CN111803467A - 一种药物控制释放的固体药物组合物及其制备成颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了含有抗惊厥药例如(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的固体药物组合物。该组合物包括速率控制物，适合于每日一次给予抗惊厥药。本发明还涉及通过将活性材料与速率控制物混合制备粒料等的方法，其中抗惊厥药:速率控制物的比例为0.5:2至2:0.5w/w，并通过热熔造粒/挤出工艺将它们组合，形成药学上可接受的制剂。制剂在整个胃肠道中均匀递送和控制释放并不需要制剂的溶胀。因此，本发明提供了具有药学上更可接受和更紧凑尺寸的制剂，以提高患者的接受度，包括可选择冲泡服用。

Description

一种药物控制释放的固体药物组合物及其制备成颗粒的方法
技术领域
本发明涉及一种每日一次的药物制剂，用于有效递送抗惊厥药物，例如用于需要的哺乳动物的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，及其制剂。如此获得的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的延长释放是使用一种或多种速率控制物与在热或应力或其组合的影响下制备的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的组合，并以最终剂型递送多晶型或无定形形式或组合。该制剂显示出几乎可忽略的不溶胀性，并且比其他可溶胀和易蚀制剂更有优势。
背景技术
(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，又可称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文名为(S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoic acid，分子式为C8H17NO2，是一种白色至灰白色结晶固体，pKa1为4.2，pKa2为10.6，log P值为-1.35。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的熔点为186-188℃。它易溶于水和碱性或酸性水溶液。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，化学上又称为(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基己酸，通过与钙通道的α-2-δ亚基结合而具有药理活性，并与内源性抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）有关，参与脑神经活动的调节。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸可用于治疗癫痫、神经性疼痛、纤维肌痛等。目前(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸以速释胶囊（Lyrica®）和胃特异性缓释片剂（Lyrica®CR）上市，用于治疗剂量75 mg、100 mg、150mg、200mg、225mg和300mg作为速释剂量（每日2-3次）和82.5mg、165mg和330mg作为缓释剂量（每天一次）口服。
US2005 / 0163848A1涉及包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和转运部分（例如烷基硫酸盐）的复合物。该复合物在胃肠道，特别是下肠道中具有增强的吸收。该复合物，使用该复合物制备的组合物和剂型，在10至24小时的时间内提供药物体内吸收，因此能够使(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸做成每日一次给药的剂型。
WO 2006/078811公开了加巴喷丁和(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的控释制剂，其包含速释、持续释放和延迟释放组分。该研究提供了(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和加巴喷丁制剂的开发的可能性，其可能不需要胃滞留并且仍然保持有效的控制释放而不会丧失治疗范围。为了实现期望的效果，将pH依赖性和pH非依赖性聚合物组合用于在由(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和加巴喷丁组成的单元固体制剂上进行包衣。
WO 2007/052125公开了一种用于每日一次给药的持续释放制剂，其包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸、基质形成剂和溶胀剂。通过简单的基质膨胀现象可能难以产生和维持胃滞留和膨胀。此外，根据生理和心理状况以及受试者的不同，(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的吸收和达到最大治疗浓度的时间的个体差异可能会有所不同。这也有可能会根据患者的胃肠道状况穿过幽门，从而导致治疗失败。另外，由于片剂一旦达到体内条件，由于不适当和不受控制的侵蚀和溶胀，存在基质形成和溶胀控释制剂的缺点。
