WO2017078557A1 - Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога - Google Patents

Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога Download PDF

Info

Publication number
WO2017078557A1
WO2017078557A1 PCT/RU2015/000684 RU2015000684W WO2017078557A1 WO 2017078557 A1 WO2017078557 A1 WO 2017078557A1 RU 2015000684 W RU2015000684 W RU 2015000684W WO 2017078557 A1 WO2017078557 A1 WO 2017078557A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
layer
drug
tablet
paragraphs
tablet according
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000684
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ
Original Assignee
Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ, Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ filed Critical Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Priority to PCT/RU2015/000684 priority Critical patent/WO2017078557A1/ru
Publication of WO2017078557A1 publication Critical patent/WO2017078557A1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Definitions

  • the present invention relates to medicine.
  • the essence of the invention lies in the creation of a pharmaceutical tablet in the form of a solid orodispersed form intended for the controlled delivery of a medicinal substance orally and a nanodose of its analogue buccally.
  • the technical result of the invention is to provide a tablet containing two or three layers, providing a mechanism for the gradual release of a drug substance, as well as regulating absorption in the oral cavity and stomach and / or proximal gastrointestinal tract with increased absorption. 2 sec and 10 z.p. f-ly. 7 2 tab. , 2 ill.
  • nanosystems as carriers of medicinal substances allows the medicine to reach those spaces where previously they could not penetrate.
  • the dimensions make a significant contribution to the efficiency and bioavailability of nanoparticles.
  • biodegradable nanoparticles have attracted attention for the controlled release of the drug when targeting certain cells as drug carriers per os.
  • the use of the mechanism of potentiation of nanodoses of drugs is a promising tool for the treatment of various diseases.
  • the mechanism of action of homeopathic medicines is described in numerous studies proving the effectiveness of this type of therapy in vivo in model animals and randomized controlled trials in humans [1].
  • Sustained release forms are characterized by the fact that they carry a noticeably greater amount of biologically active substance than official pharmaceutical preparations.
  • these pharmaceutical systems for oral administration can have significant drawbacks when they contain a substance with a nanodose, due to the destruction of hydrochloric acid and digestive enzymes, or a large amount of active substance that, released over long periods, has a negative effect on the liver.
  • a homeopathic medicinal substance similar to a sensitizing pathogenic chemical compound in the body of a particular patient may possess therapeutic efficacy in small doses, and similar molecules compete for receptors in the body.
  • the onset of action of a homeopathic medicine is very fast due to the relatively short time required for the medicine dissolved under the tongue to enter the blood through the superior vena cava into all organs and systems of the body.
  • Patent RU 2101010 A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19 1998 proposes a chewable form of the drug having the properties of a controlled release of the drug, contains microcapsules and consists of a pharmaceutical core with crystalline ibuprofen and a polymer coating representing a copolymer based on methacrylic acid.
  • the disadvantages of the invention the use of a copolymer based on methacrylic acid for the shell of microcapsules, since these polymer coatings can cause cancerous tumors and accumulate in the liver.
  • the disadvantages of the invention the deterioration of the therapeutic efficacy of the drug due to aging gelatin, microbial contamination, high sensitivity to moisture.
  • Closest to the claimed utility model is the technology for producing tablets WOW Tab.
  • This technology is patented by the Japanese pharmaceutical company Yamanouchi Pharma Technologies, Inc.
  • the acronym WOW stands for “With Out Water” - without water.
  • This technology uses a combination of saccharides with low and high compressibility and binding ability to produce an instant, solid tablet.
  • the active substance is mixed with a readily soluble saccharide (for example, lactose, glucose, mannitol) and granulated with a high binding ability saccharide (for example, maltose), and then a tablet is compressed.
  • a readily soluble saccharide for example, lactose, glucose, mannitol
  • a high binding ability saccharide for example, maltose
  • the object of the present invention is an orodispersed tablet with a controlled release of nanodoses of an analogue from gelatin microcapsules in the oral cavity and controlled release of a drug from gelatin microcapsules in the stomach and / or duodenum, small intestine, which is free from the drawbacks noted above.
  • the therapeutic effectiveness of microcapsules also increases due to the fact that with the help of relatively simple technological methods, it is possible not only to obtain gelatin microcapsules with a shell of equal thickness, but also to control the thickness of the shell.
