JP5608653B2 - チュアブルな徐放性製剤 - Google Patents
チュアブルな徐放性製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5608653B2 JP5608653B2 JP2011526247A JP2011526247A JP5608653B2 JP 5608653 B2 JP5608653 B2 JP 5608653B2 JP 2011526247 A JP2011526247 A JP 2011526247A JP 2011526247 A JP2011526247 A JP 2011526247A JP 5608653 B2 JP5608653 B2 JP 5608653B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active ingredient
- formulation
- sustained release
- certain embodiments
- zein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Botany (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
技術分野
この開示は、チュアブルな徐放性組成物及び投薬形態並びにそのような組成物及び投薬形態を製造する方法及び使用する方法に関する。
チュアブルな医薬投薬形態は、医薬組成物を噛み砕いてより小さい断片にした後でさえ、特定の医薬放出及び味覚特性を保持する医薬組成物と定義される。チュアブルな医薬投薬形態は、コンパニオンアニマルの動物薬の適用に対して特に興味あるものである。何故なら、前記患者(例えば、イヌ、ネコ、及びウマなど)は、経口的に与えられる任意の投薬形態を噛む傾向があるからである。ヒトの医薬においては、チュアブルな投薬形態は、もとのままの錠剤又はカプセル剤を嚥下するのに困難性を有する若い患者又は高齢の患者にとって好ましいものである。
本開示は、医薬活性成分のための、特に短い半減期を有する医薬活性成分のための、錠剤及び多微粒子投薬形態にあるチュアブルな徐放性医薬組成物並びにそのような医薬組成物を製造する方法及び使用する方法を提供する。
一態様において、本開示は、(a)(i)活性成分、(ii)主徐放剤、(iii)ろう様物質、及び(iv)バルキング剤(bulking agent)又は球状化剤(spheronizing agent)を含むか、から本質的になるか、又はからなる;(b)錠剤又は多微粒子の形態である;及び(c)錠剤又は多微粒子上に徐放性バリアコーティングの存在を必要としない活性成分の徐放を提供する;組成物を提供する。ある実施形態において、本明細書で提供する組成物は、それらが咀嚼又は断片化されてより小型の断片になったときでも、活性成分の徐放性を維持する。ある実施形態において、本開示の組成物は、活性成分の最小限の初期バーストを有し、食味マスキング製剤(例えばペレット剤又は錠剤)を作製可能にする。
組成物中の活性成分は、任意の医薬活性成分(すなわち有益な製薬的、治療的、栄養的、又は化粧的効果を備えた、ハーブ抽出物などの化合物又は組成物)であり得る。
本開示の組成物は、活性成分、ろう様物質、及びバルキング剤又は球状化剤と共に錠剤又は多微粒子を形成することと、活性成分の徐放を提供することとが可能である薬学的に許容可能な物質である、主徐放剤も含む。
「ろう様物質」は本明細書で使用する場合、40oCを超える融点を有し、水にごくわずかに溶解性か、実際には不溶性か、又は不溶性であり(例えば約1:5000(w/w)以下の水溶性を有する)、脂肪アルコール並びに飽和及び不飽和脂肪酸のエステル、飽和及び不飽和脂肪酸グリセリド(モノ−、ジ−又はトリグリセリド)、水素化脂質、水素化植物油、コレステロール、炭化水素、炭化水素主鎖を有する疎水性ポリマー、炭化水素主鎖を有する親水性ポリマー、又は上に挙げた化合物の1つ以上の組合せからなる、通常の周囲温度(すなわち20〜25℃)にて可塑性(すなわち展性)である天然、半合成又は合成材料を指す。
「バルキング剤」は本明細書で使用する場合、個々の用量のかさを錠剤圧縮に好適なサイズまで増加させる薬剤を指す。ある実施形態において、バルキング剤は、活性成分、主徐放剤、及びろう様物質と共に、次に造粒又は押出しされ、さらに圧縮されて錠剤とされ得る、凝集性可塑性塊を形成することができる。
本開示の組成物は、活性成分の徐放を提供する。
ある実施形態において、本開示の組成物は、多微粒子、すなわち複数単位投薬形態を構成する別個の粒子の形態である。多微粒子は例えば、ペレット剤(例えば球形又は非球形ペレット剤)及び顆粒剤を含む。
場合により、本開示の組成物(例えば錠剤の形態)は、結合剤、抗酸化剤、着色料、潤滑剤、流動促進剤、及び香味剤を含む、1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を含み得る。
別途提供されない限り、本小節に記載する例示的製剤は、詳細に上述した活性成分の1つ以上、任意の主徐放剤(例えばAQUA ZEIN(商標))、任意のろう様物質(例えば水素化植物油及び植物ろう、特に水素化綿実油及びカルナウバろう)、及び任意のバルキング剤若しくは球状化剤(例えば微結晶性セルロース又は微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンの混合物)を含み得る。さらにこのような例示的製剤は、錠剤又は多微粒子形態であり、錠剤又は多微粒子表面に徐放性バリアコーティングが存在する必要なしに、活性成分の徐放を提供する(例えば2時間後に放出された最大限で90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、若しくは5%の、標準USPバスケット法によって測定された活性成分のインビトロ溶出率を有し、又は「E.徐放」という名称の上の小節に特に記載された、本明細書で提供する徐放性特徴の1つ以上を満足する)。
別の態様において、本明細書で開示する組成物を含む経口投薬形態が提供される。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載する組成物及び投薬形態を作製する方法を提供する。
一態様において、本開示は、本明細書に記載する医薬組成物及び投薬形態を使用する方法を提供する。このような医薬組成物及び投薬形態は、組成物中の医薬活性成分が治療又は予防に好適である疾患又は障害を治療又は予防する(すなわち疾患又は障害のリスクを低下する)ために使用され得る。