US2002 / 0119197A1涉及一种包含有一个包括了药物在控释组合物中的中心核心的药物剂型，所述核心具有两个暴露的相对的端表面，并且所述核心的外边缘处的外周表面在所述两个相对的端表面之间延伸，所述外围边缘被扩散限制的套管包围，其中所述套管限制流体扩散到所述核心中。
US10022447B2、US8945620B2和US9144559B2公开了一种持续释放制剂，其用于每日一次施用(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药物复合物、盐、溶剂化物或水合物，和包含基质形成剂和溶胀剂的赋形剂，该基质形成剂包含聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮，和包含交联聚乙烯吡咯烷酮的溶胀剂，其中所述药物组合物用于每日一次口服给药。
US9028865B2公开了一种控释药物组合物，其包含治疗有效量的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其盐作为活性成分，疏水释放控制剂进一步含有芯吸剂，选自亲水性，有机，聚合物，可熔物质或颗粒状可溶性或颗粒状不溶性无机材料。
因此，需要开发(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的稳定控释组合物，其使用水不溶性和水不可溶胀的释放控制剂，在一天一次的给药方案中提供完全的药物释放并提供稳定的血浆水平。
本发明的另一方面提供一种固体剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂，其每日一次口服或鼻饲给药。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一在于提供一种药物控制释放的固体药物组合物，它可以做得比现有的控制释放药剂更小，而且可以掰开或像胶囊一样把内容物倒出一半，现有的控制释放药物不能掰开服用。
本发明要解决的技术问题之二在于提供一种将药物控制释放的固体药物组合物制备为颗粒的方法。
术语“药物活性物”或称“药物活性成分”、“活性药物成分”(Activepharmaceutical ingredient, API)，是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构。“药剂”、“药物”、“活性药物成分”等指可用以治疗需要治疗的患者的化合物（例如(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸）。
本发明所指“水溶性药物活性成分”指温度为体温时药物活性成分在100克水中的溶解度超过0.01g的称为水溶性药物活性成分，超过1g的称为易水溶性药物活性成分。
术语“调节释放”在本专利中是指包含活性药物的任何组合物或剂型，并且其配制成在给予剂型后提供比包含相同量的相同药物的速释组合物更长的药理学应答持续时间。可以基于其释放行为的速率和位置进一步分类调节释放制剂，例如控释、持续释放、延长释放、延迟释放等。调节释放产品通过配制使药物在摄入后长时间可用；因此，与常规速释剂型相比，它可以减少给药频率。
术语“调节释放药物组合物”包括由一种或多种单独单元组成的药物组合物。所述单元可以是胶囊、片剂作为单元剂型或由丸剂、颗粒剂、大颗粒剂、珠剂或微型片剂组成的单元剂型。
本领域普通技术人员将理解“约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
“患者”指哺乳动物，包括人类。
“药学上可接受”物质指如下物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
“治疗作用”通常指逆转、舒缓、抑制患者中的病症或失调症的进展或预防该病症或失调症，或预防患者中上述病症或失调症的一种或多种症状。
“治疗”指如上文所定义的“治疗作用”的作用。
药剂的“治疗有效量”指可用以治疗患者的药剂的用量，就成人而言，其通常在约0.001至约100毫克/千克/天的范围内，经常在约0.1至约50毫克/千克/天的范围内。就成人而言，药物的典型日剂量在约1毫克至约1000毫克的范围内。就(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸而言，成人的日剂量可以在约50毫克至约1800毫克的范围内，经常在约50毫克至约900毫克的范围内。
“惰性”物质指可影响药物的生物可利用性，但在其它方面不具有药学活性的物质。
“赋形剂”或“佐剂”指任何惰性物质。
“药物组合物”指一种或多种药物和一或多种赋形剂的组合。
“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物，其通常可以为下述形式：片剂、胶囊、含散剂或颗粒的药囊、液体溶液或悬浮液、贴剂等。
“溶剂化物”表示含药物（例如(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸）和化学计量或非化学计量的一种或多种药学上可接受溶剂分子（例如乙醇）的分子配合物。当溶剂与药物紧密结合时，所形成配合物具有明确的化学计量，而不依赖于湿度。然而，当该溶剂具弱结合性（如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中）时，溶剂含量依赖于湿度和干燥条件。在该情况下，配合物通常具非化学计量性。
“水合物”表示含药物和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。
需要特别强调的是本专利中所指“聚合物”，指具有重复连接单元通过化学键连接而成的具有较高分子量的化合物，而具有重复单元的-CH2-的较长碳链化合物（例如硬脂酸、棕榈酸、氢化蓖麻油等）在本专利中同样被称为“聚合物”。
