JP2018526335A - 薬学的有効成分を含むチュアブル組成物 - Google Patents

Abstract

少なくとも１種の薬学的有効成分部と、
少なくとも１種の香味料と、
少なくとも１種の非デンプン崩壊剤を含む少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む、
固形分、及び
流動性油と、
水以外の少なくとも１種の湿潤剤と、
を含む、
流動分
を含む、チュアブル組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、典型的には動物に対して薬学的成分を提示するためのチュアブル組成物に関する。本出願は、２０１５年７月６日付出願の米国特許出願第１４／７９１，９９６号の優先権及び利益を主張するものであり、該出願はその全体が本明細書の一部をなす。

注射等の幾つかの投与方式は複雑であり、坐剤又は錠剤等の他の投与方式は典型的には利用可能でないか又は不便であることから、動物への薬剤の投与は困難であることが多い。動物に薬剤を経口投与することは有利な場合があるが、特に成分の味が魅力的でない場合、動物はしばしば投与を嫌がる。

経口投与に対して様々な物品が提案されている。

特許文献１は、１０〜１００のショアＡ硬さを有するデンプン系の物品を提案した。薬学的活性化合物に加えて、該物品は、多量のデンプン（実施例では、４５％のコーンスターチ又は５５％の小麦粉）を含むが、少量の牛肉又は肝臓の香気（１０％）及び酢酸セルロース粉末等の増粘剤を含む。保湿剤は、それぞれ５％及び１５％の量で存在するグリセロール及び水である。

特許文献２は、有効成分に加えて、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等の軟化剤と共に、肉香味料と部分的にゼラチンで被覆されたデンプンとの組み合わせと、水とを含む、延性チュアブル組成物を提案した。実施例では、肉香味料の量は約３０％（重量／重量）であり、予めゼラチンで被覆されたデンプンの量は約３０％〜４０％であり、グリセリン及び水は両方がそれぞれ１４％及び４％の量で存在する。

特許文献３は、湿潤剤として水を使用しないチュアブル製剤を提案した。幾つかの実施の形態には崩壊剤が存在する。幾つかの実施例では、最大１０％の肉香味料及び／又は甘味料が存在する。幾つかの実施の形態では、典型的にはセルロース系の増量剤を含む。固体脂肪を滑剤として、グリセリン及び／又はＰＰＧを可塑剤／保湿剤として使用する。いずれの製剤も流動性油を含まない。

国際公開第０２００２０２号 国際公開第２００５０１３７１４号 国際公開第２０１４１４１２２３号

本発明の目的は、安定で、動物に容易に受容され、摂取後に有効成分（複数の場合がある）の送達を促進する、動物に対する薬剤の経口的提示のためのチュアブル組成物を提案することである。

本発明の別の目的は、成分としての水の添加を回避、最小化、又は減少するチュアブル組成物を提案することである。

本発明の別の目的は、セルロース系増量剤等の増量剤の使用を回避、最小化、又は減少しながら、所望の粘度の組成物を得ることである。

本発明の別の目的は、例えば押出しに基づくプロセスによって上記組成物の製造を容易にすることである。

これらの目的の１以上を考慮して、一態様では、本発明のチュアブル組成物は、非混和性の流動性油と組み合わせて、水以外の湿潤剤を使用する。驚いたことに、この流動分の組み合わせは、安定した、望ましい粘度を有する、及び／又は製造及び包装が容易なチュウ（chew）を得ることを可能とすることが観察された。

別の態様では、香味料は主に肉香味料に基づき、乾燥成分は非デンプン崩壊剤を含む。この特徴の利点は、適切な粘着性を有するが、投与に際して容易に分割されるか、更には崩壊される、高含有率の肉香味料を含むチュウが得られることである。

別の態様では、本発明のチュアブル組成物を、セルロース系、ダイズ系、及びシリコーン系の増量剤等の増量剤をほとんど若しくは全く添加せずに、水をほとんど若しくは全く添加せずに、及び／又は界面活性剤若しくは乳化剤をほとんど若しくは全く添加せずに調製することができる。

本発明の更なる態様及び性質は、以下の特定の実施形態の記載を読むことにより明らかとなる。

本出願では、別段の指示がない限り、パーセントは総重量、特に上記組成物の総重量によって（重量／重量）与えられる。本明細書で使用される「実質的に」及び「約」は、従来の標準による許容可能な変動、或いは示される効果又は値から高くて２％の変動を意味する。

一態様によれば、本発明は、
少なくとも１種の薬学的有効成分部と、
少なくとも１種の香味料と、
少なくとも１種の非デンプン崩壊剤を含む少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む、
固形分、及び
流動性油と、
水以外の少なくとも１種の湿潤剤と、
を含む、
流動分
を含む、チュアブル組成物を提供する。

幾つかの実施形態に存在する更なる特徴は、以下の通りである。

香味料が肉香味料を含む。

香味料が肉粉末を含む。

香味料が肉香味料及び甘口香味料を含む。

非デンプン崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである。

流動性油が液体油である。

湿潤剤がグリセリンである。

流動性油が植物油である。

流動性油がダイズ油である。

湿潤剤がグリセリンであり、流動性油がダイズ油である。

別の態様によれば、本発明は、
少なくとも２５％の香味料と、
少なくとも１０％の非デンプン崩壊剤を含む、少なくとも１５％の崩壊剤と、
少なくとも１０％の水以外の湿潤剤と、
少なくとも５％の流動性油と、
を含む、チュアブル組成物を提供する。

単独で、又は２以上を組み合わせた幾つかの実施形態に存在する他の特徴は、以下の通りである。

香味料が少なくとも１２％の肉香味料を含む。

香味料が少なくとも１０％の甘口香味料を含む。

別の態様によれば、本発明は、
少なくとも１２％の肉香味料と、
少なくとも１０％の非デンプン崩壊剤と、
少なくとも１０％の水以外の湿潤剤と、
少なくとも５％の流動性油と、
を含む、チュアブル組成物を提供する。