フェニルプロパノールアミン75mgをそれぞれ含有するチュアブル徐放性錠剤は、以下に記載する方法に従って作製した。前記チュアブル錠のインビトロ溶出プロフィールを、市販製品であるCYSTOLAMINE(商標)カプセル(1カプセル当りPPA75mgも含有)と比較した。
物質:
試験1−実験用処方
A.2.5%ゼインを含有するヌードル形状押出物(「ヌードル」)
A.2.5%AQUA ZEIN(商標)を含むヌードル
ヌードル:
低剪断ミキサーを使用してAQUA ZEIN(商標)をPPAと混合してから、AVICEL PH102、デンプン及び綿実油とブレンドした。水を添加して、約40%の含水率をとして湿塊物質(ドウ)を作製した。ドウを押出機の1.2mmドームスクリーンに通過させることによって、押出物(湿潤ヌードル)を作製した。湿潤ヌードルを周囲温度にて一晩乾燥させてから、乾燥炉で60〜70℃にて水分レベルが≦5%になるまで加熱した。流動床乾燥器を使用して、水分レベルが≦1%になるまでヌードルの乾燥を続けた。
錠剤:
乾燥したヌードルを断片化して、10メッシュスクリーンふるいを強制的に通過させた。分粒したヌードルは、Vブレンダを使用して5%ポーク・レバー・フレーバーと混合してから、1%ステアリン酸マグネシウムによって潤滑した。錠剤を硬度>20Kpを有する目標重量まで圧縮した。
分析試験:
HPLCアッセイ:
錠剤又はヌードル試料の効力の分析は、以下の操作条件でRP−HPLCを使用して行った:
USP溶出装置を以下の条件で使用して、チュアブル徐放性錠剤のインビトロ溶出を試験した。
ゼインの各種のレベルにおける、塩酸塩としてのPPA75mg強度を含有するチュアブル徐放性錠剤のインビトロ溶出プロフィールを表1に示す。咀嚼された錠剤をシミュレートするために、4断片に切断された錠剤のプロフィールも含まれていた。2.5%ゼインを含有する錠剤は、未処置錠剤及び4断片に切断された錠剤のどちらも、5%ゼインを含有する錠剤よりも低い溶出速度を示した。どちらの製剤も24時間以内にPPAを完全に放出した。これに対して、市販製品のCYSTOLAMINE(商標)は、最初の12時間以内にPPAを完全に放出した。
フェニルプロパノールアミンHCLを含有する(例えば5重量%)チュアブル徐放性錠剤は、高剪断湿式造粒プロセスによって製造され得る。
組成:
湿式造粒:
1.低剪断混合ボウル内でPPA塩酸塩をAQUA ZEIN(商標)に溶解させる。
2.Vブレンダを使用して、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及び水素化綿実油を10分間ブレンドする。
3.ブレンドを混合ボウルに添加する。
4.混合する間に、水を徐々に添加して、含水率が約40%の湿潤顆粒剤を作製する。
5.No.14メッシュのふるいを通過させることによって、湿潤顆粒剤を分粒する。
6.分粒した顆粒剤を周囲温度にて一晩空気乾燥させる。
7.水分レベルが<5%になるまで、60〜70℃の乾燥炉でさらに乾燥させる。
8.流動床乾燥器を使用して、水分レベルが<1%になるまで乾燥を続ける。
9.顆粒剤を10メッシュふるいに通過させて解砕する。
10.分粒した顆粒剤をVブレンダに移し、ポーク・レバー・フレーバーを添加して、次に5分間混合する。
11.ステアリン酸マグネシウムを添加して、次に3分間混合する。
12.最終ブレンドを硬度>20Kpの目標重量まで圧縮して錠剤とする。
結果:
10mg、20mg、50mg及び75mg錠剤のインビトロ溶出プロフィールは、錠剤全体又は4分割錠剤(図15A及び15B)において見られるように、相互に同程度であった。錠剤は、錠剤全体として長時間放出プロフィール(≧24時間)を、又は4等分に切断された後に徐放性プロフィール(≧12時間)を提供した。
本試験は、グルコサミンHCl、コンドロイチン、ESTER−C(商標)、及び硫酸マンガンを含有するチュアブル徐放性錠製剤を開発することであった。錠剤は、重量2gであり、円形形状であり、グルコサミンHCl、コンドロイチン、ESTER−C(商標)、及び硫酸マンガンを含有し、動物、例えばイヌへの投与に好適である。ESTER−C(商標)は、主としてアスコルビン酸カルシウム、少量のビタミンC代謝産物のデヒドロアスコルビン酸塩(酸化アスコルビン酸)、トレオン酸カルシウム、並びにわずかなレベルのキシロン酸塩及びリキソン酸塩を含有する。湿式造粒プロセスは、低剪断造粒を使用して開発した。AQUA ZEIN(商標)及び水素化綿実油を使用した。この未コーティング非崩壊性錠剤は、錠剤全体として約24時間で、4分割された錠剤として約12時間でグルコサミンを放出する。イヌ受容性を高めるために、ポーク・レバー・フレーバーを含ませた。
組成:
湿式造粒:
1.AQUA ZEIN(商標)を混合ボウルに移し、無水ゼインを添加する。高剪断ミキサーを使用して、無水ゼイン粉末がAQUA ZEIN(商標)に完全に溶解するまで混合する。
2.グルコサミンHCl粉末を添加して、完全に溶解するまで撹拌する。
3.AVICEL PH102、デンプン及び水素化綿実油をVブレンダでブレンドして、混合ボウルに移して混合する。
4.コンドロイチン硫酸塩を添加して混合する。
5.混合して造粒する。
乾燥:
1.湿潤顆粒剤を60℃の対流乾燥炉で約18時間乾燥させる。
2.含水率(%LOD)を測定する;顆粒剤が粉砕できるように十分に乾燥するようにする。必要ならばより長い時間乾燥する。目標LOD<10%。
3.部分乾燥した顆粒剤を、109Gスクリーンを用いてコーミルに通過させる。
4.粉砕した顆粒剤を流動床乾燥器で乾燥させる。40℃にて2時間、次に60℃にて2時間、次に75℃にてさらに60分間乾燥させる。%LOD<1%まで流動床乾燥器で75℃にて乾燥を続ける。
5.079G及び050Gスクリーンを用いてコーミルによって粉砕する。
6.14メッシュスクリーンを通過させる。
ブレンド:
1.粉砕した顆粒剤を秤量する。
2.Vブレンダ内でESTER−C(商標)及び硫酸マンガンと合せて混合する。
3.ポーク・レバー・フレーバーを添加して混合する。
4.ステアリン酸マグネシウムを添加して混合する。
打錠:
1.0.6875円形工具を用いて、目標重量2000mg、硬度>20Kpまで圧縮して錠剤とする。
結果:
AQUA ZEIN(商標)と水素化綿実油の組合せによって、チュアブル錠におけるグルコサミンの徐放が得られた(錠剤全体として24時間、4分割錠として12時間超、図2)。濃縮AQUA ZEIN(商標)を使用する湿式造粒プロセスは、これらの錠剤の製造に好適な顆粒剤を製造するために適していることが判明した。
