WO2017052403A1 - Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк - Google Patents

Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк Download PDF

Info

Publication number
WO2017052403A1
WO2017052403A1 PCT/RU2015/000605 RU2015000605W WO2017052403A1 WO 2017052403 A1 WO2017052403 A1 WO 2017052403A1 RU 2015000605 W RU2015000605 W RU 2015000605W WO 2017052403 A1 WO2017052403 A1 WO 2017052403A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
layer
tablet
drug
paragraphs
tablet according
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000605
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ
Original Assignee
Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ, Владимир Анатольевич ЗАЗУЛЯ filed Critical Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ
Priority to PCT/RU2015/000605 priority Critical patent/WO2017052403A1/ru
Publication of WO2017052403A1 publication Critical patent/WO2017052403A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to medicine.
  • the invention consists in the creation of a pharmaceutical tablet in the form of a solid orodisperse form, intended for controlled drug delivery orally and nano doses of miRNA buccal.
  • the technical result of the invention is to create a tablet containing two or three layers, providing a mechanism for the gradual release of the drug substance and miRNA, as well as regulating absorption into the one with increased absorbability of the oral cavity and the stomach and / or proximal gastrointestinal tract. 2 sec. and 10 hp f-ly., 2 tablets. , 2 Il.
  • nanosystems as carriers of medicinal substances allows the drug to reach those spaces where they could not penetrate earlier.
  • size makes a significant contribution to the effectiveness and bioavailability of nanoparticles.
  • biodegradable nanoparticles have attracted attention for the controlled release of a drug when targeting certain cells as carriers of drugs per os.
  • the use of the mechanism of nanodose drug potentiation is a promising tool for the treatment of various kinds of diseases.
  • the mechanism of action of homeopathic medicines has been described in numerous studies proving the effectiveness of this type of therapy in vivo in animal models and randomized controlled studies in humans [1].
  • the targeted delivery of nano-doses allows one to significantly increase the effectiveness of medicinal substances and to economically use them, since, according to the available data, about 90% of currently used medicinal products do not reach the goal.
  • the principle of therapy with the use of miRNA drugs is based on the fact that when a cell stops synthesizing the necessary miRNA, the proteins it controls are synthesized in pathologically large quantities, and therefore induce certain diseases. Conversely, when a cell synthesizes a sufficient amount of micro-RNA, little is synthesized by pathogenic proteins. A similar correlation was observed in Tourette syndrome and many forms of cancer. Bringing the level of miRNA in the cell to a physiologically normal one by “adding” the missing quantity of miRNA, it will be possible to cure diseases that the medicine was powerless against before.
  • Micro-RNA contains from 18 to 25 nucleotide pairs, binds to specific sequences of other RNA molecules and increases or decreases their biological activity. Each individual miRNA regulates a separate cascade of genes, activating the expression of some genes in the cascade and suppressing the expression of others.
  • Modern multi-layered systems with a core for the release of active substances use dosage forms for ingestion of the drug with a gradual release of the drug in the gastrointestinal tract and use significantly more biologically active substances than official pharmaceutical preparations. These systems are capable of releasing the active substance enclosed in them at a constant rate throughout the gastrointestinal tract or having a more intense absorption in the duodenal and small intestine. For example, described in patents RU 2240795 C2, 2004; EA 009378 B1 2007; EN 2233176 C2, 2004.
  • the onset of action of a homeopathic medicine is very fast due to the relatively short time it takes for the medicine dissolved under the tongue to enter the blood through the superior vena cava into all organs and systems of the body.
  • the disadvantage of classic homeopathic solid forms is the lack of control of the rate of release of active ingredients, rapid disintegration and elimination of the drug from the oral cavity due to swallowing saliva, which may require an increase in the frequency of taking the medicine.
  • the disadvantage of the classic homeopathic remedies, with rapid elimination, is the relatively low permeability of the oral mucosa, which is crucial for the absorption and bioavailability of the drug.
  • a disadvantage of the known method is that the activated form of the ultra-low dose of the drug substance is mixed with the therapeutic dose of the same drug substance.
  • Acceptance of combined isopathic remedies can cause direct physiological antagonism in the patient's body, since according to the Arndt-Schulz law, low concentrations of biological agents stimulate physiological activity, medium concentrations inhibit physiological activity, and high concentrations generally block it.
  • a disadvantage of the known patents is that these isopathic contaminations will have an effect on the patient's body as a medicinal counterfeit.
  • Known patent RU 2548816 C12Q1 / 68, C12N 15/10 - a method for isolating microRNA from biological fluids.
  • the proposed invention allows to isolate miRNA from biological fluids containing exosomes, with a high yield. Produce sequential centrifugation, ultrafiltration and ultracentrifugation of the culture condensed medium. Dissolve the precipitate in phosphate-saline buffer and re-centrifuge. Dissolve the precipitate in water. Subject the resulting solution to free-flow electrophoresis on a FFE System instrument. Conduct a reverse transcription reaction using reverse transcriptase.
  • the disadvantages of the proposed method the complexity and duration of the process, the use of special equipment.
  • the object of the present invention is an orodic tablet with controlled release of nanodoz miRNA from microcapsules of gelatin in the oral cavity and controlled release of the drug from gelatin microcapsules in the stomach and / or duodenal ulcer, which is free from the deficiencies noted above.
  • the therapeutic efficacy of microcapsules also increases due to the fact that with the help of relatively simple technological methods it is possible not only to obtain gelatin microcapsules with a shell of equal thickness, but also to regulate the thickness of the shell.
  • the blood from the vessels of the oral cavity is drained directly into the superior vena cava, the nanodose of microRNA enters the venous circulation, which returns blood to the heart and then enters the arterial circulation throughout the body into all organs.
  • the advantage of a solid orodisorphic form is convenience and ease of use, which does not require water for washing the drug, a rapid onset of action, elimination of the effect of the systemic metabolism of miRNA molecules in the liver with increasing systemic bioavailability, preventing the destruction of the drug with gastric acid and alkaline bowel content.
  • substances transported from the stomach and intestines enter through the portal vein system to the liver, where they are inactivated by enzymes.
