ES2649063T3 - Formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina, procedimientos para su obtención y método de tratamiento de la enfermedad intestinal - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina, procedimientos para su obtención y método de tratamiento de la enfermedad intestinal Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica en forma de comprimidos que comprende: i) microgránulos gastrorresistentes que contienen una forma de hidrato o solvato de rifaximina ß sola o en una mezcla con otras formas cristalinas, hidratadas, solvatadas o amorfas de rifaximina, en una cantidad comprendida entre 100 y 800 mg; ii) excipientes extragranulares farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente iii) un recubrimiento formador de película por lo que la cantidad total de excipientes extragranulares contenida en el comprimido no supera el 30% en peso del comprimido.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones farmaceuticas que contienen rifaximina, procedimientos para su obtencion y metodo de tratamiento de la enfermedad intestinal
Objeto de la invencion
El objeto de la invencion se refiere a comprimidos gastrorresistentes que contienen rifaximina, obtenidos mediante microgranulos gastrorresistentes caracterizados porque inhiben la liberacion de rifaximina a valores de pH entre 1,5 y 4,0, y permiten su liberacion a valores de pH entre 5,0 y 7,5, los procesos para su obtencion y su uso en el tratamiento y la prevencion de enfermedades derivadas directa o indirectamente de enfermedades inflamatorias del intestino.
Antecedentes de la descripcion
Entre las patologfas del aparato digestivo, son frecuentes las que tienen una etiologfa infecciosa y/o una etiologfa intestinal inflamatoria. Incluyen infecciones intestinales, smdromes de intestino irritable y enfermedades inflamatorias del intestino.
El termino "infecciones intestinales" comprende, por ejemplo, smdromes diarreicos, diarrea del viajero, diarreas causadas por un equilibrio alterado de la flora microbiana intestinal y enteritis. El termino enfermedades inflamatorias del intestino tambien indica, por ejemplo, enfermedad de Crohn y recto-colitis ulcerosa. Otras patologfas intestinales comprenden los smdromes del intestino irritable (SII), tambien llamada "enfermedad del intestino irritable", el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, tambien llamada "sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado" (SBID) y smdromes diverticulares.
Es probable que la etiologfa de las patologfas intestinales mencionadas se atribuya, al menos parcialmente, a agentes patogenos bacterianos o a alteraciones de la flora bacteriana intestinal. La encefalopatfa hepatica tambien se trata con rifaximina ya que la patologfa misma y sus complicaciones pueden ocurrir por la produccion de amoniaco por la microbiota intestinal.
En el caso de las enfermedades inflamatorias del intestino, el objetivo de la terapia medica es reducir el estado inflamatorio mediante el uso de farmacos como antibioticos, esteroides, 5-aminosalicilatos (5-ASA), inmunosupresores, quimioterapias espedficas y los llamados farmacos biologicos, tales como por ejemplo infliximab, etanercept, adalimumab y anakirna.
En este ambito, los antibioticos son ampliamente utilizados con el objetivo de reducir la carga bacteriana en la luz intestinal y, por lo tanto, el estado inflamatorio que conlleva, con la siguiente remision de la sintomatologfa asociada a este estado patologico (diarrea, dolores intestinales, meteorismo, tenesmo, abscesos, fistulas, etc.).
Los farmacos usados frecuentemente se asocian con efectos secundarios y/o reacciones adversas graves, lo que tambien conduce a la suspension de la terapia. Por lo tanto, existe la necesidad de tener nuevos farmacos disponibles que sean eficaces en el tratamiento de tales patologfas y que tengan un perfil de seguridad adecuado que tambien permita su uso cronico.
La rifaximina es un antibiotico activo contra las bacterias gram-positivas y gram-negativas del que se ha informado que no se absorbe, segun lo descrito por Descombe J. et al., en Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994) y actua solo localmente en el conducto gastrointestinal. Debido a su actividad antibiotica y local, la rifaximina desempena un papel relevante en la terapia contra las enfermedades intestinales infecciosas e inflamatorias, tanto en sus fases aguda como cronica.
La rifaximina existe en formas cristalinas y amorfas que se describen en, por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 7.045.620 y las solicitudes de patentes de Estados Unidos que tienen los numeros de publicaciones US20080262024 y US20090130201. Las diferentes formas de rifaximina estan asociadas con diferentes niveles de absorcion en la sangre. Vease, la solicitud de Patente de Estados Unidos No. US200801332530.
Actualmente, la rifaximina esta autorizada para tratar patologfas cuya etiologfa se relaciona parcial o completamente con enfermedades intestinales agudas y cronicas causadas por bacterias gram-positivas y gram-negativas, como smdromes diarreicos, diarrea del viajero, diarreas causadas por un equilibrio alterado de la flora microbiana intestinal, tales como diarreas de verano, diarrea del viajero, enterocolitis. Ademas, se utiliza en la profilaxis pre- y pos-quirurgica de las complicaciones infecciosas en las intervenciones quirurgicas del conducto gastroenterico, como coadyuvante en la terapia de las hiperamonemias y en la reduccion del riesgo de episodios agudos de encefalopatfa hepatica.
La rifaximina tambien es util en el smdrome de fatiga articular, colitis intersticial, peritonitis bacteriana e infecciones debido al uso cronico de inhibidores de la bomba de protones.
Para las aplicaciones antes mencionadas, la escasa absorcion de rifaximina que esta actualmente disponible comercialmente es una ventaja adicional porque reduce la incidencia de efectos no deseados, tales como, por
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ejemplo, la seleccion de cepas resistentes a antibioticos bacterianos y el riesgo de posibles interacciones farmacologicas.
La rifaximina esta actualmente disponible comercialmente en forma de comprimidos o capsulas en dosis comprendidas entre 100 mg y 550 mg, o en preparaciones para uso pediatrico, o en pomadas para tratar infecciones topicas.
Los estudios clmicos han demostrado la eficacia de la rifaximina en el tratamiento de patologfas con alteraciones de la microbiota y de enfermedades inflamatorias del intestino, tales como, por ejemplo, el smdrome del intestino irritable (SII), sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SBID) y enfermedad diverticular, enfermedad de Crohn y pouchitis.
La rifaximina, administrada con diferentes esquemas terapeuticos con dosis de hasta 1200 mg/dfa durante una duracion maxima de cuatro semanas, indujo mejoras significativas de los smtomas de SII y SBID segun lo informado por Pimentel M. en Expert Opin. Investig. Drugs 2009; 18 (3), 349-358 y Prantera C., et al., en Aliment. Pharmacol. 23, 1117-1125, 2006.
Entre las enfermedades inflamatorias del intestino, se da una relevancia particular a la enfermedad de Crohn, una patologfa que puede afectar a todo el tracto alimentario, en donde el fleon distal y el colon son las zonas mas afectadas. El proceso inflamatorio es tfpicamente discontinuo. La enfermedad se caracteriza por un curso prolongado y variable, por sus complicaciones sistemicas y perianales y por una tendencia recurrente incluso despues del tratamiento quirurgico y medico.
Tambien con respecto a esta patologfa, se informa del uso de rifaximina, por ejemplo, en Shafran I., et al., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl), S250 y Current Medical Research Opinion, 2005, 21 (8), 1165-6, que informan que, mediante el uso de comprimidos comercialmente disponibles que contienen 200 mg de rifaximina en el tratamiento de pacientes afectados por la enfermedad de Crohn, se observo una eficacia clmica en la induccion de una remision de la enfermedad. Rizzello F., et al., Gut, 2000, 47, Suppl.3, A12 informa del uso de comprimidos de 200 mg de rifaximina en la prevencion de una recafda.
Latella et al., en Int. J. Colorectal Dis., 2003, 18, 55-62 informan de la eficacia del uso de comprimidos comercialmente disponibles de rifaximina para mejorar los smtomas de los pacientes afectados por una enfermedad diverticular no complicada.
La eficacia terapeutica de la rifaximina en el tratamiento de la encefalopatfa hepatica se informa en Bass et al., New Eng. J. Med., 2010, 362, 1071-1081.
Con el fin de mejorar la eficacia terapeutica de la rifaximina en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, se han propuesto recientemente composiciones farmaceuticas en forma de microgranulos que tienen un tamano inferior a 300 micrometros y estan recubiertos por una pelmula gastrorresistente, tal como se describe en el documento IT1362820..
Estos microgranulos satisfacen el requisito de liberar el antibiotico solo en el intestino, y debido a su gran area superficial y a la composicion del recubrimiento gastrorresistente con polfmeros que son bioadhesivos en la mucosa, aumentan el contacto del principio activo con la mucosa intestinal.
La preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes preferiblemente para uso en soluciones acuosas para administracion oral se describe en la solicitud internacional WO 2006/094737 y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos que tiene el numero de publicacion US 20090011020. Tambien se informa en WO 2006/094737 que esta preparacion puede ser util para tratar enfermedades inflamatorias del intestino.
Prantera C., et al., en Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 1117-1125 describen los resultados obtenidos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn con rifaximina en microgranulos gastrorresistentes preparados de acuerdo con WO 2006/094737, para suspensiones acuosas, en el que un tratamiento de 12 semanas con una dosis de 800 mg dos veces al dfa indujo la remision clmica en el 52% de los pacientes. La tasa de remision clmica alcanzo el 63% en el subgrupo de pacientes con valores elevados de protema C reactiva de referencia.
El uso de rifaximina en microgranulos para suspensiones dio resultados mejores e inesperados en comparacion con lo que fue informado por Shafran I., et al., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl), S250 y Current Medical Research & Opinion 2005, 21 (8), 1165-6, en donde, usando comprimidos de 200 mg de rifaximina tres veces al dfa, despues de un tratamiento de 12 semanas se informo de la remision de la enfermedad en el 52% de los casos. Para obtener una mayor eficacia, la duracion media del tratamiento debe prolongarse hasta por lo menos 16 semanas.
Al comparar los resultados obtenidos por el tratamiento de pacientes con comprimidos comercialmente disponibles en comparacion con el tratamiento de pacientes con microgranulos gastrorresistentes para suspensiones acuosas, tambien se debe tener en cuenta que en el estudio clmico informado por Shafran, Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl), S250 y Current Medical Research and Opinion 2005, 21 (8), 1165-6, el 27,6% de los pacientes tambien
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utilizo corticosteroides como terapia concomitante, mientras que los corticosteroides se excluyeron en el estudio realizado por Prantera, Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23,1117-1125.
Shafran et al., Dig. Dis. Sci., 2010, 55(4), 1079-84 tambien informan de los resultados del uso de rifaximina en comprimidos de 200 mg tres veces al dfa en 68 pacientes afectados por la enfermedad de Crohn, que mantuvieron varias terapias concomitantes que incluyen corticosteroides, otros antibioticos ademas de la rifaximina, los denominados productos biologicos, inmunomoduladores y agentes antidiarreicos para una duracion de la terapia comprendida entre 0,4 y 134,9 semanas (valor medio de la duracion 16,6 semanas). Este estudio informa que se obtuvo la remision clmica de la enfermedad en el 65% de los pacientes.
Aunque los tratamientos mencionados anteriormente descritos por Shafran fueron bastante heterogeneos, se puede concluir que los resultados informados por Prantera, Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 1117-1125, son indicativos de eficacia terapeutica porque la remision clmica se obtiene en un penodo de tratamiento mas corto, con una frecuencia mas baja de administraciones diarias y sin terapias concomitantes con corticosteroides, otros antibioticos y/o productos biologicos.
WO2006/094737 describe la preparacion de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina y describe la preparacion de composiciones en suspensiones, comprimidos y capsulas. Ademas, describe el uso de formulaciones en microgranulos para suspensiones acuosas a dosis de hasta 1600 mg/dfa en pacientes afectados por la enfermedad de Crohn, pero sin informar sobre la eficacia y la seguridad a dosis mas altas y sobre la duracion de la remision de la enfermedad despues del final del tratamiento.
Ademas, WO2006/094737 describe posibles formas farmaceuticas utilizando microgranulos, como comprimidos, capsulas, paquetes, y establece que los microgranulos pueden contener polimorfos a, p, y, 6 y £ de rifaximina.
La rifaximina tambien puede existir en formas de hidratos y/o solvatos. Los solvatos de rifaximina, en los que esta estabilizada la forma de la rifaximina mediante el solvato, se describen en el documento WO2008/029208 (tambien publicado como Solicitud de Patente de EE.UU. No de Publicacion 20100010028).
El objetivo de esta invencion es proporcionar formas farmaceuticas mas eficaces para tratar enfermedades inflamatorias susceptibles de tratamiento con rifaximina.
Sumario de la invencion
Se ha encontrado inesperadamente que seleccionando el uso de comprimidos entre las posibles formas farmaceuticas, y seleccionando entre todas las formas polimorfas de rifaximina, usar la forma de hidrato o solvato de rifaximina p polimorfa, se obtiene una forma farmaceutica mas eficaz para tratar enfermedades inflamatorias como se muestra en la Tabla 1.
Este resultado es inesperado y sorprendente porque los comprimidos, entre todas las formas farmaceuticas, son los unicos en los que un principio activo esta menos rapidamente disponible en el tiempo, y la forma de hidrato o solvato de rifaximina p polimorfa es la menos biodisponible y la menos soluble entre todas las conocidas formas polimorfas de rifaximina. La combinacion de estos dos factores hace que sea sorprendente e inesperada la eficacia terapeutica aumentada de las formulaciones de esta invencion en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y en particular la enfermedad de Crohn.
Los comprimidos de la invencion se fabrican preferiblemente de modo que la forma de hidrato o solvato de rifaximina p se mantenga durante todo el proceso de produccion y durante su almacenamiento. Ademas, los comprimidos obtenidos deben preservar la gastroproteccion de los microgranulos; y contienen cantidades variables de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas polimorfas o amorfas de rifaximina, tambien a dosis iguales o superiores a las descritas en el documento WO2006/094737A1, es decir, 1600 mg/dfa; tener un tamano aceptable; tener una dureza adecuada para ser manejados facilmente en el proceso de produccion y envasados sin peligro de romperse o desmoronarse; tener un tiempo de disgregacion suficientemente rapido para permitir la liberacion del principio activo en el intestino; y tener un perfil de disolucion del principio activo equivalente al obtenido con las suspensiones acuosas de granulos gastrorresistentes descritas en WO2006/094737A1. Ademas, los comprimidos de la invencion deben ser estables a lo largo del tiempo para ser facilmente administrados y aceptables para los pacientes para ser usados en enfermedades inflamatorias e infecciosas del intestino.
Ademas, aunque la rifaximina existe en varias formas polimorfas, enantiomericas, hidratadas, solvatadas y amorfas, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2005/044823, WO2006/094662, US2009082558, WO2008/035108, WO2008/155728, W02009/10873001, la patente de EE.UU. No. 7.045.620, WO2008/029208 (tambien publicado como Solicitud de Patente de EE.UU. con el numero de Publicacion 20100010028 y en Crist. Ing. Comm., 2008, 10, 1074-1081 y las diferentes formas se pueden caracterizar por diferentes propiedades ffsico- qmmicas y biodisponibilidad (vease, por ejemplo, la publicacion de la Solicitud de Patente de Estados Unidos N°. 20080132530), las preparaciones farmaceuticas de esta invencion para uso en comprimidos preparados con microgranulos gastrorresistentes mantienen la forma de rifaximina que comprende, en particular, la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina. WO2008/029208 (tambien publicado como solicitud de patente de EE.UU. numero de publicacion 20100010028) describe solvatos de polioles de
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rifaximina que estabilizan la forma polimorfica de la rifaximina, particularmente la forma p, que tambien son adecuados para uso con esta invencion. Otros solvatos de rifaximina ademas de polioles tambien son adecuados para uso con esta invencion.
En una realizacion preferida, la forma de hidrato o solvato de rifaximina p es al menos la mitad de la cantidad total de rifaximina presente en la formulacion de comprimidos. En otras realizaciones, la forma de hidrato o solvato de rifaximina p es al menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100% de la cantidad total de rifaximina presente en la formulacion de comprimidos.
Ademas, la forma farmaceutica en comprimidos que comprende la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en combinacion con otras formas cristalinas o amorfas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes preparados como se describe en WO2006/094737, comprende excipientes extragranulares farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad total de todos los excipientes extragranulares preferiblemente no supera el 30% en peso del comprimido. En particular, los excipientes comprenden disgregantes, como por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, tambien llamada carmelosa, carboximetilcelulosa sodica reticulada, tambien llamada croscarmelosa, o almidon- glicolato sodico y lubricantes, como por ejemplo estearato de magnesio o calcio, estearil-fumarato sodico, aceites vegetales hidrogenados, aceites minerales, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio, gliceridos y benzoato de sodio.
La composicion solida se caracteriza por el hecho de que es bioadhesiva, que comprende microgranulos recubiertos por compuestos que tienen propiedades bioadhesivas.
Los comprimidos tambien pueden contener diluyentes, tales como, por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidon, caolm, sulfato de calcio hidratado, carbonato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, glucanos, xiloglucanos, siempre que la suma del peso de los excipientes sea inferior a aproximadamente 30% en peso de los comprimidos, mas en particular comprendida entre 5,0% y 20,0%.
Opcionalmente, los comprimidos que comprenden microgranulos de rifaximina tambien pueden estar recubiertos con un recubrimiento filmogeno. No es necesario un recubrimiento de pelfcula gastrorresistente e incluso una division de los comprimidos mantiene la gastrorresistencia.
Una caractenstica deseable y ventajosa de la nueva composicion de comprimidos gastrorresistentes de la invencion que comprende la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas amorfas, cristalinas hidratadas o solvatadas, es que, en algunas realizaciones, no es necesario para los comprimidos que contengan excipientes de ligandos y/o deslizantes, comunmente usados en el estado de la tecnica.
Los comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, son estables durante mas de tres anos a 25°C y durante mas de seis meses a 40°C, tienen propiedades de dureza, friabilidad y disgregacion adecuadas y mantienen su caractenstica gastrorresistente incluso cuando los comprimidos estan divididos. Con los microgranulos gastrorresistentes que contienen la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, se pueden preparar comprimidos que contienen cantidades variables de rifaximina ya que los microgranulos se pueden mezclar con uno o mas excipientes conocidos en la tecnica hasta alcanzar el deseado peso del comprimido como una alternativa a su posible division.
Los comprimidos preparados con los microgranulos que contienen la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, pueden contener cantidades variables de rifaximina que comprende entre 100 y 800 mg, inclusive, y son tales que pueden administrarse de manera util para indicaciones que requieran altas dosis, y en particular dosis superiores a 1600 mg por dfa, en pacientes afectados por enfermedades infecciosas e inflamatorias intestinales, tales como, pero no limitadas a, por ejemplo enfermedad de Crohn, con eficacia terapeutica, seguridad y tolerabilidad demostradas.
Los comprimidos preparados de acuerdo con la presente invencion comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes, como los microgranulos descritos en WO2006/094737, mostraron una mayor eficacia terapeutica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales, como por ejemplo la enfermedad de Crohn, si se compara con los resultados obtenidos al administrar los mismos microgranulos en solucion acuosa.
Como ejemplo, la Tabla 1 recoge los resultados obtenidos del estudio clmico descrito en el Ejemplo 11, donde se muestra el porcentaje de pacientes que obtienen la remision clmica completa de la enfermedad despues de la administracion de los comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p en microgranulos gastrorresistentes en comparacion con los pacientes que recibieron una suspension de los mismos microgranulos preparados como se describe en el Ejemplo 7 de WO2006/094737.
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Tabla 1
Comprimidos de rifaximina de 400 mg preparados como en el Ejemplo 2 (Ejemplo 11 de la presente invencion) Microgranulos de rifaximina en suspension acuosa (Ejemplo 7 del documento WO2006/094737)
Dosis/dfa
1600 mg 1600 mg
Duracion del tratamiento
12 semanas 12 semanas
Porcentaje de remision clmica
62,2% 51,9%
La nueva composicion de comprimidos de la invencion que comprende la forma de hidrato o solvato de rifaximina p y el metodo para su preparacion son tales que confieren ventajas terapeuticas inesperadas si se comparan con la rifaximina preparada en microgranulos para suspensiones acuosas.
Esta invencion proporciona el uso de una composicion solida farmaceutica que comprende la forma de hidrato o solvato de rifaximina p,sola o en una mezcla con otras formas cristalinas, de hidrato, de solvato o amorfas de rifaximina, presentes en microgranulos gastrorresistentes, para la administracion a pacientes que lo necesiten de una dosis diaria superior a 2000 mg durante un penodo de tratamiento de mas de 7 dfas que no induce la acumulacion de rifaximina en el plasma. En un estudio de la presente invencion, los pacientes recibieron 1200 mg de rifaximina preparada como en el Ejemplo 2 el dfa 1; 2400 mg en los dfas 2, 3, 4, 5 y 6; y 1200 mg el dfa 7. La concentracion plasmatica en estado estacionario se alcanzo el dfa 3, ya que la concentracion plasmatica en la predosis de los dfas 3 y 5 no aumento en comparacion con la de la predosis del dfa 7. En una realizacion de la invencion, la composicion farmaceutica de rifaximina proporciona una concentracion maxima (Cmax) en plasma del valor de rifaximina inferior a 7 ng/ml despues de cinco o siete dfas de tratamiento a una dosificacion superior a 2000 mg/dfa. En otra realizacion, el uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona un valor del AUC0-24h que es inferior a 48 ngh/ml despues de cinco o siete dfas de tratamiento a una dosis superior a 2000 mg/dfa.
Otra realizacion de la invencion proporciona el uso de la composicion farmaceutica segun la invencion en la que la Cmax se alcanza en menos de 4 horas despues de cinco o siete dfas de tratamiento a una dosificacion mayor de 2000 mg/dfa. La invencion tambien proporciona el uso de una composicion solida farmaceutica que comprende la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en una mezcla con otras formas cristalinas, de hidrato, de solvato o amorfas en microgranulos gastrorresistentes, caracterizada porque es eficaz en una dosis diaria de 800 mg a 2400 mg para el tratamiento de enfermedades intestinales infecciosas e inflamatorias, como por ejemplo la enfermedad de Crohn, sin tratamiento concomitante.
En otras realizaciones de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion para usar en metodos de tratamiento de personas que lo necesitan que tengan una enfermedad intestinal infecciosa y/o inflamatoria, tal como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn. En una realizacion, el metodo en el que se usan las composiciones de la invencion comprende la administracion a pacientes que lo necesiten, de una dosificacion diaria de una composicion solida farmaceutica que comprende la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en una mezcla con otras formas cristalinas, hidratadas, solvatadas o amorfas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes, donde la dosificacion es superior a 2000 mg por dfa durante un penodo de tratamiento de mas de siete dfas y no induce la acumulacion de rifaximina en plasma. Los metodos de la invencion se pueden usar para lograr los usos adicionales de la invencion descritos anteriormente.
Esta invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en una mezcla con otras formas cristalinas, de hidrato, de solvato o amorfas de rifaximina, presentes en microgranulos gastrorresistentes, para la administracion a pacientes que lo necesiten de una dosis diaria mayor que 2000 mg durante un penodo de tratamiento de mas de siete dfas y no induce la acumulacion de rifaximina en el plasma.
Descripcion detallada de las realizaciones
El objeto de la invencion se obtiene a traves de composiciones solidas en forma de comprimidos gastrorresistentes preparados con microgranulos gastrorresistentes que tienen un tamano de 300 micrometros o menos, que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p y excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones solidas en forma de comprimidos pueden comprender una cantidad de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, entre 100 y 800 mg de la forma de hidrato o
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solvato de rifaximina p, y son capaces de prevenir la liberacion de rifaximina a valores de pH entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 4,0 y permiten la liberacion de rifaximina a valores de pH comprendidos entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 7,5.
Las composiciones solidas segun la invencion obtenidas con microgranulos gastrorresistentes que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, tienen caractensticas inesperadas de eficacia terapeutica y dureza, disgregacion, homogeneidad y estabilidad adecuadas a lo largo del tiempo, permitiendo tambien la preparacion de comprimidos divisibles mientras se mantiene su gastrorresistencia.
Las composiciones en forma de comprimidos que contienen la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes que tienen propiedades bioadhesivas, opcionalmente comprenden excipientes extragranulares farmaceuticamente aceptables en una cantidad tal que excede del 30%, preferiblemente 5-20%, en peso del comprimido.
Estos excipientes extragranulares comprenden: disgregantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, tambien llamada carmelosa, carboximetilcelulosa sodica reticulada, tambien llamada croscarmelosa, o almidon- glicolato sodico y lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio o calcio, estearilfumarato sodico, aceites vegetales hidrogenados, aceites minerales, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio, gliceridos y benzoato de sodio.
Los comprimidos tambien pueden comprender diluyentes tales como, por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidon, caolm, sulfato de calcio dihidratado, carbonato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, polisacaridos, glucanos y xiloglucanos. Los comprimidos tambien pueden comprender colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y edulcorantes.
Un aspecto relevante de la invencion es que la suma total de todos los excipientes extragranulares anadidos a los microgranulos gastrorresistentes, en cualquier relacion posible, no supera el 30% en peso del comprimido, y preferiblemente esta comprendida entre el 5% y el 20%.
En otro aspecto de la invencion, los comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes, se proporcionan con un tiempo de disgregacion suficientemente largo para que la preparacion sea adecuada para la liberacion del principio activo rifaximina en el tracto intestinal. Preferiblemente, el tiempo de disgregacion es de al menos 8, 8,5 o 9 minutos.
Otro aspecto de la invencion proporciona comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes, que tienen una dureza entre 180 y 215 Newtons, de modo que el comprimido pueda manipularse facilmente durante el proceso de produccion y envasado en blister o frascos sin otras precauciones particulares.
Otro aspecto de la invencion son comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes, con valores de friabilidad entre 0,0% y 0,1% para que el comprimido pueda manejarse facilmente durante el proceso de produccion.
Las composiciones de acuerdo con la invencion permiten la liberacion en la luz intestinal de la cantidad total de la dosis de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p y de otras posibles formas de rifaximina incluidas en la formulacion.
Otro aspecto de la invencion proporciona composiciones farmaceuticas utiles para tratar/mejorar sujetos afectados por enfermedades intestinales tales como, pero no limitadas a, patologfas intestinales infecciosas causadas por bacterias no enteroinvasivas (diarrea del viajero, enteritis, disentena), inflamaciones intestinales tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn, recto-colitis ulcerosa, smdromes de intestino irritable (SII), insuficiencias, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SBID), smdromes diverticulares; patologfas derivadas directa o indirectamente de infecciones intestinales, tales como, por ejemplo, encefalopatfa hepatica, o utilizables en la profilaxis pre- y pos-quirurgica de las infecciones intestinales.
"Tratar", "tratamiento" o "terapia" de una enfermedad o trastorno significa ralentizar, detener o revertir la progresion de la enfermedad o trastorno, como se evidencia por una reduccion o eliminacion de los smtomas clmicos o de diagnostico. Estos terminos no necesariamente significan una cura total. Cualquier alivio de cualquier signo o smtoma no deseado de la enfermedad en cualquier medida o la ralentizacion del progreso de la enfermedad puede considerarse un tratamiento.
Ademas, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar la sensacion general de bienestar o apariencia del paciente. El tratamiento tambien puede incluir alargar la vida del paciente, incluso si no se alivian los smtomas, no mejoran las condiciones de la enfermedad o si no mejora la sensacion general de bienestar del paciente.
Las composiciones de comprimidos segun la invencion pueden comprender excipientes farmaceuticamente aceptables y/u otros principios activos administrados en asociacion con otros principios activos sin interacciones peligrosas.
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Las composiciones solidas de comprimidos de la invencion se pueden incluir en kits que comprenden los comprimidos obtenidos con microgranulos que comprenden cantidades terapeuticamente eficaces de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina para tratar pacientes con enfermedades intestinales e instrucciones para usar dichos comprimidos.
Otro aspecto de la invencion es un metodo para tratar y/o prevenir enfermedades infecciosas e inflamatorias del intestino o para la profilaxis de enfermedades intestinales en una persona que lo necesite que comprende administrar una composicion farmaceutica en forma de comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p , sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, en microgranulos gastrorresistentes, donde se administran uno o mas comprimidos para alcanzar una cantidad terapeuticamente eficaz y en los que dicha cantidad terapeuticamente eficaz puede incluir dosis superiores a 1600 mg diarios con eficacia, seguridad y tolerabilidad demostradas. En una realizacion de la invencion, la dosificacion puede ser hasta e incluyendo 2400 mg por dfa. Otras dosis adecuadas para uso de acuerdo con la invencion pueden ser 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200 y 2300 mg por dfa.
Otro aspecto particular de la invencion es la provision de composiciones farmaceuticas segun la invencion para uso en un metodo para tratar a un paciente con una formulacion gastrorresistente que comprende administrar a un paciente que lo necesite una formulacion farmaceutica que comprende microgranulos que comprenden una cantidad de la forma de hidrato o solvato de la rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, eficaz para la remision de infecciones intestinales y/o inflamaciones al final del tratamiento con dicha composicion farmaceutica. Dichas infecciones y/o inflamaciones pueden incluir, pero no se limitan a, las seleccionadas del grupo de: smdrome del intestino irritable (SII), enfermedad de Crohn, smdromes de intestino irritable con diarreas asociadas incontroladas (Slid), encefalopatfa hepatica, diarreas, diarrea del viajero, colitis ulcerosa, enteritis, crecimiento bacteriano del intestino delgado, pancreatitis cronica, insuficiencia pancreatica, colitis y smdromes diverticulares. El metodo de acuerdo con la invencion tambien puede usarse para proporcionar un metodo para la profilaxis antibacteriana antes de una intervencion quirurgica. Una ventaja del metodo de acuerdo con la invencion es que al final de la administracion durante un penodo de tratamiento que comprende entre 10 y 20 semanas, no se observan efectos toxicos para el paciente y existe una buena tolerabilidad.
Otro aspecto de la invencion incluye usar la composicion solida de la invencion que comprende microgranulos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, para mantener la remision de la inflamacion intestinal durante un penodo superior a tres meses despues del fin del tratamiento farmacologico con rifaximina en la composicion gastrorresistente.
Otro aspecto de la invencion son las formulaciones de la invencion que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina en microgranulos gastrorresistentes, para uso en un metodo que comprende administrar a un paciente que lo necesite dosis de rifaximina mas altas que 1600 mg/dfa, incluyendo 2400 mg/dfa, y dosis intermedias como se indico anteriormente, para obtener la remision de la enfermedad en el paciente afectado por enfermedades inflamatorias del intestino y en particular por la enfermedad de Crohn, que tiene valores de protema C reactiva comprendidos entre 5 y 10 mg/l.
La composicion y los metodos de la invencion proporcionan eficacia demostrada de la composicion farmaceutica de la invencion formulada en comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, para el tratamiento y la remision de la enfermedad de Crohn moderadamente activa.
La forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, a una dosis de 100 a 800 mg en forma de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes, se puede administrar en una dosificacion correspondiente a una dosis, una, dos o tres veces al dfa; a dos dosis, una, dos o tres veces al dfa; o a tres dosis, una o dos veces al dfa; o a cuatro dosis, una o dos veces al dfa, sin ninguna limitacion relevante o efecto secundario o interaccion con alimentos u otros farmacos que se deben tomar concomitantemente.
Una ventaja de la invencion es que la administracion de comprimidos que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, en forma de microgranulos gastrorresistentes, puede repetirse en cualquier dosificacion durante varios ciclos de tratamiento. Dichos ciclos de tratamiento pueden proporcionar la administracion de rifaximina hasta e incluyendo al menos 10 o 20 semanas de tratamiento, o segun sea necesario para reducir o eliminar los smtomas asociados con la enfermedad intestinal adecuados para el tratamiento con rifaximina, tales como los indicados anteriormente, incluida la enfermedad de Crohn.
La forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, en la composicion en microgranulos gastrorresistentes, puede tomarse sola o concomitantemente con otros farmacos, tales como, por ejemplo, 5-ASA, inmunosupresores, tales como, por ejemplo, azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, corticosteroides, productos biologicos, tales como infliximab, etanercept, adalimumab, anakirna, con poca o ninguna interaccion.
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Los microgranulos gastrorresistentes que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en asociacion con otras formas de rifaximina, pueden prepararse como se describe en el Ejemplo 1. El recubrimiento de los microgranulos comprende materiales polimericos que son preferiblemente insolubles a valores de pH entre aproximadamente 1,5 y 4,0, y que son solubles a valores de pH entre 5,0 y 7,5. En general, el revestimiento gastrorresistente esta hecho de cualquier material que sea insoluble en un intervalo de pH entre 1,5 y 4,0 y que sea soluble a valores de pH mas altos, preferiblemente a valores de pH entre 5,0 y 7,5. Ejemplos de polfmeros particulares que son adecuados para uso con esta invencion se eligen entre los copolfmeros de acido acnlico, tales como el copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo 1:1 y el copolfmero de acido metacnlico-metacrilato de metilo 1:2, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, comercialmente disponible, por ejemplo, con las marcas registradas Kollicoat®, Eudragit®, Aquateric®, Aqoat®.
La cantidad de material gastrorresistente utilizado para preparar los microgranulos para uso con la invencion esta preferiblemente entre 10% y 60%, mas preferiblemente entre 20% y 40%, si se compara con el peso total del granulo gastrorresistente. El recubrimiento gastrorresistente que se aplica sobre el principio activo en microgranulos puede contener tambien opcionalmente plastificantes, diluyentes, antiadherentes, antiaglomerantes, deslizantes, antiespumantes, colorantes y antioxidantes.
Los componentes que se usan para recubrir microgranulos se solubilizan usando disolventes organicos o se mantienen en una suspension acuosa. Las soluciones o suspensiones de material de recubrimiento se aplican por nebulizacion sobre polvos o granulos o microgranulos que se mantienen en movimiento dentro de una bandeja de recubrimiento o en suspension en aire en aparatos de lecho fluido durante el proceso de aplicacion.
Los ejemplos no limitantes de disolventes organicos que se pueden usar para solubilizar el material de recubrimiento son cloruro de metileno, acido metilico, alcohol isopropflico, acetato de trietilo y alcohol etilico.
Como alternativa, el material polimerico gastrorresistente se puede aplicar a traves de suspensiones acuosas, que es la tecnica preferible porque no requiere el uso de disolventes con las preocupaciones toxicologicas y de seguridad correspondientes.
Los microgranulos gastrorresistentes tambien se pueden preparar con otros procesos conocidos por los expertos en la tecnica farmaceutica. Tales tecnicas pueden incluir, por ejemplo, granular el principio activo rifaximina junto con diluyentes, deslizantes y ligandos, y someter los microgranulos secos y tamizados al proceso de recubrimiento sucesivo con un recubrimiento gastrorresistente.
Otro sistema que puede usarse para la preparacion de los microgranulos implica la aplicacion de rifaximina por medio de compuestos ligandos seleccionados del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa, almidones, almidon de patata, almidon de mafz, gomas, goma sintetica, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, acido algmico, sales alginato, azucares y sus combinaciones con granulos de celulosa microcristalina que tienen un diametro entre aproximadamente 100 y 200 micrometros y el sometimiento de los microgranulos resultantes al proceso de recubrimiento sucesivo con la pelmula gastrorresistente.
Se describen preparaciones de comprimidos gastrorresistentes de acuerdo con la invencion en los que se pueden incluir formas polimorfas espedficas de rifaximina en los microgranulos gastrorresistentes. Los procedimientos para la preparacion de los microgranulos gastrorresistentes incluyen preferiblemente las condiciones particulares, como se describe en el Ejemplo 1, que incorporan la forma de hidrato o solvato de rifaximina p.
La rifaximina p puede prepararse por metodos conocidos en la tecnica y como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. No. 7.045.620 y la publicacion de solicitud de patente de EE. UU. N° US20080262220. Si la forma de hidrato o solvato de rifaximina p se prepara a partir de rifaximina a, una fuente de la poliforma a de rifaximina es la rifaximina actualmente aprobada y comercializada para uso clmico en Europa y comercializada como Normix®. Los ejemplos de solvatos de rifaximina p que tambien son adecuados para usar con esta invencion se describen en WO2008/029208 (tambien publicado como solicitud de patente de EE.UU. n° de publicacion 20100010028 que describe solvatos de poliol de la rifaximina que estabilizan la forma polimorfica de la rifaximina, particularmente la p. Otros solvatos de rifaximina ademas de polioles tambien son adecuados para su uso con esta invencion.
Los microgranulos gastrorresistentes tienen propiedades bioadhesivas, lo que significa que pueden adherirse a la mucosa.
Ejemplos de polfmeros y oligomeros o sus mezclas que pueden incluirse en microgranulos son pectinas, zemas, casema, gelatina, albumina, colageno, quitosano, oligosacaridos y polisacaridos, tales como, por ejemplo, celulosa, dextrano, polisacaridos de semillas de tamarindo, goma de xantano, goma arabiga, acido hialuronico, acido algmico y alginato de sodio.
Cuando el bioadhesivo es un polfmero sintetico, el polfmero se elige entre poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, alcohol polivimlico, eteres polivimlicos, esteres polivimlicos, polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poliuretanos, poliestirenos, polfmeros de acido acnlico y
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esteres de metacrilato, copoUmero de acido metacnlico-acrilato de etilo, poliactidas, acidos polibarbituricos, polianhudridos, poliortoesteres y sus mezclas. Otros polfmeros utiles son metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa, sal sodica de sulfato de celulosa, metacrilato de polimetilo, metacrilato de poliisopropilo, acrilato de poli-isobutilo, poli(acrilato de octadecilo), polipropileno, polietilenglicol, oxido de polietileno, tereftalato de polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, poliestireno, polivinilpirrolidona, polivinilfenol y sus mezclas.
Otro grupo de polfmeros utiles para obtener la bioadhesividad son polfmeros que tienen un grupo de ramificacion que comprende al menos un grupo hidrofobo unido, en el que los grupos hidrofobos son generalmente grupos no polares. Los ejemplos no limitantes de tales grupos hidrofobos incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo. Preferiblemente, los grupos hidrofobos se eligen para aumentar la bioadhesividad de los polfmeros. Otros polfmeros se caracterizan por ramificacion hidrofoba con al menos un grupo hidrofilo, tal como carboxiacidos, acidos sulfonicos y acidos fosfonicos, aminas, amidas e iminas neutras y cargadas positivamente, en donde los grupos hidrofilos son tales que aumentan la bioadhesividad del polfmero.
Segun un metodo preferido, la mezcla que contiene los compuestos adecuados para formar el recubrimiento se prepara poniendo en suspension los diversos componentes en agua desmineralizada y homogeneizando la suspension acuosa con un sistema de agitacion de alta velocidad, preferiblemente un homogeneizador Ultra Turrax, para obtener una suspension homogenea que contenga entre 15% y 30% de partfculas solidas. La aplicacion de los recubrimientos gastrorresistentes a las formas farmaceuticas puede llevarse a cabo entonces mediante bandejas de recubrimiento o mediante tecnologfa de recubrimiento en lecho fluido, por ejemplo operando en las condiciones indicadas en la Tabla 2 del Ejemplo 1, usando los excipientes enumerados en la Tabla 3.
Para la produccion de los comprimidos, se pueden anadir excipientes extragranulares farmaceuticamente aceptables a los microgranulos gastrorresistentes en una cantidad en peso preferiblemente inferior a 30%, y mas preferiblemente entre 5% y 20%, en comparacion con el peso total del comprimido terminado.
Los excipientes extragranulares comprenden disgregantes, que se pueden elegir entre carboximetilcelulosa sodica, tambien llamada carmelosa sodica, carboximetilcelulosa sodica reticulada, tambien llamada croscarmelosa, polivinilpirrolidona, tambien llamada povidona, polivinilpirrolidona reticulada, tambien llamada crospovidona, almidon, almidon pregelatinizado, sflice y lubricantes elegidos entre estearato de magnesio o calcio, estearil-fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, aceites minerales, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio, gliceridos y benzoato de sodio.
Los comprimidos de la invencion tambien pueden comprender diluyentes elegidos entre, por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidon, caolm, sulfato de calcio dihidratado, carbonato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol y manitol. Los colorantes, aromatizantes, antioxidantes y edulcorantes tambien se pueden anadir opcionalmente a las formulaciones de comprimidos.
Uno o mas disgregantes, uno o mas lubricantes y, posiblemente, uno o mas diluyentes, pueden usarse opcionalmente en la produccion de comprimidos.
La mezcla que comprende microgranulos de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, sola o en mezcla con otras formas de rifaximina, disgregantes, lubricantes y, opcionalmente, diluyentes, colorantes, antioxidantes y edulcorantes, se coloca en una maquina de compresion, ya conocida en la tecnica, provista de moldes adecuados para preparar comprimidos con la forma y el tamano deseados.
Las composiciones en forma de comprimidos se pueden recubrir con una mezcla que constituye el recubrimiento, en donde el recubrimiento comprende, por ejemplo, talco, derivados de celulosa, antioxidantes, sales, colorantes y agentes aromatizantes.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, la cantidad de disgregantes contenidos en los comprimidos vana entre aproximadamente 3% y 8% en peso; la cantidad de lubricantes vana entre aproximadamente 2% y 3% en peso, y la cantidad de diluyentes vana entre aproximadamente 0% y 10% en peso del comprimido.
Como se indico anteriormente, los comprimidos pueden formularse para contener cantidades variables de la forma de hidrato o solvato de rifaximina p o en asociacion con otras formas de rifaximina de acuerdo con la cantidad de microgranulos que contienen rifaximina incorporada.
Los Ejemplos 2-9 describen varias composiciones utiles para la preparacion de comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes que comprenden la forma de hidrato o solvato de rifaximina p, caracterizadas porque tienen una cantidad en peso de excipientes extragranulares inferior al 20% del peso del comprimido.
El Ejemplo 2 describe la preparacion de comprimidos en los que se anaden un disgregante tal como, por ejemplo, croscarmelosa sodica, y un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, y un diluyente tal como, por ejemplo, celulosa microcristalina, a los microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina preparada como
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en el Ejemplo 1, en el que la suma de los componentes es menor que 10% en peso del comprimido. La preparacion de los comprimidos obtenidos no modifica la forma polimorfica de rifaximina contenida en los microgranulos gastrorresistentes preparados como en el Ejemplo 1.
En particular, la Tabla 5 recoge la composicion exacta de un comprimido que contiene 400 mg de rifaximina preparada como se describe en el Ejemplo 2, caracterizada porque contiene las mismas proporciones de microgranulos gastrorresistentes y excipientes extragranulares de la Tabla 4 y tiene un recubrimiento en el que el peso total es menor que 710 mg.
En esta realizacion particular de la invencion, los comprimidos gastrorresistentes obtenidos se caracterizan por el hecho de que mantienen la forma de rifaximina contenida en los microgranulos gastrorresistentes, tienen un valor de dureza de 198 Newtons, un tiempo de disgregacion de 8,5 minutos y no son friables.
El Ejemplo 3 describe la preparacion de comprimidos en los que un disgregante, en este ejemplo almidon-glicolato de sodio, y un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, se anaden a microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina, preparados como en el Ejemplo 1, donde la suma de los dos componentes es menor que 7% en peso del comprimido.
El Ejemplo 4 describe la preparacion de comprimidos en los que un disgregante, en este ejemplo almidon-glicolato de sodio, un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, y un diluyente, en este ejemplo celulosa microcristalina, se anaden a microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina, preparados como en el Ejemplo 1, en donde la suma de los componentes es menor que 6% en peso del comprimido.
El Ejemplo 5 describe la preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina, en microgranulos, preparados como en el Ejemplo 1, en donde un disgregante, en este ejemplo almidon-glicolato de sodio, y un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, se anaden a microgranulos gastrorresistentes que comprenden una cantidad mayor de rifaximina que la presente en el Ejemplo 3, en donde la suma de los dos componentes es menor que 7% en peso del comprimido.
El Ejemplo 6 describe la preparacion de comprimidos en donde un disgregante, en este ejemplo almidon-glicolato de sodio, un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, y un diluyente, en este ejemplo celulosa microcristalina, se anaden a microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina preparada como en el Ejemplo 1, en donde la suma de los excipientes extragranulares es menor que 12% en peso del comprimido.
El Ejemplo 7 describe la preparacion de comprimidos en donde un disgregante, en este ejemplo almidon-glicolato de sodio, y un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, y una mezcla de diluyentes basados en celulosa microcristalina se agregan a microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina preparada como en el Ejemplo 1, en donde la suma de los componentes de los excipientes extragranulares es inferior al 16% en peso del comprimido.
El Ejemplo 8 describe la preparacion de comprimidos en los que un disgregante, en este ejemplo almidon-glicolato de sodio, y un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, y una mezcla de diluyentes basados en celulosa microcristalina se agregan a microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina preparada como en el Ejemplo 1, en donde la suma de los componentes de los excipientes extragranulares es inferior al 17% en peso del comprimido.
El Ejemplo 9 describe la preparacion de comprimidos en los que un disgregante, en este ejemplo croscarmelosa de sodio, un lubricante, en este ejemplo estearato de magnesio, y un diluyente, en este ejemplo celulosa microcristalina, se anaden a microgranulos gastrorresistentes que comprenden rifaximina preparada como en el Ejemplo 1, en el que la suma de los componentes de los excipientes extragranulares es inferior al 12% en peso del comprimido.
Los comprimidos pueden obtenerse en formas tales que puedan dividirse en formas de dosificacion mas pequenas, tales como, por ejemplo, dos, tres o cuatro partes, en donde la division permite una variabilidad de dosificacion adicional sin perder la gastrorresistencia.
Los comprimidos de la invencion son estables durante un penodo superior a 12 meses a temperaturas entre 25°C y 30°C y durante un penodo superior a 6 meses a 40°C.
La determinacion de seguridad de la rifaximina en la composicion en forma de comprimidos, preparada como en el Ejemplo 2, se ha evaluado como se describe en el Ejemplo 10, en donde 18 voluntarios sanos recibieron una dosis superior a 1000 mg diarios de rifaximina mediante administracion de comprimidos de rifaximina antes y despues de las comidas. Los resultados obtenidos muestran que no se describieron eventos adversos relacionados con la administracion del medicamento ni otras contraindicaciones para su uso.
La seguridad de la rifaximina en la composicion en forma de comprimidos que comprenden rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, en microgranulos gastrorresistentes se ha evaluado tambien en pacientes afectados por enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo enfermedad de Crohn. En particular, como se describe en el
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Ejemplo 10, a 18 pacientes en ayunas con enfermedad de Crohn activa se les administro una dosis superior a 1000 mg/dfa de comprimidos de rifaximina preparados como en el Ejemplo 2. Los resultados obtenidos muestran que no se describieron eventos adversos relacionados con la administracion del medicamento ni otras contraindicaciones para su uso.
El Ejemplo 11 describe un ensayo clmico, en el que 402 pacientes afectados por inflamacion intestinal con un valor de CDAI entre 220 y 400 se trataron con la composicion de la invencion en forma de comprimidos que comprenden rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, en comparacion con placebo durante un penodo de tiempo de 12 semanas.
Los pacientes del ensayo clmico se dividieron en cuatro grupos:
Grupo A: a los pacientes se les administro un comprimido de 400 mg de rifaximina, preparado como en el Ejemplo 2, comprendido en microgranulos gastrorresistentes, dos veces al dfa para una dosificacion total de 800 mg de rifaximina;
Grupo B: a los pacientes se les administraron dos comprimidos de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, comprendidos en microgranulos gastrorresistentes, 2 veces al dfa para una dosificacion total de 1600 mg de rifaximina;
Grupo C: a los pacientes se les administraron tres comprimidos de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, comprendidos en microgranulos gastrorresistentes, 2 veces al dfa para una dosificacion total de 2400 mg de rifaximina;
Grupo D: 99 pacientes recibieron tres comprimidos de placebo, 2 veces al dfa.
Todos los pacientes mantuvieron su terapia concomitante, si estaba en uso antes del inicio del ensayo clmico.
La Tabla 13 recoge los resultados de un ensayo clmico en pacientes con enfermedad de Crohn, a los que se les administro la nueva composicion en forma de comprimidos, descrita en el Ejemplo 2, en una dosificacion diaria de 800 mg/dfa a 2400 mg/dfa y placebo.
A partir de los resultados recogidos en la Tabla 13, los comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, son mas eficaces que el placebo. Como se puede ver en la Tabla 13, en comparacion con el placebo: un mayor porcentaje de pacientes tuvo remision clmica al final del tratamiento; un mayor porcentaje de pacientes tuvo una respuesta clmica al final del tratamiento; un mayor porcentaje de pacientes mantuvo la respuesta clmica despues de 12 semanas despues del final del tratamiento; el numero de dfas para obtener la remision clmica se redujo; y tambien se redujo el porcentaje de pacientes que no respondieron al tratamiento clmico.
La evaluacion de eventos adversos y reacciones adversas en pacientes tratados con comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes de rifaximina, preparada como en el Ejemplo 2, en comparacion con pacientes que recibieron placebo se describe en la Tabla 14. La evaluacion muestra que no hay ninguna diferencia en el numero y la gravedad de los eventos adversos entre varias dosis de rifaximina en comparacion con el placebo. Estos resultados confirman que son seguros los comprimidos que comprenden rifaximina gastrorresistente en una dosis diaria de 800 mg/dfa a 2400 mg/dfa.
El Ejemplo 12 describe la remision clmica de la enfermedad de Crohn en pacientes con valores de protema C reactiva superiores a 5 mg/l administrados a altas dosis diarias de comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparada como en el Ejemplo 2. La Tabla 15 recoge un mayor porcentaje de pacientes que obtuvieron remision clmica al final del tratamiento para los pacientes a los que se les administro una dosis mayor de 1600 mg/dfa en comparacion con los pacientes que recibieron placebo o dosis inferiores a 1600 mg/dfa.
El Ejemplo 13 describe la evaluacion de la acumulacion de rifaximina en plasma despues de administraciones repetidas de comprimidos gastrorresistentes que comprenden rifaximina preparada como en el Ejemplo 2, a 12 pacientes afectados por enfermedad de Crohn activa de leve a moderada.
La rifaximina preparada como en el Ejemplo 2 en forma de comprimidos gastrorresistentes, se administro a pacientes en una cantidad correspondiente a 1200 mg el dfa 1; 1200 mg dos veces al dfa, para una dosis total igual a 2400 mg/dfa los dfas 2, 3, 4, 5 y 6; y 1200 mg el dfa 7, para una dosis total de 14.400 mg de rifaximina en siete dfas.
Los valores de concentracion plasmatica de rifaximina en la predosis del tercer y quinto dfa fueron comparables a la concentracion plasmatica en la predosis del septimo dfa, lo que demuestra que se alcanzo el estado estacionario de la concentracion plasmatica de rifaximina.
Las concentraciones plasmaticas de rifaximina se analizaron antes de la primera administracion de la dosis y hasta 24 horas despues de la administracion de la dosis durante el primer dfa del tratamiento y hasta 48 horas despues de
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la ultima dosis durante el septimo d^a de tratamiento. Las concentraciones plasmaticas tambien se determinaron antes de la administracion de la dosis en el tercer y quinto dfa.
Se determinaron los parametros farmacocineticos, como la concentracion plasmatica maxima alcanzada (Cmax), el area bajo la curva de las concentraciones plasmaticas (AUC)ultimo) y el tiempo para alcanzar la concentracion maxima (Tmax).
La Tabla 16 recoge los valores Cmax, AUCultimo y Tmax despues de la administracion de rifaximina el primer y el septimo dfa. Los resultados muestran que la rifaximina se absorbe poco en pacientes afectados por la enfermedad de Crohn activa de leve a moderada, e incluso despues de la administracion repetida de rifaximina preparada como en el Ejemplo 2 a altas dosis no se acumula en el plasma.
El Ejemplo 14 describe la eficacia de rifaximina en forma de comprimidos gastrorresistentes en pacientes afectados por enfermedad de Crohn activa moderada sin tratamiento concomitante, que se han tratado con una dosis de rifaximina, preparada como en el Ejemplo 2, igual a 800, 1600 y 2400 mg/dfa.
Los pacientes se dividen en cuatro grupos en los que:
Grupo A: se trataron con un comprimido de 400 mg de rifaximina, preparado como en el Ejemplo 2, administrados 2 veces al dfa para una dosificacion total igual a 800 mg/dfa;
Grupo B: se trataron con dos comprimidos gastrorresistentes de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, administrados dos veces al dfa, para una dosificacion total igual a 1600 mg/dfa;
Grupo C: se trataron con tres comprimidos de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, administrados dos veces al dfa, para una dosificacion total igual a 2400 mg/dfa;
Grupo D: se trataron con comprimidos gastrorresistentes sin rifaximina (placebo).
La Tabla 17 muestra los resultados en los que los pacientes tratados con comprimidos gastrorresistentes de rifaximina obtuvieron una remision clmica mayor que los pacientes tratados con placebo. Particularmente, el grupo de pacientes tratados con una dosis de rifaximina, preparada como en el Ejemplo 2, igual a 1600 mg/dfa muestra una diferencia estadfsticamente significativa en la tasa de remision clmica en comparacion con el placebo.
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se asocian con un mayor riesgo de cancer colorrectal (CCR). El estres oxidativo debido a la inflamacion cronica asociada con la enfermedad intestinal puede ser una de las causas del CCR en pacientes con EII, segun lo descrito por Eaden et al. en Gut, 2001, 48, 526-35 y por Roessner en Pathol. Res. Pract. 2008, 204, 511-24.
El examen de los contenidos fecales es un enfoque no invasivo para controlar la exposicion de la mucosa colonica a sustancias mutagenicas y genotoxicas.
La electroforesis en gel de celulas individuales (ensayo Comet) se ha empleado con exito en estudios de intervencion nutricional para controlar el dano en el aDn en lmeas celulares de carcinoma de colon como se describe, por ejemplo, por Venturi et al. en Carcinogenesis 1997, 18, 2353-9 y Klinder en Nutr. Cancer 2007, 57, 158-67. El Ejemplo 15 describe el efecto del tratamiento con rifaximina sobre la genotoxicidad de agua fecal y el dano del ADN a traves del ensayo Comet y demuestra que en pacientes que recibieron rifaximina, preparada como en el Ejemplo 2, se observo una reduccion significativa de roturas de cadena inducida por agua fecal.
Los siguientes Ejemplos describen la preparacion de comprimidos gastrorresistentes que comprenden rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y se deben considerar como una ilustracion adicional de la invencion sin ninguna limitacion.
Ejemplo 1
Preparacion de rifaximina en microgranulos gastrorresistentes
En un aparato de lecho fluido, Glatt GPC 30, con un sistema Wurster de 18 pulgadas con un chorro de pulverizacion de 1,8 mm, se cargaron 25.000 g de polvo de rifaximina y 125 g de Aerosil como fluidificante. Simultaneamente en un mezclador bajo agitacion se preparo una suspension usando 48.107 g de agua desmineralizada, 9281 g de copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo comercializado bajo la marca KOLLICOAT® MAE 100 P, 1392 g de 1,2 propanodiol, 2475 g de talco, 557 g de dioxido de titanio FU y 62 g de oxido de hierro E 172. Los componentes solidos de la suspension se mezclaron homogeneamente en agua desmineralizada con un homogeneizador de alta velocidad (Ultra Turrax). La suspension preparada se cargo en el aparato tipo Wurster con una bomba peristaltica y se nebulizo, a una presion entre 1,0 y 1,5 bares, a traves de la boquilla de 1,8 mm en la mezcla de polvo de rifaximina y Aerosil 200 mantenida en suspension en el lecho fluidizado por un flujo de aire caliente.
Las condiciones aplicadas se describen en la Tabla 2:
Parametros del proceso
Fase de precalentamiento Aplicacion de la solucion de recubrimiento Secado
Flujo de aire en la entrada (m3/hora)
400 ±100 550 ±100 350 ± 50
Temperatura del aire en la entrada (°C)
60 ± 2 60 ± 10 70 ± 2
Temperatura del producto (°C)
32 25-27 30 ± 2
Presion del chorro (bares) (fase inicial)
1-1,5 ±0,1
Velocidad del chorro (g/min)
150-200
Los microgranulos obtenidos se sometieron a analisis de granulometna mediante tecnolog^a de dispersion de la luz usando un aparato Malvern Mastersizer 2000 que da como resultado que mas del 91% de los microgranulos tengan 5 una dimension inferior a 300 micrometros.
La composicion de microgranulos que comprende rifaximina se describe en la Tabla 3.
Tabla 3
Composicion
Cantidad (gramos) Cantidad (%)
Rifaximina
25.000 64,3
Sflice (Aerosil® 200)
125 0,3
Copolfmero de acido metacnlico-metacrilato de metilo 1:1 (Kollicoat® MAE 100P)
9281 23,9
1,2-propanodiol
1392 3,6
Talco
2475 6,4
Dioxido de titanio FU
557 1,4
Oxido de hierro E172
62 0,2
Los microgranulos obtenidos se analizaron mediante difraccion de rayos X. Los difractogramas muestran que la 10 rifaximina tiene picos caractensticos de la forma p, como se identifica en Crist. Eng. Comm. 10, 1074-1081 (2008).
Ejemplo 2
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 1-
Los microgranulos que comprenden rifaximina, preparados como se describe en el Ejemplo 1, se mezclaron con croscarmelosa (Ac-Di-Sol®) y celulosa microcristalina (Avicel PH 102®) previamente tamizada en un tamiz de malla 15 0,8 mm. Luego se anadio estearato de magnesio a la mezcla resultante. La composicion resultante se describe en la
Tabla 4.
Composicion
Cantidad (mg) Porcentaje de componente (p/p)
Microgranulos gastrorresistentes obtenidos del Ejemplo 1
10.000 90,3
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol®)
552 5,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®)
384 3,5
Estearato de magnesio
138 1,2
La mezcla homogenea resultante se coloco en una maquina de formacion de comprimidos tal como Killian con molde concavo de 10 mm.
5 Los comprimidos se recubrieron a continuacion usando un recubrimiento de pelfcula de talco, hidroxipropil- metilcelulosa, sal sodica de EDTA, 1,2-propanodiol y oxido de hierro E172. Los comprimidos se calentaron a una temperatura en el intervalo entre 41°C y 43°C a traves de un flujo de aire caliente y el recubrimiento de pelfcula se pulverizo sobre los comprimidos.
La composicion total de los comprimidos que contienen 400 mg de rifaximina como se describe en la Tabla 5, en el 10 peso final de 626 mg de microgranulos corresponde a un peso total de comprimido de 709 mg.
La composicion farmaceutica en la que la rifaximina esta en forma de comprimidos puede contener diferentes cantidades de rifaximina desde 100 mg hasta 800 mg que se agregan a los microgranulos, que contienen la cantidad correspondiente deseada de rifaximina, una cantidad menor o mayor de diluyentes, agentes disgregantes y lubricantes.
15 Tabla 5
Composicion
Peso (mg) %(p/p)
Microgranulos
Rifaximina
400,0 56,4
Sflice anhidra coloidal (Aerosil® 200 Pharma)
2,0 0,3
Copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo (Kollicoat® MAE100 P)
148,5 20,9
1,2-propanodiol
22,3 3,1
Talco
39,6 5,6
Dioxido de titanio
9,9 1,4
Comprimido
Croscarmelosa de sodio (AcDiSol®)
34,5 4,9
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®)
24,0 3,4
Estearato de magnesio
8,6 1,2
Recubrimiento de pelicula
Hidroxipropil-metilcelulosa
14,1 2,0
5
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15
20
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Composicion
Peso (mg) %(p/p)
Microgranulos
Dioxido de titanio
4,1 0,6
1,2-propanodiol
0,1 0,01
EDTA
1,4 0,2
Oxido de hierro E172
0,4 0,06
El analisis de los comprimidos resultantes por difraccion de rayos X mostro que la forma de rifaximina permanece sin cambios.
El tiempo de disgregacion de los comprimidos se ha obtenido midiendo la disgregacion de 8 comprimidos en 800 ml de agua desmineralizada a una temperatura de 37°C ± 1°C en un disgregador.
El valor medio corresponde a 8,5 minutos.
El valor de friabilidad de los comprimidos se obtuvo como se describe en el European Pharmacopea Ed. 6.6. pagina 5100. Diez comprimidos se colocaron en un cilindro de plastico donde se expusieron a rodamientos y choques repetidos. Despues de diez minutos, los comprimidos se pesaron. El valor de la perdida de peso se expreso como porcentaje. La perdida de peso es 0,1%.
La dureza de los comprimidos se determino como se describe en European Pharmacopea Ed. 6.0. pagina 279. Se colocaron diez comprimidos en un aparato tal como un ERWEKA TBH-320D. El valor medio de la dureza obtenida fue de 198 Newtons.
Ejemplo 3
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 2-
La mezcla para preparar los comprimidos grastrorresistentes se obtuvo mezclando 65,15 g de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como se describe en el Ejemplo 1, que contienen 40 g de rifaximina y 4,15 g de almidon-glicolato de sodio previamente tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm. A la mezcla resultante se anadieron 0,7 g de estearato de magnesio. La composicion se recoge en la Tabla 6.
Tabla 6
Composicion
Cantidad (g) Composicion %(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como en el Ejemplo 1
65,15 93,1%
Almidon-glicolato de sodio (Explotab®)
4,15 5,9%
Estearato de magnesio
0,7 1%
La mezcla resultante se coloca en una maquina de formacion de comprimidos, tal como una Killian, como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 4
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 3-
La mezcla para la preparacion de comprimidos gastrorresistentes se obtuvo mezclando 297,78 g de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como se describe en el Ejemplo 1 y que contienen 180,47 g de rifaximina, 11,28 de almidon-glicolato de sodio, 4,51 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 120®) previamente
tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm. Se anadio estearato de magnesio (2,26 g) a la mezcla resultante. La composicion se describe en la Tabla 7.
Tabla 7
Composicion
Cantidad (g)
Composicion
%(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes preparados como en el Ejemplo 1
297,78 94,3%
Almidon-glicolato de sodio (Explotab®)
11,28 3,6%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®)
4,51 1,4%
Estearato de magnesio
2,26 0,7%
5 La mezcla resultante se coloco en un aparato de formacion de comprimidos, tal como un Killian, como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 5
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 4-
La mezcla para la preparacion de comprimidos gastrorresistentes se obtuvo mezclando 279,78 g de microgranulos 10 gastrorresistentes de rifaximina preparados como se describe en el Ejemplo 1, que contiene 180,47 g de rifaximina y 18,86 g de almidon-glicolato de sodio previamente tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm. Se anadio estearato de magnesio (1,35 g) a la mezcla resultante. La composicion se recoge en la Tabla 8.
Tabla 8
Composicion
Cantidad (g)
Composicion
%(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes preparados como en el Ejemplo 1
279,79 94,3%
Almidon-glicolato de sodio (Explotab®)
18,86 6,3%
Estearato de magnesio
1,35 0,45%
15 La mezcla resultante se coloca en un aparato de formacion de comprimidos, tal como un Killian, como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 5-
La mezcla para la preparacion de comprimidos gastrorresistentes se obtuvo mezclando 231,0 g de microgranulos 20 gastrorresistentes preparados como se describe en el Ejemplo 1, que contienen 139,3 g de rifaximina, 15,6 de almidon-glicolato de sodio y 13 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 102®) previamente tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm. Se anadio estearato de magnesio (1,0 g) a la mezcla resultante. La composicion se recoge en la Tabla 9.
Componente
Cantidad (g) Composicion
%(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes de rifaximina obtenidos en el Ejemplo 1
231,00 88,64%
Almidon-glicolato de sodio (Explotab®)
15,60 5,99%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®)
13,00 4,99%
Estearato de magnesio
1,00 0,38%
A la mezcla resultante se le dio forma de comprimidos usando un aparato de formacion de comprimidos, tal como un Killian, como se describe en el Ejemplo 2.
5 Ejemplo 7
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 6-
La mezcla para la preparacion de comprimidos gastrorresistentes se obtuvo mezclando 207,9 g de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como se describe en el Ejemplo 1, que contienen 117,3 g de rifaximina, 14,1 g de almidon-glicolato de sodio, una mezcla de celulosa microcristalina, compuesta de 11,7 g de Avicel PH 10 102® y 12,3 g de Avicel PH 101® previamente tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm y se anaden 1,0 g de estearato
de magnesio a la mezcla resultante. La composicion se recoge en la Tabla 10.
Tabla 10
Composicion
Cantidad (g)
Composicion
%(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como en el Ejemplo 1
207,90 84,20%
Almidon-glicolato de sodio (Explotab®)
14,10 5,71%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®)
11,70 4,74%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®)
12,30 4,98%
Estearato de magnesio
0,90 0,36%
A la mezcla resultante se le dio forma de comprimidos en un aparato de formacion de comprimidos, tal como un 15 Killian, como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 8
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 7-
La mezcla para preparar comprimidos gastrorresistentes se obtuvo mezclando 207,9 g de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como se describe en el Ejemplo 1, que conteman 117,3 g de rifaximina, 20 14,1 g de almidon-glicolato de sodio y una mezcla de celulosa microcristalina compuesta por 11,7 g de Avicel PH
102® y 12,3 de Avicel PH 101® previamente tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm. Se anadieron 2,15 g de estearato de magnesio a la mezcla resultante. La composicion se recoge en la Tabla 11.
5
10
15
20
25
Composicion
Cantidad (g)
Composicion
%(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como en el Ejemplo 1
207,90 83,78%
Almidon-glicolato de sodio (Explotab®)
14,10 5,68%
Estearato de magnesio
2,15 0,87%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®)
11,70 4,71%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®)
12,30 4,96%
A la mezcla resultante se le dio forma en comprimidos usando un aparato de formacion de comprimidos, tal como un Killian, como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo 9
Preparacion de comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes -Composicion 8-
La mezcla para preparar comprimidos gastrorresistentes se obtuvo mezclando 200,9 g de microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como se describe en el Ejemplo 1 y que conteman 113,3 g de rifaximina, 11,3 g de croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol®) y 11,3 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) previamente tamizado en un tamiz de malla 0,8 mm. Se anaden 2,30 g de estearato de magnesio a la mezcla resultante. La composicion se recoge en la Tabla 12.
Tabla 12
Composicion
Cantidad (g)
Composicion
%(p/p)
Microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como en el Ejemplo 1
200,0 88,93%
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol®)
11,30 5,02%
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
11,30 5,02%
Estearato de magnesio
2,30 1,02%
Ejemplo 10
Determinacion de la seguridad de comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes que contienen rifaximina en voluntarios sanos y en pacientes afectados por la enfermedad de Crohn
La seguridad de la composicion se determino evaluando, antes y despues de la administracion del farmaco, la incidencia de efectos adversos, parametros vitales tales como presion arterial, frecuencia cardfaca, temperatura corporal, evaluaciones instrumentales tales como electrocardiograma y analisis de laboratorio, tales como analisis de sangre y orina.
Se administraron tres comprimidos que comprendfan 400 mg de rifaximina, obtenidos como en el Ejemplo 2, para una cantidad total de 1200 mg/dfa de rifaximina en estados de ayunas y alimentacion en 18 voluntarios sanos (9 hombres y 9 mujeres) en un estudio cruzado con un intervalo de 8 dfas entre la administracion en estados de ayunas y alimentacion.
En el estudio se describieron cuatro eventos adversos. En todos los casos, fueron cefalea de grado moderado-leve no relacionada con la administracion del farmaco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
No se mostro alteracion con respecto a los parametros vitales tales como la presion arterial, la frecuencia ca^aca y el analisis bioqmmico de sangre y orina despues de la administracion del farmaco.
La seguridad de la composicion farmaceutica en comprimidos como se describe en el Ejemplo 2 se ha evaluado en pacientes afectados por enfermedad inflamatoria del intestino, como por ejemplo la enfermedad de Crohn.
A 18 pacientes afectados por la enfermedad de Crohn moderada activa se les administraron tres comprimidos de 400 mg de rifaximina, obtenidos como en el Ejemplo 2, para una cantidad total de 1200 mg/dfa.
La seguridad se determino antes y despues de la administracion del medicamento midiendo la incidencia de efectos adversos en parametros vitales tales como la presion arterial, la frecuencia cardfaca, la temperatura corporal y las evaluaciones instrumentales, tales como electrocardiograma y analisis de laboratorio, tales como analisis de sangre y orina.
Solo se registro un evento adverso (anemia) durante el estudio que los investigadores consideraron como no relacionado con el farmaco.
No se mostro alteracion con respecto al analisis bioqmmico de sangre y orina despues de la administracion del farmaco. Ademas, no se observo una variacion significativa de los parametros vitales.
De todos estos resultados, el medicamento preparado como en el Ejemplo 2 es bien tolerado.
Ejemplo 11
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn con comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes
La composicion en forma de comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes de rifaximina preparados como en el Ejemplo 2 se administro en un ensayo aleatorizado multicentrico doble ciego frente a placebo en pacientes afectados por la enfermedad de Crohn.
Se inscribieron en el ensayo 410 pacientes afectados por la enfermedad de Crohn activa leve a moderada con un valor de CDAI entre 220 y 400. Ocho pacientes no recibieron ningun tratamiento.
El punto final primario del ensayo clmico estuvo representado por la eficacia de la rifaximina para inducir la remision clmica, definida como un valor de CDAI inferior a 150.
Los puntos finales del ensayo clmico tambien fueron para demostrar la eficacia de la rifaximina para inducir la respuesta clmica, definida como la reduccion del valor de CDAI de al menos 100 puntos con respecto al valor basal; y para demostrar el mantenimiento de la remision clmica inducida por el tratamiento con rifaximina durante un penodo de 12 semanas despues de la suspension del tratamiento.
El fracaso del tratamiento se definio como la ausencia de disminucion en el valor de CDAI de al menos 70 puntos despues de un mes de tratamiento; o el aumento en 100 puntos los valores de CDAI durante el tratamiento; o la necesidad de cirugfa o medicamento de rescate o un aumento de la dosis de terapia concomitante. Los pacientes fueron divididos en cuatro grupos:
Grupo A:
Grupo B:
Grupo C:
Grupo D:
a 101 pacientes se les administro un comprimido de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, contenido en microgranulos gastrorresistentes y dos comprimidos de placebo dos veces al dfa para una dosificacion total de 800 mg de rifaximina;
a 104 pacientes se les administraron dos comprimidos de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, comprendidos en microgranulos gastrorresistentes y un comprimido de placebo dos veces al dfa para una dosificacion total de 1600 mg de rifaximina;
a 98 pacientes se les administraron tres comprimidos de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, comprendidos en microgranulos gastrorresistentes dos veces al dfa para una dosificacion total de 2400 mg de rifaximina;
a 99 pacientes se les administraron tres comprimidos de placebo dos veces al dfa.
Todos los pacientes fueron tratados durante un penodo de 12 semanas. Durante el tiempo del ensayo clmico, los pacientes pudieron continuar recibiendo terapia concomitante, tal como 5-ASA y/o inmunosupresores (azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, etc.) solo si se les administro a una dosis estable durante los tres meses anteriores al inicio del ensayo clmico y durante todo el penodo del ensayo clmico
Al final del tratamiento, los pacientes que obtuvieron una remision clmica con la terapia fueron seguidos durante un penodo adicional de 12 semanas, con el fin de determinar la duracion de la remision despues de la suspension del tratamiento.
El perfil de seguridad del tratamiento administrado se evaluo a traves del analisis de eventos adversos; analisis de laboratorio de sangre y orina y signos vitales, tales como la presion arterial, la temperatura y la frecuencia cardfaca. Los resultados de los ensayos clmicos recogidos en la Tabla 13 muestran que los comprimidos, preparados como en el Ejemplo 2 y que comprenden microgranulos gastrorresistentes de rifaximina obtenidos como en el Ejemplo 1, a 5 una dosis diaria de 800 mg/dfa a 2400 mg/dfa son mas eficaces que el placebo en terminos de remision clinica, respuesta clinica y tasa de fracaso del tratamiento y el porcentaje de pacientes que mantuvieron la remision durante las 12 semanas posteriores al final del tratamiento. Ademas, la mediana de tiempo de remision fue 47 dfas para los pacientes que recibieron placebo, 35 dfas para los pacientes que recibieron 400 mg de Rifaximin-EIR dos veces al dfa, 27 dfas para los que recibieron 800 mg de Rifaximin-EIR dos veces al dfa y 38 dfas con 1200 mg de Rifaximin- 10 EIR dos veces al dfa .
Tabla 13
Placebo Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) 800 mg/dfa Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) 1600 mg/dfa Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) 2400 mg/dfa Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) Dosis combinadas
Remision clinica al final del tratamiento (FDT)
42,6% (43/101) 53,8% (56/104) 62,2%* (61/98) 47,5% (47/99) 54,5%* (164/301)
Respuesta clinica al FDT
55,9% 62,8% 72,0%* 57,5% 64,2%
(52/93) (59/94) (67/93) (50/87) (176/274)
Mantenimiento de la remision clinica despues de 12
28,6% (28/98) 38,2% 44,9%* 31,9% 38,2%
semanas desde el final del tratamiento
(39/102) (40/89) (30/94) (109/285)
Tiempo para obtener la remision clinica
47 dfas 35 dfas 27 dfas 38 dfas 33 dfas
Tasa de fracaso del tratamiento
44,6% (45/101) 38,5% (40/104) 25,5%* (25/98) 38,4% (38/99) 34,2% (103/301)
(*) p <0,05
La incidencia global de eventos adversos producidos durante el penodo de tratamiento y seguimiento se resume en la Tabla 14. La incidencia de eventos adversos y reacciones adversas causadas por la administracion de 15 comprimidos que comprenden rifaximina en microgranulos gastrorresistentes a una dosis diaria de 800 mg/dfa a 2400 mg/dfa es comparable al placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos de estudio.
Tabla 14
Placebo Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) 800 mg/dfa Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) 1600 mg/dfa Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) 2400 mg/dfa
% de pacientes con eventos adversos
45 35 38 45
% de pacientes con reacciones adversas
13 9 8 18
Remision clmica en pacientes afectados por la enfermedad de Crohn caracterizada por tener un valor de protema C reactiva entre 5 mg/l y 10 mg/l con alta dosis de rifaximina
Se evaluo el porcentaje de pacientes afectados por la enfermedad de Crohn con las caractensticas como en el 5 Ejemplo 11 y con valores de protema C reactiva al inicio entre 5 mg/l y 10 mg/l, despues de la administracion de comprimidos que comprendfan rifaximina obtenidos como en el Ejemplo 2.
Los resultados clmicos recogidos en la Tabla 15 demuestran que la dosis de 2400 mg/dfa de rifaximina es mas eficaz para inducir la remision clinica.
Tabla 15
Placebo Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2)
800 mg/dfa 1600 mg/dfa 2400 mg/dfa Dosis combinadas
Remision clinica al FDT en pacientes con protema C reactiva entre 5 y 10 mg/l
43,8% 54,5% 66,7%* 68,8% 64,3%*
Remision clinica al FDT en pacientes con protema C reactiva > 5 mg/l
36,5% 47,1% 62,0% 46,8% 52,0%
Remision clmica en pacientes con diagnostico reciente de EC
51,0% 61,2% 75,6% 58,7% 65,0%
Remision clmica al FDT en pacientes con EC localizada en el Aeon-colon y en el colon
36,8% 52,2% 56,3% 42,4% 50,5%
10
Ejemplo 13
Evaluacion de la acumulacion en el plasma despues de la administracion en dosis repetidas
La composicion en forma de comprimidos que comprenden microgranulos gastrorresistentes de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, se administro con dosis repetidas a 12 pacientes de edades comprendidas entre 15 18 y 75 anos, afectados por enfermedad de Crohn activa de leve a moderada, localizada en el fleon y/o colon, para
evaluar la acumulacion de rifaximina en el plasma.
Se administraron a los pacientes comprimidos gastrorresistentes que comprendfan rifaximina preparados como en el Ejemplo 2, a la dosis de 1200 mg el dfa 1; 1200 mg dos veces al dfa (manana y tarde), para una dosis total igual a 2400 mg/dfa, los dfas 2, 3, 4, 5 y 6; y 1200 mg el dfa 7, para una dosis total de 14.400 mg de rifaximina en siete 20 dfas.
Se determinaron las concentraciones plasmaticas de rifaximina:
el primer dfa antes y a las 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas desde la primera administracion;
el tercer y quinto dfas antes de la primera administracion;
el septimo dfa antes de la primera administracion y a las 1, 2, 4, 8, 12, 24 y 48 horas desde la ultima administracion.
25 Se determinaron los siguientes parametros farmacocineticos: la concentracion plasmatica maxima de rifaximina (Cmax), el area bajo la curva de las concentraciones plasmaticas de rifaximina frente al tiempo de 0 a 24 horas (AUC0- 24h) y el tiempo para alcanzar la concentracion plasmatica maxima (Tmax).
Las concentraciones plasmaticas de rifaximina en la predosis del dfa 3 y dia 5 fueron comparables a la concentracion plasmatica en la predosis del dfa 7, lo que demuestra que el estado estacionario de las concentraciones de rifaximina en plasma se alcanzo el dfa 3.
La determinacion de rifaximina se realizo mediante analisis por HPLC acoplada con un espectrometro de masas.
5 Los resultados se recogen en la Tabla 16.
Tabla 16
Cmax (ng/ml) AUC0-24h T max
Dfa 1, estado en ayunas Administracion de rifaximina a 12 pacientes afectados por enfermedad de Crohn activa leve a moderada Dosis: 1200 mg
7,8 34,6 1,5
Dfa 7, estado en ayunas Administracion de rifaximina a 12 pacientes afectados por enfermedad de Crohn activa leve a moderada Dosis: dosis repentina de 1200 mg dos veces al dfa
6,1 41,8 3,1
Pt 007/007 discontinuado tempranamente el dfa 1 debido a AE no relacionado con el farmaco del estudio; Pt 011/010 se excluyo del analisis debido a la desviacion del protocolo principal (rifaximina en las muestras de la predosis)
Ejemplo 14
Evaluacion de la eficacia de la rifaximina en forma de comprimidos gastrorresistentes en pacientes con 10 enfermedad de Crohn aguda - leve a moderada sin tratamiento concomitante
La eficacia de la rifaximina en forma de comprimidos gastrorresistentes preparados como en el Ejemplo 2, administrados a dosis diarias de 800, 1600 y 2400 mg/dfa, se determino en pacientes afectados por enfermedad de Crohn activa moderada que no recibieron ningun tratamiento concomitante, tales como inmunosupresores y/o 5- aminosalicilatos, en lostres meses previos al tratamiento y durante el penodo de tratamiento con rifaximina.
15 Los pacientes se dividen en cuatro grupos en los que:
Grupo A: se trataron con un comprimido de 400 mg de rifaximina preparado como en el Ejemplo 2, administrado dos veces al dfa para una dosificacion total igual a 800 mg/dfa;
Grupo B: se trataron con dos comprimidos gastrorresistentes de 400 mg de rifaximina preparados como en el Ejemplo 2, administrados dos veces al dfa, para una dosificacion total igual a 1600 mg/dfa;
20 Grupo C: se trataron con tres comprimidos gastrorresistentes de 400 mg de rifaximina, preparados como en el Ejemplo 2, administrados dos veces al dfa, para una dosificacion igual a 2400 mg/dfa;
Grupo D: se trataron con placebo solo.
Los resultados se recogen en la Tabla 17.
Placebo Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2) Rifaximina (Comprimidos del Ejemplo 2)
800 mg/dfa 1600 mg/dfa 2400 mg/dfa
N
8/27 13/27 17/28 18/34
%
29,6 48,1 60,7 52,9
P
- 0,1628 0,0206 0,0674
Ejemplo 15
Evaluacion del efecto del tratamiento con rifaximina sobre la genotoxicidad del agua fecal y el dano del ADN 5 a traves del ensayo Comet
El efecto del tratamiento con rifaximina sobre la genotoxicidad del agua fecal y el dano del ADN se evaluo a traves del ensayo Comet, rotura de una sola cadena, el ensayo Single Cell Gel Eelectrophoresis (ensayo Comet) es una tecnica sensible para la deteccion del dano en el ADN. Implica la encapsulacion de celulas en una suspension de agarosa de bajo punto de fusion, la lisis de las celulas en condiciones neutras o alcalinas, y la electroforesis de las 10 celulas lisadas en suspension. Esto es seguido por un analisis visual con tincion del ADN y el calculo de la fluorescencia para determinar el grado de dano del ADN.
Once pacientes con enfermedad de Crohn activa con un CDAI comprendido entre 150 y 400, se trataron con 800 mg de rifaximina en comprimidos, preparados como en el Ejemplo 2, tres veces al dfa correspondientes a una cantidad total de rifaximina de 2400 mg/dfa durante 7 dfas.
15 Se tomaron muestras fecales de los pacientes antes y despues del tratamiento con rifaximina y se extrajo agua fecal.
Los fibroblastos inmortalizados en ratas se expusieron a muestras de agua fecal a una concentracion del 1% en peso, recogidos antes y despues de un tratamiento de siete dfas con rifaximina.
Brevemente, se incubaron suspensiones celulares (1,0 x 105 celulas/100 jl) en MEM en tubos Eppendorf durante 30 20 minutos a 37°C en presencia de muestras de agua fecal (1%). Las celulas se transfirieron luego a hielo y se evaluo la viabilidad antes y despues de la incubacion mediante exclusion con azul tripan. Los tratamientos con H2O2 100 mM o PBS se usaron como controles positivo y negativo, respectivamente. Las celulas se centrifugaron a 4°C a 100 g durante 5 min el lfquido sobrenadante se descarto y las celulas se resuspendieron en agarosa de bajo punto de fusion (1,0 x 104 celulas/100 pl de agarosa de bajo punto de fusion al 0,5% en PBS) y se pipetearon inmediatamente 25 sobre portaobjetos recubiertos con agarosa (1,5% en PBS que contienen EDTA 5 mM). Las celulas se cubrieron con una capa de agarosa (0,5% en PBS) y se dejaron solidificar brevemente. Los portaobjetos se sumergieron en solucion de lisis enfriada con hielo (NaCl 2,5 M, EDTA 100 mM, Tris 10 mM, Sarkosyl al 1%, dimetilsulfoxido al 10% y Triton X-100 al 1% (pH 10,0)) durante 60 minutos a 4°C. Luego se colocaron en una bandeja electroforetica con un tampon alcalino (NaOH 0,3 N, EDTA 1 mM) y se dejaron equilibrar durante 20 minutos a temperatura ambiente 30 antes de que la electroforesis se realizara a 300 mA durante 20 minutos en el mismo tampon. Los portaobjetos se lavaron a continuacion, se tineron durante 5 min con 2 mg/ml de bromuro de etidio (EB) y se analizaron con un microscopio de fluorescencia Eclipse E600 (Nikon Corporation, Tokio, Japon). Las imagenes se adquirieron con una camara acoplada a un ordenador y se analizaron utilizando el programa informatico Image-Pro Plus 4.1. Esto tambien se uso para determinar la relacion entre la migracion de material genetico nuclear, o "cabeza" del cometa, y 35 la "cola" resultante. El dano en el ADN se expresa como el "momento de la cola", que tiene en cuenta tanto la cantidad de ADN presente en la cola como el grado de migracion del material genetico (longitud de la cola). El momento de la cola se definio como: TM = I*L, donde I es la cantidad fraccional de ADN en la cola del cometa y L es la extension total de la cola del cometa desde el centro de la cabeza del cometa hasta el final de la cola. El valor del momento de cola para los controles negativos con PBS se establecio en 100. Todos los experimentos se realizaron 40 por triplicado y los resultados se expresaron como % ± SD en comparacion con el control negativo. El valor de control positivo (peroxido de hidrogeno 100 mM) fue 420 ± 92 y los datos individuales se recogen en la Tabla 1.
En siete pacientes (pacientes N° 1, 2, 3, 4, 6 y 10) se observo una reduccion significativa de la rotura de la cadena de ADN inducida por el agua fecal despues del tratamiento con rifaximina. No se observaron diferencias en los pacientes 5 y 11 porque no se observo genotoxicidad antes del tratamiento (valor inicial similar al control negativo), 45 mientras que en los otros dos pacientes (8, 9) la rifaximina no indujo ninguna reduccion de la rotura de la cadena de ADN inducida por agua fecal: los valores fueron altos el dfa 0 y el dfa 7, al final del tratamiento.
Evaluacion de las roturas de cadenas de ADN inducidas por muestras de agua fecal recogidas antes y despues de un tratamiento de siete dias con rifaximina
Control negativo 100
5 Control positivo (peroxido de hidrogeno 100 mM) 420 ± 92
Paciente
Dfa 0 D^a 7
1
280 ± 52 120 ± 30
2
360 ± 68 147 ± 42
3
260 ± 66 126 ± 24
4
240 ± 34 124 ± 38
5
122 ± 26 120 ± 28
6
248 ± 52 154 ± 56
8
268 ± 47 300 ± 64
9
306 ± 42 347 ± 54
10
264 ± 46 146 ± 44
11
130 ± 56 132 ± 26

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica en forma de comprimidos que comprende:
    i) microgranulos gastrorresistentes que contienen una forma de hidrato o solvato de rifaximina p sola o en una mezcla con otras formas cristalinas, hidratadas, solvatadas o amorfas de rifaximina, en una cantidad comprendida entre 100 y 800 mg;
    ii) excipientes extragranulares farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente
    iii) un recubrimiento formador de pelmula
    por lo que la cantidad total de excipientes extragranulares contenida en el comprimido no supera el 30% en peso del comprimido.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la cantidad total de excipientes extragranulares en el comprimido esta comprendida entre el 5,0% y el 20,0% en peso del comprimido.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que los excipientes extragranulares comprenden disgregantes, lubricantes y, opcionalmente, diluyentes.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que los excipientes extragranulares comprenden uno o mas:
    - disgregantes, seleccionados entre carboximetilcelulosa sodica (carmelosa sodica), carboximetilcelulosa sodica reticulada (croscarmelosa sodica), polivinilpirrolidona (povidona), polivinilpolipirrolidona reticulada (crospovidona), almidon-glicolato sodico, carboximetilalmidon sodico, almidon pregelatinizado y sflice;
    - lubricantes, seleccionados entre estearato de magnesio o calcio, estearilfumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, aceites minerales, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio, gliceridos, benzoato de sodio y, opcionalmente,
    - diluyentes, seleccionados de celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidon, caolm, dihidrato de sulfato de calcio, carbonato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, manitol, glucanos y xiloglucanos.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende agentes colorantes, agentes edulcorantes y/o agentes antioxidantes.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad de disgregantes vana entre 3,0% y 8,0% en peso, la cantidad de lubricantes vana entre 0,3% y 2,0% en peso y la cantidad de diluyentes vana entre 0,0% y 10,0%, cada uno referido al peso total del comprimido sin recubrimiento.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento de enfermedad intestinal infecciosa y/o inflamatoria.
  8. 8. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 7, en la que la enfermedad intestinal infecciosa y/o inflamatoria se selecciona de smdromes diarreicos, diarrea del viajero, diarreas causadas por un equilibrio alterado de la flora bacteriana intestinal, enfermedad de Crohn, enteritis, recto-colitis ulcerosa, smdrome del intestino irritable, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, enfermedad diverticular, hiperamonemia, profilaxis antibacteriana pre- y pos-quirurgica, encefalopatfa hepatica, enfermedad de las articulaciones por estres, colitis intersticial, peritonitis bacteriana e infecciones inducidas por el uso cronico de inhibidores de la bomba de protones.
  9. 9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 8, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, en la que el tratamiento para la remision clmica comprende la administracion de una cantidad de rifaximina comprendida entre 800 mg y 2400 mg diarios.
  10. 10. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, en la que el penodo de tratamiento para la remision clmica comprende un penodo de tratamiento de doce semanas.
  11. 11. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para el
    tratamiento de la enfermedad de Crohn, en la que el paciente es uno que tiene valores de protema C reactiva
    superiores a 5 mg/ml.
  12. 12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para el
    tratamiento de la enfermedad de Crohn, en la que el paciente es uno que tiene valores de protema C reactiva entre
    aproximadamente 5 mg/l y 10 mg/ml.
  13. 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, en la que el paciente es uno que tiene un diagnostico reciente de la enfermedad.
  14. 14. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para el 5 tratamiento de la enfermedad de Crohn, en la que el paciente es uno que tiene la enfermedad localizada en el fleon
    y en el colon.
  15. 15. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, como monoterapia.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1698630T3 (da) 2005-03-03 2014-12-08 Alfa Wassermann Spa Nye polymorfe former af rifaximin, fremgangsmåde for deres fremstilling og anvendelse deraf i de medicinske præparater
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
JP6433980B2 (ja) * 2013-04-12 2018-12-05 アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ Ｎｓａｉｄ投与並びに関連する組成物、方法及びシステム
CN103340856A (zh) * 2013-07-09 2013-10-09 荣港生技医药科技（北京）有限公司 一种利福昔明药物组合物及其制备方法
US20160206564A1 (en) * 2013-09-27 2016-07-21 Ira Milton Trachtman Compositions and methods for treatment and prophylaxis of gastrointestinal diseases
PL3143027T3 (pl) 2014-05-12 2019-11-29 Alfasigma Spa Nowe solwatowane krystaliczne postaci rifaksyminy, ich wytwarzanie, kompozycje i zastosowania
JP6608193B2 (ja) * 2014-06-27 2019-11-20 花王株式会社 固形状組成物
WO2016063289A2 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin
CN110072525B (zh) * 2016-09-30 2022-12-02 萨利克斯药品公司 利福昔明的固态分散形式
MX2018010065A (es) 2017-04-26 2019-02-07 Sandoz Ag Forma de dosificacion oral que comprende rifaximina en forma beta.
KR20210054521A (ko) 2018-09-06 2021-05-13 파흐호흐슐레 노르트베스치바이츠 약물 방출 제어형 제형
BR112022003500A2 (pt) * 2019-09-24 2022-05-24 Bausch Health Ireland Ltd Formulações líquidas de rifaximina

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US7906542B2 (en) * 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
DK1698630T3 (da) 2005-03-03 2014-12-08 Alfa Wassermann Spa Nye polymorfe former af rifaximin, fremgangsmåde for deres fremstilling og anvendelse deraf i de medicinske præparater
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
WO2008035108A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Ray Mason Engine assemblies
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US8383151B2 (en) * 2007-07-06 2013-02-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
MY158257A (en) 2008-02-25 2016-09-30 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof

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