本試験は、複数のビタミン及びミネラルのための徐放性(SR)チュアブル錠製剤(F−11)を開発することであった。製剤は、ミネラル、脂溶性ビタミン及び水溶性ビタミンを含む3つの群から選択される25種類のビタミン及びミネラル成分を含有していた。
目標生成物プロフィールによって、錠剤が小型の断片に咀嚼された後に、その活性構成要素を徐放性方式で放出することが必要とされた。このようなSR特徴は、水溶性ビタミンが消化管(gastrointestinal track)の幅広い部分から吸収され得るので、水溶性ビタミンについて特に興味深かった。SRチュアブル錠の製剤開発はそれゆえ、2つの水溶性ビタミン(リボフラビン及びナイアシンアミド)の放出に集中した。AQUA ZEIN(商標)及びカルナウバろうを使用してSRマトリクスが形成され、これらの2つの水溶性ビタミンを捕捉されて、インビトロ徐放性溶出が達成された。
いずれの有機溶媒も使用せずにSRマトリクス中に活性成分を包含するために、高剪断造粒機を用いる湿式造粒プロセスが開発された。本プロセスによって徐放性顆粒剤が得られ、顆粒剤は次に圧縮されて、あるチュアブル特徴を備えた錠剤とされた。このような錠剤は、咀嚼された形及び無処置の形の両方で徐放性特性を示した。
組成:
F−11製剤中の活性成分は3つの群の活性混合物:鉱物、脂溶性ビタミン及び水溶性ビタミンから構成された。これらの混合物は、外部供給者からある固定組成での「プレミックス」として入手した。第1及び第2の群(ミネラル及び脂溶性ビタミン、例えばビタミンA、D3、及びE)はプレミックス1で提供され、水溶性ビタミン(例えばナイアシン及びリボフラビン)はプレミックス2に含まれていた。徐放性顆粒剤は、以下の組成を有する:
混合及び高剪断造粒:
1.AQUA ZEIN(商標)及び無水ゼイン粉末を高剪断造粒機の2L混合ボウルに添加する。インペラを作動させて、ゼインをAQUA ZEIN(商標)中に混合して、溶解を助ける。目視できる固体粒子を一切含まない均質な液体が得られるまで混合する。
2.プレミックス2の粉末を添加して、それをゼイン溶液中に混合して溶解させる。
3.カルナウバろう及び約70%のAVICEL PH102をボウルに添加する。
4.インペラ及びチョッパを用いて混合を開始する。
5.顆粒剤/ペレット剤のサイズの目視できる変化、微細粉末がなくなるまで混合を続ける。
6.残りのAVICEL PH102をボウルに添加して混合する。
乾燥:
1.生成物を乾燥トレイ上に移す。湿潤顆粒剤/ペレット剤を空気循環式乾燥炉に入れる。約40℃にて一晩(〜18時間)乾燥させる。
2.No.10スクリーンによって粒子をふるい、通過した粒子を収集する。シーブに保持された粒子は、コーミルを使用してサイズを縮小する。
3.粉砕してふるいにかけた顆粒剤を合せて、40℃にてさらに1〜2日間乾燥を続ける。
4.顆粒剤の含水率が3%以下になったときに、乾燥炉の温度を約75℃まで上昇させる。顆粒剤を75℃にて2〜3時間乾燥させる。含水率は約1〜2重量%であるべきである。
分粒及びブレンド:
1.乾燥させた顆粒剤(SRG)をNo.18スクリーンに通過させて、通過した部分を収集する。より大型の粒子をコーミルで処理する。
2.スクリーン処理したSRG顆粒剤すべてを合せる。秤量して、Vブレンダ内に移す。
3.SRGの重量に従ってプレミックス1及びフレーバの重量を調整して、どちらもVブレンダに添加する。10分間混合する。
4.SRGの重量に従ってステアリン酸マグネシウムの重量を調整して、ブレンダに添加する。2分間混合する。
打錠:
1.ブレンドした粉末を圧縮して、総重量がF11aでは1520mg、F11bでは1551mg又はF11c/d/eでは1600mgの錠剤とする。目標硬度6〜10Kp。
結果:
SRGのインビトロ溶出
SRG試料のインビトロ溶出プロフィールを図3に示す。純リボフラビン及びプレミックス2も比較のために試験を行った。インビトロ溶出プロフィールによって、SRGが未製剤原材料よりも低速の放出を有することが示された。
2つの溶出媒体(DI水及び酵素を含まない人工胃液(SGF))を用いたSRGのインビトロ溶出プロフィールを図4に示す。
F−11錠剤のインビトロ溶出
ロット30−17−88を製造して、各種のフレーバを添加した(サブロット30−17−88a〜30−17−88e)。錠剤全体及び4分割錠の両方としての、これらのフレーバ付き錠剤の溶出プロフィールを図5に示す。すべての錠剤は、24時間よりも長い放出時間を示した。4つに切断された(4分割)錠剤の放出プロフィールが低速であるのは、錠剤が壊された後でも損なわれずに残存するSRGによって、リボフラビンの放出が主に制御されることを示している。したがってこれらの錠剤は、小型の断片に咀嚼された後に、水溶性ビタミンの低速放出を提供することが期待できる。
ナイアシンアミドの放出も監視された。バッチ30−17−88aのナイアシンアミドのインビトロ放出プロフィールを図6に示す。
上の結果により、ゼイン及びカルナウバろうを放出制御剤として使用するF−11製剤が目標としたインビトロ溶出プロフィールを達成し、錠剤全体又は4分割錠として、リボフラビン及びナイアシンアミドの両方が、最小限のバーストを伴う24時間インビトロ溶出を達成したことが示された。
本試験は、グルコサミンのためのチュアブル徐放性錠剤を開発することであった。
試験A−チュアブル錠用の1.2mmグルコサミンSRヌードル製剤の開発
組成:
実施例1に似たプロセスに従った。
結果:
実施例7に従って製造した1.2mmAQUA ZEIN(商標)ヌードル、4mmAQUA ZEIN(商標)からのグルコサミンHClのインビトロ溶出を図7に示す。1.2mmAQUA ZEIN(商標)ヌードルは、長時間溶出プロフィールを示し、最初の2時間で約35%が放出した。1.2mmヌードルは比較的硬質であり、チュアブル錠中への包含に十分に適していると思われる。4mmAQUA ZEIN(商標)ヌードルも許容される溶出プロフィールを示した。
試験B−1.2mmグルコサミンSRヌードル製剤からのチュアブル錠の製造
組成
1.グルコサミンヌードル及びブランクヌードルを10メッシュふるいに通過させる。
2.グルコサミンヌードル及びブランクヌードルをVブレンダ内に秤量して、30分間混合する。
3.レバーフレーバ及びステアリン酸マグネシウムを添加して、2分間混合する。