単独で、又は２以上を組み合わせた幾つかの実施形態に存在する他の特徴は、以下の通りである。

チュアブル組成物が、
１５％〜２５％の肉香味料と、
１０％〜２０％の非デンプン系崩壊剤と、
１０％〜２０％の水以外の湿潤剤と、
５％〜１５％の流動性油と、
を含む。

チュアブル組成物が５％〜１５％のポリエチレングリコール含む。

チュアブル組成物が５％〜１５％の甘口香味料を含む。

チュアブル組成物が２％〜１２％のデンプン系増量剤を含む。

湿潤剤及び流動性油の量が１５％〜３５％である。

チュアブル組成物が５％未満のセルロース系、ダイズ系、及びシリコーン系の増量剤を含む。

チュアブル組成物が２％未満の非結合水を含む。

別の態様によれば、本発明は、
０．０１％〜１０％の少なくとも１種の薬学的有効成分と、
少なくとも１２％の肉香味料と、少なくとも１０％の甘口香味料とを含む、２５％〜３５％の香味料と、
５％〜１２％のＰＥＧ、カカオバター、脂肪乳化剤又はそれらの２種以上の混合物と、
１０％〜２０％の非デンプン崩壊剤と、
５％〜１２％のデンプンと、
１２％〜１５％のグリセリン、ＰＰＧ又はそれらの混合物と、
８％〜１２％の液体油と、
を含む、チュアブル組成物を提供する。

チュアブル組成物は、対応する錠剤形態と生物学的同等性を有することが好ましい。幾つかの実施形態では、チュウは、例えば、崩壊剤及び流体の存在によって、より高い耐性及び／又は動物による消化可能性を有する。

一実施形態では、上記組成物は、最長でも１時間（特に大サイズのチュウについて）以内、好ましくは最長でも４５分間（特に中サイズのチュウについて）、更に好ましくは最長でも３５分間（特に小サイズのチュウについて）、例えば最長でも２５分間（特に玩具サイズのチュウ）の水中での完全な崩壊を提供する。室温の水において崩壊を試験することができる。完全な崩壊は、上記組成物を、明らかな硬い芯のない柔らかい塊にすること、特に、残った組成物に目につくより大きな粒子のない、実質的には、好ましくは約２ｍｍ超の寸法を有する粒子のない、更に好ましくは約１ｍｍ超の寸法を有する粒子のないスラリーにすることを意味する。また、完全な崩壊を、適切な米国薬局方試験の手順に従って評価することができる。

チュアブルとは、上記組成物が室温において展性及び／又は延性であることを意味する。したがって、上記組成物は全く硬くなく、噛むことが可能であるが、圧縮される場合、実質的に砕けることがない。上記組成物は全く弾性ではないが、少なくとも幾つかの実施形態では、多少コシ（springiness）がある場合がある。

特定の実施形態では、上記組成物は、少なくとも１ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間、更に好ましくは少なくとも６ヶ月間、１２ヶ月間、２４ヶ月間又は更には３６ヶ月間に亘って貯蔵に対して安定である。貯蔵安定性は、実質的に液体が組成物から分離していないが、好ましくは組成物が柔軟なままであり、より一層好ましくは光沢のある表面性状を有し、及び／又はチュウの表面に乾燥跡がないことを意味する。また、貯蔵安定性は、組成物中の活性物質の本質上の含有率の顕著ではない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満の変化を指す。例えば、貯蔵安定性を密閉容器において測定することができる。

幾つかの実施形態では、チュアブル組成物は、セルロース粉末等のセルロース系増量剤、又はダイズ系若しくはシリコーン系の増量剤若しくは粉末等の代替物質を実質的に含まない。チュアブル組成物には、セルロース系増量剤若しくは代替物質が好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満含まれ、更に好ましくはそれらが全く添加されていないか、又はセルロース系、ダイズ系、及びシリコーン系の増量剤が全体で５％未満、好ましくは２％未満含まれている。

上記組成物は、固形分及び流動分を含む。固形分は粉体を含んでいてもよいのに対し、流動分はスラリー等の注入可能な粘着性の流体、湿った成分及び／又は特に室温において液体を含んでもよいが、粉体を含まない。固形分及び流動分は、それぞれ１又は幾つかの成分を含んでもよい。例えば、有効成分部は、例えば、１又は幾つかの有効成分を含んでもよい。以下の記載では、別段の明らかな指示がない限り又は内容から明らかでない限り、単数形の成分の記載又は言及は、この種の成分の複数の記載又は言及を含み、またその逆も同様である。

有効成分部
有効成分部は、液体又は固体の形態の有効成分（複数の場合がある）単独であってもよい。固体形態の場合、有効成分部は有効成分（複数の場合がある）単独であってもよく、例えば、純粋な形態、又は有効成分と、少なくとも実質的にチュアブル組成物の製造においてその完全な状態を維持する賦形剤（複数の場合がある）及び粉末を形成する製剤用添加剤（複数の場合がある）との造粒としての有効成分（複数の場合がある）を含む粉末形態、又は粒子若しくは顆粒であってもよい。

例えば、有効成分部は、他の成分の混合物又は凝集によって形成される連続的なマトリクス内の分散相の形態であってもよい。これらの又は他の実施形態では、有効成分部は、他の成分の混合物によって形成されるコーティングによって部分的に又は全体的に囲まれたコアの形態であってもよい。顆粒は、単一の有効成分を含んでもよく、又は幾つかの若しくは全ての有効成分の組み合わせを含んでもよい。

幾つかの実施形態では、有効成分は、外部寄生生物、内部寄生生物、若しくは細菌若しくはウイルス病原体、又はそれらの組み合わせを制御することが可能な少なくとも１種の活性剤を含む。有効成分は、例えば、疼痛管理、ストレス管理、栄養補助（nutraceutics）、皮膚サポート、尿サポート、歯牙サポート、関節サポート、行動サポート、心臓健康サポート、特に心不全、慢性腎疾患等の動物疾患の予防又は治療に有用であると証明された任意の獣医学的に、また薬学的に許容可能な薬剤であってもよい。