当与药物组合物或剂型结合使用时，“滞留在胃部”指口服或鼻饲约3小时或更久后，至少一部分剂型残留在患者的胃中，所述残留时间明显比相应的IR剂型的平均滞留时间长。当滞留在胃内时，该剂型持续释放药物。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
本专利中的“疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物”指一类用于药物组合物中被用作速率控制添加剂或者其他作用辅料的物质，本发明选取其中具有疏水性、水不溶性及不溶胀性的一类物质作为速率控制物，具体而言它们可选自但不限于：聚乙酸乙烯酯，乙基纤维素，乙酸纤维素，丙酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，丁酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素，三乙酸纤维素，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸乙酯，聚甲基丙烯酸丁酯，聚甲基丙烯酸异丁酯，聚（甲基丙烯酸己酯），聚（甲基丙烯酸异癸酯），聚（甲基丙烯酸月桂酯），聚（甲基丙烯酸苯酯），聚（丙烯酸甲酯），聚（丙烯酸异丙酯），聚（丙烯酸异丁酯），聚（丙烯酸十八烷基酯），蜡（如蜂蜡，巴西棕榈蜡，石蜡，微晶蜡），脂肪醇（如鲸蜡硬脂醇，硬脂醇，鲸蜡醇，肉豆蔻醇），脂肪酸酯（如脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯，单油酸甘油酯，乙酰化单酸甘油酯，硬脂酸甘油三酯，三糖胺，十六烷基酯蜡，棕榈酸棕榈脂硬脂酸酯，山萮酸甘油酯），玉米蛋白，氢化植物油或其混合物。
在其中一个或多个具体实施方式中，本专利涉及的药物控制释放的固体药物组合物包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或外消旋体。
在其中一个或多个具体实施方式中，提供包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或和外消旋体的控释药物组合物，其含有单独一种疏水性、水不溶性及不溶胀性的速率控制物或其多种之间的组合。
在其中一个或多个具体实施方式中，提供包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或和外消旋体的控释药物组合物，其含有单独一种疏水性、水不溶性及不溶胀性的速率控制物或其多种之间的组合。其中如果是双组分，其组合比例为大约100:0至大约55:45w / w。
在其中一个或多个具体实施方式中，提供包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或和外消旋体的控释药物组合物，其含有单独一种疏水性、水不溶性及不溶胀性的速率控制物或其多种之间的组合，和一种或多种崩解剂的组合。
在其中一个或多个具体实施方式中，提供包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或和外消旋体的控释药物组合物，其含有单独一种疏水性、水不溶性及不溶胀性的速率控制物或其多种之间的组合，和一种或多种崩解剂以及润滑剂的组合。
在其中一个或多个具体实施方式中，提供包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或和外消旋体的控释药物组合物，其含有单独一种疏水性、水不溶性及不溶胀性的速率控制物或其多种之间的组合，和一种或多种崩解剂以及润滑剂的组合，其中(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸在溶出介质中的体外药物释放为1小时12-20％，4小时35-50％，12小时55-75％和24小时不低于85％的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。
一方面，本发明涉及一种药物控制释放的固体药物组合物。
在其中一个或多个具体实施方式中，药物控制释放的固体药物组合物包含水溶性药物活性成分和速率控制物。
在其中一个或多个具体实施方式中，速率控制物选自疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物，可以使用其中一种具有疏水性的、水不溶且不溶胀的长链添加物，也可以选择两种以上不同的添加物混合使用。通过实验发现，混合使用通常具有比单一组分更好的控制释放效果。
在其中一个或多个具体实施方式中，固体药物组合物还进一步包含一种或多种药学上可接受的物质：例如稀释剂、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂等。
在其中一个或多个具体实施方式中，速率控制物占固体药物组合物的重量百分比例为5至35％，优选7至30％，更优选9至25％，最优选11至20％。
在其中一个或多个具体实施方式中，水溶性药物活性成分:速率控制物的比例为0.5:2至2:0.5w/w。
在其中一个或多个具体实施方式中，疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物可以选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丁酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯酸异癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸异丙酯）、聚（丙烯酸异丁酯）、聚（丙烯酸十八烷基酯）、蜡、脂肪醇、脂肪酸酯、玉米蛋白、氢化植物油中的一种或多种。