4.「2000mg円形工具」を使用して、最大硬度まで圧縮して錠剤とする
5.粉末の流動性を観測する。
6.錠剤重量、硬度及び破砕性を記録する。
7.溶出について試験を行う。
結果:
F12を用いて作製したグルコサミン徐放性チュアブル錠のインビトロ溶出によって、最初の2時間における放出が50%未満の徐放が示された(図8)。
本試験は、トラマドールHClを含有する食味マスキング徐放性ペレット剤製剤を開発することであった。ミニペレット剤は、直径約0.87mm及び平均長約2.5〜3mmの小型円筒状ロッド(「ミニペレット剤」)であった。ミニペレット剤投薬形態が選択されたのは、ミニペレット剤が重量又は体積によって所与の用量を容易に計量され、動物(例えばネコ)試料と混合して、鎮痛効果のための動物による自発的な消費を可能にできるためであった。ある動物(例えばネコ)の試料に対するきわめて高い感受性及び選択性のために、ミニペレット製剤を開発する主な目的の1つは、動物試料と混合した後に、動物がミニペレット剤を自発的に摂取するようにトラマドールの苦味をマスキングすることであった。さらに、徐放性特性は、ミニペレット剤が1日1回の投薬を提供する徐放性特性も、投薬の利便性及び服薬遵守の向上にとって所望であった。
2つの主要な手法を使用して、高水溶性トラマドールHClの苦味をマスキングした。第1の工程は、非崩壊性コアペレットを形成することであり、第2の工程は、薬物放出をさらに減少させるためにコアペレット剤にろう様物質の層をコーティングすること及び同時にコーティングにフレーバを添加することを含んでいた。
2つの最終製剤(F−26及びF−29)の試験をネコに対して行って、ネコに受容されることが見出され、すなわちすべての試験ネコが製剤を自発的に消費した。F−29は、その優れたインビトロ放出特性に基づいて、さらなる開発のためのプロトタイプ製剤として選択された。
組成
表6A〜6Dは、F−26及びF−29の組成を与える。共通のコアペレット剤を製造して、次にF−26ではポーク・レバー・フレーバーを、又はF−29ではツナフレーバーを含有する追加の水素化綿実油によってコーティングした。
コアペレット剤
1.AQUA ZEIN(商標)を混合ボウル中に移し、トラマドールHClを徐々に添加して、混合することによってこれを完全に溶解させる。
2.Vブレンダを使用して、AVICEL PH102、STARCH1500及び水素化綿実油(HCSO)を5分間ブレンドする。
3.ブレンドを混合ボウルに徐々に添加して、目標含水率約35%の均質なドウが得られるまで混合する。
4.ドウを0.8mmスクリーンで2回押出す。
5.湿潤ヌードル(押出物)を60℃の乾燥炉に一晩入れて、水分を約5.5%まで除去する。
6.050Gふるいを用いて作動しているコーミルによって、乾燥ヌードルを破断してコアペレット剤とする
7.ペレットを流動床乾燥器で40℃にて10分間、75℃にて40分間さらに乾燥させて、水分レベルを1%未満とする。
8.ペレットを#45メッシュスクリーンによってふるいにかけて、微細粉末を除去する。損なわれていないペレット剤(コアペレット剤)を収集する。
コアペレット剤
1.HCSOを約75℃の油浴で溶融させる。
2.ステンレス鋼混合ボウルを温風によって約55℃(+/−3)まで加熱する。
3.コアペレット剤をボウルに添加して、撹拌する。ペレット剤床温度は約50℃である。
4.ペレット剤床温度が安定したら、シリンジポンプを用いて溶融HCSOをら細い流れとしてペレット剤床に撹拌しなが添加する。
5.ろう添加を停止して、場合により10分間撹拌する。必要に応じて混合速度を上昇させて、凝集を防止して、コーティングを均質に分布させる。
6.HCSOの総量を添加した後、フレーバを添加して、5分間撹拌を続けた。
7.熱源を遮断して、ペレットが触れたときにもはや「濡れて」いなくなるまで、ペレットの混合を続ける。
8.コーティングしたペレットを#10メッシュスクリーンを通じてふるいにかける。大型の塊を除去する。
9.コーティングしたペレットを#35メッシュスクリーンを通じてふるいにかける。微細粉末を除去する。
インビトロ放出方法
2つのインビトロ放出方法を開発して使用した。方法Aは、ペレット剤からのトラマドールの初期のバーストを迅速に比較するために使用した。
方法AによるF−26及びF−29のインビトロ放出を図9に示す。F−26及びF−29のどちらも、食味マスキングにとって重要であると考えられる、抑制された初期バーストを最初の5分間に示した。
方法Bによって得られた結果は、最初の5分間にF−29では強いバーストが検出されなかった方法A(図10)による結果と比較して、最初の1時間に同様の相対放出速度を示した。加えてF−29は、標準USP溶出試験方法で徐放性特徴を示した。
上の結果は、F−29ミニペレット剤製剤が、市販ブランドのセミモイストフードと混合された後に、ネコが良好に受容する(自発的に食べる)ように思われたことを示す。このことは、非崩壊性コア及びHCSOコーティングが、トラマドールの食味をマスキングするというその目的を実現したことを示唆している。標準USP溶出方法による低速のインビトロ放出プロフィールは、鎮痛薬作用のインビトロ徐放又は長期の持続時間が期待され得ることを示す。
本試験は、動物、特にウマへの投与のための、製剤及びグルコサミン4mm径徐放性ペレット(「ヌードル」又は「ヌードレット」)を作製するプロセスを開発することであった。
組成:
1.グルコサミンHClを混合ボウル中に移し、ミキサーを5分間作動させて、均質な粉末ブレンドを得る。混合しながら、AQUA ZEIN(商標)を徐々に添加する。
2.AVICEL PH102及びSTARCH1500を混合ボウルに移し、2分間混合する。
3.ステロテックスを混合ボウルに移し、2分間混合する。
4.脱イオン水を混合ボウルに添加し、約5〜10分間混合して、均質な湿潤ドウを得る。ドウの含水率は、水分残量によって26重量%〜30重量%と決定されるべきである。
5.ドウを押出機に連続供給して、4mmドームシーブを通じて押出す。
6.押出物(「ヌードル」)をプラスチックトレーに収集する。
7.ペレットを周囲の外気に触れる区域に16〜24時間配置する。
8.ペレットを乾燥炉に移し、10〜12時間にわたって温度を40℃に設定した。
9.2時間にわたって温度を60℃に上昇させる。
10.ペレットを流動床乾燥器に移す。
11.乾燥器温度を75℃に設定し、十分な気流を向けてペレットを流動化させる。ペレットを60〜90分間乾燥させる。
12.ペレットの水分を湿度計によって測定する。