  • the present invention consists in a tablet containing two or three layers, characterized in that it has the following structure: a) the first layer (1), which has the property of quickly disintegrating when in contact with aqueous biological fluids, which is obtained by pressing a mixture or granulated lactose and / or glucose, including gelatin microcapsules with the drug, which make up from 1 to 50%, and preferably from 25 to 45% of the mass of the layer, b) the second layer (2) adjacent to the first, having a high binding ability and creatures
  • the reduced rate of dissolution in contact with aqueous biological fluids is obtained by pressing a mixture or granulate maltose and / or sorbitol, including a nanodose made at a temperature of 36-37 ° C, before reading at 36.6 ° C using homeopathy in concentrations from 1 to 60D or 1C to AIA and providing the release of nanodose microRNA for a certain period of time in the oral cavity, from gelatin microcapsules that make up from 1 to 50% of the
  • the invention is distinguished by the fact that upon contact with saliva, after rapid destruction of layer 1, as well as the possible swelling of layer 3, the microcapsules of the drug are quickly eliminated from the oral cavity, and they end up in the stomach.
  • Gelatin microcapsules can be enteric with the inclusion in the shell of an alkaline salt of acetylcellulose to 5-10% by weight. Therefore, the main amount of drug substance can be controlled to enter the part of the gastrointestinal tract with increased absorbability.
  • the amount of drug substance in layer 1 of the tablet is the effective therapeutic dose for each particular drug.
  • Saccharides with a high binding capacity of maltose and / or sorbitol from layer 2 create conditions for the slow dissolution of gelatin capsules and longer controlled absorption of nanodose microRNA in the oral cavity.
  • the swelling of the layer of agar 3 controls the time and rate of release of layer 2 by diffusion. It is possible that the use of the surfactant E47213 food additive to 0.06% by weight of agar is permitted for use in Russia and the EU, which facilitates wettability, provides a more rapid interaction between saliva and tablets, and thus significantly accelerates the swelling of agar.
  • the tablet according to the invention can be obtained in the following way: powders and / or granulated sugars and corresponding microgranules are mixed separately for different layers using modern production technologies.
  • a tablet can be obtained using a rotary press capable of producing multi-layered tablets at an operating pressing pressure of 5 to 50 kN.
  • an insoluble agar film coating is applied to the tablet, layer 3. Tablets consisting of two or three layers, having a cylindrical, biconvex shape, were obtained.
  • each tablet layer may have a different thickness, ranging from 0.4 to 7 mm, and preferably from 1 to 5 mm.
  • FIG. 1 shows the embodiment of the invention, the three-layer tablet described above.
  • the agar layer quickly increases in volume, taking the form shown in Figure 2. This increase in volume, as well as the rate at which it occurs, can be observed in vitro and accurately assessed by direct measurement. You can observe the diffusion of the drug from the tablet, thus creating pharmaceutical preparations that can satisfy the desired morphological qualities, as well as optimizing the manufacture of each of these layers in order to achieve the desired behavior.
  • Nanodoses of miRNA for layer 2 are obtained by sequentially multiple dilutions of the original preparation, and at the same time subjecting dilutions to standardized shaking according to the rules of classical homeopathic technology [2].
  • a uniform decrease in concentration is produced by serial dilution of 1 volume part of the starting substance (source material) in 9 volume parts (for decimal dilution D) of distilled water or 1 volume part of the starting substance (source substance) in 99 volume part (for centesimal dilutions WITH).
  • each obtained dilution is 100 times at a temperature of distilled water of 36-37 ° C, preferably 36.6 ° C.
  • a nano dose of a potentiated preparation from an insoluble starting drug initially from the latter is prepared by grinding 0.1 g in a porcelain mortar of the starting material with 9 g of milk sugar, the first hundredth breeding, then the second hundredth breeding and the third hundredth dilution, and from the latter, according to the above technology, liquid dilutions are prepared in the form of a suspension for a homogeneous colloidal solution.
  • Glucose particles packaged and wrapped in packaging paper, pre-dispersed by grinding in a jet mill to the size of 1-6 microns, are impregnated from the inside with the necessary potency of miRNA in high ethanol concentrations of 95-96%, in a ratio of 1 part alcohol to 9 parts of lactose.
  • the powder is dried by evaporation of ethanol at a temperature of 25 ° C in a dry, dark place.
  • Nanoparticles are small self-assembling objects. This occurs in limited volumes, where materials begin to drastically change their properties when restructuring the network of hydrogen bonds in the temperature range 36-37 ° C, i.e. the structure of water, therefore, even inert materials with homeopathic potentiation become drugs.
  • the medicinal substance and nanodozes of miRNA are released from microcapsules as a result of desorption from the surface, diffusion, and also as a result of the biodegradation of gelatin.
  • the gelatinous microcapsule coating can be applied to crystals or a solution of a drug and crystals or a nanodose solution of microRNA, known to specialists by standard physical methods: coating, spraying, dispersing, spraying in a fluidized bed.
  • MicroRNAs are usually isolated from cell lines and tissues, which are cooled and fixed with formalin in paraffin. Sequencing of miRNA molecules can be performed using SOLID sequencers.
  • the tablet according to the claimed invention may be a microtablet or gelatin capsules, including microtablets.
  • miRNAs have a unique expression profile in cells of the innate and adaptive immune system. They have been found to be important regulators of immune responses. MicroRNAs have very high stability, which is most likely due to their encapsulation in endosome-like particles, where they are protected from degradation by nucleases.
  • MicroRNA-146a plays a key role as a molecular brake of chronic inflammation, cell proliferation, myeloid and tumor transformation. MicroRNA-146a is needed in cells to properly terminate the immune response and repair serious damage to the body. [ten]
  • Levamisole has an immunostimulating or mild immunosuppressive effect, depending on the dose. Stimulates or suppresses the system of cellular and humoral immunity.
  • Levamisole has a thymomimetic effect, affects the metabolism and function of T-lymphocytes, restores the initially reduced their activity and normalizes differentiation, strengthens T-cell functions, increases the phagocytic activity of neutrophils and macrophages, initiates the synthesis of endogenous interferon and inteleukins. Increases the number of E-rosetting cells and a subpopulation of active E-ROCK, enhances the response to mitogens and antigens, production of lymphokines, and reactions to skin tests. Levamisole, as you know, basically activates cellular reactions.
  • Nanodoses of microRNA-146a for layer 2 are obtained by successively diluting the original preparation isolated from the cultured condensed medium and at the same time subjecting it to dilution by standardized shaking according to the rules of classical homeopathic technology. At the same time, a uniform decrease in the concentration of microRNA-146a was made by successively diluting 1 volume part of the drug substance in 9 volume parts of distilled water and transferring 1 part of the solution to a new container. With repeated vertical shaking by hand, succusion by hitting the spring surface, each obtained dilution 100 times at a temperature of 36-37 ° C, preferably 36.6 ° C. Using separate two containers for each subsequent dilution to obtain microRNA-146a 2D. In the latter capacity, 96% ethanol is used.