  • the present utility model consists in a tablet containing two or three layers, characterized in that it has the following structure: a) the first layer (1), which has the ability to quickly disintegrate in contact with aqueous biological fluids, which is obtained by pressing a mixture or granulate of lactose and / or mannitol, including gelatin microcapsules with a medicinal product, which comprise from 10 to 50%, and preferably from 25 to 45% by weight of the layer, b) the second layer (2) adjacent to the first, with high binding ability and substantial A significantly reduced dissolution rate in contact with aqueous biological fluids is obtained by compressing a mixture or granulate of maltose and / or sorbitol, including gelatin microcapsules with a nanoseed prepared according to homeopathy methods in concentrations from 1x to 60x or 1C to AIA from a drug analogue and providing release nanodoses for a certain period of time in the oral cavity, gelatin microcapsules comprise from 10 to 50% by weight of the layer, and
  • the utility model is characterized by the fact that in contact with saliva, after the rapid destruction of layer 1, as well as the possible swelling of layer 3, the microcapsules of the drug are rapidly eliminated from the oral cavity and they end up in the stomach.
  • Gelatin microcapsules can be enteric with up to 5-10% by weight incorporation of an alkaline salt of acetylphthalyl cellulose into the shell. Therefore, the bulk of the drug substance can be regulated in the gastrointestinal tract, which has increased absorption.
  • the amount of drug in the layer of 1 tablet is the minimum effective therapeutic dose for each particular drug.
  • Saccharides with a high binding ability of maltose and / or sorbitol from layer 2 create conditions for the slow dissolution of gelatin capsules and a longer controlled absorption of a nanodose of the analogue substance in the oral cavity.
  • Swelling of layer 3 from agar controls the time and rate of release of layer 2 by diffusion of nanodoses. It is possible that the use of the surfactant of food additive E472c up to 0.06% by weight of agar is allowed for use in Russia and the EU, which facilitates wettability and provides faster interaction between saliva and tablet and thereby significantly accelerates agar swelling.
  • a tablet according to a utility model can be obtained in the following way: powders and / or granular sugars and the corresponding microspheres are mixed separately for different layers using modern production technologies.
  • a tablet can be obtained using a rotary press capable of producing multilayer tablets at an operating compression pressure of 5 to 50 kN. Next, an insoluble film coating of the agar is applied to the tablet, layer 3.
  • Tablets were obtained, consisting of two or three layers, having a cylindrical, biconvex shape. Depending on the amount of active substance enclosed in it, each tablet layer may have a different thickness ranging from 0.4 to 7 mm, and preferably from 1 to 5 mm.
  • FIG. 1 shows an embodiment of the utility model described above of a three-layer tablet.
  • the agar layer rapidly increases in volume, taking the form shown in Figure 2. This increase in volume, as well as the rate at which it occurs, can be observed in vitro and accurately estimated by direct measurement. You can observe the diffusion of the drug from the tablet, thus creating pharmaceutical preparations that can satisfy the required morphological qualities, as well as optimizing the manufacture of each of these layers in order to achieve the desired behavior.
  • Nanodoses of the drug analogue for layer 2 are obtained by successively multiple dilutions of the original drug analogue, and at the same time subjecting the dilutions to standardized shaking according to the rules of classical homeopathic technology [2].
  • a uniform decrease in the concentration is made by successive dilution of 1 volume part of the starting substance (starting material) in 9 volume parts (for decimal dilutions of D) of a neutral solvent or 1 volume part of the starting substance (starting material) in 99 volume parts (for hundred parts of C) .
  • Lactose particles packaged and wrapped in wrapping paper are impregnated from the inside with the required potency of the analog in high ethanol concentrations of 90-96%, in the ratio of 1 part alcohol to 9 parts of lactose.
  • the powder is dried by evaporation of ethanol at a temperature of 25 ° C in a dry, dark place.
  • Nanoparticles are small, self-assembled objects. This occurs in limited volumes, where materials begin to dramatically change their properties, so even inert materials with homeopathic potentiation become medicines, for example Aurum metallicum.
  • the drug substance and analog nanodoses are released from microcapsules as a result of desorption from the surface, diffusion, and also as a result of biodegradation of gelatin.
  • the tablet of the claimed invention may be a microtablet or gelatin capsules comprising microtablets.
  • nicotinic acid In pharmacotherapy, water-soluble vitamin B3 is widely known: nicotinic acid and nicotinamide. Nicotinamide is an amine form of nicotinic acid. Nicotinic acid in the human body cannot be directly converted to nicotinamide. Nicotinamide in nature is found only in small quantities that do not provide the physiological needs of the human body. Vitamin V3 regulates metabolic processes, has an antioxidant effect, affects the improvement of the quality of cognitive functions, and increases the life expectancy of laboratory animals by 10%.
  • pellagra acquired dementia
  • depression, aggressiveness and dementia are developing - an acquired persistent decrease in cognitive activity with the loss to some extent of previously acquired knowledge and practical skills and the difficulty or impossibility of acquiring new ones.
  • pellagra can lead to the death of the patient.
  • the cause of VZ hypovitaminosis is alcoholism. The body does not have the ability to store vitamin B for the future, so regular supply of the body to it in the full set and quantity corresponding to the physiological needs of the human body is of great importance.
  • Tredaptive drug with nicotinic acid with a large amount of active substance showed that the risk of hepatotoxicity is increased, and showed an increase in other side effects in patients, which led to the seizure of this drug from the international market.
  • Nicotinic acid and nicotinamide have the same pharmacophore group, which have due to this synergistic action, but have different side effects.
  • Example 1 The production of a series of tablets (6000 pcs.) Of nicotinic acid with a nanodose of nicotinamide.
  • Nanodoses of nicotinamide for layer 2 were obtained by sequentially multiple dilutions of the original nicotinamide preparation and at the same time subjecting the dilutions to standardized shaking according to the rules of classical homeopathic technology. At the same time, a uniform decrease in the concentration of nicotinamide was made by successive dilution of 1 volume part of the drug substance in 9 volume parts of distilled water and transferring 1 part of the solution to a new container. With repeated vertical shaking by hand, succus by striking the spring surface, each dilution obtained 100 times. Using separate three containers for each subsequent dilution until Nicotinamidum3fl is obtained. In the last tank, 90-96% ethanol is used instead of distilled water.
  • the preservative sorbic acid (0.1 - 0.2%), the plasticizer glycerol 5%, sorbitol 1% were dissolved in water heated in the reactor to 70-75 ° ⁇ , gelatin was loaded with the mixer turned off.
  • FIG. 5% alkaline salt of acetylphthalyl cellulose was added.
  • the gelatin solution was filtered, cooled to 37-40 ° ⁇ .
  • a coating of vegetable sunflower oil is applied to the pelletizing boiler, which rotated at a speed of 40-60 rpm during operation, onto the microgranules from the nozzle to create a protective layer against moisture and facilitate the adhesion of a thin suspension of lactose.
  • the microcapsules in a rotating obductor are blown with cold air for 5-10 minutes.
  • the production process of granulation consists in the manufacture of granulate by mixing the required number of microgranules with a layer of oil in a thin suspension of lactose. Then, lactose granules with nicotinic acid microgranules are separately mixed until complete homogeneity, and maltose granules with nicotinamide nanodose microgranules are mixed.
  • the obtained granules are loaded into two loading hoppers of a rotary multilayer press capable of producing two-layer tablets.
  • the granulate for layer 1 is loaded into the first hopper, and the granulate for layer 2 is loaded into the second hopper.
  • the multilayer press is equipped with plane-skewed cylindrical punches having a diameter of 8 mm.
  • the machine is adapted for the production of two-layer tablets consisting of a first sample of 50 mg for layer 1 with a thickness of approximately 1.5 mm containing a substance equivalent to 12.5 mg of nicotinic acid, and a second sample of 50 mg containing a nanodose of nicotinamide with a thickness of approximately 1.5 mm.
  • bilayer tablets were produced having an average weight of 100 mg and containing 12.5 mg of nicotinic acid and a Nicotinamidum 4D nanodose.
  • the tablets were loaded into a pelleting boiler, which during operation rotated at a speed of 40-60 rpm. Before starting the film coating process, dust was removed from the surface of the tablets using an air stream.
  • a suspension of agar in hexane with the addition of 0.06% of the E472c preparation as a surfactant was introduced into the boiler by repeated spraying using the nozzle installed at the opening of the boiler, since the individual layers are too thin and fragile. After applying the last coating layer, tablets in a rotating obductor are blown with cold air for 5-10 minutes. Then the tablets were unloaded and dried at a temperature of 25 ° C until complete removal of residual solvent.
  • the test was carried out under the same experimental conditions as the dissolution test.
  • the tablets were removed from the solvent at regular intervals and using a video microscope, the volume of the tablets was measured.
  • the results of the tests are shown in table 2. You can see that agar layer 3 has increased in volume up to 2.5 times from its original size.