13.水分が≦1重量%になったときに乾燥を中止する。
14.乾燥したペレットを防湿容器に収集する。
結果:
インビトロ溶出試験は、4mm径グルコサミンHCl SRペレット剤製剤が、最初の2時間でトラマドールの50%以下を、24時間以内に80%未満を放出したことを示している(図11)。
本試験は、高剪断造粒プロセスによってビードレットを製造することであった。
組成:
造粒工程
1.トラマドール及びAQUA ZEIN(商標)を造粒機の混合ボウルに添加し、混合してトラマドールをAQUA ZEIN(商標)に溶解させる。
2.AVICEL PH102、カルナウバろう、及び無水ゼインを混合ボウルに添加する。
3.インペラ及びチョッパによって混合して、場合により停止してボウルの底面及び側面から粉末をこすり落とす。
4.顆粒剤/ペレット剤のサイズの目視できる変化、微細粉末がなくなるまで混合を続ける。
乾燥:
1.顆粒剤を乾燥トレイ上に移す。湿潤顆粒剤/ペレット剤を空気循環式乾燥炉に入れる。約40℃にて一晩(〜18時間)乾燥させる。
2.#10スクリーンによって粒子をふるい、通過した粒子を収集する。シーブに保持された粒子は、コーミルを使用してサイズを縮小する。
3.粉砕してふるいにかけた顆粒剤を合せて、40℃にてさらに1〜2日間乾燥を続ける。
4.顆粒剤の含水率が3%以下になったときに、乾燥炉の温度を約75℃まで上昇させる。顆粒剤を75℃にて2〜3時間乾燥させる。
分級
1.乾燥させた顆粒剤#18スクリーンに通過させて、通過した部分を収集する。より大型の粒子をコーミルで処理する。
2.スクリーン処理した顆粒剤すべてを合せる。
コーティング
1.顆粒剤をコーティングパンに移し、回転を開始する。
2.溶融HCSOを粒子にゆっくり添加して、均等に広げ、過剰な濡れを避ける。
3.場合によりHCSOの添加を中止して、顆粒剤を冷却して、表面HCSOを固化させる。
4.すべてのHCSOを添加した後に、回転を10〜20分間続けて、HCSOを固化させる。
5.コーティングした粒子は、解砕するために#14(1.4mm)スクリーンを、微粒子を除去するために#30スクリーン(0.59mm)を通過させる。
結果:
インビトロ溶出試験は、未コーティング顆粒剤が12〜24時間にわたって徐放を示したが(図13)、初期バースト(3分間)が高かった(図14、ロット30−18−3)を示した。コーティングされた顆粒剤は、はるかに低下した初期バーストを示した(図14、ロット30−18−13及び30−18−14、2つの粒径)。
Claims (18)
- (a)1重量%〜80重量%の活性成分;
(b)ゼイン水性分散液からの1重量%〜20重量%のゼイン;
(c)1重量%〜70重量%のろう様物質;及び
(d)10重量%〜50重量%の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、又は微結晶性セルロースとアルファ化デンプンとの混合物を含む徐放性チュアブル製剤であって、
(i)製剤が、多微粒子又は錠剤の形態であり、(ii)製剤が、2時間後に放出される活性成分が多くとも90%である標準USPバスケット法により測定されるインビトロでの活性成分溶出速度を有し、且つ(iii)インビトロでの活性成分溶出速度が、錠剤又は多微粒子上に徐放性バリアコーティングの存在を必要としない、前記製剤。 - 製剤が:
4時間後に放出される活性成分が10%〜60%;
8時間後に放出される活性成分が25%〜75%;及び
12時間後に放出される活性成分が30%〜90%
である標準USPバスケット法により測定されるインビトロでの活性成分溶出速度を有する、請求項1に記載の製剤。 - 錠剤又は多微粒子が4断片に壊されるとき、製剤が:
4時間後に放出される活性成分が10%〜60%;
8時間後に放出される活性成分が25%〜75%;及び
12時間後に放出される活性成分が30%〜90%
である標準USPバスケット法により測定されるインビトロでの活性成分溶出速度を維持する、請求項2に記載の製剤。 - ろう様物質が水素化植物油又はカルナウバろうである、請求項1又は2に記載の製剤。
- (a)3重量%〜25重量%の活性成分;
(b)ゼイン水性分散液からの1重量%〜15重量%のゼイン;
(c)5重量%〜55重量%のろう様物質;及び
(d)15重量%〜45重量%の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、又は微結晶性セルロースとアルファ化デンプンとの混合物
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。 - 活性成分が12時間未満の半減期を有する医薬である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 活性成分がフェニルプロパノールアミン塩酸塩;グルコサミンHCl;マルチビタミン及びミネラル;及びトラマドールHClからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 錠剤又は多微粒子がコーティングされる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 錠剤又は多微粒子が水素化植物油又はカルナウバろうを含むコーティング組成物でコーティングされる、請求項8に記載の製剤。
- 多くとも5%の活性成分が標準USPバスケット法により測定される最初の1〜5分間で放出される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 更に、1以上の不活性成分を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の徐放性チュアブル製剤を含む投薬形態。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の徐放性チュアブル製剤を製造する方法であって、
(a)活性成分をゼイン水性分散液からのゼインと混合して、コアを形成する工程、
(b)工程(a)のコアをろう様物質、微結晶性セルロース、場合によりアルファ化デンプン、及び液体と混合する工程、
(c)工程(b)の混合物を粒状にし、又は押し出して、顆粒剤又は押出物を得る工程、(d)顆粒剤又は押出物を乾燥する工程、
(e)工程(d)の乾燥顆粒剤又は押出物をろう様物質の融点を超える温度に加熱する工程、並びに
(f)工程(e)の顆粒剤を分粒し、又は工程(e)の押出物を断片化して、非球形ペレット剤を形成する工程
