MD4180C1

MD4180C1 - Procedeu de fabricare a compoziţiilor farmaceutice cu conţinut de rifaximină sub formă de microgranule gastrorezistente, compoziţii şi utilizarea lor în tratamentul afecţiunilor inflamatoare ale intestinelor

Info

Publication number: MD4180C1
Application number: MDA20070267A
Authority: MD
Inventors: Джузеппе Клавдио ВИСКОМИ; Эрнесто ПАЛАЦЦИНИ; Вильям ЗАМБОНИ; Мария Розария ПАНТАЛЕО
Original assignee: Alfa Wassermann S.P.A.
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2013-03-31
Also published as: DK1874273T3; ZA200707396B; MD4180B2; ITBO20050123A1; BRPI0608853A2; HK1115801A1; IL184695A0; ME00199B; US20100330129A1; US20140186450A1; EP1874273A2; JP2008531743A; CA2595033A1; NZ556740A; AU2006222206A1; HRP20070432B1; MX2007010889A; WO2006094737A2; AU2006222206B2; US20200000726A1

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de fabricare a compoziţiilor farmaceutice cu conţinut de rifaximină sub formă de microgranule gastrorezistente, la compoziţii în baza microgranulelor gastrorezistente respective şi la utilizarea lor în tratamentul afecţiunilor inflamatoare ale intestinelor.Procedeul de fabricare constă în pulverizarea într-un aparat cu pat fluidizat printr-o duză sub o presiune de 1,0…1,5 bar şi la o viteză de 150…300 g/min a unei suspensii apoase, care conţine un polimer gastrorezistent şi agenţi auxiliari. Totodată în aparat se menţine în suspensie rifaximină activă împreună cu un agent de sporire a fluidităţii cu ajutorul unui curent de aer încălzit până la temperatura de 50…75°C şi cu un debit de ieşire de 450…650 m3/oră.Microgranulele de rifaximină fabricate conform procedeului revendicat şi compoziţiile farmaceutice în baza lor sunt gastrorezistente datorită acoperirii polimerice insolubile la pH 1,5…4,0 şi solubile la pH 5,0…7,7 şi pot fi utilizate la fabricarea preparatelor medicamentoase pentru tratamentul efectiv al afecţiunilor inflamatoare ale intestinelor, în special al maladiei Crohn.

Description

Invenţia se referă la un procedeu de fabricare a compoziţiilor farmaceutice cu conţinut de rifaximină sub formă de microgranule gastrorezistente, la compoziţii în baza microgranulelor gastrorezistente respective şi la utilizarea lor în tratamentul afecţiunilor inflamatoare ale intestinelor.

Aparatul intestinal este afectat de numeroase afecţiuni inflamatoare cu denumirea generală de afecţiuni inflamatoare intestinale. În particular, boala Crohn reprezintă o afecţiune inflamatoare cronică, care afectează diverse nivele ale tractului digestiv, de la cavitatea bucală până la regiunea anală, în general, mai frecvent afectând ultimul segment al intestinului subţire, sau ileonul, sau colonul, sau ambele regiuni şi uneori localizându-se în mucoasa colonului, precum şi în regiunea anală. În segmentele intestinale menţionate inflamaţia, edemul şi ulceraţia cuprind peretele intestinal integral, provocând stenoză, ulcere sângerânde şi dureri, în timp ce în segmentele neafectate ţesuturile rămân nealterate. În evoluţia bolii Crohn se remarcă perioade cu simptome inflamatoare de severitate variată, cu diaree, dureri abdominale, pierdere de masă corporală, deseori asociate cu fisuri sau fistule perirectale. La două treimi până la trei pătrimi din pacienţii cu boala Crohn necesită intervenţii chirurgicale într-o anumită perioadă a vieţii lor. La tratament chirurgical se recurge sau pentru diminuarea simptomelor, care sunt refractare la tratamentul terapeutic, sau pentru corectarea unor aşa complicaţii, cum ar fi blocajul, perforaţia, abcesul sau hemoragia în intestin.

Rolul florei microbiene intestinale în etiopatogenia afecţiunilor inflamatoare intestinale şi, în particular, a bolii Crohn, este confirmat, de exemplu, prin frecvenţa localizării în regiunile cu concentraţii înalte de microbi [1]; afectarea pasajului fecalelor influenţează remisiunea alterărilor endoscopice, care se reinstalează la restabilirea canalizării [2]; modelele experimentale, de exemplu şoarece “knock-out” asupra genei IL-10 etc., demonstrează că colita spontană nu se instalează în cazul menţinerii unor condiţii “axenice” [3]; inflamaţia mucoasei intestinale se instalează după contactul cu substanţa fecalelor [4]; după un tratament chirurgical “curativ”, constând în anastomoză ileo-colică, tratamentul cu antibiotice stopează evoluţia atât a recidivelor endoscopice, cât şi a celor clinice [5]; şi prezenţa fistulelor sau săculeţilor de puroi confirmă suplimentar contribuţia microbilor în evoluţia bolii.

Anterior boala Crohn era tratată cu medicamente abile să diminueze sau să stopeze inflamaţia, de exemplu, cu cortizoni, salazopirină, mesalazină, imunosupresante, substanţe chimioterapeutice specifice, antibiotice şi inhibitori proteici ai factorului de necroză tumorală (TNF). În procesul tratamentului fazei acute a afecţiunii inflamatoare intestinale deseori sunt necesare intervenţii terapeutice mai masive pentru a asigura alimentarea parenterală, pentru a restabili pierderile de proteine, lichide şi săruri, pentru a permite intestinelor un repaus în scopul de a facilita cicatrizarea ulcerelor. Scopul unui asemenea tratament este de a reduce frecvenţa apariţiei repetate a simptomelor şi de a reduce gravitatea acutizărilor, în cazul instalării acestora. În condiţiile actuale, însă, acutizările răspund la tratamentul aplicat în circa 50…70% din cazuri, iar recidivele se instalează la 80% din pacienţi.

Antibioticele de obicei sunt administrate pentru reducerea înmulţirii microbilor luminali; pentru diminuarea stării inflamatoare, susţinute în urma înmulţirii microbilor; pentru reducerea simptomelor fazei acute a bolii, de exemplu, a diareei, durerii intestinale şi a meteorismului, şi pentru prevenirea şi tratamentul complicaţiilor septice, de exemplu, a abceselor, fistulelor şi intoxicaţiei.