在其中一个或多个具体实施方式中，药物控制释放的固体药物组合物中疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物包含两种及以上不同的物质混合而成，其中任意一种物质占全部所述疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物的重量百分比为不超过95%。如果选用两种物质混合则两种物质的重量比为95:5至5:95。
在其中一个或多个具体实施方式中，速率控制物的优选组合物包含乙基纤维素和氢化蓖麻油。该速率控制物组合物可以由乙基纤维素和氢化蓖麻油以及其他疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物共同组成。但优选是该速率控制物组合物基本由乙基纤维素和氢化蓖麻油组成，更优选是该速率控制物组合物由乙基纤维素和氢化蓖麻油组成。
在其中一个或多个具体实施方式中，选用粘度小于300mPas的乙基纤维素；更优选地，选用的乙基纤维素的粘度小于100mPas大于10mPas。
在其中一个或多个具体实施方式中，水溶性药物活性成分选自易水溶性药物活性成分。
在其中一个或多个具体实施方式中，乙基纤维素和氢化蓖麻油的重量比为70:30至30:70，优选为65:35-35:65，更优选为65:35-55:45。
在其中一个或多个具体实施方式中，易水溶性药物活性成分的优选成分为一种抗惊厥药，更具体的为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，进一步地也可以选自它的药学上可接受的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或外消旋体。
在其中一个或多个具体实施方式中，药物控制释放的固体药物组合物适于每日口服一次或鼻饲一次。
在上述的其中一个或多个具体实施方式中的固体药物组合物，易水溶性药物活性成分选用(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，用以每天一次口服给药或鼻饲给药治疗对(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸具有反应性的哺乳动物的病症或失调症，所述病症或失调症选自神经病、带状疱疹后神经痛、心血管、胃肠道、化学治疗领域以及癫痫、疼痛、糖尿病性末梢神经病变、与精神运动性刺激物有关的生理病症、炎症、胃肠损伤、酒精中毒、失眠症、焦虑症、抑郁症、躁狂症和双极型障碍。
本发明开发(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的稳定控释组合物，其使用疏水性水不溶不溶胀的释放控制剂，在一天一次的给药方案中提供完全的药物释放并提供稳定的血浆水平。
另一方面，本发明涉及一种药物控制释放的固体药物组合物制备为颗粒的方法。
在其中一个或多个具体实施方式中，涉及一种将上述一种或多种固体药物组合物制备为颗粒的方法。具体而言，选用在超过所选用的疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物中其中一种物质的熔点且不超过所选用的水溶性药物活性成分的熔点温度下处理，用以将疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物材料中的一种或全部熔化或软化，再通过常规的热熔工艺或热熔造粒法或热熔挤出法中的一种进行造粒。
在其中一个或多个具体实施方式中，所选用的水溶性药物活性成分为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或它的药学上可接受的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或外消旋体，所选用的速率控制物包含乙基纤维素和氢化蓖麻油，则使用的工艺温度优选为80℃以上140℃以下，所制得的颗粒尺寸范围优选为0.1mm至2.0mm。
进一步地，根据本发明所涉及的颗粒制备方法，可以使相同用量的药物有更小的尺寸且可以根据用量调整而任意调整服用用量，例如颗粒型的控制释放固体药物组合物可以放入胶囊，如果需要服用部分用量则可以打开胶囊倒出部分颗粒，并服用剩余的颗粒。而对比产品Lyrica®CR则无法实现可变剂量，必须同时生产多种规格。
本发明的剂型通常含有40至700mg的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸作为基体。剂型可选地包含药学上可接受的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体和外消旋体或其混合物。
可选地，疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物如乙基纤维素和氢化蓖麻油的组合可以以100:0至0:100％w / w的比例选择，更优选80:20％w / w，更优选70:30％w / w，更优选60:40％w / w，最优选55:45％w / w（所有速率控制物中的相对比例），直至50:50％w/ w，用于延长(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的释放，每天口服或鼻饲一次。