有効成分は、例えば、イベルメクチン、プラジクアンテル、ピランテル又はパモ酸ピランテル等のピランテル誘導体等の駆虫剤、及びそれらの幾つか又はそれらの全ての組み合わせである。また、抗生物質、セファロスポリン、ＡＩＮＳ、コキシブ、利尿薬、フェニルピラゾール、ミルベマイシン、エバーメクチン、ネオニコチノイド、昆虫成長調節剤、イソオキサゾリン、チアゾリン、及び誘導体等の他の活性剤を本発明の枠組みにおいて使用することができる。以下からなる非限定的な一覧から活性剤を選択することができる：例えば、ドキシサイクリン、アモキシリン、クラブラン酸、キノロン、コルチコイド、プレドニゾロン及びプレドニゾロン誘導体、ピモベンダン、トルセミド、ベナゼプリル、ニテンピラム、ルフェヌロン、ピリプロキシフェン、セラメクチン、アフォキソラネル、フルララネル、サロラナー、スピノサド、イミダクロプリド。有効成分は、上記組成物中に薬学的有効量で存在する。

有効成分部は、典型的には、最大１５％、又は最大１２％、最大１０％、更には最大５％若しくは２％だけ、若しくは更には１％の量で、又は実質上かかる量で存在する。幾つかの実施形態では、有効成分は単独で、かかる割合で存在する。有効成分の効率的な量は、例えば少なくとも０．００１％、又は少なくとも０．０１％、又は少なくとも０．０５％、又は更には少なくとも０．１％である。

有効成分部において、有効成分は、最大９９．９９％、例えば最大９０％、又は０．０１％〜８５％の量で存在してもよい。

例えば、有効成分部は、セルロース系、ダイズ系、又はシリコーン系の増量剤等の増量剤、例えば微結晶性セルロースを最大９０％、例えば１０％〜９０％、又は６０％〜８０％の量で含んでもよい。崩壊剤、例えば非デンプン崩壊剤は、有効成分部中に存在してもよい。崩壊剤は、存在する場合、最大９０％、例えば０．０１％〜２０％、又は８％〜２０％、例えば約１５％の量であってもよい。崩壊剤の役割は、有効成分部の粒子又は顆粒を膨張させて破壊し、摂取後に消化管において有効成分を利用可能とすることである。

特定の実施形態では、有効成分は、約０．１％若しくは０．１１５％のイベルメクチン、約８５％若しくは８３．７４２％のパモ酸ピランテル、約５０％若しくは５０．４８４％のプラジクアンテルの量で、又はそれらの少なくとも２種の組み合わせで存在する。

有効成分部は、水を含んでいないことが好ましい。有効成分部はアルコールを含んでいないことが好ましい。或いは、有効成分部は、非結合水を実質的に含まない、蒸発していないアルコールを実質的に含まない、又はそれらの両方である。

有効成分は、栄養学的に活性な、又は薬学的に活性な成分であってもよい。本明細書では、「薬学的」の用語は、例えば、明らかな別段の指示がない限り又は内容から明らかでない限り、例えばビタミン等のように「栄養学的」及び「栄養補助的（nutraceutical）」を含む。有効成分は、ヒト又は非ヒト動物、特にイヌ及び／又はネコ等の非ヒト哺乳動物を対象とする。

幾つかの実施形態では、有効成分は、チュアブル組成物中への組み込みの前に有効成分部へと形成される。例えば、有効成分は１又は幾つかのコーティング剤で被覆され、造粒され、粒子に組込まれる、又はそれらの組み合わせである。有効成分（複数の場合がある）の有効成分部（複数の場合がある）への製剤化を、別々に又は併せて、例えば、有効成分を安定化するか、又は味若しくは匂いをマスキングするように設計してもよい。

明らかな別段の指示がない限り又は内容から明らかではない限り、チュアブル組成物の記載において述べられる成分の割合及び量は、有効成分（複数の場合がある）を含む有効成分部（複数の場合がある）を形成する粒子又は顆粒の成分を含まない。しかしながら、幾つかの実施形態では、本明細書に述べられる成分の割合及び量は、有効成分部（複数の場合がある）に含まれる成分を含む。

固形分
有効成分（複数の場合がある）に加えて、有効成分部が固体形態である場合、固形分は、香味料、崩壊剤、増量剤、甘味料、可塑剤、結合剤、防腐剤の少なくとも１種を含む。可塑剤及び／又は結合剤と共に、少なくとも香味料及び崩壊剤が含まれることが好ましい。例えば、上に列挙される成分はいずれも有効成分（複数の場合がある）と共に含まれる。単一の成分が、上に列挙される幾つかの成分の役割を果たす場合がある。例えば、香味料は甘口香味料である及び／又は増量剤として作用する場合があり、可塑剤は結合剤としても作用し得る。

固体形態は、液体がなく、非流動性で粘着性の形態で成分が添加されることを意味する。典型的には、しかしながら排他的でなく、固体形態は粒子、顆粒及び／又は粉末である。

上記組成物を圧縮と共に、又は幾つかの実施形態では、実質的には圧縮なしで、押出しによって得ることができる。幾つかの実施形態では、圧縮性の糖を単独で又は非圧縮性の糖と組み合わせて使用することができる。特に、非圧縮性及び／又は顆粒形態、又は顆粒形態と圧縮可能な形態との混合物を使用することができる。

香味料成分
肉食動物、特にイヌ及びネコによる受容を改善するため、上記組成物に高い割合の肉香味料を含むことが有利である。

また、任意の甘口香味料は、それ自体によって又は肉香味料を増強することによって、上記組成物の受容を改善することができる。固形分中の甘口香味料に対する肉香味料の比率は、例えば、１：１〜２：１であってもよく、又は該香味料は有利には少なくとも６０％、又は更に少なくとも６６％若しくは７５％の肉香味料を含む。肉香味料は典型的にはブレンドの合計の１０％超、すなわち、特に、少なくとも１２％、好ましくは少なくとも１３％、より好ましくは少なくとも１４％、更に好ましくは１５％、又は更に少なくとも約１６％、１７％若しくは更に少なくとも約１８％である。例えば、肉香味料は１５％〜２５％の量で存在する。香味料、典型的には肉香味料及び甘口香味料は、任意の追加的な香味料と共に、例えば２５％〜３５％等の少なくとも２５％、又は多くても３０％の量で存在する。

肉香味料は、肉香気、肉エキス、及び肉粉末、例えば牛肉又はトリ肝臓の粉末を含んでもよい。肉香味料は、天然であってもよく又は人工であってもよい。

甘口香味料は、例えばグルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、デキストロース、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、グリセロール等の天然甘味料、若しくはアスパルテーム、サッカリン、アセスルファム、サイクラミン酸ナトリウム等の人工甘味剤、又はそれらの少なくとも２種の組み合わせであってもよい。例えば、甘口香味料として、粒状スクロース、粉末スクロース、又はそれらの組み合わせが挙げられ得る。

増量剤が使用される場合、有利には、増量剤は少なくとも５０％の甘味料を含み、実質的に増量剤の全て（デンプンを除く）が甘味料で構成されることが好ましい。

甘味料は、例えば少なくとも５％又は少なくとも８％、好ましくは少なくとも１０％、更に好ましくは少なくとも約１３％、例えば５％〜１５％の量で存在する。

香味料の比率は、全固形分と比較して、例えば１：３〜３：３、又は約２：３であってもよく、流動分と比較して、例えば１：１〜３：１、又は約３：２であってもよい。

崩壊剤成分
５％〜２５％、例えば約１５％又は少なくとも約１５％の割合の崩壊剤は、チュウにおいて有用となる場合がある。崩壊剤の割合が低すぎる場合、チュウが摂取後に容易に崩壊しないというリスクがある。崩壊剤の割合が高すぎる場合、チュウを製造することが困難であり、チュウの構造が粘着力を欠くというリスクがある。

他の非有効成分又は増量剤に対する崩壊剤の比率は、例えば１％〜５０％、１０％〜３０％、１５％〜２５％、又はこれらの範囲の組み合わせ若しくは一部とすることができる。

崩壊剤のうち、いわゆるスーパー崩壊剤、特にクロスカルメロースナトリウムが好ましい。しかしながら、錠剤等の従来市販されている製品において一般に使用されるものに類似する、他の崩壊剤を使用することができる。崩壊剤の量を調整することによってチュウの粘度を調整することができ、例えば延性が低く、硬い圧縮錠剤により近い製品はより少ない崩壊剤を含む場合がある。

水分が崩壊剤に導入される場合、錠剤の他の粒子への崩壊剤分子の近接は、爆発的な膨張を引き起こして、チュウがばらばらに分離し、より容易にＡＰＩ（複数の場合がある）を放出させる。チュウが押し出されて圧縮されない、又は低い圧縮比で押し出される場合、製品の凝集した及び／又は付着した粒子の間にはより多くの空間がある。製品の分解（break-up）を容易にするため、これらの空間を満たし、チュウを他の粒子と接触させるためにより多くの崩壊剤が有用である。

特に、チュアブルブロック（例えばチュウ）の粘度を有する製品については、通常、クロスカルメロースナトリウムの量は従来の錠剤形態に対するよりも著しく多い。実例となる実施形態では、１％クロスカルメロースナトリウムの量は、ブロックが指定のプルタイム（pull time）内に完全に崩壊しなかったことから、錠剤の崩壊方法を使用して崩壊を行うことができないことが分かった。

チュアブルブロックに錠剤と同様のパフォーマンスを行わせるため、典型的には、錠剤と比較してクロスカルメロースナトリウムの量を増加する。したがって、一実施形態では、１５％のクロスカルメロースナトリウムを含む中型のチュアブルブロックは、１％のクロスカルメロースナトリウムを含む同様の中型錠剤のそれと非常によく似た崩壊プロファイルを有した。

好ましくは少なくとも１０％、例えば１０％〜２０％、又は更には１２％〜２０％の非デンプン崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムの含有率が、５％未満、２％未満、例えば１％以下のクロスカルメロースナトリウムを有する錠剤と比較して、許容可能な崩壊を促進するのに有用である。

特に、動物は製品の一部のみを咀嚼する場合があり、したがって投薬量の大きな分割されていない部分を摂取する可能性があることから、速い崩壊速度のチュウが好ましい。早く崩壊するチュウは、大きな部分が消化管において崩壊することを可能とする。崩壊速度を、例えばＵＳＰ＜７０１＞等の米国薬局方（ＵＳＰ）の手順を使用して測定することができる。

デンプン成分
少なくとも幾つかの実施形態では、デンプンは結合剤及び／又は崩壊剤として有用である。所望の粘度に応じて、デンプンを予め糊化してもよく（pre-gelatinized：アルファ化してもよく）、例えば部分的に又は全てを予め糊化してもよい。化工デンプンは、予め糊化したデンプンに対する代替物又は補足物である。限定的な量のデンプンは、デンプン以外の崩壊剤、例えばいわゆるスーパー崩壊剤によって補足される。崩壊剤の量は、動物による摂取後にチュウの所望の分解と共に適切な粘度を得るように調整される。

量が少ない限り、好ましくは最大１２％、最大１０％、又は最大８％である限り、デンプン増量剤は、押出しにほとんど又は全く影響しない。デンプンの量が多すぎる場合、チュウはより乾燥し、より脆くなる。また、デンプンは崩壊剤としても作用し得る。有利には、デンプン（複数の場合がある）は、少なくとも２％、少なくとも５％、又は約８％、例えば２％〜１２％、又は５％〜１２％の量で存在する。