Mai frecvent antibioticele aplicate sunt absorbite sistemic, de exemplu, metronidazolul (activ împotriva anumitor paraziţi, concomitent cu numeroase microorganisme anaerobe) şi ciprofloxacina (activă împotriva unor aşa microorganisme, cum ar fi E. coIi, şi enterobacteriile aerobe). Metronidazolul s-a administrat în doze de 10…20 mg/kg/zi timp de 4 luni [6]; în timp ce ciprofloxacina s-a administrat în doze de 1000 mg/zi timp de 6 săptămâni [7], alţi autori au selectat o combinaţie de două antibiotice, folosind metronidazol în doza de 1000 mg/zi şi ciprofloxacină în doza de 1000 mg/zi timp de 12 săptămâni [8]. Biodisponibilitatea sistemică înaltă a acestor antibiotice stă la baza incidenţei înalte a efectelor lor adverse, înregistrate în cadrul tratamentelor de durată lungă, ceea ce influenţează negativ asupra aplicării acestora. Frecvenţa efectelor adverse la administrarea metronidazolului constituie de la 10 până la 20%, în funcţie de doză şi durata tratamentului. Efectele adverse mai frecvente includ: gust metalic, intoleranţă gastrică, greaţă, glosită, cefalee pronunţată, vertij, ataxie, convulsii şi neurotoxicitate. La 50…85% din pacienţii, care au administrat un tratament de lungă durată, s-a înregistrat neuropatie periferică, care regresează doar peste câteva luni după suspendarea tratamentului. Procentul efectelor adverse descrise în studiile asupra ciprofloxacinei variază şi depinde parţial de doză şi de durata tratamentului. Mai frecvente s-au dovedit a fi efectele adverse de origine gastrointestinală, dar deseori a fost descrisă şi creşterea nivelului de transaminază şi reacţii cutanate. Astfel, în acest domeniu persistă necesitatea elaborării unui tratament de lungă durată al afecţiunilor inflamatoare ale tractului digestiv, de exemplu al patologiilor gastrointestinale.

Pentru un preparat farmaceutic utilizat în tratamentul afecţiunilor inflamatoare intestinale (de exemplu, al patologiilor gastrointestinale) ar fi avantajoase una sau mai multe din următoarele caracteristici: activitate la nivel de intestin, absorbţie redusă, controlul nivelului microorganismelor în lumenul intestinal, un spectru larg de acţiune împotriva microbilor (de exemplu, componentelor intestinale gram-pozitive, gram-negative, aerobe şi anaerobe), posibilitatea unei terapii de lungă durată fără efecte adverse, simplitatea administrării pentru a facilita respectarea de către pacient a regimului şi a schemelor curative, chiar şi în cazul unei posibile necesităţi de administrare a unei doze înalte, de exemplu, în cazul necesităţii unui tratament îndelungat şi/sau a unei dozări multiple pe zi.

Antibioticul care posedă câteva din aceste caracteristici este rifaximina (INN - denumire comună internaţională) [9], caracterizată printr-un spectru larg de acţiune împotriva numeroaselor microorganisme gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv microorganisme aerobe şi anaerobe. Un studiu al biodisponibilităţii la voluntarii sănătoşi a demonstrat că la administrare orală se absoarbe mai puţin de 1% de rifaximină şi se concentrează aceasta în lumenul intestinal şi în fecale [10]. Absenţa absorbţiei rifaximinei a fost confirmată la pacienţii cu afecţiuni cronice ale intestinelor [11]. În plus, profilul redus de absorbţie al rifaximinei reduce frecvenţa efectelor adverse şi riscul indezirabil de interacţiuni farmacologice. Astfel, rifaximina poate fi considerată a fi utilă în terapia afecţiunilor inflamatoare cronice intestinale şi, în particular, a bolii Crohn. Eficienţa potenţială a rifaximinei în afecţiunile inflamatoare cronice intestinale a fost confirmată [12], fiind recomandată administrarea rifaximinei pacienţilor cu colită ulceroasă nespecifică severă sau de gravitate medie, refractară la tratamentul cu steroizi.

A fost descrisă rifaximina [13, 14], precum şi un procedeu de fabricare a rifaximinei [18] cu folosirea rifaximinei O în calitate de material iniţial.

Sunt cunoscute şi instrucţiuni privind cristalizarea şi uscarea rifaximinei [15, 16, 17, 18]. În condiţiile experimentale descrise a fost posibilă obţinerea formelor de rifaximină, numite formele α, β, γ, δ şi ε, respectiv.

Rifaximina este aprobată în câteva ţări pentru tratamentul patologiilor, etiologia cărora parţial sau completamente este consecinţă a unor infecţii intestinale acute sau cronice, provocate de microorganisme gram-pozitive şi gram-negative, cu sindroame de diaree, floră microbiană intestinală alterată, episoade de vară similare cu diareea, diaree a călătorilor şi enterocolită; în profilaxia pre- şi postoperatorie a complicaţiilor infecţioase în chirurgia gastrointestinală, precum şi în terapia hiperamoniemiei în calitate de agent concomitent. Rifaximina în prezent se comercializează în formă de tablete sau capsule în doze de 100 şi 200 mg, în formulare pentru copii sau în formă de unguent pentru tratamentul topic al infecţiilor.

Studiile formelor disponibile, în particular, ale tabletelor de 200 mg, atestă utilitatea potenţială a rifaximinei pentru prevenirea recidivelor bolii Crohn după o rezecţie endoscopică. Absenţa grupului placebo în testările clinice, însă, nu permite de a trage anumite concluzii [19]. Însă, posologia propusă de utilizare a tabletelor de 200 mg de rifaximină trebuie considerată a fi suboptimă, din cauza necesităţii administrării până la şase tablete pe zi timp de trei luni, ceea ce conduce la o nerespectare de către pacienţi a regimului şi a schemei de tratament. Tabletele de rifaximină de 200 mg au fost, de asemenea, administrate în tratamentul bolii Crohn în doză de 600 mg/zi timp de 16 săptămâni [20].

Astfel, în domeniul dat există necesitatea unei compoziţii farmaceutice de rifaximină pentru tratamentul infecţiilor, în special, al celor localizate în tractul intestinal. Compoziţiile anterioare după administrare se eliberează şi se distribuie între stomac şi intestine. Astfel, când rifaximina în final ajunge în tractul intestinal, concentraţia este prea mică, ceea ce conduce la necesitatea majorării dozei. Pentru sporirea eficienţei terapeutice a preparatelor antibiotice, în care este inclusă şi rifaximina, în tratamentul afecţiunilor intestinale, cum sunt colitele ulceroase sau boala Crohn, s-au utilizat acoperiri enterosolubile şi polimeri gastrorezistenţi [21], precum şi o formă galenică de 5-nitroimidazol ca microgranule gastrorezistente, care s-a utilizat de asemenea în tratamentul infecţiilor tractului gastrointestinal [22].