を含む、前記方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の徐放性チュアブル製剤を製造する方法であって、
(a)活性成分をゼイン水性分散液からのゼインと混合して、コアを形成する工程、
(b)工程(a)のコアをろう様物質、微結晶性セルロース、場合によりアルファ化デンプン、及び液体と混合する工程、
(c)工程(b)の混合物を押し出して、押出物を得る工程、
(d)押出物を球形にして、球形ペレット剤を形成する工程、
(e)球形ペレット剤を乾燥する工程、並びに
(f)工程(e)の球形ペレット剤をろう様物質の融点を超える温度に加熱する工程
を含む、前記方法。 - 更に、粒状物、非球形ペレット剤又は球形ペレット剤を、ろう様物質を含むコーティング組成物でコーティングする工程を含む、請求項13又は14に記載の方法。
- 更に、
(g)粒状物、非球形ペレット剤又は球形ペレット剤を1以上の不活性成分と混合する工程、及び
(h)工程(g)の混合物を圧縮して、錠剤とする工程
を含む、請求項13又は14に記載の方法。 - 更に、錠剤を、ろう様物質を含むコーティング組成物でコーティングする工程を含む、請求項16に記載の方法。
- 治療方法に使用するための請求項1〜12のいずれか一項に記載の活性成分を含む徐放性チュアブル製剤であって、前記治療方法が、
前記活性成分がフェニルプロパノールアミン塩酸塩である、動物の失禁又はうっ血を治療するか、あるいは動物の食欲を抑制する方法、
前記活性成分がトラマドール又は薬学的に許容可能な塩である、痛みを軽減する方法、及び
前記製剤がグルコサミン塩酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ビタミン、ミネラル、又はその混合物を含む、患者の慢性疾患又は食事性欠乏症を治療又は予防する方法、
からなる群から選択される、前記製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9436308P | 2008-09-04 | 2008-09-04 | |
US61/094,363 | 2008-09-04 | ||
PCT/US2009/056103 WO2010028290A1 (en) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | Chewable sustained release formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012502061A JP2012502061A (ja) | 2012-01-26 |
JP2012502061A5 JP2012502061A5 (ja) | 2012-09-20 |
JP5608653B2 true JP5608653B2 (ja) | 2014-10-15 |
Family
ID=41219093
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011526247A Expired - Fee Related JP5608653B2 (ja) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | チュアブルな徐放性製剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10668012B2 (ja) |
EP (1) | EP2331076B1 (ja) |
JP (1) | JP5608653B2 (ja) |
CN (1) | CN102202654B (ja) |
AU (1) | AU2009289464B2 (ja) |
CA (1) | CA2736119C (ja) |
ES (1) | ES2536736T3 (ja) |
WO (1) | WO2010028290A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1400578B1 (it) * | 2010-06-18 | 2013-06-14 | Alpex Pharma Sa | Processo per la preparazione di compresse a rilascio controllato. |
US10722458B2 (en) * | 2011-12-02 | 2020-07-28 | Pegasus Laboratories, Inc. | Amphipathic lipid-based sustained release compositions |
MX351453B (es) * | 2011-12-02 | 2017-10-16 | Pegasus Laboratories Inc | Composiciones de liberacion sostenida a base de lipidos anfipaticos. |
IN2014MN02214A (ja) | 2012-05-10 | 2015-07-17 | Painreform Ltd | |
CN103686676A (zh) * | 2012-08-31 | 2014-03-26 | 中兴通讯股份有限公司 | 设备到设备通信系统的通信方法、装置及系统 |
WO2014047362A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Phyto Tech Corp. | Compositions and methods for improving or preventing depression-like symptoms |
JP6378702B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-08-22 | アルジェンタ マニュファクチャリング リミティド | チュアブル製剤 |
US11173135B2 (en) | 2016-03-17 | 2021-11-16 | Thiogenesis Therapeutics, Inc. | Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders |
JP6800596B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2020-12-16 | 小林製薬株式会社 | 錠剤 |