  • Microcapsules for layer 1 and 2 of Figure 1 were obtained separately by the coating method, in which homogeneous levamisole fractions obtained by grinding in a jet mill to sizes 1-6 ⁇ m and glucose with a microRNA-146a nanodose in a dragee boiler were sprayed from the nozzle with a solution of gelatin at a temperature of 45- 50 ° C, preferably 45 ° C.
  • the rate of pulverization of the solution was chosen experimentally, the rotation speed of the boiler was 20-60 rpm.
  • the resulting films dried in a stream of heated air supplied to the boiler.
  • Microcapsules have sizes from 10 to 100 microns, most with sizes from 30 to 50 microns, the content of active substance is from 15 to 99%, preferably from 50 to 70%.
  • a coating pan which rotated at a speed of 40-60 revolutions per minute, applied a layer of vegetable sunflower oil to the microgranules from the nozzle to create a protective layer from moisture and facilitate adhesion of a thin slurry of lactose ground in a jet mill to sizes 1-6 microns.
  • microcapsules in a rotating blower are blown with cold air for 5-10 minutes.
  • the production process of granulation is the manufacture of granules by mixing a thin suspension of lactose and the required number of microgranules with an applied layer of oil. Next, the lactose granulate with levamisole microgranules is mixed separately until complete, and the maltose granules with microgranules nanodose microRNA-146a are granulated. D. Pressurized bilayer production.
  • the obtained granules are loaded into two hoppers of a rotary press capable of producing double-layer tablets.
  • the granulate for layer 1 is loaded into the first bunker, and the granulate for layer 2 is loaded into the second bunker.
  • the press is equipped with flat-mowed cylindrical punches having a diameter of 8 mm.
  • the machine is adapted for the production of two-layer tablets consisting of a first 100 mg sample for layer 1 with a thickness of approximately 3.0 mm containing a substance equivalent to 50 mg of levamisole, a second 100 mg sample containing a DR nanodose with a thickness of about 3.0 mm.
  • bilayer tablets with an average weight of 200 mg and containing 50 mg of levamisole and a microRNA-146a ZD nanodose were produced.
  • FIG. 1 E. Application of an insoluble agar film coating onto a tablet layer 3.
  • the tablets were loaded into a coating pan, which rotated at a speed of 40-60 revolutions per minute during the period of work. Before starting the film coating process, dust was removed from the surface of the tablets using an air jet.
  • a suspension of agar in hexane with the addition of 0.06% of E472c as a surfactant was introduced into the drageeing boiler by repeated spraying using the nozzle installed at the boiler opening, since the individual layers are too thin and fragile.
  • the tablets in a rotating blower are blown with cold air for 5-10 minutes. Then the tablets were unloaded and dried at a temperature of 25 ° C until complete removal of residual solvent.
  • the test was carried out under the same experimental conditions as the dissolution test.
  • the tablets were removed from the solvent at regular intervals and using a video microscope, the volume of the tablets was measured.
  • the results of the tests are shown in Table 2. It can be noted that agar layer 3 increased in volume to 2.2 times its original size.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Лекарственное средство в форме ородисперсной фармацевтической таблетки, предназначенной для буккального и перорального применения. Таблетка, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать синергизму действия лекарственного средства, по меньшей мере, один из слоев состоит из нанодозы микроРНК, имеющий разные побочные явления с лекарственным средством. Таблетка, отличающаяся тем, что нанодоза микроРНК получена по методам гомеопатии в концентрациях от 1Д до 60Д или 1С до 30С при температуре 36-37 °C, предпочтительно 36,6 °C и заключена в микрокапсулу. Таблетка, отличающаяся тем, что для замедления проникновения воды и/или биологических жидкостей используют нерастворимое пленочное покрытие агара.

Description

ИЗГОТОВЛЕНИЕ ТАБЛЕТКИ С МЕХАНИЗМОМ ПОВЫШЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НАНОДОЗОЙ микроРНК.
Настоящее изобретение имеет отношение к медицине. Сущность изобретения заключается в создании фармацевтической таблетки в виде твердой ородисперсной формы, предназначенной для регулируемой доставки лекарственного вещества перорально и нанодозы микроРНК буккально.
Технический результат изобретения заключается в создании таблетки, содержащей два или три слоя, обеспечивающей механизм постепенного высвобождения лекарственного вещества и микроРНК, а также регулирующей абсорбцию в обладающий повышенной всасываемостью ротовой полости и желудке и/или проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта. 2 с. и 10 з.п. ф-лы., 2 табл. ,2 ил.
Использование наносистем, как переносчиков лекарственных веществ, позволяет достичь лекарству тех пространств, куда ранее они не могли проникнуть. При этом в эффективность действия и биодоступность наночастиц помимо биологических свойств, существенный вклад вносят размеры. За последние годы биодеградирующие наночастицы привлекли внимание для контролируемого высвобождения лекарства при нацеливании на определённые клетки в качестве переносчиков лекарственных средств per os. Применение механизма потенцирования нанодоз лекарственных средств является перспективным инструментом по лечению различного рода заболеваний. Механизм действия гомеопатических лекарственных средств описан в многочисленных исследованиях, доказывающих эффективность данного вида терапии in vivo на модельных животных и рандомизированных контролируемых исследованиях на людях [1]. Направленная доставка нанодоз позволяет значительно повысить эффективность лекарственных веществ и экономно их расходовать, так как, по имеющимся данным, около 90 % при- меняемых в настоящее время лекарственных средств не достигает цели. Принцип терапии с использованием микроРНК-препаратов, основан на том, что когда клетка прекращает синтезировать необходимую микро-РНК, белки, которыми она управляет, синтезируются в патологически больших количествах, а, следовательно, индуцируют определенные заболевания. И наоборот, когда клетка синтезирует достаточное количество микро-РНК, патогенных белков синтезируется немного. Подобная корреляция была замечена при синдроме Туретта и многих формах рака. Доводя уровень микроРНК в клетке до физиологически нормального путем «добавления» недостающего количества микроРНК, можно будет лечить болезни, против которых раньше медицина была бессильна. Микро-РНК содержит от 18 до 25 пар нуклеотидов, связываеться со специфическими последовательностями других молекул РНК и повышают или снижают их биологическую активность. Каждая отдельная микроРНК регулирует отдельный каскад генов, активируя экспрессию одних генов каскада и подавляя экспрессию других.
Современные многослойные системы с серцевиной для высвобождения активных веществ используют лекарственные формы для приёма внутрь препарата с постепенным высвобождением лекарства в желудочно-кишечном тракте и используют заметно большее количество биологически активного вещества, чем официальные фармацевтические препараты. Эти системы способны к высвобождению активного вещества, заключенного в них с постоянной скоростью на всём протяжении желудочно-кишечного тракта или имеющее более интенсивное всасывание на участке двенадцатиперстной и тонкой кишки. Например описанные в патентах RU 2240795 С2, 2004; ЕА 009378 В1 2007; RU 2233176 С2, 2004. Однако эти фармацевтические системы для приёма внутрь могут иметь значительные недостатки в случае, когда в них заключено вещество с нанодозой, из-за разрушения в желудке хлороводневой кислотой и пищеварительными ферментами или большое количество активного вещества которое, высвобождаясь в течение длительных периодов, оказывает негативное влияние на печень пациента. Известны классические гомеопатические лекарственные средства, содержащие лекарственное вещество в очень малых, потенцированных дозах. [2] Терапевтической эффективностью в малых дозах, обладает гомеопатическое лекарственное вещество, подобное сенсибилизирующему патогенному химическому соединению в организме каждого конкретного пациента, при этом происходит конкуренция аналогичных молекул за рецепторы в организме больного. Начало действия гомеопатического лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того чтобы лекарство, растворённое под языком, попало в кровь через верхнюю полую вену во все органы и системы организма. Однако недостатком классических гомеопатических твёрдых форм является отсутствие контроля скорости высвобождения активных инградиентов, быстрая дезинтеграция и элиминация препарата из полости рта вследствие проглатывания слюны, что может требовать увеличения частоты приёма лекарства. Недостатком классических гомеопатических препаратов, с быстрой элиминацией, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности лекарства.
В патенте RU 2101010 А61К 9/52, А61К 9/50, А61К 9/22, А61К 9/20, А61К 31/19 1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия представляющего собой сополимер на основе метакриловой кислоты. Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты для оболочки микрокапсул, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли и накапливаться в печени.
Известен патент RU 2195270 А61К31/00, А61КЗЗ/00, А61К35/78 2002, способ получения гомеопатического средства, характеризующийся тем, что водно-спиртовые или водные извлечения или тритурации индивидуального активного вещества потенцируют один и более раз, создавая движение "закручивающаяся воронка" в течение 2-3 мин, при этом предпоследнее разведение осуществляют в сахарном сиропе, и затем активное вещество наносят на сахарную крупку. Недостатком данной методики является отсутствие нагревания воды в сосуде до 36,6°С при суккусии от ударов руки работающего провизора, вследствие перехода кинетической энергии воды в тепловую. При такой температуре у воды, как хорошо известно, наблюдается минимум теплоемкости при постоянном давлении. В окрестности температур 36-37°С происходит скачок центра ОН полосы в спектре комбинационного рассеяния в дистиллированной воде, в этих пределах термодинамические параметры воды проходят через экстремум. Этот скачок интерпретирован как проявление фазового перехода второго рода, отражающего перестройку структуры сетки водородных связей в области температур особых точек, т.е. структуры воды [3].
Известен патент RU 2192846 А61К9/00, А61К31/715, А61К31/74 2002, где предложена композиция в виде пленки, состоящая из основы, которая содержит 95% желатина, 5% глицерина и действующего фармакологического начала - средства минерального, животного и растительного происхождения в гомеопатическом разведении. Получение плёнки происходит по схеме: растворение полимера, смешение его с раствором гомеопатического разведения, застывание, сушка полученной массы, формование пленок. Преимуществом изобретения являеться возможность обеспечения действия лекарственного средства в течение всей ночи при приеме композиции перед сном. Условия хранения: в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Недостатки изобретения: ухудшение терапевтической эффективности лекарственного средства из-за старения желатина, микробной контаминации, высокая чувствительность к влаге.
Известен способ введения подкожными инъекциями, молекул микроРНК химически связанных с сахаром. [4]. Недостатком инъекционного способа доставки вектора с сахаром является то, что лекарство может быстро инактивировано в печени. Из уровня техники известны : патент RU 2253478 С1 класс А61К45/00.2003 г.; патент RU 2097035 6 А 61 К 31/485.1996 г.; патент RU 2099052 6 А 61 К 31/045 1996 г.; патент RU 2084217 CI А 61 J 3/00 1997 г.; патент RU 2101020 6 А 61 К 35/78 1996 г.; патент RU 2130305 А 61 К 31/00 1996 г.; патент RU 2134122 А 61 К 38/28 1997 г.; патент RU 2134573 А 61 К 31/00 1997 г.; патент RU 2132181 А 61 К 31/00 1999 г.; заявка не прошедшая экспертизу RU 2012123788 А 2013. Недостатком известной методики является то, что активированную форму сверхмалой дозы лекарственного вещества смешивают с терапевтической дозой того же лекарственного вещества. Приём совмещённых изопатических средств может вызывать прямой физиологический антагонизм в организме больного, поскольку согласно закону «Арндта-Шульца» низкие концентрации биологических агентов стимулируют физиологическую активность, средние концентрации угнетают физиологическую активность, а высокие концентрации вообще её блокируют. [5] Недостатком известных патентов является то, что эти изопатические контаминации будут оказывать действие на организм больного как лекарственный фальсификат.
Известен патент RU 2548816 C12Q1/68, C12N 15/10 - способ выделения микроРНК из биологических жидкостей. Предложенное изобретение позволяет выделить микроРНК из биологических жидкостей, содержащих экзосомы, с высоким выходом. Производят последовательное центрифугирование, ультрафильтрацию и ультрацентрифугирование культуральной конденсированной среды. Растворяют полученный осадок в фосфатно-солевом буфере и повторно центрифугируют. Растворяют полученный осадок в воде. Подвергают полученный раствор электрофорезу в свободном потоке на приборе FFE System. Проводят реакцию обратной транскрипции при помощи обратной транскриптазы. Недостатки предложенного способа : сложность и длительность процесса, применение специального оборудования. Наиболее близкой к заявленному изобретению, являеться технология получения таблеток WOW Tab. Данная технология запатентована японской фармацевтической компанией Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Аббревиатура WOW обоз- начает «With Out Water» - без воды. В этой технологии исполь- зуется комбинация сахаридов с низкой и высокой прессуемостью и связывающей способностью для получения быстрорастворимой прочной таблетки. Действующее вещество смешивается с легко- растворимым сахаридом (например, лактозой, глюкозой, манни- толом) и гранулируется сахаридом с высокой связывающей спо- собностью (например, мальтозой), а затем прессуется таблетка.
Объектом настоящей полезной модели является ородисперсная таблетка с регулируемым высвобождением нанодоз микроРНК из микрокапсул желатина в ротовой полости и регулируемым высвобождением лекарственного средства из микрокапсул желатина в желудке и/или двенадцатиперстной, тонкой кишке, которая лишена недостатков отмеченых выше. Терапевтическая эффективность микрокапсул возрастает и в связи с тем, что с помощью относительно несложных технологических приемов удается не только получать микрокапсулы желатина с оболочкой равной толщины, но и регулировать толщину оболочки. Для эффективной доставки нанодоз в целевые клетки, необходимо внедрить лекарство микроРНК из микрокапсул в системный кровоток буккально. Кровь из сосудов полости рта дренируется непосредственно в верхнюю полую вену, нанодоза микроРНК попадает в венозное кровообращение, которое возвращает кровь в сердце и затем идёт в артериальное кровообращение по всему организму во все органы. Преимуществом твердой ородисперсной формы являються удобство и простота применения, не требующая воды для запивания препарата, быстрое начало действия, устранение эффекта пресистемного метаболизма молекул микроРНК в печени с увеличением системной биодоступности, предупреждение разрушения препарата хлороводневой кислотой желудка и щелочным содержанием кишечника. Кроме того, вещества, транспортируемые из желудка и кишок, попадают через систему воротной вены в печень, где начинают инактивироваться ферментами. По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата с постепенным высвобождением и всасыванием нанодоз микроРНК в полости рта и быстрой элиминацией из полости рта сопутствуещего лекарственного препарата в эффективной терапевтической дозе. При приеме таблетка должна держаться под языком или же за щекой до полного рассасывания. Важное свойство микроРНК - их способность мигрировать в кровь.
Настоящее изобретение состоит в таблетке, содержащей два или три слоя, отличающейся тем, что она имеет следующую структуру: а) первый слой (1), обладающий свойством быстро дезинтегрировать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята лактозы и/или глюкозы, включающий желатиновые микрокапсулы с лекарственным средством, которые составляют от 1 до 50%, а предпочтительно от 25 до 45% от массы слоя, б) второй слой (2) смежный с первым, обладающий высокой свя- зывающей способностью и существенно сниженной скоростью растворения при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, получают прессованием смеси или гранулята маль- тозы и/или сорбита, включающий нанодозу изготовленную при температуре 36-37°С, передпочтительно при 36,6°С по методам гомеопатии в концентрациях от 1Д до 60Д или 1С до ЗОС и обеспечивающий высвобождение нанодозы микроРНК в течение определённого периода времени в ротовой полости, из желатиновых микрокапсул которые составляют от 1 до 50% массы слоя, предпочтительно 25-45%, в) возможно третий слой (3), плёночное покрытие, нанесённое на слой 1 и 2, в основном состоящий из агара, будучи непроницаемым для активного вещества, агар набухает при соприкосновении с биологическими жидкостями, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение лекарственного вещества и нанодоз микроРНК из слоя 1 и 2. Желатин из микрокапсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, не токсичен и не оказывает побочных реакций.
Изобретение отличается тем, что при соприкосновении со слюной, после быстрого разрушения слоя 1, также как и возможно набухания слоя 3, происходит быстрая элиминация микрокапсул лекарственного препарата из полости рта, и они оказываются в желудке. Желатиновые микрокапсулы могут быть кишечнорастворимыми с включением в оболочку щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы до 5-10% от массы. Поэтому основное количество лекарственного вещества может регулируемо поступать в обладающей повышенной всасываемостью отдел желудочно-кишечного тракта. Количество лекарственного вещества в слое 1 таблетки составляет эффективную терапевтическую дозу для каждого конкретного препарата.
Сахариды с высокой связывающей способностью мальтоза и/или сорбит из слоя 2, создают условия для медленного растворения желатиновых капсул и более длительного регулируемого всасывания нанодозы микроРНК в полости рта. Набухание слоя 3 из агара контролирует время и скорость высвобождения слоя 2 с помощью диффузии. Возможно, использование поверхностно-активного вещества пищевой добавки Е472с до 0,06% от массы агара, разрешена к применению в России и ЕС, которая облегчая смачивоемость, обеспечивает более быстрое взаимодействие между слюной и таблеткой и тем самым значительно ускоряет набухание агара.
При промышленном производстве таблетки необходимо использовать вещества: обеспечивающие скольжение - гарантируют точность дозировки лекарственного вещества (тальк, крахмал); смазывающие - уменьшают образование царапин на гранях таблеток (кислота стеариновая, кальция и магния стеарат); препятствующие прилипанию - предотвращают слипание частичек друг с другом (тальк, крахмал), также как и некоторые другие фармацевтически приемлимые добавки. T RU2015/000605
9
Таблетка по изобретению может быть получена следующим способом: порошки и/или гранулированные сахара и соответствующие микрогранулы смешивают отдельно для разных слоев, используя современные производственные технологии. Таблетка может быть получена с использованием роторного пресса, способного производить многослойные таблетки при рабочем давлении прессования от 5 до 50 кН. Далее наносится нерастворимое плёночное покрытие агара на таблетку, слой 3. Были получены таблетки, состоящие из двух или трёх слоёв, имеющие цилиндрическую, двояковыпуклую форму. В зависимости от количества заключённого в нем активного вещества каждый слой таблетки может иметь различную толщину, находящуюся в пределах от 0,4 до 7 мм, а предпочтительно от 1 до 5 мм.
На чертеже 1М?1 Фиг.1 представлено воплощение изобретения, описанной выше трёхслойной таблетки. При соприкосновении таблетки во рту со слюной, слой агара быстро увеличивается в объёме, принимая форму, показанную на Фиг.2. Это увеличение в объёме, а также скорость, с которой оно происходит, можно наблюдать in vitro и точно оценить непосредственным измерением. Можно наблюдать диффузию лекарственного средства из таблетки, таким образом, создать фармацевтические препараты, способные удолетворить требуемым морфологическим качествам, также как и оптимизировать изготовление каждого из указанных слоёв для того, чтобы добиться необходимого поведения.
Нанодозы микроРНК для слоя 2, получают путем последовательно многократного разведения исходного препарата, и одновременно подвергая разведения стандартизованному встряхиванию по правилам классической гомеопатической технологии [2]. По этой технологии, производят равномерное уменьшение концентрации путем последовательного разведения 1 объемной части исходной субстанции (исходного вещества) в 9 объемных частях (для десятичных разведении Д) дистиллированной воды или 1 объемной части исходной субстанции (исходного вещества) в 99 объемных частях (для сотенных разведении С). С многократным вертикальным встряхиванием вручную, суккусия посредством удара о пружинящую поверхность, каждого полученного разведения 100 раз при температуре дистиллированной воды 36-37°С, предпочтительно 36,6°С. С использованием отдельных ёмкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой дозы и переноса каждый раз 1 объёмной части в новую ёмкость. Для приготовления нанодоз потенцированного препарата из нерастворимого исходного лекарственного вещества, первоначально из последнего приготовляют путем растирания 0,1 г в фарфоровой ступке исходного вещества с 9 г молочного сахара 1-ое сотенное разведение, затем 2-ое сотенное разведение и 3-е сотенное разведение, а из последнего по вышеизложенной технологии готовят жидкие разведения в виде суспензии для гомогенного коллоидного раствора. Расфасованные и завёрнутые в упаковочную бумагу частицы глюкозы, предварительно диспергированные размолом в струйной мельнице до размеров 1-6 мкм, пропитываются изнутри необходимой потенцией микроРНК в высоких концентрациях этанола 95-96%, в соотношении 1 часть спирта на 9 частей лактозы. Порошок высушивается путем выпаривания этанола при температуре 25°С в сухом, защищенном от света месте. Наночастицы представляют собой мелкие самособирающиеся объекты. Это происходит в ограниченых объёмах, где материалы начинают резко изменять свои свойства при перестройке структуры сетки водородных связей в области температур 36-37°С, т.е. структуры воды, поэтому даже инертные материалы при гомеопатическом потенцировании становятся лекарствами. В организме лекарственное вещество и нанодозы микроРНК выделяются из микрокапсул в результате десорбции с поверхности, диффузии, а также в результате биодеградации желатина.
Машинное встряхивание не дает достоверных результатов биологической силы разведений при потенцировании лекарственных средств [б]. Желатинововое покрытие микрокапсулы может быть нанесено на кристаллы или раствор лекарственного средства и кристаллы или раствор нанодозы микроРНК, извесными специалистам стандартными физическими методами : дражирования, распыления, диспергирования, напыления в псевдоожиженном слое. МикроРНК обычно выделяют из клеточных линий и тканей, которые охлаждаются и фиксируются формалином в парафине. Секвенирование молекул микроРНК может осуществляться с помощью секвенаторов SOLID.
Таблетка по заявленому изобретению может быть микротаблеткой или желатиновыми капсулами, включающими микротаблетки.
Приведённый пример предназначен для пояснения изобретения.
Открытие микроРНК показало новый слой регуляции экспрессии генов с глубоким воздействием на многие биологические системы. Регуляторные молекулы микроРНК способны влиять на все аспекты биологии клетки. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что микроРНК имеют уникальный профиль экспрессии в клетках врожденной и адаптивной иммунной системы. Было обнаружено, что они являются важными регуляторами иммунных реакций. МикроРНК обладают очень высокой стабильностью, что, скорее всего, обусловлено их инкапсулированием в эндосомоподобные частицы, где они защищены от деградации нуклеазами.
Известно, что более легкая иммунная активация сильно способствует развитию разных болезней, являясь двигателем хронической инфекции, ВИЧ, атеросклероза, рака, диабета, болезни Альцгеймера, макулодегенерации, преэклампсии и, возможно, без этой лёгкой активации болезнь и не развилась.
[7] Важность микроРНК-146а для врожденного иммунитета впервые показал K.D. Taganov и соавторы. (2006). Если удалить ген, кодирующий микроРНК-146а, то животные подвергаются спонтанному хроническому воспалению и погибают раньше срока от возникающих впоследствие аутоиммунных и онкологических заболеваний. [8] Растущий объём эксперементальных данных свидетельствует о том, что воспаление и рак тесно связаны. [9]
МикроРНК-146а играет ключевую роль в качестве молекулярного тормоза хронического воспаления, пролиферации клеток, миелоидной и опухолевой трансформации. МикроРНК- 146а необходимы в клетках для надлежащего прекращения иммунного ответа и устранения серьёзных повреждений организма. [10]
По этим причинам является перспективным производство фармацевтического препарата с постепенным высвобождением и всасыванием нанодоз микроРНК-146а в полости рта и быстрой элиминацией из полости рта иммунокорректора левамизола восстанавливающего функции иммунной системы, для профилактики хронического воспаления, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Левамизол обладает иммуностимулирующим или мягким иммунодепрессивным действием в зависимости от дозы. Стимулирует или подавляет систему клеточного и гуморального иммунитета. Левамизол оказывает тимомиметическое действие, влияет на метаболизм и функцию Т-лимфоцитов, восстанавливает исходно сниженную их активность и нормализует дифференцировку, усиливает Т- клеточные функции, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, инициирует синтез эдогенного интерферона и интелейкинов. Увеличивает число Е- розеткообразующих клеток и субпопуляции активных Е-РОК, усиливает ответ на митогены и антигены, продукцию лимфокинов, реакции на кожные пробы. Левамизол, как известно, в основном активирует клеточные реакции.
Особенностью лекарственного вещества Levamisolum в терапевтической дозировке, является то, что в некоторых случаях у пациентов мягкое иммунодепрессивное действие возможно при малых дозах левамизола. [11] Пример 1. Производство серии таблеток (5000 шт.) левамизола с нанодозой микроРНК-146а.
А. Производство нанодозы микроРНК-146а.
Нанодозы микроРНК-146а для слоя 2, получены путем, последовательно разведения исходного препарата выделенного из культуральной конденсированной среды и одновременно подвергая разведения стандартизованному встряхиванию по правилам классической гомеопатической технологии. При этом производили равномерное уменьшение концентрации микроРНК- 146а путем последовательного разведения 1 объемной части лекарственного вещества в 9 объемных частях дистиллированной воды и переноса 1 части раствора в новую емкость. С многократным вертикальным встряхиванием вручную, суккусия посредством удара о пружинящую поверхность, каждого полученного разведения 100 раз при температуре 36-37 °С, предпочтительно 36,6 °С. С использованием отдельных двух емкостей для каждого последующего разведения до получения microRNA-146a 2Д. В последнй емкости используется 96% этанол. Предварительно диспергированная размолом в струйной мельнице до размеров 1-6 мкм в состояние тонкой суспензии глюкоза, была расфасована и завёрнута в упаковочную бумагу. Затем эти частицы глюкозы пропитывали изнутри путём заливания потенцией microR A-146a 2Д в высоких концентрациях этанола 96% в соотношении 1 часть спирта на 9 частей глюкозы. Порошок высушивался в упаковочной бумаге путем выпаривания спирта при температуре 25°С в сухом, защищенном от света месте. B. Производство микрокапсул левамизола и нанодоз microRNA- 146а для слоя 1 и 2. Фиг 1.
В воде, нагретой в реакторе до 70 -75°С, растворяли консервант сорбиновую кислоту (ОД - 0,2%), пластификатор глицерин 5 % и загружали желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживали в термостате для стабилизации 2,5 - 3 часа при t = 45 - 50°С. Раствор желатина процеживали при температуре 45-50°С.
Микрокапсулы для слоя 1 и 2 Фиг.1 были получены отдельно методом дражирования, при котором однородные фракции левамизола полученые размолом в струйной мельнице до размеров 1-6 мкм и глюкозу с нанодозой microRNA-146a в дражировальном котле опрыскивались из форсунки раствором желатина при температуре 45-50°С, предпочтительно 45°С. Скорость пульверизации раствора подбиралась эксперементальным путём, скорость вращения котла 20-60 об/мин. Образующиеся пленки высыхали в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Микрокапсулы имели размеры от 10 до 100 мкм, большинство размером от 30 до 50 мкм, содержание действующего вещества от 15 до 99%, предпочтительно от 50 до 70%.
C. Гранулирование микрогранул с тонкой суспензий лактозы и смешивание с гранулированными сахарами, отдельно для слоев 1 и 2. Фиг.1.
В дражировальный котел, который в период работы вращался со скоростью 40-60 оборотов в минуту, на микрогранулы из форсунки наносится слой растительного подсолнечного масла для создания защитного слоя от влаги и облегчения налипания тонкой суспензии лактозы размолотой в струйной мельнице до размеров 1-6 мкм. После нанесения слоя масла микрокапсулы во вращающемся обдукторе обдуваються в течение 5-10 минут холодным воздухом.
Производственный процесс гранулирования заключается в изготовлении гранулята путем смешивания тонкой суспензии лактозы и требуемых колличеств микрогранул с нанесённым слоем масла. Далее отдельно смешивается до полной однородности гранулят лактозы с микрогранулами левамизола, а гранулят мальтозы с микрогранулами нанодозы microRNA-146a. D. Производство двухслойных таблеток прессованием.
Полученные грануляты загружают в два загрузочных бункера роторного пресса, способного производить двухслойные таблетки. Гранулят для слоя 1 загружаеться в первый бункер, а гранулят для слоя 2 загружаеться во второй бункер. Пресс снабжён плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок приспособлен для производства двухслойных таблеток, состоящих из первой навески в 100 мг для слоя 1 толщиной примерно 3,0 мм содержавшего вещество эквивалентное 50 мг левамизола, второй навески в 100 мг содержавшего нанодозу microRNA-146a ДЗ толщиной примерно 3,0 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены двухслойные таблетки, имеющие среднюю массу 200 мг и содержащие 50 мг левамизола и нанодозу microRNA- 146а ЗД.
E. Нанесение нерастворимого плёночного покрытия агара на таблетку слой 3. Фиг.1.
Таблетки загружались в дражировальный котел, который в период работы вращался со скоростью 40-60 оборотов в минуту. Перед началом процесса плёночного покрытия с поверхности таблеток удалялась пыль с помощью воздушной струи.
Суспензию агара в гексане с добавлением 0,06% препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, вводили в дражировальный котёл путём многократного разбрызгивания, с помощью, установленной у отверстия котла форсунки, так как отдельные слои слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваються в течение 5-10 минут холодным воздухом. Затем таблетки выгружались и досушивались при температуре 25°С до полного удаления остатков растворителя.
F. Тест на растворение.
Для того чтобы оценить высвобождающие свойства готовых таблеток, была использована лопасная мини-мешалка работающая при 50 оборотах/минуту, а в качестве растворителя - 0,01 М раствор соляной кислоты при 37°С. Высвобождение левамизола регистрировали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, с применением реактива Драгендорфа, используя стандартный образец. Результаты проведённых тестов приведены в таблице 1. Регулируемое высвобождение активного вещества достигается в течение примерно 55 минут.
Таблица 1.
Figure imgf000018_0001
С Тест на набухание.
Тест осуществляли при тех же экспериментальных условиях, что и тест на растворение. Таблетки извлекались из растворителя через равные промежутки времени и при помощи видеомикроскопа, измерялся объём таблеток. Результаты проведённых тестов приведены в таблице 2. Можно заметить, что агаровый слой 3 увеличился в объёме до 2,2 раз от его первоначального размера.
Таблица 2.
Время набухания в минутах Объём слоя 3 в процентах %
0 100
5 124
10 148
15 183
20 223

Claims

Формула изобретения.
1. Лекарственное средство в форме ородисперсной фармацевтической таблетки, предназначенной для буккального и перорального применения, с замедленным регулируемым высвобождением в полости рта и желудке и/или проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта, отличающаяся тем, что состоит из а) первый слой (1), обладающий свойством быстро дезинтегрировать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята лактозы и/или глюкозы, включающий желатиновые микрокапсулы с лекарственным средством, которые составляют от 1 до 50%, а предпочтительно от 25 до 45% от массы слоя, б) второй слой (2) смежный с первым, обладающий высокой связывающей способностью и существенно сниженной скоростью растворения при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, получают прессованием смеси или гранулята мальтозы и/или сорбита, включающий желатиновые микрокапсулы с нанодозой изготовленной по методам гомеопатии в концентрациях от 1Д до 60Д или 1С до ЗОС при температуре Зб-37°С, предпочтительно 36,6°С из культуральной микроРНК и обеспечивающий высвобождение нанодозы в течение определённого периода времени в ротовой полости, желатиновые микрокапсулы составляют от 1 до 50% от массы слоя, а предпочтительно 25-45%, в) возможно третий слой (3), плёночное покрытие, нанесённое на слой 1 и 2, в основном состоящий из агара, будучи непроницаемам для активного вещества, агар набухает при соприкосновении с биологическими жидкостями, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение лекарственного вещества и нанодоз его анолога из слоя 1 и 2.