De asemenea, se mai cunoaşte un procedeu de protecţie a compuşilor bioactivi de la dezactivare în tractul gastrointestinal, care se realizează prin utilizarea microgranulelor de aceşti compuşi acoperite cu substanţe solubile în regiunea intestinelor [23]. Sau, se mai cunosc microgranule cu învelişuri gastroprotectoare, având una din destinaţiile medicale identică cu cea precedentă [24].

Astfel, acoperirea microgranulelor farmaceutice cu peliculă gastrorezistentă este o tehnică bine cunoscută în domeniul tehnologiei formulărilor farmaceutice. Ea se realizează, în general, în două etape: granulare şi acoperire. În cazul unor substanţe active, care reprezintă particule de dimensiuni foarte mici, inclusiv rifaximina, este foarte dificilă folosirea tehnologiilor standard, cum ar fi acoperirea în strat pseudofluidizat sau în cuvă.

Aceste procedee au un şir de dezavantaje: aglomeraţia frecventă a macroparticulelor sau, în general, obţinerea unui amestec aleatoriu de particule acoperite şi neacoperite.

Procedeul de fabricare a compoziţiilor farmaceutice cu conţinut de rifaximină sub formă de microgranule gastrorezistente, conform prezentei invenţii, înlătură dezavantajele menţionate prin aceea că sub o presiune între 1,0 şi 1,5 bar şi la o viteză a curgerii între 150 şi 300 g/min printr-o duză se pulverizează o suspensie apoasă, conţinând un polimer gastrorezistent împreună cu un agent plastifiant, diluanţi, agent antiadeziv, antiaglomerativ, de glisare, antispumant şi coloranţi, într-un aparat de acoperire cu strat pseudofluidizat, în care un curent de aer încălzit la o temperatură între 50 şi 75°C şi cu un debit de ieşire între 450 şi 650 m3/oră menţine în suspensie rifaximina activă, amestecată cu un agent de intensificare a fluidităţii.

Astfel, s-a constatat că este posibilă fabricarea microgranulelor de rifaximină acoperite enteric prin aplicarea tehnologiei în strat pseudofluidizat (pat fluidizat), care în mod neevident a permis realizarea concomitentă într-o etapă a granulării umede a prafului şi acoperirea enterică a microgranulelor formate cu un polimer rezistent la mediul gastric. Drept rezultat, se minimizează principalele dezavantaje ale granulării umede şi ale acoperirii microgranulelor, ce se manifestă la efectuarea în etape separate. Acest rezultat se datorează şi selectării unor parametri, în funcţie de proprietăţile rifaximinei, cum ar fi raportul potrivit al cantităţii de rifaximină, de polimer enteric, plastifiant şi a parametrilor procesului. În plus, rifaximina tinde spre segregare, fără a permite obţinerea unui amestec omogen. Procedeul, conform prezentei invenţii, permite utilizarea pentru acoperire a unui aparat standard cu strat pseudofluidizat, pulverizarea polimerului enteric direct pe ingredientul activ, fără orice tratament preliminar, cum ar fi granularea sau stratificarea ingredientului activ pe particule inerte.

Microgranulele gastrorezistente de rifaximină, obţinute prin procedeul revendicat, se folosesc în compoziţii farmaceutice.

În aceste compoziţii farmaceutice se folosesc microgranulele gastrorezistente de rifaximină cu un diametru între 1 şi 900µ. În alte variante de realizare microgranulele gastrorezistente de rifaximină din compoziţiile farmaceutice, conform prezentei invenţii, au mărimea diametrului ce variază între 10 şi 500 µ.

În aceste compoziţii farmaceutice se utilizează, de asemenea, polimeri gastrorezistenţi, care sunt insolubili la valori pH între 1,5 şi 4,0 şi solubili la valori pH între 5,0 şi 7,7. Aceşti polimeri se folosesc în calitate de învelişuri gastrorezistente, enterosolubile pentru eliberarea medicamentului în intestin în momentul dezirabil şi sunt selectaţi din celulozacetatftalat, hidroxipropilcelulozacetatftalat, polivinilacetatftalat şi copolimeri ai acidului metacrilic. Cantitatea de polimeri gastrointestinali în compoziţiile farmaceutice, conform prezentei invenţii, constituie între 5 şi 75% de masă în raport cu masa totală a microgranulei. Amestecul gastrorezistent conţine, de asemenea, solvenţi, plastifianţi, agenţi de antiaglomerare, agenţi antiadezivi, agenţi de glisare, antispumanţi şi coloranţi.

În compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, microgranulele gastrorezistente de rifaximină conţin una sau mai multe forme polimorfe de rifaximină sau formă brută. Formele polimorfe sunt selectate din formele α, β, γ, δ şi ε.

Într-una din realizări compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, conţine într-un pacheţel sudat termic: între 1 şi 3000 mg microgranule gastrorezistente de rifaximină menţionate; între 0 şi 450 mg de edulcorant, selectat din grupul ce include: aspartam, zahăr, xilitol, lactiol, SPLENDA®, ciclamat de sodiu, dextroză, fructoză, glucoză, lactoză şi sucroză, sau neohesperedina DC; între 0 şi cca 50 mg de un acid organic, selectat din acid citric, acid acetic, acid adipic, acid fumaric, acid glutaric, acid malic, acid succinic sau acid tartric; între cca 1 şi cca 500 mg agent de suspendare, selectat din unul sau mai mulţi agenţi, cum ar fi polivinilpirolidonă (PVP), carboximetilceluloză de sodiu, pectină, gumă de xantan sau agar-agar; între 0 şi cca 500 mg manitol; între 0 şi cca 4000 mg de alcool glucidic, selectat din unul sau mai mulţi alcooli glucidici, cum este lactitol, maltitol, manitol, sorbitol şi xilitol, gumă de xantan, dextrine sau maltodextrine; între 0 şi cca 300 mg agenţi de aromatizare, selectaţi din grupa ce include: arome de fructe sau legume, şi între 0 şi cca 100 mg de unul sau mai mulţi agenţi de glisare, selectaţi din silicagel, stearat de magneziu sau talc.

În plus, şi mai semnificativ, microgranulele gastrorezistente de rifaximină pot fi, de asemenea, folosite nemijlocit pentru fabricarea tabletelor prin tehnologie de comprimare directă, adăugând umpluturi sau purtători standard.

Astfel, într-o asemenea realizare a prezentei invenţii compoziţia farmaceutică este formulată ca o tabletă comprimată şi conţine: între cca 50 şi cca 1000 mg microgranule gastrorezistente de rifaximină menţionate, între 1 şi 500 mg de unul sau mai mulţi agenţi de diluare, selectaţi din dicalciufosfat, sulfat de calciu, celuloză, celuloză microcristalină (Avicel®), hidroxipropilmetilceluloză, amidon de porumb, lactoză, caolin, clorură de sodiumanitol, amidon uscat; între cca 1 şi cca 500 mg agent de legătură, selectat din unul sau mai muţi agenţi, cum ar fi amidon, gelatină, zaharuri, cum este sucroza, glucoza, dextroza, lactoza; gumă sintetică, alginat de sodiu, carboximetilceluloză, metilceluloză, polivinilpirolidonă, polietilenglicol, etilceluloză, apă, ceruri, alcool; între cca 0 şi cca 20 mg agent de lubrifiere, selectat din talc, stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, uleiuri vegetale hidrogenate, polietilenglicol; între cca 0 şi cca 20 mg de unul sau mai mulţi agenţi de glisare, selectaţi din dioxidul coloidal de siliciu, talc; între 0 şi cca 200 mg de unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare, selectaţi din carboximetilceluloză sodată, amidon de porumb şi amidon de cartof, croscarmeloză, crospovidon, glicolat de sodiu-amidon; între 0 şi cca 10 mg agent de colorare, selectat din unul sau mai mulţi agenţi, cum este dioxidul de titan, oxidul de fier; între 0 şi cca 500 mg de edulcorant, selectat din unul sau mai mulţi agenţi, cum este sucroza, sorbitolul, manitolul, zaharina, acesulfamina, neohesperedina.

Compoziţia farmaceutică, acoperită cu peliculă, conţine pentru o tabletă: între 0 şi cca 50 mg de unul sau mai mulţi polimeri, care sunt selectaţi din celuloză şi derivaţii ei substituenţi, cum ar fi hidroxipropilceluloză, hidroximetilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză; polimeri acrilici, cum ar fi metacrilat şi copolimeri metilmetacrilaţi; între 0 şi cca 5 mg de unul sau mai mulţi agenţi de plastifiere, selectaţi din glicerină, propilenglicol, polietilenglicol, triacetină, monogliceride acetilate, esteri ai acidului citric şi esteri ai acidului ftalic; între 0 şi cca 1 mg agent de stabilizare, cum este EDTA; între 0 şi cca 10 mg de unul sau mai mulţi coloranţi, selectaţi din lacul de albumină, dioxidul de titan, oxidul de fier.

Un alt avantaj suplimentar al prezentei invenţii este că compoziţiile farmaceutice cu conţinut de microgranule gastrorezistente de rifaximină pot fi utilizate direct pentru umplerea capsulelor.

Astfel, compoziţia farmaceutică, conform prezentei invenţii, poate fi, într-o altă realizare, introdusă în capsule gelatinoase solide, conţinând într-o capsulă: între cca 50 şi cca 450 mg microgranule gastrorezistente de rifaximină menţionate, între 0 şi cca 25 mg de unul sau mai mulţi lubrifianţi, selectaţi din talc, stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, uleiuri vegetale hidrogenate, polietilenglicol; între cca 1 şi cca 225 mg de unul sau mai mulţi diluanţi, selectaţi din dicalciufosfat, sulfat de calciu, celuloză, celuloză microcristalină, hidroxipropilmetilceluloză, amidon de porumb, lactoză, caolin, manitol, clorură de sodiu, amidon uscat.

Prezenta invenţie mai prevede într-o altă variantă utilizarea microgranulelor gastrorezistente cu conţinut de rifaximină la fabricarea preparatelor medicinale pentru tratamentul afecţiunilor inflamatoare ale intestinelor, afecţiunea inflamatoare a intestinelor fiind boala Crohn. Valoarea proteinei C-reactive la pacienţii cu maladia Crohn depăşeşte valoarea standard.

Compoziţiile farmaceutice cu conţinut de microgranule gastrorezistente de rifaximină se prepară prin suspensionarea componentelor în apă demineralizată şi omogenizarea suspensiei într-un sistem de amestecare cu viteză mare, potrivit fiind omogenizatorul Ultra Turax, pentru a obţine o suspensie omogenă care conţine de la 15 până la 30% de particule solide. Suspensia omogenă cu conţinut de substanţă gastrorezistentă poate fi aplicată cu un sistem de acoperire sau cu un aparat cu strat pseudofluidizat.

În prezenta invenţie s-a folosit tehnologia cu strat pseudofluidizat. Amestecul cu conţinut de ingredient activ se menţine în suspensie cu un flux de aer cald, suspensia gastrorezistentă fiind pulverizată printr-o duză, montată în partea superioară (pulverizare superioară) sau în partea inferioară (pulverizare inferioară - sistemul Wurster) a aparatului. De exemplu, aparatul cu strat pseudofluidizat de tip Glatt GPG 30 a fost folosit cu un sistem Wurster de 18 ţoli cu o duză de pulverizare de 1,8 mm.

Parametrii procesului, inclusiv temperatura aerului, care intră, temperatura produsului şi viteza de aplicare a peliculei, sunt controlaţi special. Viteza de aplicare a peliculei şi temperatura aerului sunt ajustate pentru a evita supraîncălzirea produsului în urma formării neomogene a microgranulelor gastrorezistente (uscarea rapidă a produsului) sau aglomerarea amestecului, care urmează a fi acoperit, pentru a încetini uscarea produsului.

La fabricarea, de exemplu, a unui lot de 25 kg de rifaximină gastrorezistentă se poate folosi pulverizarea prin duză de la 150 până la 300 g/min. Se poate folosi, de asemenea, pulverizarea prin duză de la 150 până la 250 g/min şi la o presiune de la 1,0 până la 1,5 bar (1,0…1,5x105 Pa). Viteza şi presiunea pot fi reglate independent. Temperatura produsului în timpul pulverizării se menţine constantă între circa 20 şi 40°C. Temperatura aerului la intrare de asemenea poate fi reglată între circa 40 şi 75°C, mai potrivită fiind între circa 60 şi 70°C.

Microgranulele gastrorezistente obţinute sunt formulate în compoziţii de preparate farmaceutice în scopul obţinerii, după adiţia apei, a unor suspensii cu gust plăcut pentru pacienţi. În acest scop se adaugă edulcoranţi, cum ar fi zaharoză, sorbitol, manitol, zaharină, acesulfam, neohesperidină; agenţi de suspensionare, de exemplu, polivinilpirolidonă (PVP), carboximetilceluloză sodată, pectină, gumă de xantan, agar şi agenţi de glisare, de exemplu silicagel.

Microgranulele gastrorezistente se amestecă cu excipienţii menţionaţi într-un aparat potrivit, de exemplu, cu malaxorul biconic sau cu malaxorul în formă de V, într-o perioadă de timp necesară pentru omogenizarea microgranulelor gastrorezistente în amestec. Raportul dintre microgranulele gastrorezistente şi excipienţi constituie de la 1:0,1 până la 1:10, mai potrivit fiind de la 1:0,5 până la 1:5. Amestecul obţinut se poate distribui în pacheţele, care conţin rifaximină în cantitate de la 1 mg până la 3000 mg, mai potrivită fiind de la 50 până la 800 mg.

Microgranulele gastrorezistente de rifaximină obţinute pot fi comprimate direct în tablete după amestecarea cu excipienţi potriviţi, cum ar fi diluanţi, de exemplu dicalciufosfat, sulfat de calciu, celuloză, celuloză microcristalină (AVICEL®), hidroxipropilmetilceluloză, amidon de porumb, lactoză, caolin, manitol, clorură de sodiu, amidon uscat; agenţi de legătură, de exemplu, amidon, gelatină; zaharuri, cum ar fi zaharoză, glucoză, dextroză, lactoză, gumă sintetică, alginat de sodiu, carboximetilceluloză, metilceluloză, polivinilpirolidonă, polietilenglicol, etilceluloză, apă, ceruri, alcool; lubrifianţi, de exemplu, talc, stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, uleiuri vegetale hidrogenate, polietilenglicol; agenţi de glisare, cum ar fi dioxidul de siliciu coloidal, talc; agenţi de dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb şi amidon de cartofi, croscarmeloză, crospovidon, glicolat de sodiu-amidon; agenţi de colorare, edulcoranţi, de exemplu, zaharoză, sorbitol, manitol, zaharină, acesulfam, neohesperedină.

Pentru fabricarea tabletelor se pot folosi tehnologii şi aparate standard, cunoscute oricărui specialist în domeniu. Microgranulele gastrorezistente sunt amestecate cu excipienţii menţionaţi într-un aparat potrivit, cum ar fi malaxorul biconic sau agitatorul în formă de V, o perioadă de timp necesară pentru a obţine omogenitatea microgranulelor gastrorezistente în amestec.

Granulele gastrorezistente de rifaximină au proprietăţi bune în ceea ce priveşte fluiditatea, coeziunea şi lubrifierea, astfel raportul între microgranulele gastrorezistente şi excipienţi constituie de la 1:0,2 până la 1:0,05, mai potrivit fiind de la 1:0,15 până la 1:0,1. Amestecul obţinut poate fi presat, folosind un poanson potrivit, pentru a obţine tablete cu conţinut de la 50 până la 600 mg, mai potrivit fiind de la 100 până la 500 mg. Cum s-a menţionat, proprietăţile utilie ale microgranulelor gastrorezistente de rifaximină permit de a obţine un amestec potrivit pentru comprimare directă cu adiţia unei cantităţi minime de excipient. Posibilitatea obţinerii tabletelor, folosind un amestec cu conţinut de până la 93% de microgranule gastrorezistente, este un avantaj suplimentar: aceasta permite de a menţine o doză de 400 mg cu dimensiuni potrivite pentru ca pacientul să respecte regimul şi schema de tratament.

Tabletele pot fi acoperite cu o peliculă hidrofilă standard pentru a obţine mascarea gustului şi pentru a ameliora aspectul exterior. Substanţe potrivite ar putea fi: hidroxietilceluloza, hidroxipropilceluloza, (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropilmetilceluloza (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), polivinilpirolidona.

Tableta cu conţinut de microgranule gastrorezistente de rifaximină poate fi acoperită cu peliculă prin oricare procedeu standard, cunoscut oricărui specialist în domeniu, selectând în calitate de polimer una sau mai multe substanţe, selectate din celuloză şi variantele ei substituente, cum ar fi hidroxipropilceluloză, hidroximetilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză. Alternativă pentru eterii celulozei pot fi unii acrilaţi, de exemplu copolimeri de metacrilat şi metilmetacrilat. Polimerii pot fi utilizaţi în formă de soluţii sau sisteme apoase, sau sisteme pe bază de solvenţi organici. Includerea unui plastifiant ameliorează flexibilitatea peliculei de acoperire; graţie adiţiei plastifiantului se reduce riscul fisurării peliculei şi se ameliorează adeziunea peliculei la substrat. Exemplele de plastifianţi tipici includ: glicerină, propilenglicol, polietilenglicol, triacetină, monogliceride acetilate, eteri citraţi şi eteri ftalaţi.

Pentru ameliorarea aspectului exterior al produsului de obicei se folosesc coloranţii. Pot fi folosiţi coloranţi hidrosolubili şi/sau solubili în solvenţi organici, de exemplu lac de albumină, dioxid de titan, oxid de fier. În final, la acoperire pot fi adăugaţi stabilizatori, de exemplu EDTA.

Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-4, care reprezintă:

fig.1, microfotografia SEM a microgranulelor gastrorezistente de rifaximină, care demonstrează eficienţa procedeului, conform prezentei invenţii, în realizarea unui strat complet de acoperire în jurul rifaximinei;

fig.2, microfotografia SEM a unei singure granule din microgranulele gastrorezistente de rifaximină, care demonstrează expres că rifaximina este acoperită în întregime cu un polimer enteric. Dimensiunile particulelor sunt suficient de omogene, fără glomerule mari sau praf foarte fin. În cazul în care acestea ar fi prezente, unul sau ambele aspecte ar avea un impact negativ în orice preparat medicamentos ulterior;

fig.3, profilurile (curbele) de dizolvare. Drept confirmare a acoperirii complete profilul de dizolvare a microgranulelor gastrorezistente de rifaximină atestă că rifaximina este completamente reţinută la un pH redus şi eliminată la un pH mai mare de 5,0;

fig.4, microfotografia SEM a microgranulelor gastrorezistente de rifaximină comprimate în tabletă.

Rezultatele din această figură şi din fig. 3 atestă că comprimarea nu afectează integritatea stratului gastrorezistent al microgranulelor comprimate în tablete.

Exemplele care urmează vor fi considerate ilustrative şi nu restrictive.

Exemplul 1

Procedeul de fabricare a compoziţiilor cu conţinut de rifaximină sub formă de microgranule gastrorezistente

Într-un aparat cu strat pseudofluidizat Glatt GPC 30, cu sistemul Wurster de 18 ţoli cu o duză de pulverizare de 1,8 mm se încarcă 25000 g praf de rifaximină şi 125 g Aerosil în calitate de fluidizant. Totodată, într-un malaxor prin agitaţie se prepară o suspensie, folosind 48107 g apă demineralizată, 9281 g copolimer de acid metacrilic şi etilacrilat, comercializat cu marca KOLLICOAT® MAE 100 P, 1392 g propilenglicol, 2475 g talc, 557 g dioxid de titan FU şi 62 g oxid de fier E172. Componentele solide ale suspensiei se amestecă omogen în apă demineralizată cu un omogenizator cu viteză înaltă (Ultra Turax). Suspensia preparată se debitează în sistemul de pulverizare al aparatului cu strat pseudofluidizat şi se pulverizează sub o presiune de la 1,0 până la 1,5 bar (1,0…1,5x105 Pa) printr-o duză de 1,8 mm pe amestecul de praf de rifaximină şi Aerosil 200, menţinut în suspensie în stratul fluid cu un flux de aer cald.

Condiţiile de fabricare sunt prezentate în tab. 1.

Tabelul 1

Parametrii procesului Faza de încălzire prealabilă Aplicarea soluţiei de acoperire Uscarea Fluxul de aer la intrare (m3/h) 400 ± 100 550 ± 100 350 ± 50 Temperatura aerului la intrare (°C) 60 ± 2 60 ± 10 50 ± 2 Temperatura produsului (°C) 32 25…27 30 ± 2 Presiunea de pulverizare (bar) (faza iniţială) 1…1,5 ± 0,1 Viteza de pulverizare (g/min) 150…200

Microgranulele obţinute au fost supuse unei analize granulometrice prin tehnologia de difuzie a luminii, folosind aparatul Malvern Mastersizer 2000, şi s-au înregistrat rezultatele următoare:

100% < 200 µ

99,17% < 150 µ

90,03% < 100 µ

48,37% < 50 µ

6,20% < 10 µ.

În preparatul cu microgranule gastrorezistente rifaximina constituie 61,4% din masa totală de particule.

Exemplul 2

Microscopia SEM a microgranulelor gastrorezistente de rifaximină

Pentru observaţii s-a folosit instrumentul SEM Philips 151.

Pe microgranulele gastrorezistente de rifaximină se pulverizează aur sub un curent continuu de 30 mA, obţinând un strat de Au de circa 100 nm. S-a aplicat o tensiune de accelerare de 15 kV.

Imaginile se înregistrau în formă digitală cu o cameră CCD (cameră cu legătură de sarcină). Imaginea microgranulelor de rifaximină este prezentată în fig. 1a, în timp ce în fig. 1b este prezentat elementul unei microgranule aparte.

Exemplul 3

Microgranule gastrorezistente de rifaximină, preparate în pacheţele sudate termic

9,12 kg de microgranule gastrorezistente de rifaximină, preparate conform exemplului 1, 19,58 kg sorbitol, 0,49 kg aspartam, 0,21 kg acid citric anhidru, 2,10 kg pectină, 2,10 kg manitol, 0,21 kg neohesperidină DC, 1,12 kg aromatizant de vişin şi 0,07 kg silicagel se cern printr-o sită cu orificii de 0,5 mm, apoi se amestecă timp de 20 min într-un malaxor de tip V. Amestecul obţinut se distribuie în pacheţele sudate termic, conţinând câte 5 g de produs, care corespunde cantităţii de 800 mg de rifaximină.

În tab. 2 este prezentată compoziţia produsului medicamentos din pacheţelul sudat termic.

Tabelul 2

Componente Cantitate mg % Microgranule gastrorezistente de rifaximină (corespunzătoare cantităţii de 800 mg de rifaximină) 1303 26,06 Aspartam 70 1,40 Acid citric anhidru 30 0,60 Pectină 300 6,00 Manitol 300 6,00 Neohesperidină DC 30 0,60 Sorbitol 2797 55,94 Agent de corijare de vişin 160 3,20 Silicagel 10 0,20

Exemplul 4

Microgranule gastrorezistente de rifaximină, preparate în formă de tablete comprimate

9,3 kg microgranule gastrorezistente de rifaximină, preparate conform exemplului 1, 593 g glucolat sodiu amidon, 100 g stearat de magneziu se cern printr-o sită cu orificii de 0,5 mm, apoi se amestecă timp de 20 min într-un malaxor de tip V. Amestecul obţinut se presează, folosind o maşină rotativă de tabletare (Fette 1200), utilată cu poansoane alungite cu gradaţia 19x9 mm, masa finală fiind de 718 mg (care corespunde conţinutului de rifaximină de 400 mg).

Compoziţia tabletei este prezentată în tab. 3.

Tabelul 3

Compoziţia tabletei Cantitatea mg % Microgranule gastrorezistente de rifaximină (corespunzător unei cantităţi de 400 mg de rifaximină) 650,00 90,53 Sodiu-carboximetilceluloză 34,95 4,87 Avicel PH 101 24,31 3,34 Stearat de magneziu 8,74 1,21 Total 718,00 100,00

Tabletele se acoperă apoi cu o peliculă de hidroxipropilmetilceluloză, folosind utilaj tradiţional cu cuvă, pentru a ameliora aspectul exterior şi gustul.

Compoziţia peliculei unitare este prezentată în tab. 4.

Tabelul 4

Compoziţia de acoperire Cantitatea (mg) HPMC 14,07 Dioxid de titan 4,10 Na-EDTA 0,05 Propilenglicol 1,37 Oxid de fier roşu E 172 0,41

Exemplul 5

Microgranule gastrorezistente de rifaximină, preparate în capsulă solidă

9,0 kg microgranule gastrorezistente de rifaximină se prepară conform exemplului 1, se amestecă şi se cern printr-o sită cu orificii de 0,5 mm cu 110 g talc şi 1,1 kg lactoză. Amestecul obţinut se introduce în capsule gelatinoase solide de tip 000, utilizând echipament standard, similar dispozitivului Zanasi LZ64, cu masa finală de 461,00, corespunzător unui conţinut de 270 mg rifaximină.

Compoziţia pentru o capsulă este prezentată în tab. 5.

Tabelul 5

Compoziţie pentru o capsulă Cantitatea mg % Microgranule gastrorezistente de rifaximină (corespunzător unei cantităţi de 270 mg rifaximină) 406,00 88,01 Talc 5,00 1,01 Lactoză 50,00 10,8

Exemplul 6

Performanţa de dizolvare a microgranulei gastrorezistente de preparat farmaceutic cu conţinut de rifaximină

Gastrorezistenţa preparatului farmaceutic s-a estimat în conformitate cu descrierea de la pag. 247 din US Pharmacopeia (USP), ed. 28a.

Testul de dizolvare a preparatelor farmaceutice cu conţinut de microgranule gastrorezistente de rifaximină, descrise în exemplele 1, 3 şi 4, a celor care constau din microgranule gastrorezistente de rifaximină, a pacheţelelor sudate termic cu conţinut de microgranule gastrorezistente de rifaximină şi a tabletelor, care conţin microgranule gastrorezistente de rifaximină, respectiv, s-a efectuat în condiţiile următoare:

Echipament: SOTAX AT7 Smart

Mediu: HCl 0,1N, pH 1; peste 2 ore se adaugă un tampon fosfat cu 2% laurilsulfat de sodiu pentru ajustarea pH-ului până la 6,8.

Viteză de agitare: 100 rot/min

Temperatură: 37°C

Timpul de colectare a mostrelor: 120, 135, 150 şi 180 min.

Conţinutul de rifaximină dizolvată se măsoară prin metoda HPLC.

Rezultatele prezentate în tab. 6 reprezintă media din şase măsurări şi se exprimă în procente de dizolvare în raport cu cantitatea sumară de rifaximină.

Tabelul 6

Timpul Dizolvare (%) (min) Microgranule Tablete Pacheţele HCl 0,1 N, pH 1 120 2,41 1,07 2,57 Tampon fosfat, pH 6,8 135 93,8 67,9 90,3 Tampon fosfat, pH 6,8 150 95,4 81,6 95,1 Tampon fosfat, pH 6,8 165 97,2 88,1 96,4 Tampon fosfat, pH 6,8 180 97,4 93,1 96,2

După 12 luni de păstrare la 25°C microgranulele, preparate conform exemplului 1, demonstrează profil similar de dizolvare, şi anume dizolvarea constituind 2,2% peste 120 min la pH 1 în acid clorhidric de 0,1n şi 91,1% - peste 60 min în tampon fosfat la pH 6,8.

Exemplul 7

Tratamentul maladiei Crohn

Preparatul farmaceutic de rifaximină cu conţinut de microgranule gastrorezistente, descris în exemplul 3, s-a utilizat într-o cercetare clinică randomizată multicentrică, în comparaţie cu placebo, la pacienţii afectaţi de maladia Crohn. Lotul de studiu l-au constituit 55 pacienţi cu maladia Crohn în faza acută, şi în fază cu gravitate de la uşoară până la moderată, cu valori ale CDAI (Indice Activ al Maladiei Crohn) de la 200 până la 300 puncte. Rezultatul final primar reprezenta procentul pacienţilor cu remisiune clinică, definită ca CDAI sub 150 de puncte la finalul studiului. Pacienţii, repartizaţi în două loturi: lotul A din 27 pacienţi şi lotul B - 28 pacienţi, au fost trataţi timp de 12 săptămâni în conformitate cu următoarele scheme terapeutice:

Lotul A: rifaximină 800 mg, administrată de 2 ori pe zi în doză sumară egală cu 1600 mg/24 ore;

Lotul B: placebo, administrată de 2 ori pe zi în cantitate corespunzătoare conţinutului de substanţă activă în doză.

Rezultatul final primar, remisiune clinică peste 12 săptămâni de tratament, s-a înregistrat la 51,9% din pacienţii, care au administrat preparat gastrorezistent, şi la 32,1% din pacienţii, care au administrat placebo. În plus, numai unul din pacienţii trataţi cu rifaximină a fost nevoit să părăsească acest studiu clinic mai devreme din cauza eşecului tratamentului, în timp ce dintre pacienţii trataţi cu placebo nouă au întrerupt tratamentul.

Rezultatele sunt prezentate în tab. 7.

Tabelul 7

Lotul Numărul cazurilor de remisiuni clinice Numărul cazurilor de eşec al tratamentului A (rifaximină) 27 pacienţi 14 (51,9%) 1 (3,4%) B (placebo) 28 pacienţi 9 (32,1%) 9 (32,1%)

Exemplul 8

Tratamentul pacienţilor cu maladia Crohn, caracterizată prin nivel de proteină C-reactivă, care depăşeşte nivelul normal

În debutul tratamentului la 31 de pacienţi se înregistra un nivel al proteinei C-reactive şi al indicelui de inflamaţie în proces ce depăşea nivelul normal. Pacienţii au fost repartizaţi în două loturi: unul din 16 persoane, care au administrat rifaximină, şi al doilea - 15 persoane tratate cu placebo, cum se descrie în exemplul 3.

Rezultatul final primar, remisiune clinică, s-a înregistrat la 62,5% din pacienţii trataţi cu compoziţie nouă de rifaximină şi doar la 20,5% din pacienţii trataţi cu placebo. În plus, niciunul din pacienţii trataţi cu rifaximină nu a părăsit studiul clinic din cauza eşecului terapeutic, comparativ cu 6 pacienţi trataţi cu placebo.

În tab. 8 sunt prezentate rezultatele obţinute.

Tabelul 8

Subgrupul cu nivelul proteinei C depăşind cel normal Numărul cazurilor de remisiune clinică Numărul cazurilor de eşec al tratamentului 16 pacienţi trataţi cu rifaximină 10 (62,5%) 0 (0%) 15 pacienţi trataţi cu placebo 3 (20%) 6 (40%)

Procentul efectelor adverse a fost similar în ambele loturi, confirmând toleranţa foarte bună a compoziţiei cu rifaximină la o administrare continuă şi îndelungată.