本发明的组合物还可包括其他药学上可接受的物质，例如稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
稀释剂（也可以包括填充剂）可以是任何药学上可接受的、无毒等级的植物或动物来源的物质，例如药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂包括但不限于糖粉、可压性蔗糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨糖醇、蔗糖或其任何共处理物或组合。填充剂和/或稀释剂的存在量可以为组合物重量的约15％至约45％。
优选的稀释剂包括微晶纤维素，其通过用稀无机酸溶液从纤维植物材料中作为纸浆获得的α-纤维素的受控水解制备。水解后，通过过滤纯化水解纤维素，并将含水浆液喷雾干燥，形成宽尺寸分布的干燥多孔颗粒。合适的微晶纤维素的平均粒度为约20nm至约200nm。在本发明的某些具体实施方式中特别优选的是AvicelPH102。
片剂中乳糖的含量为约5％至约40％（重量），可以进一步优选为约18％至约35％（重量），最优选为约20％至约25％（重量）。
可选地，本发明片剂中所包含的稀释剂可以包含微晶纤维素和乳糖的组合物或主要由微晶纤维素和乳糖的组成，它们总稀释剂中的比率为100:0-0:100％w / w，优选80:20％w / w，更优选70:30，最优选60:40％w / w。
可选地，可以将一种、两种、三种或更多种崩解剂加入到本发明的制剂中。药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶、交联聚合物（例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠）、大豆多糖和瓜尔豆胶。崩解剂，可以约2％至约20%的量存在。崩解剂也是片剂制剂中一种可选的但有用的组分。包含崩解剂以确保片剂具有可接受的崩解速率，并且对于老年患者或非合作患者易于给药。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。羧甲基纤维素钠是该制剂的优选崩解剂。优选地，崩解剂在片剂制剂中的存在量为约0％至约10％重量，并且优选地为约1％至约7％重量，最优选为约3％至约5％重量％。
可选地，可以将一种、两种、三种或更多种润滑剂和/或助流剂加入到本发明的制剂中。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以以组合物重量的约0.1％至约6％的量存在。助流剂，可以以约0.1％至约10％重量的量存在。通常添加润滑剂以防止压片材料粘到冲头上，在压片期间使摩擦最小化并允许从压模中取出压缩的片剂。这种润滑剂通常包含在最终的片剂混合物中，其量通常小于1重量％。润滑剂组分可以是疏水的或亲水的。这种润滑剂的实例选自包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。在压缩和喷射片剂期间，硬脂酸镁减少模壁和片剂混合物之间的摩擦。它有助于防止片剂粘附到冲头和模具上。硬脂酸镁还有助于粉末在料斗中流入模具中。其粒径范围为450-550μm，密度范围为1.00-1.80g / mL。它是稳定的，不会在压片混合物中聚合。优选地，硬脂酸镁作为润滑剂也用于配方中。优选地，润滑剂在片剂中的含量为约0.25％至约6％。更优选的是约0.5％至约4％重量的含量。最优选约0.1％至约2％重量。其他可能的润滑剂包括滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。在本发明的某些具体实施方式中，润滑剂不直接存在于配方中，通过喷雾到模具或冲头上而不是直接加入到配方中。
其他常规固体填充剂（或载体），例如玉米淀粉、磷酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油硬脂酸单双酯、山梨糖醇、甘露醇、明胶、天然或合成树胶（例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、右旋糖酐、阿拉伯胶、卡拉亚胶、刺槐豆胶、黄蓍胶等），还有稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂和调味剂等。
制备压缩片剂有三种商业上重要的方法：湿法制粒、直接压片和干法制粒（压制或碾压）。选择赋形剂的制备方法和类型，以使片剂具有所需的物理特性，从而可以快速压片。压缩后，片剂必须具有许多其他属性，例如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出曲线。填充剂和其他赋形剂的选择取决于药物的化学和物理性质，混合物在加工过程中的行为以及最终片剂的性质。进行预配制研究以确定活性组分与提出的赋形剂的化学和物理相容性。
(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸制剂通常可以通过具有高药物负荷的湿法制粒方法生产，并且被认为非常难以加工。由于非常差的压紧性能，碾压方式通常被认为是不可接受的，并且由于与流动性能有关的问题，通常也不建议对这种高载药量的制剂进行直接压缩工艺。由于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸在所有水性介质中的高溶解度，使得问题进一步恶化，并且对于每天一次制剂的控制而言变得更加复杂。
因此，迫切需要为惊厥患者提供包含330 mg (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的压制片剂以及可接受的递送系统，例如调节释放胶囊和片剂。
本发明的固体剂型可以通过本领域已知的任何合适的方法使用热或应力或其组合来制备，优选通过热熔造粒，最优选通过热熔挤出工艺。
本文所述的药物组合物，其中颗粒或丸粒中疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物基于总处方的干重的重量百分比为5至35％，优选7至30％，更优选9至25％或最优选11至20％。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物的颗粒或丸粒基于总处方的干重的重量百分比为5至99％，优选7至80％，更优选9至50％或最优选11至40％重量。疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物为水不溶性基质试剂，其各自的熔点或它们的组合物的熔点低于180℃，最优选低于150℃，更优选低于130℃。
该发明中的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸药物制剂进行溶解所接受标准为：1小时12-20％，4小时35-50％，12小时55-75％和24小时不低于85％(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，在0.06 N HCl，使用含有900mL介质的USP 2型溶出装置，温度为37.5±0.5℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：（1）提供一种药物控制释放的固体药物组合物，它可以做得比现有的控制释放药剂更小，而且通过本发明制得的剂型可以掰开或像胶囊一样把内容物倒出一部分服用，也可以将分散颗粒物（例如原本放置于胶囊中）倒入水中与水一起吞服等，现有的控制释放药物不能掰开服用。（2）经实验验证，本发明药物组合物具有较好的溶出度及良好的控制释放效果，在一天一次的给药方案中提供完全的药物释放并提供稳定的血浆水平。
附图说明
图1是多晶型X光衍射分析(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸API及缓释制剂的多晶型稳定性和鉴定表征图。
图2是本发明实施例1中单一聚合物对溶出度的比较作用对比图。
图3是本发明实施例4和实施例5中两种聚合物和挤出尺寸对溶出度的比较作用对比图。
图4是本发明实施例5中转速变化对溶出度的影响对比图。
具体实施方式
以下具体实施方式旨在进一步说明而非限制。所有与溶出度相关的工作均使用708 DS溶出度仪与850 DS溶出度采样站相连或联用（Agilent Technologies）。为了分析与药物剂型相关的评估，也使用了Dionex Ultimate 3000 UHPLC +（Thermo Scientific）。对比样品为Lyrica®CR，附图中记作Reference Product。
配方开发研究从单一聚合物（亲水到疏水）以及这些聚合物的组合依次进行。
A，亲水性聚合物研究：
(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的延时释放（Extended release）制剂使用亲水性可溶胀聚合物，例如高（HF）和低（EF）粘度的羟丙基聚合物。低粘度羟丙基纤维（HydropropylCellulose，缩写作HPC）的研究不能持续释放超过几分钟到2小时。对于高粘度的聚合物，占最终组合物的含量约为5％至20％w / w，含量最高的组合物和所执行的过程如下所示：
实施例1：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
简要制备流程：
1.将内相成分(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和羟丙基纤维素过筛，在V型混合器（江阴市宣腾机械设备有限公司）中混合并调和约100转。
2.将共混物引入双螺杆热熔挤出机的进料段或料斗中。本具体实施方式中所选用的双螺杆挤出机是Process 11（Thermo Scientific）。
3.位于双螺杆挤出机末端的模具的直径约为2.0-0.5 mm。双螺杆挤出机配置有9个独立的桶区或可独立调节以适应不同参数的部分。从料斗开始到模具，分别将区域加热到以下温度：60°C，80°C，120°C，130°C，145°C，145°C，150°C和165°C。这些加热区的温度都不要超过活性物(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的熔融温度（约186°C）。
4.螺杆速度设置为100 rpm，但最高可以达到400 rpm，并且调整体积进料速度以每分钟输送约5到30克物料。吞吐速度可在4至20克/分钟之间调整。
5.然后在使用在线切割机造粒之前，通过输送和空气冷却将来自挤出机的挤出物冷却至室温。可选地，可以将热挤出物切成约0.75-3 mm的颗粒尺寸，或通过1-3 mm的圆锥磨机进行研磨。
6.使用预筛的硬脂酸镁（通过＃60目）对所获得的挤出物润滑。使用明胶或基于羟丙基甲基纤维素（Hydroxypropyl methylcellulose，缩写作HPMC）的硬胶囊将产品封装。附图中样品标记为API-HPC。比较溶出度研究如图2所示。
B，疏水性聚合物研究：
使用疏水性非溶胀性聚合物的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸缓释制剂是使用乙基纤维素（20 cps –实施例2）和氢化蓖麻油（实施例3）完成的。
实施例2：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE002
简要制备流程：
1.将内相成分即(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和乙基纤维素过筛，混合并在V型混合器中共混约100转，并引入进料段，该双螺杆热熔挤出机的模口直径为约2.0-0.5mm。从料斗到模具开始，将区域分别加热到以下温度：40°C、60°C、80°C、100°C、100°C、120°C、135°C和155°C。螺杆速度设置为100 rpm，但可以高达400 rpm，并且将体积进料速度调整为输送约5至30g / min，输出速度为4至20 g / min。
2.然后在使用在线切割机造粒之前，通过输送和空气冷却将来自挤出机的挤出物冷却至室温。可选地，可以将热挤出物切成约0.75-3 mm的颗粒尺寸，或通过1-3 mm的圆锥磨机进行研磨。
3.使用预过滤的硬脂酸镁（通过＃60目）润滑所获得的挤出物。使用明胶或基于HPMC的硬胶囊将产品封装。附图中样品标记为API-EC。比较溶出度研究如图2所示。
实施例3：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003
简要制备流程：
1.将内相成分，即(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和氢化蓖麻油过筛，混合并在V型混合器中共混约100转，并引入进料段，该双螺杆热熔挤出机的模口直径为约2.0-0.5mm。从料斗到模具开始，将区域分别加热到以下温度：40°C、60°C、70°C、80°C，80°C，80°C，80°C和80°C。螺杆速度设置为100 rpm，但可以高达400 rpm，并且将体积进料速度调整为输送约5至30 g /min，输出速度为4至20 g / min。
2.然后在使用在线切割机造粒之前，通过输送和空气冷却将来自挤出机的挤出物冷却至室温。可选地，可以将热挤出物切成约0.75-3 mm的颗粒尺寸，或通过1-3 mm的圆锥磨机进行研磨。
3.使用预过滤的硬脂酸镁（通过＃60目）润滑如此获得的挤出物。使用明胶或基于HPMC的硬胶囊将产品封装。附图中样品标记为API-HCO。比较溶出度研究如图2所示。
基于这些和更多的赋形剂试验，得出的结论是，使用单一聚合物很难控制(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的速率，并且这些聚合物的联合作用可能导致更好的释放控制。出人意料的是，组合系统能够持续释放更长的时间，特别是疏水性聚合物的组合。
C，亲水-疏水聚合物研究：
实施例4：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE004
简要制备流程：
1.筛分内相成分，即(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，羟丙基纤维素和乙基纤维素，并在V型混合器中混合约100圈，并引入进料段，该双螺杆热熔挤出机的模口直径约为2.0-0.5 mm 。从料斗到模具开始，将区域分别加热到以下温度：40°C，60°C，80°C，100°C，100°C，120°C，135°C和155°C。螺杆速度设置为100 rpm，但可以高达400 rpm，并且将体积进料速度调整为输送约5至30 g / min，输出速度为4至20 g / min。
2.然后在使用在线切割机造粒之前，通过输送和空气冷却将来自挤出机的挤出物冷却至室温。可选地，可以将热挤出物切成约0.75-3 mm的颗粒尺寸，或通过1-3 mm的圆锥磨机进行研磨。
3.使用预过滤的硬脂酸镁（通过＃60目）润滑如此获得的挤出物。使用明胶或基于HPMC的硬胶囊将产品封装。附图中样品标记为API-HPC/EC (41:59)。比较溶出度研究如图3所示。
D，疏水-疏水聚合物研究：
实施例5：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE005
实施例5的制备工艺与实施例4相似，其比较溶出度研究如图3所示。
为了改善系统与制剂参数和组成结合的性能，进一步研究和研究了释放速率。我们通过研究推测有效表面积可能很重要，并且与制剂的释放速率成正比。在该实验期间，在两种不同尺寸的挤出物（A：直径2 mm和B：直径0.5 mm）（附图中样品分别标记为API-HCO/EC(50:50)-A和API-HCO/EC (50:50)-B）上研究了挤出物的直径，使配方和工艺参数等与图3中的其他实验保持相同。发现相较于参考产品而言，实施例5的制剂组合物与参考产品性能相似。这项研究表明，尽管最初从较小直径（B – 0.5 mm直径）的配方中释放得更快，但在溶出结束时，溶出度类似于较大尺寸（A– 2.0 mm直径）的挤出物。因此，对于进一步的研究，我们将使用直径为0.5 mm的挤出机。
在实验开发过程中，观察到参考产品或实验产品均无法释放超过95％的活性药物组合物含量。通过将USP II设备的搅拌速度从50 rpm（附图中样品标记为Testproduct-50rpm；对比样品为Lyrica®CR，附图中标记为Reference Product）更改为75 rpm（附图中样品标记为Testproduct-75rpm；对比样品为Lyrica®CR，附图中标记为Reference Product-75rpm），努力优化溶出条件以改善最终溶出性能，数据如图4所示。所有进一步的溶出研究均确定为以75 rpm进行。溶解也用其他各种介质进行，例如pH 4.5（乙酸缓冲液）和6.8（磷酸盐缓冲液）水溶液，发现结果也令人满意。
最后应说明的是：以上所述实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种药物控制释放的固体药物组合物，包含水溶性药物活性成分和速率控制物，其特征在于：所述速率控制物选自疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物中的至少一种，所述疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丁酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯酸异癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸异丙酯）、聚（丙烯酸异丁酯）、聚（丙烯酸十八烷基酯）、蜡、脂肪醇、脂肪酸酯、玉米蛋白、氢化植物油中的一种或多种，所述水溶性药物活性成分:速率控制物的重量比为0.5:2至2:0.5。
2.根据权利要求1所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：所述疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物包含至少两种不同物质混合而成，其中任意一种物质的熔点低于180℃，最优选低于150℃，更优选低于130℃，且占全部所述疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物的重量百分比为不超过95%。
3.根据权利要求2所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：所述速率控制物包含乙基纤维素和氢化蓖麻油。
4.根据权利要求3所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：所述乙基纤维素的粘度小于300mPas；优选为粘度小于100mPas且大于10mPas。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：所述水溶性药物活性成分进一步为易水溶性药物活性成分；所述乙基纤维素和所述氢化蓖麻油的重量比为70:30至30:70；优选为65:35至55:45。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料选自稀释剂、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；其中：所述速率控制物占所述组合物的重量百分比例为5至35％；优选为，7至30％；进一步优选为9至25％；进一步优选为11至20％；所述崩解剂占所述组合物的重量百分比例为0至10％，所述助流剂占所述组合物的重量百分比例为0.1至6％，所述润滑剂占所述组合物的重量百分比例为0.1至10％。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：所述易水溶性药物活性成分为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其药学上可接受的它的复合物、盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、无定形形式、对映体或外消旋体；所述药物组合物适于每日口服或鼻饲一次；所述(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的体外药物释放为1小时12-20％、4小时35-50％、12小时55-75％和24小时不低于85％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物控制释放的固体药物组合物，其特征在于：所述水溶性药物活性成分为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，用以每天一次口服或鼻饲给药治疗对(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸具有反应性的哺乳动物的病症或失调症，所述病症或失调症选自神经病、带状疱疹后神经痛、心血管、胃肠道、化学治疗领域以及癫痫、疼痛、糖尿病性末梢神经病变、与精神运动性刺激物有关的生理病症、炎症、胃肠损伤、酒精中毒、失眠症、焦虑症、抑郁症、躁狂症和双极型障碍。
9.一种将权利要求1-7任一项所述的药物控制释放的固体药物组合物制备成颗粒的方法，其特征在于：在超过所述疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物中其中一种选用物质的熔点且不超过水溶性药物活性成分的熔点温度下处理，导致所选用的所述疏水性水不溶且不溶胀的速率控制物材料中的一种或全部熔化或软化，再通过选自热熔工艺、热熔造粒法和热熔挤出法中的一种进行造粒。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：使用的工艺温度为80℃以上140℃以下，所制得的颗粒尺寸范围为0.1mm至2.0mm；所述(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的体外药物释放为1小时12-20％、4小时35-50％、12小时55-75％和24小时不低于85％。
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