EP3519812A4 (en) * | 2016-09-27 | 2020-06-17 | Zolentroff, William C. | FORMULATION OF ALA AND SALT |
DE18837223T1 (de) * | 2017-07-26 | 2020-03-26 | Tgx Soft Chew, Llc | Stärkefreier weicher kausnack für veterinärmedizinische anwendungen |
CN109420163B (zh) * | 2017-08-23 | 2022-06-21 | 中山市力恩普制药有限公司 | 治疗呼吸道感染的药物组合物及其制备方法和用途 |
EP3684418A4 (en) | 2017-09-20 | 2021-06-16 | Thiogenesis Therapeutics, Inc. | TREATMENT METHODS FOR CYSTEAMINE SENSITIVE CONDITIONS |
US20220079976A1 (en) * | 2018-12-29 | 2022-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Oral articles and methods of use |
CN111744018A (zh) * | 2019-03-26 | 2020-10-09 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3567819A (en) * | 1969-01-30 | 1971-03-02 | Hoffmann La Roche | Cold tablet |
US5032406A (en) * | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
GB8913889D0 (en) | 1989-06-16 | 1989-08-02 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US5182130A (en) * | 1989-11-06 | 1993-01-26 | Opta Food Ingredients, Inc. | Method for producing an edible prolamine coating from an aqueous latex |
US5077053A (en) * | 1990-02-12 | 1991-12-31 | Warner-Lambert Company | Zein as a moisture barrier for sugarless edible compositions and method for preparing same |
US5599556A (en) * | 1991-12-31 | 1997-02-04 | Abbott Laboratories | Prolamine coatings for taste masking |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
DE19630035A1 (de) | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
JP3877083B2 (ja) * | 1996-08-03 | 2007-02-07 | 昭和産業株式会社 | 第4胃以降消化・吸収性反芻動物用飼料製剤並びにそれを含有する反芻動物用飼料 |
FR2752732B1 (fr) | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
US5904937A (en) * | 1997-10-03 | 1999-05-18 | Fmc Corporation | Taste masked pharmaceutical compositions |
DE69941212D1 (de) * | 1998-03-23 | 2009-09-17 | Gen Mills Inc | Verkapselung von komponenten in essbaren produkten |
US7815937B2 (en) * | 1998-10-27 | 2010-10-19 | Biovail Laboratories International Srl | Quick dissolve compositions and tablets based thereon |
AU764453B2 (en) * | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US6277409B1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-21 | Mcneil-Ppc, Inc. | Protective coating for tablet |
US20020106408A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-08-08 | Johnatan Bacon | Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions |
KR100507946B1 (ko) | 2001-01-31 | 2005-08-17 | 룀 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 상이하게 피복된 펠렛 형태를 두 가지 이상 포함하는 다중 입상형 약제 |
US20030228368A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-12-11 | David Wynn | Edible solid composition and dosage form |
US7612112B2 (en) * | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
MXPA05000018A (es) | 2002-06-27 | 2005-04-08 | Cilag Ag | Formulaciones de pellas esfericas. |
WO2004004693A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