部分的に予め糊化されたデンプンは、通常、所望の粘度に到達し、更なる崩壊能力を提供するため好ましい。

可塑剤／結合剤成分
幾つかの実施形態では、可塑剤及び／又は結合剤は、例えば最大１５％、又は最大１２％、又は更には最大１０％、例えば５％〜１５％、２％〜１２％、５％〜１２％、又は更には５％〜１０％の量で存在する。

可塑剤／溶解促進剤は、例えばアルコール、グリコール（ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）、非液体又は液体の脂肪若しくは油、液体若しくは非液体のパラフィン、又は少なくともそれらの２種の組み合わせであってもよい。

一実施形態では、少なくとも１種の可塑剤／溶解促進剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カカオバター又はそれらの混合物であり、好ましくはＰＥＧである。幾つかの組成物では、ＰＥＧは結合剤及び／又は可塑剤としての役割を果たす。

少なくとも幾つかの実施形態では、ＰＥＧは押出し及びチュウの物理学的な面で、中程度から低い影響を有するか、又は影響を有しない。

ＰＥＧは、固体形態、例えば粉末で添加されることが好ましい。ＰＥＧは室温で固体であってもよいが、液体の添加に伴って、添加の前又は添加の後に、粉末成分の混合物の圧縮の間に追加の粘着力を提供するように、製造の間少なくとも部分的に溶解してもよい。

幾つかの実施形態では、少なくとも１種の可塑剤及び／又は結合剤は、流動性若しくは液体の形態で添加されるか、又はチュアブル組成物の製造中に少なくとも１回は流動性若しくは液体の形態を有する。

流動分
本発明の一態様では、液体であってもよい流動分は、製品の最終粘度に重要な役割を果たす。特に、流動分及び／又は液体は、例えば、製品が圧縮及び／又は押出しによって得られる場合、固形分の組み合わせにおいて最終製品を形成するように支援する。

湿潤剤（複数の場合がある）と非混和性液体油（複数の場合がある）との組み合わせが好ましい。グリセリン、ＰＰＧ、又はそれらの混合物等の湿潤剤は単独で押出しを可能とするが、少なくとも幾つかの例では、チュウがボロボロになって裂けるリスクがある。液体油（複数の場合がある）は、押出しの間にブレンドの表面を被覆することによって滑剤としての役割を果たした後、製品内に再吸収される。反対に、ダイズ油等の液体油が単独で使用される場合、押出しは多くの場合、困難であるか又は不可能である。

流動分を任意の量で任意の順に添加することができる。液体を乾燥成分に直接混合してもよく、又は他の成分に添加する前に互いと予備混合してもよい。

流動分（複数の場合がある）の性質、及び／又は流動分の組み込み量及び順序は、押出しの成功に重要となる場合がある。例えば、含まれる流動分が多すぎるブレンドは、柔らかすぎてカッターシステムを通過することができない可能性が高い。含まれる流動分が少なすぎるブレンドは、共に結合しないか、又はダイからきれいに出るための適切な潤滑性を有しない可能性がある。量、流動分の比率は、製剤の品目及び量によって変化する。

好ましい実施形態では、固形分に対する流動分の比率は、約１５％〜約３５％、好ましくは少なくとも１８％、より好ましくは少なくとも２０％、また、好ましくは多くて２５％、より好ましくは２０％〜３０％、又は更には２０％〜２５％、更により好ましくは２０％〜２２％、代替的には２２％〜２４％の流動分である。

湿潤剤に対する流動性又は液体の油の比率は、典型的には約２０％〜約６０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、更により好ましくは少なくとも３５％、また、好ましくは多くても５５％、より好ましくは５０％、更により好ましくは多くても４５％である。例えば、およそ４０％が流動性又は液体の油（ダイズ油等）であり、６０％が湿潤剤（グリセリン等）である。

本発明の一態様では、湿潤剤及び流動性油は混和性ではない。例えば、特定の実施形態では、グリセリン及びダイズ油は混和性ではない。その場合、特に乳化剤が全くない、又は実質的な量の乳化剤を含まない場合、成分又はそれらの混合物は、例えば、最終製品を得るために圧縮及び／又は押出し用の乾燥ブレンドへと移されることから、継続的にスラリー又はスラリー様の粘度に混和されることが好ましい。

少なくとも幾つかの実施形態では、湿潤剤／滑剤の比率に対するわずかな変更が、チュウに対する崩壊プロファイルに重要である。したがって、例えば、上記比率は、典型的にはソフトチュウとより錠剤に近いチュウとでは別々に選択される。

油／グリセリンの添加、及び固形分との混合に関して、幾つかの実施形態では、添加が別々に起こる場合、混合物は乾燥粉末ミックスであるため、押出し可能ではない。油及びグリセリンの両方を共に添加する場合、押出し可能なスラリーが得られることもある。

幾つかの場合には、流動性及び／又は液体の成分が押出しプロセスに対する滑剤として挙動するようにそれらの成分をより容易に利用可能とすることから、これらの成分を混合の最後に添加することが好ましい。有利には、流動性又は液体の油がＡＰＩ（複数の場合がある）に対してのみ溶媒又はコーティング剤として作用し、残りの乾燥成分をその後に添加する。

湿潤剤
本発明において有用な可能性のある湿潤剤として、湿潤助剤（複数の場合がある）と共に、エチレングリコール（ＥＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びそれらの少なくとも２種の組み合わせ、又はそれらの少なくとも１種が挙げられる。

グリセリンの濡れ性は、特にグリセリンが容易な押出しを可能とする結合剤として作用する場合、有用である。グリセリンは、押出し成形機がブレンドを圧縮し、固形単位としてチュウを押し出す場合に、粒子を湿らせて共に結合させる。グリセリン等の湿潤剤は、１０％〜２０％、例えば１２％〜１５％の量で存在する。

湿潤剤として作用する代替的な又は追加的な成分として以下が挙げられ得る：プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、脂肪酸エステル、ソルビトール、及びそれらの組み合わせ又は混合物。

非混和性の流動性油
流動性又は液体の油（複数の場合がある）は植物油であってもよく、又は鉱物油であってもよい。ダイズ油は押出しによってチュウを製造するのに有用である。ダイズ油は、典型的には、最終ブレンドに均一に添加される場合、投薬の端のきれいな押出しを可能とし、また切断及び包装の際の取り扱いを容易にする、液体滑剤として作用する。代替的な又は追加的な成分として以下が挙げられ得る：ＰＥＧ、オレイン酸グリセリル、中鎖脂肪酸、トウモロコシ油、硬化ココナッツ油及び硬化パーム核油、又はＭｙｇｌｉｏｌ（商標）（SASOL）等の化工油、植物性ショートニング、ヒマシ油、鉱油、魚油、様々なエステル、他の植物油。

ダイズ油等の流動性又は液体の油（複数の場合がある）は、しばしばブレンドの混合、圧縮、及び／又は押出しに特に有用な滑剤としての役割を果たすことができる。液体油を含まずに混合及び押出しが可能であり得るが、流動性又は液体の油が不十分である場合、チュウの外観は好ましいものではなく、重量偏差は過剰な擦り切れのため大きくなる可能性がある。

流動性油は、その油が液体であるか、又は少なくとも流動性であり、例えば室温、約２０℃、２５℃、又は３０℃（又は約６８℃、７７℃、又は８６℃）で、例えば注入可能であることを意味する。

また、上記油は、製品が押出しによって得られる場合に、その滑らかさ及び外観を改善することを補助する。

その他
上記組成物は、防腐剤又は防腐剤の組み合わせを含んでもよい。また、他の添加剤、例えば抗酸化剤、着色剤、及び／又は塩等の味感向上剤が存在してもよい。

また、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸等の滑剤が存在してもよい。また、様々な他の成分が、当該技術分野の知識に従って、特定の実施形態の目的及び要件に応じて添加され得る。

製造プロセス
製品は、例えば圧縮成形及び／又は押出しによって得られてもよい。

押出しは、均一な重量、形状、及び／又は粘度のチュウを製造するように設計される。特に、押出し速度及び／又は温度を、所望の製品の種類、形状、サイズ、及び／又は他の目的に従って調整する。

押出し混合物の幾つかの実施形態では、速度が遅すぎる場合、ダイに対するブレンドの摩擦がボロボロした端を生じる場合があり、また速度が速すぎるとカッターホイールシグナルがその限界を超え、様々な長さ及び一貫しない重量のチュウを生じる可能性がある。

押出し温度は、典型的にはチュウの粘度において役割を果たす。例えば、押出しダイの温度は、華氏８０度〜１５０度、又は幾つかの実施形態では華氏９０度〜１２５度の範囲に設定され得る。反対に、例えば、押出しダイが高温、華氏１６０度よりも著しく高温に設定される場合、ブレンドは流動性になりすぎて、幾つかの場合にはダイから適切に流れない可能性がある。

特定の理論又は技術的な推論に限定されるものではなく、低温での押出しに成功した理由は、押出しプロセスの間に、少なくとも幾つかの場合には、押出し圧力が、液体（又は流動分）を表面に濃縮させ、ダイの滑りを良くして、摩擦を減少したことであると考えられる。一旦切断して休ませると、液体はチュウに再吸収されて、柔らかく湿った性状のチュウに戻る。

したがって、幾つかの実施形態では、熱はほとんど又は全く加えられず、押出しは、例えば華氏７５度〜１１５度の範囲の適用される温度において行われる。また、押出しの間の材料の温度を、ブレンドを過熱せずに、所望の粘度の最終生産物を得るように押出し速度に応じて調整することができる。

実施例１：崩壊剤
クロスカルメロースナトリウム含有率の効果を検証するため、開発バッチ（development batch）を変動する量の崩壊剤を用いて作製した。プラジクアンテル及びイベルメクチンの両方について、中型の錠剤及びブロック（１０％又は１５％のいずれかのクロスカルメロースナトリウムを含む）に対して崩壊の比較を行った。

１５％クロスカルメロースナトリウム製剤の崩壊結果は、１０％クロスカルメロースナトリウム製剤より実施例７の錠剤のものに近かった。

その後、崩壊プロファイルを錠剤及び最適化されたブロックに対して行い、また、結果は、１５％クロスカルメロースナトリウム製剤が１％クロスカルメロースナトリウムを含む錠剤の崩壊プロファイルに近かったことを示した。

ＵＳＰ＜７０１＞による崩壊時間は、以下の通りであった（インチ単位のサイズ）：
大（５／８インチ×５／８インチ×１．７０インチ）：５８分５秒
中（１／２インチ×１／２インチ×１．３３インチ）：４４分２１秒
小（７／１６インチ×７／１６インチ×０．８０インチ）：３１分５５秒
玩具（３／８インチ×３／８インチ×０．６６インチ）：２１分５５秒

対照的に、１％、２％及び５％のクロスカルメロースナトリウムをそれぞれ含む実験バッチを作製した。これらのバッチは、相違する崩壊プロファイルをもたらした。

実施例２：流動分
この実験は、標準のソフトチュウ製剤中の或る特定の成分の重要性、並びにそれらがチュウの混合及び押出しにおいて果たす役割を検証した。検証される成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ダイズ油、及びグリセリンであった。ＰＥＧは、例えばＰＥＧが流動分として添加される場合、流動分又は流動分に類するものとみなすことができ、又は押出し若しくは加熱等のチュウ製造プロセスの少なくとも１つの工程の間に流動性とされてもよい。

実験計画は、Ｈｏｂａｒｔ ＨＬ６００遊星ミキサーに３つのバッチの１５ｋｇサイズのブレンドの加工、４インチの一対のパッカーＢｏｎｎｏｔ押出し機を使用する押出し、Ｇｏｏｄｍａｎカッターによる切断、及び「中」サイズの押出しダイを使用することを含んだ。１つのバッチはＰＥＧを減量し、別のバッチはダイズ油を減量し、また第３のバッチはグリセリンを減量した。

混和／最終ブレンド：
バッチ１（ＰＥＧなし）
バッチで使用される標準的製剤との観察される相違はなかった。

バッチ２（油を減量）
このバッチは、標準ブレンドよりもＨｏｂａｒｔミキサーに負荷を与えるように見える。ほとんどの材料がパドルにこびりつき／引っかかって、２０分間のうち最後の５分間は適切に混合することができなかった。最終ブレンドは、先のバッチよりも粘性で、よりガム様であった。

バッチ３（グリセリンを減量）
この最終ブレンドは、先の２つのバッチと比較して乾燥した外観を有した。最終ブレンドを「ウェットサンド」と記載してもよく、典型的な生地の粘度を有しない。

押出し／切断：
３．３ｇ〜３．６ｇのチュウ重量に対して、別段の指示がない限り、華氏８５度、ジャケット温度華氏５５度にて、中型のダイサイズにより押出しを行った。

バッチ１（ＰＥＧなし）
このバッチは、錠剤に類似するがＰＥＧ粒子を含まないチュウを押出した。一部過剰な油があり、端がボロボロになっていた（frayed edge）。

バッチ２（油を減量）
このブレンドは押出したが、押出し物はボロボロとしており、チュウの表面は滑らかではなかった。

バッチ３（グリセリンを減量）
このブレンドは押し出さなかった。最終的にカッターによって押したわずかなチュウは乾燥していて崩れやすかった。過剰の油が押出し機から浸み出し、先述のどのソフトチュウバッチよりも多くの油が観察された。

結論：この実施例は、最小有効量の流動分、例えば液体、特に湿潤剤（複数の場合がある）及び／又は流動性油（複数の場合がある）の臨界を強調する。

実施例３：液体の混合
以下の実験では、混和性液体の予備混合を除くため、液体を添加する順番を修正した。ブレンド及びチュウの肉眼的観察を行った。

上の実施例に示されるように、液体の予備混合と同様に、グリセリン又はアナログ（プロピレングリコール）の後の油又は油代替物の添加は正常なブレンド及び／又はチュウをもたらした。特に、グリセリンに続く上記ブレンドへのダイズ油の添加は、予め油とグリセリンとを共に混合するのに類似した最終ブレンド及び押出しチュウを生成するようであった。幾つかの場合、最初に油を添加することは、Ｈｏｂａｒｔミキサー内でのスメアリング及びくっつきを引き起こすようであった。

実施例４：押出し可能なブレンド
本明細書に従って押出し可能なブレンドを調製した。

崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）の濃度を対応する錠剤中の１％に対して、チュウでは１５％に設定し、これは錠剤との生物学的同等性を維持するのに成功し、すなわち、より少ない崩壊剤を含む場合よりも、押出しチュウにより速い崩壊時間を与えた。

実施例５：安定性
２５℃／６０％相対湿度において、玩具サイズ又は大サイズのチュウにて実施例４の組成物に対して、安定性チャンバーにおける安定性の試験に成功した。
２５℃／６０％相対湿度−Ｔ＝０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、及び３６ヶ月
４０℃／７５％相対湿度−Ｔ＝０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、及び６ヶ月
３０℃／６５％相対湿度の試料を保存したが、４０℃／７５％相対湿度の試料により不合格がない場合は試験しなかった。

また、小さいチュウ及び中型のチュウを安定性チャンバーに入れたが、玩具又は大きなチュウが安定性に不合格であった場合にのみ試験した。

比較実施例６：崩壊
目的は、様々な比較のデンプン系チュウ（典型的には２５％〜３０％超）の崩壊を本発明によるソフトチュウ試料と比較することであった。

単純に各種１つのチュウを、およそ８０グラムの脱イオン水を含む４オンスのサンプルジャーに入れ、継時的な観察を行うことにより、崩壊の検証を行った。チュウの観察を６日間に亘って行い、以下の表に概説する。以下のチュウを検証した。

殆ど何らの膨張又は崩壊の兆候も示さなかったＨｅａｒｔｇａｒｄを除いて、この研究で試験したチュウはいずれも時間依存的に（timely fashion）脱イオン水中で崩壊した。また、Ｈｅａｒｔｇａｒｄは、これらの条件下で微生物生育を示すように見えた、唯一の試料であった。本発明による製品は数分内に崩壊した。

比較実施例７
最終ブレンドの製剤、錠剤型
７．６％ 微結晶性セルロース
１．０％ クロスカルメロースナトリウム
５．５％ 糖
２．０％ 二酸化ケイ素
１９．０％ 香味料
６２．９％ 活性物質
２．０％ ステアリン酸マグネシウム

微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び糖を別々にスクリーニングし、混和する。二酸化ケイ素及び香味料をスクリーニングし、混和する。ブレンダーに微結晶性セルロース／クロスカルメロースナトリウム／糖の混合物を詰め、１０分間混合する。該ブレンダーに予めスクリーニングした顆粒形態の活性物質を詰める。予めスクリーニングしたステアリン酸マグネシウムをブレンダーからの混和生成物の一部と手作業で混和した後、該材料をブレンダーで混和した。最終ブレンドを排出し、錠剤硬度、重量及び外観の要件を満たすように、錠剤に圧縮した（正：discharged and pressed into tablets）。

結び
本明細書に記載される特定の実施形態及び実施例は解説に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図しない。当業者は、本発明の実施形態は上の幾つかの実施形態及び実施例に由来する特徴を含み得ることを認識するであろう。

１．
少なくとも１種の薬学的有効成分部と、
少なくとも１種の香味料と、
少なくとも１種の非デンプン崩壊剤を含む少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む、
固形分、及び
流動性油と、
水以外の少なくとも１種の湿潤剤と、
を含む、
流動分
を含む、チュアブル組成物。

２． 香味料が肉香味料を含む、１に記載のチュアブル組成物。

３． 香味料が肉粉末を含む、１に記載のチュアブル組成物。

４． 香味料が肉香味料及び甘口香味料を含む、１に記載のチュアブル組成物。

５． 非デンプン崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、１に記載のチュアブル組成物。

６． 流動性油が液体油である、１に記載のチュアブル組成物。

７． 湿潤剤がグリセリンである、１に記載のチュアブル組成物。

８． 流動性油が植物油である、１に記載のチュアブル組成物。

９． 流動性油がダイズ油である、１に記載のチュアブル組成物。

１０． 湿潤剤がグリセリンであり、流動性油がダイズ油である、１に記載のチュアブル組成物。

１１．
少なくとも２５％の香味料と、
少なくとも１０％の非デンプン崩壊剤を含む、少なくとも１５％の崩壊剤と、
少なくとも１０％の水以外の湿潤剤と、
少なくとも５％の流動性油と、
を含む、１に記載のチュアブル組成物。

１２． 香味料が少なくとも１２％の肉香味料を含む、１１に記載のチュアブル組成物。

１３． 香味料が少なくとも１０％の甘口香味料を含む、１１に記載のチュアブル組成物。

１４．
少なくとも１２％の肉香味料と、
少なくとも１０％の非デンプン崩壊剤と、
少なくとも１０％の水以外の湿潤剤と、
少なくとも５％の流動性油と、
を含む、１に記載のチュアブル組成物。

１５．
１５％〜２５％の肉香味料と、
１０％〜２０％の非デンプン系崩壊剤と、
１０％〜２０％の水以外の湿潤剤と、
５％〜１５％の流動性油と、
を含む、１４に記載のチュアブル組成物。

１６． ５％〜１５％のポリエチレングリコールを含む、１５に記載のチュアブル組成物。

１７． ５％〜１５％の甘口香味料を含む、１５に記載のチュアブル組成物。

１８． ２％〜１２％のデンプン系増量剤を含む、１５に記載のチュアブル組成物。

１９． 湿潤剤及び流動性油の量が１５％〜３５％である、１５に記載のチュアブル組成物。

２０． ５％未満のセルロース系、ダイズ系、及びシリコーン系の増量剤を含む、１５に記載のチュアブル組成物。

２１． ２％未満の非結合水を含む、１５に記載のチュアブル組成物。

２２．
０．０１％〜１０％の少なくとも１種の薬学的有効成分と、
少なくとも１２％の肉香味料と、少なくとも１０％の甘口香味料とを含む、２５％〜３５％の香味料と、
５％〜１２％のＰＥＧ、カカオバター又はそれらの混合物と、
１０％〜２０％の非デンプン崩壊剤と、
５％〜１２％のデンプンと、
１２％〜１５％のグリセリン、ＰＰＧ又はそれらの混合物と、
８％〜１２％の液体油と、
を含む、チュアブル組成物。

Claims (15)

1. 少なくとも１種の薬学的有効成分部と、
   少なくとも１種の香味料と、
   少なくとも１種の非デンプン崩壊剤を含む少なくとも１種の崩壊剤と、
   を含む、
   固形分、及び
   流動性油と、
   水以外の少なくとも１種の湿潤剤と、
   を含む、
   流動分
   を含む、チュアブル組成物。
2. 前記香味料が肉香味料を含む、請求項１に記載のチュアブル組成物。
3. 前記香味料が肉粉末を含む、請求項１に記載のチュアブル組成物。
4. 前記非デンプン崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
5. 前記流動性油が液体油である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
6. 前記湿潤剤がグリセリンであり、前記流動性油がダイズ油である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
7. 少なくとも２５％の香味料と、
   少なくとも１０％の非デンプン崩壊剤を含む、少なくとも１５％の崩壊剤と、
   少なくとも１０％の水以外の湿潤剤と、
   少なくとも５％の流動性油と、
   を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
8. 前記香味料が少なくとも１２％の肉香味料を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
9. 前記香味料が少なくとも１０％の甘口香味料を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
10. 少なくとも１２％の肉香味料と、
    少なくとも１０％の非デンプン崩壊剤と、
    少なくとも１０％の水以外の湿潤剤と、
    少なくとも５％の流動性油と、
    を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
11. １５％〜２５％の肉香味料と、
    １０％〜２０％の非デンプン系崩壊剤と、
    １０％〜２０％の水以外の湿潤剤と、
    ５％〜１５％の流動性油と、
    を含む、請求項１０に記載のチュアブル組成物。
12. ５％〜１５％のポリエチレングリコール、
    ５％〜１５％の甘口香味料、
    ２％〜１２％のデンプン系増量剤、及び／又は、
    総量で１５％〜３５％の湿潤剤及び流動性油、
    を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
13. ５％未満のセルロース系、ダイズ系、及びシリコーン系の増量剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
14. ２％未満の非結合水を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のチュアブル組成物。
15. ０．０１％〜１０％の少なくとも１種の薬学的有効成分と、
    少なくとも１２％の肉香味料と、少なくとも１０％の甘口香味料とを含む、２５％〜３５％の香味料と、
    ５％〜１２％のＰＥＧ、カカオバター又はそれらの混合物と、
    １０％〜２０％の非デンプン崩壊剤と、
    ５％〜１２％のデンプンと、
    １２％〜１５％のグリセリン、ＰＰＧ又はそれらの混合物と、
    ８％〜１２％の液体油と、
    を含む、請求項１に記載のチュアブル組成物。