Abstract

Лекарственное средство в форме ородисперсной фармацевтической таблетки, предназначенной для буккального и перорального применения. Таблетка, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать синергизму действия лекарственного средства, по меньшей мере, один из слоев состоит из нанодозы аналога, имеющий разные побочные явления с лекарственным средством. Таблетка, отличающаяся тем, что нанодоза аналога лекарственного вещества получена по методам гомеопатии в концентрациях от 1х до 60х или 1С до 30С при температуре 36-37ºС, предпочтительно 36,6ºС и заключена в микрокапсулу. Таблетка, отличающаяся тем, что для замедления проникновения воды и/или биологических жидкостей используют нерастворимое плёночное покрытие агара.

Description

ИЗГОТОВЛЕНИЕ ТАБЛЕТКИ С МЕХАНИЗМОМ ПОВЫШЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НАНОДОЗОЙ АНАЛОГА.
Настоящее изобретение имеет отношение к медицине. Сущность изобретения заключается в создании фармацевтической таблетки в виде твердой ородисперсной формы, предназначенной для регулируемой доставки лекарственного вещества перорально и нанодозы его аналога буккально.
Технический результат изобретение заключается в создании таблетки, содержащей два или три слоя, обеспечивающей механизм постепенного высвобождения лекарственного вещества, а также регулирующей абсорбцию в обладающий повышенной всасываемостью ротовой полости и желудке и/или проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта. 2 с. и 10 з.п. ф-лы.7 2 табл. ,2 ил.
Использование наносистем, как переносчиков лекарственных веществ, позволяет достичь лекарству тех пространств, куда ранее они не могли проникнуть. При этом в эффективность действия и биодоступность наночастиц помимо биологических свойств, существенный вклад вносят размеры. За последние годы биодеградирующие наночастицы привлекли внимание для контролируемого высвобождения лекарства при нацеливании на определённые клетки в качестве переносчиков лекарственных средств per os. Применение механизма потенцирования нанодоз лекарственных средств является перспективным инструментом по лечению различного рода заболеваний. Механизм действия гомеопатических лекарственных средств описан в многочисленных исследованиях, доказывающих эффективность данного вида терапии in vivo на модельных животных и рандомизированных контролируемых исследованиях на людях [1]. Направленная доставка нанодоз позволяет значительно повысить эффективность лекарственных веществ и экономно их расходовать, так как, по имеющимся данным, около 90 % при- меняемых в настоящее время лекарственных средств не достигает цели. Современные многослойные системы с серцевиной для высвобождения активных веществ используют лекарственные формы для приёма внутрь препарата с постепенным высвобождением лекарства в желудочно-кишечном тракте и используют заметно большее количество биологически активного вещества, чем официальные фармацевтические препараты. Эти системы способны к высвобождению активного вещества, заключенного в них с постоянной скоростью на всём протяжении желудочно-кишечного тракта или имеющее более интенсивное всасывание на участке двенадцатиперстной и тонкой кишки. Например описанные в патентах RU 2240795 С9, 2005; RU 2233176 С2, 2004. Формы с постепенным высвобождением, препараты пролонгированного действия, характерны тем, что они несут заметно большее количество биологически активного вещества, чем официальные фармацевтические препараты. Однако эти фармацевтические системы для приёма внутрь могут иметь значительные недостатки в случае, когда в них заключено вещество с нанодозой, из-за разрушения хлороводневой кислотой и пищеварительными ферментами или большое количество активного вещества которое, высвобождаясь в течение длительных периодов, оказывает негативное влияние на печень.
Известны классические гомеопатические лекарственные средства, содержащие лекарственное вещество в очень малых, потенциированных дозах. [2] Терапевтической эффективностью в малых дозах может обладать гомеопатическое лекарственное вещество, подобное сенсибилизирующему патогенному химическому соединению в организме каждого конкретного пациента, при этом происходит конкуренция аналогичных молекул за рецепторы в организме. Начало действия гомеопатического лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того чтобы лекарство, растворённое под языком, попало в кровь через верхнюю полую вену во все органы и системы организма. W
3
Однако недостатком классических гомеопатических твёрдых форм является отсутствие контроля скорости высвобождения активных инградиентов, быстрая дезинтеграция и элиминация препарата из полости рта в течение нескольких секунд вследствие проглатывания слюны, что может требовать увеличения частоты приёма препарата. Недостатком классических гомеопатических препаратов, с быстрой элиминацией, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности лекарства.
В патенте RU 2101010 А61К 9/52, А61К 9/50, А61К 9/22, А61К 9/20, А61К 31/19 1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия представляющего собой сополимер на основе метакриловой кислоты. Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты для оболочки микрокапсул, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли и накапливаться в печени.
Известен патент RU 2192846 А61К9/00, А61К31/715, А61К31/74 2002, где предложена композиция в виде пленки, состоящая из основы, которая содержит 95% желатина, 5% глицерина и действующего фармакологического начала - средства минерального, животного и растительного происхождения в гомеопатическом разведении. Получение плёнки происходит по схеме: растворение полимера, смешение его с раствором гомеопатического разведения, застывание, сушка полученной массы, формование пленок. Преимуществом изобретения являеться возможность обеспечения действия лекарственного средства в течение всей ночи при приеме композиции перед сном. Условия хранения: в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Недостатки изобретения: ухудшение терапевтической эффективности лекарственного средства из-за старения желатина, микробной контаминации, высокая чувствительность к влаге. Наиболее близкой к заявленной полезной модели, являеться технология получения таблеток WOW Tab. Данная технология запатентована японской фармацевтической компанией Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Аббревиатура WOW обоз- начает «With Out Water» - без воды. В этой технологии исполь- зуется комбинация сахаридов с низкой и высокой прессуемостью и связывающей способностью для получения быстрорастворимой прочной таблетки. Действующее вещество смешивается с легко- растворимым сахаридом (например, лактозой, глюкозой, манни- толом) и гранулируется сахаридом с высокой связывающей спо- собностью (например, мальтозой), а затем прессуется таблетка.
Объектом настоящего изобретения является ородисперсная таблетка с регулируемым высвобождением нанодоз аналога из микрокапсул желатина в ротовой полости и регулируемым высвобождением лекарственного средства из микрокапсул желатина в желудке и/или двенадцатиперстной, тонкой кишке, которая лишена недостатков отмеченых выше. Терапевтическая эффективность микрокапсул возрастает и в связи с тем, что с помощью относительно несложных технологических приемов удается не только получать микрокапсулы желатина с оболочкой равной толщины, но и регулировать толщину оболочки. Для эффективной доставки нанодоз в целевые клетки, необходимо внедрить лекарство аналога из микрокапсул в системный кровоток буккально. Кровь из сосудов полости рта дренируется непосредственно в верхнюю полую вену, нанодоза лекарства аналога попадает в венозное кровообращение, которое возвращает кровь в сердце и затем идёт в артериальное кровообращение по всему организму во все органы. Преимуществом твердой ородисперсной формы являються удобство и простота применения, не требующая воды для запивания препарата, быстрое начало действия, устранение эффекта пресистемного метаболизма молекул лекарственного средства в печени с увеличением системной биодоступности, предупреждение разрушения препарата хлороводневой кислотой желудка и щелочным содержанием кишечника. Кроме того, вещества, транспортируемые из желудка и кишок, попадают через систему воротной вены в печень, где начинают инактивироваться ферментами. По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата с постепенным высвобождением и всасыванием нанодоз активного вещества аналога в полости рта и быстрой элиминацией из полости рта лекарственного препарата в минимальной эффективной терапевтической дозе. При приеме таблетка должна держаться под языком или же за щекой до полного рассасывания.
Настоящая полезная модель состоит в таблетке, содержащей два или три слоя, отличающейся тем, что она имеет следующую структуру: а) первый слой (1), обладающий свойством быстро дезинтегрировать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята лактозы и/или маннита, включающий желатиновые микрокапсулы с лекарственным средством, которые составляют от 10 до 50%, а предпочтительно от 25 до 45% от массы слоя, б) второй слой (2) смежный с первым, обладающий высокой свя- зывающей способностью и существенно сниженной скоростью растворения при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, получают прессованием смеси или гранулята маль- тозы и/или сорбита, включающий желатиновые микрокапсулы с нанодозой изготовленной по методам гомеопатии в концентрациях от 1х до 60х или 1С до ЗОС из аналога лекарственного вещества и обеспечивающий высвобождение нанодозы в течение определённого периода времени в ротовой полости, желатиновые микрокапсулы составляют от 10 до 50% от массы слоя, а предпочтительно 25-45%, в) возможно третий слой (3), плёночное покрытие, нанесённое на слой 1 и 2, в основном состоящий из агара, будучи непроницаемым для активного вещества, агар набухает при соприкосновении с биологическими жидкостями, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение лекарственного вещества и нанодоз его анолога из слоя 1 и 2. Желатин из микрокапсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, не токсичен и не оказывает побочных реакций.
Полезная модель отличается тем, что при соприкосновении со слюной, после быстрого разрушения слоя 1, также как и возможно набухания слоя 3, происходит быстрая элиминация микрокапсул лекарственного препарата из полости рта, и он оказываются в желудке. Желатиновые микрокапсулы могут быть кишечнорастворимыми с включением в оболочку щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы до 5-10% от массы. Поэтому основное количество лекарственного вещества может регулируемо поступать в обладающей повышенной всасываемостью отдел желудочно-кишечного тракта. Количество лекарственного вещества в слое 1 таблетки составляет минимальную эффективную терапевтическую дозу для каждого конкретного препарата.
Сахариды с высокой связывающей способностью мальтоза и/или сорбит из слоя 2, создают условия для медленного растворения желатиновых капсул и более длительного регулируемого всасывания нанодозы вещества аналога в полости рта. Набухание слоя 3 из агара контролирует время и скорость высвобождения слоя 2 с помощью диффузии нанодоз. Возможно, использование поверхностно-активного вещества пищевой добавки Е472с до 0,06% от массы агара, разрешена к применению в России и ЕС, которая облегчая смачивоемость, обеспечивает более быстрое взаимодействие между слюной и таблеткой и тем самым значительно ускоряет набухание агара.
При промышленном производстве таблетки необходимо использовать вещества: обеспечивающие скольжение - гарантируют точность дозировки лекарственного вещества (тальк, крахмал); смазывающие - уменьшают образование царапин на гранях таблеток (кислота стеариновая, кальция и магния стеарат); препятствующие прилипанию - предотвращают слипание частичек друг с другом (тальк, крахмал), также как и некоторые другие фармацевтически приемлимые добавки. Таблетка по полезной модели может быть получена следующим способом: порошки и/или гранулированные сахара и соответствующие микрогранулы смешивают отдельно для разных слоев, используя современные производственные технологии. Таблетка может быть получена с использованием роторного пресса, способного производить многослойные таблетки при рабочем давлении прессования от 5 до 50 кН. Далее наносится нерастворимое плёночное покрытие агара на таблетку, слой 3. Были получены таблетки, состоящие из двух или трёх слоёв, имеющие цилиндрическую, двояковыпуклую форму. В зависимости от количества заключённого в нем активного вещества каждый слой таблетки может иметь различную толщину, находящуюся в пределах от 0,4 до 7 мм, а предпочтительно от 1 до 5 мм.
На чертеже 1М?1 Фиг.1 представлено воплощение полезной модели, описанной выше трёхслойной таблетки. При соприкосновении таблетки во рту со слюной, слой агара быстро увеличивается в объёме, принимая форму, показанную на Фиг.2. Это увеличение в объёме, а также скорость, с которой оно происходит, можно наблюдать in vitro и точно оценить непосредственным измерением. Можно наблюдать диффузию лекарственного средства из таблетки, таким образом, создать фармацевтические препараты, способные удолетворить требуемым морфологическим качествам, также как и оптимизировать изготовление каждого из указанных слоёв для того, чтобы добиться необходимого поведения.
Нанодозы аналога лекарственного вещества для слоя 2, получают путем последовательно многократного разведения исходного аналога препарата, и одновременно подвергая разведения стандартизованному встряхиванию по правилам классической гомеопатической технологии[2]. При этом производят равномерное уменьшение концентрации путем последовательного разведения 1 объемной части исходной субстанции (исходного вещества) в 9 объемных частях (для десятичных разведении Д) нейтрального растворителя или 1 объемной части исходной субстанции (исходного вещества) в 99 объемных частях (для сотенных разведении С). С многократным вертикальным встряхиванием вручную, суккусия посредством удара о пружинящую поверхность, каждого полученного разведения 100 раз. С использованием отдельных ёмкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой дозы и переноса каждый раз 1 объёмной части в новую ёмкость. Для приготовления нанодоз потенцированного препарата из нерастворимого исходного лекарственного вещества, первоначально из последнего приготовляют путем растирания ОД г в фарфоровой ступке исходного вещества с 9 г молочного сахара 1-ое сотенное разведение, затем 2-ое сотенное разведение и 3-е сотенное разведение, а из последнего по вышеизложенной технологии готовят жидкие разведения в виде суспензии для гомогенного коллоидного раствора. Расфасованные и завёрнутые в упаковочную бумагу частицы лактозы, предварительно диспергированные размолом в струйной мельнице до размеров 1-6 мкм, пропитываются изнутри необходимой потенцией аналога в высоких концентрациях этанола 90-96%, в соотношении 1 часть спирта на 9 частей лактозы. Порошок высушивается путем выпаривания этанола при температуре 25°С в сухом, защищенном от света месте. Наночастицы представляют собой мелкие самособирающиеся объекты. Это происходит в ограниченых объёмах, где материалы начинают резко изменять свои свойства, поэтому даже инертные материалы при гомеопатическом потенцировании становятся лекарствами, например Aurum metallicum. В организме лекарственное вещество и нанодозы аналога выделяются из микрокапсул в результате десорбции с поверхности, диффузии, а также в результате биодеградации желатина.
Машинное встряхивание не дает достоверных результатов биологической силы разведений при потенцировании лекарственных средств. (Jones R.L., Jenkins М D 1983 Effects of hand and machine succession on the in vitro activity of potencies of Pulsatilla. British Homoeopathic Journal 72: 217-223). По этой причине потенцирование нанодоз лекарства необходимо производить, вручную по классической методике гомеопатии. Желатинововое покрытие микрокапсулы может быть нанесено на кристаллы или раствор лекарственного средства и кристаллы или раствор нанодозы аналога, извесными специалистам стандартными физическими методами : дражирования, распыления, диспергирования, напыления в псевдоожиженном слое.
Таблетка по заявленному изобретению может быть микротаблеткой или желатиновыми капсулами, включающими микротаблетки.
Приведённый пример предназначен для пояснения изобретения.
В фармакотерапии широко известен водорастворимый витамин ВЗ: никотиновая кислота и никотинамид. Никотинамид является аминовой формой никотиновой кислоты. Никотиновая кислота в организме человека не может быть непосредственно преобразована в никотинамид. Никотинамид в природе встречается лишь в небольших количествах, не обеспечивающих физиологической потребности организма человека. Витамин ВЗ регулирует метаболические процессы, оказывает антиоксидатное действие, влияет на улучшение качества когнитивных функций, увеличивает на 10% продолжительность жизни лабораторных животных.
При недостаточном поступлении в организм человека витамина ВЗ наблюдаются вялость, апатия, быстрая утомляемость, головокружение, бессонница, сердцебиение, бледность и сухость кожи, пониженная сопротивляемость к инфекционным заболеваниям. Классическое состояние недостаточности носит название пеллагры (приобретённое слабоумие). При этом развиваються депрессия, агрессивность и деменции — приобретённое стойкое снижение познавательной деятельности с утратой в той или иной степени ранее усвоенных знаний и практических навыков и затруднением или невозможностью приобретения новых. Без соответствующего лечения, пеллагра способна привести к смерти больного. Исследования говорят о том, что 15-25% взрослого населения ЕС не употребляет рекомендуемое количество витамина ВЗ с пищей. [3] Причиной гиповитаминоза ВЗ является алкоголизм. Способность запасать витамин ВЗ впрок у организма отсутствует, поэтому огромное значение имеет регулярное снабжение им организма, в полном наборе и количестве, соответствующем физиологической потребности организма человека.
Исследования препарата Tredaptive с никотиновой кислотой, пролонгированного действия с большим количеством действующего вещества показали, что увеличивается риск гепатотоксичности, и продемонстрировали увеличение других побочных эффектов у пациентов, что привело к изьятию этого лекарственного средства с международного рынка.
По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата с постепенным высвобождением и всасыванием нанодоз активного вещества никотинамида в полости рта и быстрой элиминацией из полости рта никотиновой кислоты в минимальной эффективной терапевтической дозе. Никотиновая кислота и никотинамид имеют одинаковую фармакофорную группу, обладающие за счёт этого синергизмом действия, но имеющие разные побочные явления.
Пример 1. Производство серии таблеток (6000 шт.) никотиновой кислоты с нанодозой никотинамида.
А. Производство нанодозы никотинамида.
Нанодозы никотинамида для слоя 2, получены путем, последовательно многократного разведения исходного препарата никотинамида и одновременно подвергая разведения стандартизованному встряхиванию по правилам классической гомеопатической технологии. При этом производили равномерное уменьшение концентрации никотинамида путем последовательного разведения 1 объемной части лекарственного вещества в 9 объемных частях дисцилированной воды и переноса 1 части раствора в новую емкость. С многократным вертикальным встряхиванием вручную, суккусия посредством удара о пружинящую поверхность, каждого полученного разведения 100 раз. С использованием отдельных трёх емкостей для каждого последующего разведения до получения Nicotinamidum3fl. В последнй емкости вместо дисцилированной воды используется 90-96% этанол. Предварительно диспергированные размолом в струйной мельнице до размеров 1-6 мкм в состояние тонкой суспензии лактоза, была расфасована и завёрнута в упаковочную бумагу. Затем эти частицы лактозы пропитываются изнутри путём заливания потенцией Nicotinamidum ЗД в высоких концентрациях этанола 90-96% в соотношении 1 часть спирта на 9 частей лактозы. Порошок высушивался в упаковочной бумаге путем выпаривания спирта при температуре 25°С в сухом, защищенном от света месте.
По причине больших разведений потенцированные лекарственные препараты становятся абсолютно безопасными. (Экспертное заключение Института токсикологии МЗ РФ 02-02/221 от 13.07.92)..
В. Производство микрокапсул никотиновой кислоты и нанодоз никотинамида для слоя 1 и 2 Фиг 1.
В воде, нагретой в реакторе до 70 -75°С, растворяли консервант сорбиновую кислоту (0,1 - 0,2%), пластификатор глицерин 5 %, сорбит 1% и загружали желатин при выключенной мешалке. В массу для микрогранул кишечнорастворимого лекарственного слоя 2 Фиг1. добавляли щелочную соль ацетилфталилцеллюлозы 5%. Приготовленную массу выдерживали в термостате для стабилизации 2,5 - 3 часа при t = 45 - 50°С. Раствор желатина процеживали, охлаждали до 37- 40°С. Микрокапсулы для слоя 1 и 2 Фиг.1 были получены отдельно методом дражирования, при котором однородные фракции кристаллов в дражировальном котле опрыскиваються из форсунки раствором желатина при температуре 45-50°С, предпочтительно 45°С. Скорость пульверизации раствора подбиралась эксперементальным путём, скорость вращения котла 20-60 об/мин. Образующиеся пленки высыхали в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Микрокапсулы имеют размеры от 1 до 100 мкм, предпочтительно от 30 до 50 мкм, содержание действующего вещества от 15 до 99%, предпочтительно от 50 до 70%. C. Гранулирование микрогранул с тонкой суспензий лактозы и смешивание с гранулированными сахарами, отдельно для слоев 1 и 2. Фиг.1.
В дражировальный котел, который в период работы вращался со скоростью 40-60 оборотов в минуту, на микрогранулы из форсунки наносится слой растительного подсолнечного масла для создания защитного слоя от влаги и облегчения налипания тонкой суспензии лактозы. После нанесения слоя масла микрокапсулы во вращающемся обдукторе обдуваються в течение 5-10 минут холодным воздухом.
Производственный процесс гранулирования заключается в изготовлении гранулята путем смешивания требуемых колличеств микрогранул с нанесённым слоем масла в тонкой суспензии лактозы. Далее отдельно смешивается до полной однородности гранулят лактозы с микрогранулами никотиновой кислоты, а гранулят мальтозы с микрогранулами нанодозы никотинамида.
D. Производство двухслойных таблеток прессованием.
Полученные грануляты загружают в два загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить двухслойные таблетки. Гранулят для слоя 1 загружаеться в первый бункер, а гранулят для слоя 2 загружаеться во второй бункер. Многослойный пресс снабжён плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок приспособлен для производства двухслойных таблеток, состоящих из первой навески в 50 мг для слоя 1 толщиной примерно 1,5 мм содержавшего вещество эквивалентное 12,5 мг никотиновой кислоты, второй навески в 50 мг содержавшего нанодозу никотинамида толщиной примерно 1,5 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены двухслойные таблетки, имеющие среднюю массу 100 мг и содержащие 12,5 мг никотиновой кислоты и нанодозу Nicotinamidum 4Д. E. Нанесение нерастворимого плёночного покрытия агара на таблетку слой 3. Фиг.1.
Таблетки загружались в дражировальный котел, который в период работы вращался со скоростью 40-60 оборотов в минуту. Перед началом процесса плёночного покрытия с поверхности таблеток удалялась пыль с помощью воздушной струи.
Суспензию агара в гексане с добавлением 0,06% препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, вводили в котёл путём многократного разбрызгивания, с помощью, установленной у отверстия котла форсунки, так как отдельные слои слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваються в течение 5-10 минут холодным воздухом. Затем таблетки выгружались и досушивались при температуре 25°С до полного удаления остатков растворителя.
F. Тест на растворение.
Для того чтобы оценить высвобождающие свойства готовых таблеток, была использована лопасная мини-мешалка работающая при 50 оборотах/минуту, а в качестве растворителя - 0,01 М раствор соляной кислоты при 37°С. Высвобождение никотиновой кислоты регистрировали спектрофотометрическим методом в УФ-области по разности оптических плотностей при 360 нм и 353 нм, используя стандартный образец. Результаты проведённых тестов приведены в таблице 1. Регулируемое высвобождение активного вещества достигается в течение примерно 120 минут.
Таблица 1.
Время в минутах Высвобождение в процентах %
5 14
15 32
45 41
80 57
100 73
120 97 С Тест на набухание.
Тест осуществляли при тех же экспериментальных условиях, что и тест на растворение. Таблетки извлекались из растворителя через равные промежутки времени и при помощи видеомикроскопа, измерялся объём таблеток. Результаты проведённых тестов приведены в таблице 2. Можно заметить, что агаровый слой 3 увеличился в объёме до 2,5 раз от его первоначального размера.
Таблица 2.
Время набухания в минутах Объём слоя 3 в процентах %
0 100
5 124
10 148
15 183
20 203
25 237
30 258

Claims

Формула изобретения.
1. Лекарственное средство в форме ородисперсной фармацевтической таблетки, предназначенной для буккального и перорального применения, с замедленным регулируемым высвобождением в полости рта и желудке и/или проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта, отличающаяся тем, что состоит из а) первый слой (1), обладающий свойством быстро дезинтегрировать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята лактозы и/или маннита, включающий желатиновые микрокапсулы с лекарственным средством, которые составляют от 1 до 50%, а предпочтительно от 25 до 45% от массы слоя, б) второй слой (2) смежный с первым, обладающий высокой связывающей способностью и существенно сниженной скоростью растворения при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, получают прессованием смеси или гранулята мальтозы и/или сорбита, включающий желатиновые микрокапсулы с нанодозой изготовленной по методам гомеопатии в концентрациях от 1х до 60х или 1С до ЗОС при температуре 36-37°С, предпочтительно 36,6°С, из аналога лекарственного вещества и обеспечивающий высвобождение нанодозы в течение определённого периода времени в ротовой полости, желатиновые микрокапсулы составляют от 1 до 50% от массы слоя, а предпочтительно 25-45%, в) возможно третий слой (3), плёночное покрытие, нанесённое на слой 1 и 2, в основном состоящий из агара, будучи непроницаемам для активного вещества, агар набухает при соприкосновении с биологическими жидкостями, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение лекарственного вещества и нанодоз его анолога из слоя 1 и 2.
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать синергизму действия лекарственного средства, по меньшей мере, один из слоёв состоит из нанодозы аналога, имеющий разные побочные явления с лекарственным средством .
3. Таблетка по п.2, отличающаяся тем, что нанодоза аналога лекарственного вещества получена по методам гомеопатии в концентрациях от 1х до 60х или 1С до 30С при температуре 36- 37°С, предпочтительно 36,6°С и заключена в микрокапсулу.
4. Таблетка по п.2 или 3, отличающаяся тем, микрокапсулы составляют от 1 до 50%, а предпочтительно от 25 до 45% от массы слоя.
5. Таблетка по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что слой 3 имеет состав, идентичный составу первого слоя 1, и те же функциональные свойства.
6. Таблетка по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что микрокапсулы, покрытые растительным маслом, гранулированы с легкорастворимым сахаридом с низкой прессуемостью, лактозой и / или маннитом.
7. Таблетка по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что третий слой содержит нанодозы аналога лекарственного вещества.
8. Таблетка по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что количество содержащегося в таблетке лекарственного вещества находиться в диапозоне эффективной терапевтической дозе.
9. Таблетка по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что для того чтобы способствовать быстрому набуханию плёночного покрытия агара, используется поверностное-активное вещество Е472с.
10. Таблетка по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что для замедления проникновения воды и/или биологических жидкостей используют нерастворимое плёночное покрытие агара.
11. Таблетка по любому из пп. 1- 10, отличающаяся тем, что слои таблетки могут иметь различную толщину, находящуюся в диапазоне от 0,4 до 7 мм, а предпочтительно от 1 до 5 мм.
12. Капсула, содержащая одну или более чем одну микротаблетку по любому из пп. 1-11.
PCT/RU2015/000684 2015-11-05 2015-11-05 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога WO2017078557A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2015/000684 WO2017078557A1 (ru) 2015-11-05 2015-11-05 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2015/000684 WO2017078557A1 (ru) 2015-11-05 2015-11-05 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017078557A1 true WO2017078557A1 (ru) 2017-05-11

Family

ID=58662565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000684 WO2017078557A1 (ru) 2015-11-05 2015-11-05 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017078557A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2183459C2 (ru) * 1996-08-29 2002-06-20 Санофи-Синтелябо Таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида
RU2195270C1 (ru) * 2001-10-17 2002-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фармнорма" Способ получения "granulae globulae" гомеопатического средства
EA009378B1 (ru) * 2003-06-06 2007-12-28 Этифарм Многослойная, диспергируемая во рту таблетка
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
WO2012039788A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
RU2012123788A (ru) * 2012-06-07 2013-12-20 Анатолий Викторович Зазуля Способ лечения побочных эффектов и аллергических реакций, вызываемых приемом лекарственного средства, при помощи двухкомпонентного лекарства

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2183459C2 (ru) * 1996-08-29 2002-06-20 Санофи-Синтелябо Таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида
RU2195270C1 (ru) * 2001-10-17 2002-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фармнорма" Способ получения "granulae globulae" гомеопатического средства
EA009378B1 (ru) * 2003-06-06 2007-12-28 Этифарм Многослойная, диспергируемая во рту таблетка
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
WO2012039788A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
RU2012123788A (ru) * 2012-06-07 2013-12-20 Анатолий Викторович Зазуля Способ лечения побочных эффектов и аллергических реакций, вызываемых приемом лекарственного средства, при помощи двухкомпонентного лекарства

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210113469A1 (en) Sustained release compositions using wax-like materials
RU2385712C2 (ru) Рецептура с контролируемым высвобождением
KR880001090B1 (ko) 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법
US4684516A (en) Sustained release tablets and method of making same
EP0918513B1 (de) Gut schluckbare orale arzneiform
JP2015500241A (ja) 両親媒性脂質をベースとする徐放性組成物
RU2398571C2 (ru) Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции
JPH06316536A (ja) 薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜
WO2007106960A1 (en) Controlled-release floating dosage forms
TW201717915A (zh) 固態製劑之外層用組成物及含有該外層用組成物之易服用性固態製劑
JP2004339071A (ja) 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
KR20140021985A (ko) Mups (다중단위 펠릿 시스템) 태블릿 형태의 경구형 에소메프라졸 약학 제형
KR102568681B1 (ko) 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법
KR20090086128A (ko) 메만틴 약학 조성물
WO2017078557A1 (ru) Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога
JP2003306428A (ja) 服用性を改善した硬カプセル剤
Kumar et al. Mouth Dissolving Tablets: A Modern Approach to Delivery of Drug
Kauser et al. Formulation and in vitro evaluation of anti-diabetic bi-layered tablet-Metformin and Ezetimibe
US11304905B2 (en) Solid composition for quick ingestion with facilitated swallowing, in the form of solid, non-agglomerated particles, comprising two different types of particles
Lokhande et al. A Review on Recent Trends in Oral Drug Delivery-Fast Dissolving Formulation Technology
JPS61221116A (ja) 錠剤の組成物
WO2017052403A1 (ru) Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк
JPH0147441B2 (ru)
Kataria et al. FAST DISSOLVING TABLETS: AN OVERVIEW
Saharan Novel Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15907888

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15907888

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1