GB2403407B (en) * | 2003-07-03 | 2006-12-13 | Michael Hilary Burke | Palatable oral anthelmintic composition |
CN101005829A (zh) * | 2003-10-21 | 2007-07-25 | 艾克塔维斯集团公司 | 喹硫平制剂 |
US20050089558A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
DK2522365T3 (en) * | 2004-11-24 | 2017-02-06 | Meda Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising azelastine and methods for its use |
JP4050784B2 (ja) * | 2005-02-03 | 2008-02-20 | 株式会社Nrlファーマ | マトリックス型腸溶性・徐放性組成物 |
JP4602949B2 (ja) * | 2006-08-02 | 2010-12-22 | 和光堂株式会社 | 被覆粒子含有組成物及びその製造方法 |
-
2009
- 2009-09-04 AU AU2009289464A patent/AU2009289464B2/en not_active Ceased
- 2009-09-04 WO PCT/US2009/056103 patent/WO2010028290A1/en active Application Filing
- 2009-09-04 ES ES09792287.6T patent/ES2536736T3/es active Active
- 2009-09-04 CA CA2736119A patent/CA2736119C/en active Active
- 2009-09-04 JP JP2011526247A patent/JP5608653B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-04 CN CN200980143789.3A patent/CN102202654B/zh active Active
- 2009-09-04 US US12/554,361 patent/US10668012B2/en active Active
- 2009-09-04 EP EP09792287.6A patent/EP2331076B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010028290A1 (en) | 2010-03-11 |
CA2736119C (en) | 2016-08-23 |
US10668012B2 (en) | 2020-06-02 |
AU2009289464B2 (en) | 2015-12-10 |
US20100062988A1 (en) | 2010-03-11 |
JP2012502061A (ja) | 2012-01-26 |
CA2736119A1 (en) | 2010-03-11 |
EP2331076B1 (en) | 2015-03-04 |
EP2331076A1 (en) | 2011-06-15 |
ES2536736T3 (es) | 2015-05-28 |
CN102202654A (zh) | 2011-09-28 |
CN102202654B (zh) | 2014-07-30 |
AU2009289464A1 (en) | 2010-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5608653B2 (ja) | チュアブルな徐放性製剤 | |
CA2854054C (en) | Amphipathic lipid-based sustained release compositions | |
US20210113469A1 (en) | Sustained release compositions using wax-like materials | |
EP1942875A2 (en) | Controlled release formulation | |
N Politis et al. | Pelletization processes for pharmaceutical applications: a patent review | |
US10722458B2 (en) | Amphipathic lipid-based sustained release compositions | |
JP2006514672A (ja) | 疎水性物質を徐放剤として含有する制御性放出製剤 | |
NZ624641B2 (en) | Amphipathic lipid-based sustained release compositions | |
CN111803467A (zh) | 一种药物控制释放的固体药物组合物及其制备成颗粒的方法 | |
WO2017078557A1 (ru) | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120802 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120802 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140219 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140226 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140701 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140709 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140812 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140901 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5608653 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |