a mistura resultante foi misturada ainda mais.
[00437] A mistura resultante foi então adicionada a um único extru- sor de rosca e extrudada a cerca de 46 rpm.
[00438] A quantidade de F1 e F2 manufaturadas era 500 g. A quantidade de F3 manufaturada era 700 g. 1. Estabilidade química
[00439] F1 (guloseimas mastigáveis de carprofeno que contêm 5% de flavorizante)
[00440] F1 foi armazenada em embalagens de bolha e em embalagens de folha delgada a 40°C e à TA, respectivamente. Os resultados dos estudos da estabilidade do sexto mês são resumidos na Tabela 15. Tabela 15. Teor de Carprofeno em F1 por 6 meses.
Figure img0020
NT: Não testado
[00441] Tal como mostrado na Tabela 15, em 6 meses havia uma degradação muito pequena de carprofeno em cada uma das embalagens de folha delgada e na embalagem de bolhas à TA. A porcentagem de carprofeno reduziu em 5,9% na embalagem de bolhas armazenada a 40°C. 1.2 F2 (guloseimas mastigáveis de carprofeno contendo 10% de flavo- rizante)
[00442] F2 foi armazenada em embalagens de folha delgada a 50°C, a 40°C e à TA. Os resultados de estudos da estabilidade do sexto mês são resumidos na Tabela 16. Tabela 16.Teor de Carprofeno na F2 por 6 meses.
Figure img0021
NT: Não testado 1.3 F3 (guloseimas mastigáveis de meloxicam contendo 10% de flavo- rizante)
[00443] F3 foi armazenada em embalagens de folha delgada a 50°C, a 40°C e à TA, respectivamente. Os resultados dos estudos da estabilidade no sexto mês são resumidos na Tabela 17. Tabela 17.Teor de Meloxicam na F3 por 6 meses.
Figure img0022
NT: Não testado 2. Estabilidade Física 3. Aparência
[00444] Um escurecimento significativo de guloseimas mastigáveis F1-3 foi observado a 40°C e a 50°C, em que a cor escura é mais intensa na superfície e no interior do item mastigável. Nenhuma mudança significativa da cor foi observada nos itens mastigáveis F1-3 arma-zenados à temperatura ambiente. 2.2 Teor de umidade
[00445] O teor de umidade dos itens mastigáveis foi analisado pelo método de titulação de Karl Fisher. Mudanças pequenas no teor de umidade (% em peso/peso) de F1-3 foram observadas durante uma armazenagem de seis meses tal como resumido na Tabela 18. Tabela 18. Teor de umidade de F1-3 por 6 meses.
Figure img0023
NT: Não testado
[00446] Acredita-se que o índice de umidade inicial elevado de F1 poderia ser devido ao retardo de tempo (12 dias) entre a pulverização e a análise dos itens mastigáveis (o que foi evitado daqui por diante). 2.3 pH
[00447] As mudanças mínimas no pH de Fl-3 foram observadas durante uma armazenagem de seis meses tal como resumido na Tabela 19. Tabela 19. pH de F1-3 por 6 meses.
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2.4 Estabilidade microbiológica
[00448] A avaliação microbiológica foi feita para a F1 após seis me ses à temperatura ambiente e para a F2 após seis meses à temperatura ambiente e a 40°C, respectivamente. Os resultados do ensaio mi- crobiológico são resumidos na Tabela 20. Tabela 20. Testes microbiológicos em F1 e F2.
Figure img0025
* Patógenos testados: E.coli, S.aurens, P. aeruginosa, Salmonella F1-3 são estáveis durante o período testado.
[00449] Com base nas experimentações da estabilidade, nos estudos da compatibilidade de fármaco-excipiente e nas experimentações da extrusão, as guloseimas mastigáveis semi-macias que compreendem carprofeno e meloxicam foram formuladas tal como segue. • A água não foi adicionada à formulação do item mastigá- vel em momento algum durante a manufatura. • Goma de guar foi substituída por uma concentração mais elevada de agentes de ligação secos fortes, Metocel (metil celulose) e Avicel (75% de celulose microcristalina + 25% de fosfato de cálcio dibásico), para melhorar a rigidez e a resistência dos itens mastigáveis. • A quantidade de Nutrisoy Grits foi diminuída ou Nutrisoja estava ausente. • As povidonas foram removidas devido às impurezas de traços de peróxido nas mesmas. Elas foram substituídas por outros desintegrantes, tais como amido de milho pré-gelatinizado, croscarme- lose sódica e glicolato de amido sódico. • O palmitato de ascorbila foi usado como antioxidante, uma vez que esta era uma distribuição melhor de pó na mistura de pó que se esperava. Os tocoferóis foram usados para o efeito sinergístico com palmitato de ascorbila. • A gordura de cozinha foi substituída por outras gordu- ras/lipídeos que derretem entre 40 e 90°C. Disetearato de gliceril NF/diestearato de glicerol (tipo I), com um ponto de fusão entre 50 e 60°C foi usado em uma formulação. Várias outras gorduras, tais como o monostearato de glicerol (ponto de fusão: 54 a 64°C), behenoil poli- oxil-8-glicerídeos NF (ponto de gotejamento: 60-74°C), óleo de coco hidrogenado ou gordura dura (ponto de fusão: 42 a 44°C) também foram experimentados. • Açúcar de dextrose substituída por um açúcar não redutor (sacarose) para evitar a sua reação de Maillard.
[00450] Os itens mastigáveis manufaturados dessa maneira tiveram os seguintes benefícios. • Rígidos, mas mastigáveis. Não eram deformados facil-mente, 0% ou friabilidade muito baixa • Não endureciam nem ficavam quebradiços com o passar do tempo. • Fáceis de manufaturar. • Boa estabilidade química boa de ingredientes ativos. • Nenhuma contaminação microbial. • Dissolução rápida em comparação a outros produtos no mercado (Drontal, Heartgard).
EXEMPLO 5 - RELATÓRIO PRELIMINAR DA ESTABILIDADE A SEIS MESES PARA MELOXICAM
[00451] Este exemplo descreve uma experimentação de uma esta bilidade de seis meses para três grupos de guloseimas mastigáveis contendo meloxicam para cães. 1.5 Projeto experimental
[00452] Três bateladas em pequena escala, de 1,5 kg cada, de gu loseimas mastigáveis contendo meloxicam para cães foram manufatu- raddas.
[00453] Cada uma das três bateladas representa uma formulação diferente. Todos os itens mastigáveis de cada batelada foram acondi-cionados em sacos de folha delgada de alumínio lacrados a quente e armazenados em três condições de estabilidade por 12 meses. 1.6 Detalhes da formulação
[00454] Três bateladas, B1, B2 e B3, de guloseimas mastigáveis contendo meloxicam para cães foram preparadas. Os detalhes da for-mulação de cada batelada são mostrados na Tabela 21. Todas as quantidades são mostradas em % em peso/peso. Tabela 21. Detalhes da formulação para três bateladas de guloseima mastigável de Meloxicam para cães
Figure img0026
2.7 Condições de armazenagem e 1 restes
[00455] As amostras da estabilidade foram testadas versus a espe cificação de estabilidade AR-STS-0014, Edição-1. As condições da armazenagem e os pontos no tempo para os testes da estabilidade são representados na Tabela 22. Tabela 22. Condições de armazenagem e pontos no tempo para o teste da estabilidade preliminar para guloseimas mastigáveis de Meloxi- cam para cães.
Figure img0027
A Teste inicial (T=0): Teste completo tal como por AR-STS-0014 (23 itens mastigáveis requeridos). X* Teste físico somente tal como por AR-STS-0014: pH, umidade, de- sintegração e aparência (5 itens mastigáveis requeridos). X Teste completo tal como por AR-STS-0014, exceto pelo fato que a uniformidade do teor não é requerida (13 itens mastigáveis requeridos).
[00456] As sobras são colocadas em condições ambientes, a 30°C/ RH de 65% e a 40°C/ RH de 75%. 3. Resultados
[00457] O sumário dos resultados dos testes é mostrado na Tabela 23 a seguir.
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
3.1 Propriedades organolépticas
[00458] Houve uma mudança significativa na cor e na aparência das guloseimas mastigáveis contendo meloxicam para cães. A cor dos itens mastigáveis ficou mais escura com o tempo e a temperatura. Não houve nenhuma mudança no odor em nenhuma condição de armazenagem. 3.2 pH
[00459] Houve uma diminuição significativa no pH das guloseimas mastigáveis contendo meloxicam para cães por um período de 6 meses. A diferença no pH foi maior para B2 e para B3 do que para B1. 3.3 Tempo de desintegração
[00460] Houve uma mudança significativa no tempo de desintegração de todas as três bateladas. O tempo de desintegração para B1 aumentou com a temperatura, ao passo que o tempo de desintegração de B2 e B3 diminuiu após uma armazenagem a uma temperatura mais alta.
[00461] O tempo de desintegração para B2 e B3 após a armazenagem a qualquer temperatura era menor do que tempo de desintegração correspondente para B1. 3.4 % de teor de umidade
[00462] Houve um aumento total no teor de umidade de todas as três bateladas dos itens mastigáveis para cães. A mudança máxima foi observada nas amostras armazenadas a 40°C/ RH de 75%. Foi verificado que a diferença no teor de umidade é maior em B2 e em B3 em comparação a B1. 3.5 Teor de Meloxicam
[00463] Foi verificado que o teor de Meloxicam diminui linearmente com o tempo. Após uma armazenagem por seis meses a 30°C/RH de 65% e a 40°C/RH de 75% ele tinha caído menos do que o limite da especificação de 90% em peso/peso. 3.6 Uniformidade do teor
[00464] A uniformidade do teor de meloxicam em guloseimas masti-gáveis contendo meloxicam para cães foi testada somente no momento da liberação e foi verificado que estava dentro dos limites aceitáveis. 3.7 Natureza física
[00465] As guloseimas mastigáveis não tinham secado e não tinham retido a sua natureza maleável macia.
[00466] As guloseimas mastigáveis são sujeitadas a uma medição da dureza que mede a deformabilidade da guloseima mastigável. Uma medição mais baixa do que aquela para as guloseimas mastigáveis manufaturadas com água demonstra que a manufatura com a ausência de água livre (isto é, água adicionada) permite que a guloseima mastigável retenha a sua deformabilidade em comparação a uma gu-loseima mastigável manufaturada com água adicionada. A manufatura das guloseimas mastigáveis com água fica frágil, o que afeta a sua taxa de dissolução e estabilidade do fármaco. 4. Conclusões
[00467] O teor de Meloxicam caiu abaixo de 90% em peso/peso para todas as três bateladas de guloseimas mastigáveis contendo me- loxicam para cães, quando testadas depois de uma armazenagem de seis meses a 30°C/ RH de 65% e a 40°C/RH de 75%. Isso pode ser de-vido à presença de Nutrisoy Grits 40/20, que o Exemplo 2 sugere que têm um efeito prejudicial na estabilidade do meloxicam. A presença de água na formulação B1 também pode ter um efeito prejudicial na estabili-dade do meloxicam. Além disso, houve uma mudança significativa ob-servada na aparência, no tempo de desintegração e no teor de umidade de todas as três bateladas, em todas as condições de armazenagem.
EXEMPLO 6 - ATIVIDADE NA ÁGUA
[00468] A atividade na água de duas formulações mastigáveis foi testada. Uma das formulações era um placebo que não contém ne- nhum agente farmaceuticamente ativo e a outra continha meloxicam. O método usado foi o AOAC 978.18. Os resultados são mostrados na Tabela 24 a seguir. Tabela 24. Atividade na água de formulações mastigáveis.
Figure img0031
[00469] Ambas as formulações tiveram uma água. baixa atividade na
[00470] Os detalhes dos ingredientes de F3 e de F6 são fornecidos na Tabela 25 a seguir. Todas as quantidades são mostradas em % em peso/peso. Tabela 25. Ingredientes de F3 e de F6.
Figure img0032
[00471] Na data do teste, F3 tinha 23 meses de existência e F6 ti nha 6 meses de existência. Os dados mostram que uma baixa atividade na água pode ser mantida nas formulações mastigáveis por um período de tempo prolongado.
EXEMPLO 7 - ANÁLISE DO PERFIL DA TEXTURA
[00472] O perfil da textura de cinco formulações mastigáveis (F1, F3, F7, F8 e F9) foi analisado. 1. Formulações
[00472] As formulações estavam na forma de extrudatos cilíndricos que têm um diâmetro de 15 mm e uma altura entre 14 e 16 mm.
[00473] Os detalhes de cada um dos ingredientes de cada formula ção são fornecidos a seguir na Tabela 26.
[00474] F1, F3 e F9 continham carprofeno, meloxicam e metocio- pramida, respectivamente. F7 e F8 eram placebos que não contêm nenhum agente farmaceuticamente ativo. Na data do teste, F1 tinha 24 meses de existência, F3 tinha 23 meses de existência, F7 e F8 tinham 6 meses de existência, e F9 tinha 2 meses de existência. Tabela 26. Ingredientes das formulações.
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Figure img0034
Análise de perfil de textura
[00475] A análise do perfil da textura é uma medição da textura que simula duas 'mordidas' mediante a compressão de uma amostra de alimento duas vezes entre uma base e uma placa a uma velocidade constante e a medição da força versus o tempo.O teste é usado ex-tensamente na pesquisa de alimentos. 2.1 Procedimento de teste
[00476] Um único extrudato cilíndrico que tem um diâmetro de 15 mm e uma altura entre 14 e 16 mm de cada formulação foi testado ao usar um instrumento analisador de textura Instron 4444. Uma compressão de 9 mm dupla foi aplicada a cada tablete com uma placa de alumínio de 65 mm de diâmetro, a uma velocidade de cruzeta de 100 mm/min. Todos os testes foram realizados à temperatura ambiente (25 ± 1°C). 2.2 Resultados
[00477] Os resultados da análise do perfil da textura são mostrados a seguir nas Tabelas 27 e 28. Tabela 27. Compressão
Figure img0035
* A compressão real é dependente do formato da amostra testada.
[00478] Um grau comparável de compressão foi obtido com todos os tabletes testados. Tabela 27. Análise do perfil da textura.
Figure img0036
[00479] Os resultados são de modo geral similares para todas as formulações testadas. Isso sugere que a tex tura da formulação não muda de maneira significativa na armazenagem.
[00480] De modo marcante, todas as amostras testadas vingaram, ao invés de fraturar na primeira mordida.
[00481] Uma curva de compressão dupla para F8 é mostrada na Figura 2. A curva é típica para as formula ções testadas.
[00482] Uma descrição das propriedades das formulações na Tabela 27 acima e como as propriedades foram avaliadas é fornecida na Tabela 28 a seguir.
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EXEMPLO 8 - INGREDIE NTES DE FORMULAÇÃO MASTIGÁVEL
[00483] As formulações mastigáveis que têm os ingredientes mos trados na Tabela 29 foram preparadas. Todas as quantidades são mostradas em % em peso/peso. Tabela 29. Ingredientes de formulações mastigáveis.
Figure img0038
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Figure img0040
[00484] O ingrediente ativo (API) na Tabela 29 foi selecionado entre aqueles listados na Tabela 30 a seguir. Todas as quantidades são mostradas em % em peso/peso. Tabela 30. APIs em formulações mastigáveis.
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[00485] Os detalhes de 45 formulações mastigáveis (algum placebo) que foram preparadas são fornecidos na Tabela 31 a seguir. Tabela 31. Formulações da invenção
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EXEMPLO 9 - DISSOLUÇÃO DAS FORMULAÇÕES DA INVENÇÃO
[00486] Oito formulações mastigáveis foram preparadas e a sua dissolução foi testada. O procedimento usado foi tal como descrito acima no Exemplo 1. Os resultados são mostrados a seguir na Tabela 32. Todas as quantidades são mostradas em % em peso/peso. Tabela 32. Dissolução das formulações da invenção.
Figure img0056
[00487] Os detalhes dos ingredientes das formulações F#1 a F#8 são mostrados a seguir na Tabela 33. Todas as quantidades são mos-tradas em % em peso/peso. Tabela 33. Ingredientes das formulações.
Figure img0057
[00488] Os perfis da dissolução em relação ao tempo das formula ções são mostrados na Figura 3. Em 30 minutos, a dissolução de todas as formulações era > 75%. Em 90 minutos, a dissolução de todas as formulações era de 100%.