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать синергизму действия лекарственного средства, по меньшей мере, один из слоёв состоит из нанодозы микроРНК, имеющий разные побочные явления с лекарственным средством.
3. Таблетка по п.2, отличающаяся тем, что нанодоза микроРНК получена по методам гомеопатии в концентрациях от 1Д до 60Д или 1С до ЗОС при температуре Зб-37°С, предпочтительно 36,6°С и заключена в микрокапсулу.
4. Таблетка по п.2 или 3, отличающаяся тем, микрокапсулы составляют от 1 до 50%, а предпочтительно от 25 до 45% от массы слоя.
5. Таблетка по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что слой 3 имеет состав, идентичный составу первого слоя 1, и те же функциональные свойства.
6. Таблетка по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что микрокапсулы, покрытые растительным маслом, гранулированы легкорастворимым сахаридом с низкой прессуемостью, лактозой и / или глюкозой.
7. Таблетка по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что третий слой содержит нанодозы микроРНК.
8. Таблетка по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что количество содержащегося в таблетке лекарственного вещества находиться в диапозоне эффективной терапевтической дозе.
9. Таблетка по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что для того чтобы способствовать быстрому набуханию плёночного покрытия агара, используется поверностное-активное вещество Е472с.
10. Таблетка по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что для замедления проникновения воды и/или биологических жидкостей используют нерастворимое плёночное покрытие агара.
11. Таблетка по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что слои таблетки могут иметь различную толщину, находящуюся в диапазоне от 0,4 до 7 мм, а предпочтительно от 1 до 5 мм.
12. Капсула, содержащая одну или более чем одну микротаблетку по любому из пп. 1-11.
PCT/RU2015/000605 2015-09-25 2015-09-25 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк WO2017052403A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2015/000605 WO2017052403A1 (ru) 2015-09-25 2015-09-25 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2015/000605 WO2017052403A1 (ru) 2015-09-25 2015-09-25 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017052403A1 true WO2017052403A1 (ru) 2017-03-30

Family

ID=58386691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000605 WO2017052403A1 (ru) 2015-09-25 2015-09-25 Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017052403A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2084217C1 (ru) * 1996-02-12 1997-07-20 Эпштейн Олег Ильич Лекарственное средство
RU2195270C1 (ru) * 2001-10-17 2002-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фармнорма" Способ получения "granulae globulae" гомеопатического средства
EA009378B1 (ru) * 2003-06-06 2007-12-28 Этифарм Многослойная, диспергируемая во рту таблетка
RU2468819C2 (ru) * 2007-08-01 2012-12-10 Идера Фармасьютикалз, Инк. Новые синтетические агонисты tlr9
RU2012123788A (ru) * 2012-06-07 2013-12-20 Анатолий Викторович Зазуля Способ лечения побочных эффектов и аллергических реакций, вызываемых приемом лекарственного средства, при помощи двухкомпонентного лекарства
WO2015099839A1 (en) * 2013-12-27 2015-07-02 Wu, David Ts Novel sugar alcohol-based compositions for delivering nucleic acid-based drugs in vivo and in vitro

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2084217C1 (ru) * 1996-02-12 1997-07-20 Эпштейн Олег Ильич Лекарственное средство
RU2195270C1 (ru) * 2001-10-17 2002-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фармнорма" Способ получения "granulae globulae" гомеопатического средства
EA009378B1 (ru) * 2003-06-06 2007-12-28 Этифарм Многослойная, диспергируемая во рту таблетка
RU2468819C2 (ru) * 2007-08-01 2012-12-10 Идера Фармасьютикалз, Инк. Новые синтетические агонисты tlr9
RU2012123788A (ru) * 2012-06-07 2013-12-20 Анатолий Викторович Зазуля Способ лечения побочных эффектов и аллергических реакций, вызываемых приемом лекарственного средства, при помощи двухкомпонентного лекарства
WO2015099839A1 (en) * 2013-12-27 2015-07-02 Wu, David Ts Novel sugar alcohol-based compositions for delivering nucleic acid-based drugs in vivo and in vitro

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210113469A1 (en) Sustained release compositions using wax-like materials
JP5777170B2 (ja) 速溶性固体剤形
RU2420268C2 (ru) Способ программируемой плавучей доставки
CN1243547C (zh) 新的制剂
ES2649063T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina, procedimientos para su obtención y método de tratamiento de la enfermedad intestinal
FR2604090A1 (fr) Forme de dosage pharmaceutique solide comprenant au moins une unite a liberation controlee
JPS61501150A (ja) 拡散被覆された複合単位服用剤
JP2001509157A (ja) 時間特異的放出制御型投与製剤及びその製法
CN112272554A (zh) 经粘膜的膜组合物及其制备和使用方法
WO2011115969A2 (en) Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, muti-phasic dosage form
US20060093679A1 (en) Fast releasing, solid administration form for oral application of active ingredients which are hard to dissolve
JP6768070B2 (ja) 粘膜付着性医薬組成物及びその製造方法
CA3152326C (en) Preparation of transmucosal psychoactive alkaloid composition
DK2679216T3 (en) Pharmaceutical form for modified release of betahistine
CN103845323B (zh) 麦考酚酸及其盐肠溶制剂和制备方法
WO2017052403A1 (ru) Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк
CN102526233A (zh) 一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法
CN102579358B (zh) 一种药物缓释微丸及其制备方法
CN102429884A (zh) 盐酸哌甲酯口腔崩解药物组合物
WO2017078557A1 (ru) Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога
Sali et al. An emerging concept in oral drug delivery system: Mouth dissolving sublingual films
Kauser et al. Formulation and in vitro evaluation of anti-diabetic bi-layered tablet-Metformin and Ezetimibe
EP3787606A1 (en) Dosage forms for delivery of medicines to the lower gastrointestinal tract
Gannamaneedi Comparative Evaluation of Wax Incorporated Alginate and Pectinate Gel Beads Using Metformin as a Model Drug
RAGHAV FORMULATION AND TABLETS OF SUMA

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15904815

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15904815

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1