[00489] Tendo desse modo descrito em detalhes as modalidades preferidas da presente invenção, deve ser compreendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada aos detalhes particulares apresentados na descrição acima, uma vez que muitas variações aparentes dos mesmos são possíveis sem desviar do caráter ou do âmbito da presente invenção.

Claims (14)

1. Formulação mastigável estável sob armazenagem com-preendendo: um agente nutritivo ou farmaceuticamente ativo; um plastificante; a referida formulação sendo caracterizada pelo fato de que compreende: um lubrificante selecionado a partir do grupo que consiste em gorduras, lipídeos ou uma combinação de gorduras e lipídeos, uma carga ou um adoçante ou uma carga e um adoçante, e em que a formulação é formada por extrusão, e em que pelo menos 95 a 99% em peso de qualquer água presente na formulação está em um estado ligado.
2. Formulação mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é se-lecionado de anestésicos, corticoesteroides, NSAIDS, antibióticos, an- ti-heméticos, agentes antitiroidais ou agentes parasiticidas, ou qualquer combinação de quaisquer dois ou mais destes.
3. Formulação mastigável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 2 a 25% em peso de gorduras, lipídeos ou gorduras e lipídeos
4. Formulação mastigável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a formulação mas- tigável provê pelo menos 12 a 30 meses de vida útil.
5. Formulação mastigável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a formulação mas- tigável fornece pelo menos 80% da carga de ingrediente ativo dentro de 50 a 95 minutos de administração ao animal alvo.
6. Formulação mastigável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a atividade da água (aw) da formulação mastigável é menor do que 0,60.
7. Método de fabricação de uma formulação mastigável, pa- latável e estável sob armazenagem, caracterizado pelo fato de que compreende: misturar um ingrediente nutritivo ou uma quantidade eficaz de um agente farmaceuticamente ativo com: (1) uma gordura, um lipídeo, ou uma gordura e um lipídeo, para obter uma primeira composição, em que a gordura, o lipídeo, ou a gordura e o lipídeo é/são um lubrificante, (2) uma carga ou um adoçante ou uma carga e um adoçante, para obter uma primeira composição, adicionar um ou mais plastificantes à primeira mistura para obter uma segunda composição, extrudir uma segunda composição a uma temperatura sufi-ciente para derreter a gordura e o lipídeo, e permitir que a segunda composição extrudada resfrie até a temperatura ambiente, provendo desse modo, a formulação mastigá- vel, e em que o método de fabricação não inclui a adição de água.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo é adicionado mediante mistura a seco; e/ou em que o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo é dissolvido em um solvente apropriado antes da adição; e/ou em que o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo é granulado antes da adição.
9. Método de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteri-zado pelo fato de que: a) o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo, opcionalmente na forma granular, é revestido, ou revestido adicio-nalmente, com um revestimento apropriado; ou b) o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo, opcionalmente na forma granular, é revestido, ou revestido adicio-nalmente, com um revestimento apropriado, em que o polímero de re-vestimento é selecionado a partir de polietileno glicóis, uma cera ou um ácido graxo; ou c) o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo, opcionalmente na forma granular, é revestido, ou revestido adicio-nalmente, com um revestimento apropriado, em que o polímero de re-vestimento é selecionado a partir de polietileno glicóis, uma cera ou um ácido graxo, em que o polímero de revestimento é um ácido graxo C18-C22 saturado; ou d) o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo (opcionalmente na forma granular) é conjugado com outras substâncias.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o ingrediente nutritivo ou agente farmaceuticamente ativo é primeiramente combinado com: uma carga, um diluente, um adoçante, um agente flavorizante, um aglutinante, um agente desintegrante, ou qualquer combinação de dois ou mais dos acima.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cada um de carga, diluente, adoçante, agente fla- vorizante, aglutinante e agente desintegrante está em estado seco.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que a gordura, lipídeo ou gordura e lipídeo são pulverizados antes de serem adicionados.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que um ou mais plastificantes são adicionados à segunda composição.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que a extrusão é realizada sob uma pressão suficiente para ligar os ingredientes em conjunto.
BR112015023435-6A 2013-03-15 2014-03-17 Formulação mastigável estável sob armazenagem e método de fabricação de uma formulação mastigável, palatável e estável sob armazenagem BR112015023435B1 (pt)

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