1. Jannowitz, H.D., Inflamm. Bowel Dis., 1998, 44, 29-39

2. Rutgeerts, P., Lancet, 1991, 338, 771-774

3. Blumberg, R.S., Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6), 648-656

4. Harper P.H., Gut, 1985, 26(3), 279-284

5. Cameron J. L., Ann. Surg., 1992, 215, 546-552

6. Sunterland, L., Gut, 1991, 32, 1071-1705

7. Colombel J. F., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 674-678

8. Prantera, Am. J. Gastroenterol., 1996, 91, 328-332

9. The Merck Index, XIII Ed., 8304

10. Descombe J.J. et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994, 14(2), 51-56

11. Rizzello, Eur. J. Clin Pharmacol., 1998, 54, 91-93

12. Gionchetti P., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999, 44, 1220-1221

13. IT 1154655 B 1987.01.21

14. EP 0161534 A2 1985.11.21

15. MI2003002144 A 2003

16. EP 1557421 A1 2005.07.27

17. US 20050101598 A1 2005.05.12

18. WO 2005044823 A2 2005.05.19

19. Rizzello, Gut., 2000, 47, Supp. 3, A12

20. Shafran, I. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl.) S-250

21. US 68610053 B1 2005.03.01

22. US 5549911 A 1996.08.27

23. US 5592021 A 1997.01.07

24. US 6355676 A1 2001.03.12

Claims

1. Procedeu de fabricare a compoziţiilor farmaceutice cu conţinut de rifaximină sub formă de microgranule gastrorezistente, având dimensiunea între cca 1 şi 900 µm, constând în pulverizarea sub o presiune între 1,0 şi 1,5 bar şi cu o viteză a curgerii între 150 şi 300 g/min printr-o duză a unei suspensii apoase, conţinând un polimer gastrorezistent împreună cu un agent plastifiant, diluanţi, antiadezivi, antiaglomerativ, glisant, antispumant şi colorant, într-un aparat de acoperire cu pat fluidizat, în care un curent de aer încălzit la o temperatură între 50 şi 75°C şi cu un debit de ieşire între 450 şi 650 m3/oră menţine în suspensie rifaximina activă, amestecată cu un agent de sporire a fluidităţii.

2. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de microgranule gastrorezistente de rifaximină obţinute conform procedeului definit în revendicarea 1.

3. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că microgranulele gastrorezistente de rifaximină au mărimea diametrului între 1 şi 900 µm.

4. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că microgranulele gastrorezistente de rifaximină au mărimea diametrului între 10 şi 500 µm.

5. Compoziţie, conform oricăreia din revendicările de la 2 până la 4, caracterizată prin aceea că se utilizează polimeri gastrorezistenţi, care sunt insolubili la valori pH între 1,5 şi 4,0 şi solubili la valori pH între 5,0 şi 7,7.

6. Compoziţie, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că polimerii sunt selectaţi din celulozacetatftalat, hidroxipropilcelulozacetatftalat, polivinilacetatftalat şi copolimeri ai acidului metacrilic.

7. Compoziţie, conform oricăreia din revendicările 5 şi 6, caracterizată prin aceea că cantitatea de polimeri gastrointestinali constituie între 5 şi 75% de masă în raport cu masa totală a microgranulei.

8. Compoziţie, conform oricăreia din revendicările de la 5 până la 7, caracterizată prin aceea că amestecul gastrorezistent conţine de asemenea solvenţi, plastifianţi, agenţi de antiaglomerare, glisanţi, antiaderenţi, antispumanţi şi coloranţi.

9. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că microgranulele gastrorezistente de rifaximină conţin una sau mai multe forme polimorfe de rifaximină sau forma brută.

10. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că formele polimorfe sunt selectate din formele α, β, γ, δ şi ε.

11. Compoziţie farmaceutică, care conţine într-un pacheţel sudat termic: între 1 şi 3000 mg microgranule gastrorezistente de rifaximină, conform revendicării 2; între 0 şi 450 mg de unul sau mai mulţi edulcoranţi, selectaţi din aspartam, zahăr, xilitol, lactitol, SPLENDA ®, ciclamat de sodiu, dextroză, fructoză, glucoză, lactoză şi sucroză, sau neohesperedină DC; între 0 şi cca 50 mg de unul sau mai mulţi acizi organici, selectaţi din acid citric, acid acetic, acid adipic, acid fumaric, acid glutaric, acid malic, acid succinic sau acid tartric; între cca 1 şi cca 500 mg de unul sau mai mulţi agenţi de suspendare, selectaţi din polivinilpirolidonă (PVP), carboximetilceluloză sodată, pectină, gumă de xantan sau agar-agar; între 0 şi cca 500 mg manitol; între 0 şi cca 4000 mg de unul sau mai mulţi alcooli glucidici, selectaţi din grupul constituit din lactitol, maltitol, manitol, sorbitol şi xilitol, gumă de xantan, dextrine sau maltodextrine; între 0 şi cca 300 mg de unul sau mai mulţi agenţi aromatizanţi, selectaţi din una sau mai multe arome de fructe sau legume şi între 0 şi cca 100 mg de unul sau mai mulţi glisanţi, selectaţi din silicagel, stearat de magneziu sau talc.

12. Compoziţie farmaceutică, care conţine într-o tabletă comprimată: între cca 50 şi cca 1000 mg microgranule gastrorezistente de rifaximină, conform revendicării 2; între 1 şi 500 mg de unul sau mai mulţi agenţi de diluare, selectaţi din dicalciufosfat, sulfat de calciu, celuloză, celuloză microcristalină (Avicel®), hidroxipropilmetilceluloză, amidon de porumb, lactoză, caolin, clorură de sodiumanitol, amidon uscat; între cca 1 şi cca 500 mg de unul sau mai mulţi lianţi, selectaţi din amidon, gelatină, zaharuri ca sucroza, glucoza, dextroza, lactoza; guma sintetică, alginatul de sodiu, carboximetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidona, polietilenglicolul, etilceluloza, apa, cerurile, alcoolul; între 0 şi cca 20 mg de unul sau mai mulţi lubrifianţi, selectaţi din talc, stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, uleiuri vegetale hidrogenate, polietilenglicol; între 0 şi cca 20 mg de unul sau mai mulţi glisanţi, selectaţi din dioxidul coloidal de siliciu, talc; între 0 şi cca 200 mg de unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare, selectaţi din carboximetilceluloză sodată, amidon de porumb şi cartof, croscarmeloză, crospovidon, glicolat de sodium-amidon; între 0 şi cca 10 mg de unul sau mai mulţi coloranţi, selectaţi din dioxid de titan, oxid de fier; între 0 şi cca 500 mg de unul sau mai mulţi edulcoranţi, selectaţi din sucroză, sorbitol, manitol, zaharină, acesulfamină, neohesperedină.

13. Compoziţie farmaceutică, preparată folosind o compoziţie conform revendicării 2, acoperită cu peliculă, care conţine pentru o tabletă: între 0 şi cca 50 mg de unul sau mai mulţi polimeri, selectaţi din celuloză şi derivaţii săi ca hidroxipropilceluloza, hidroximetilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza; polimeri acrilici, cum ar fi metacrilatul şi copolimerii metilmetacrilaţi; între 0 şi cca 5 mg de unul sau mai mulţi plastifianţi, selectaţi din glicerină, propilenglicol, polietilenglicol, triacetină, monogliceride acetilate, esteri ai acidului citric şi ftalic; între 0 şi cca 1 mg agent de stabilizare, de exemplu EDTA; între 0 şi cca 10 mg de unul sau mai mulţi coloranţi, selectaţi din lacul de albumină, dioxidul de titan, oxidul de fier.

14. Compoziţie farmaceutică sub formă de capsule gelatinoase vârtoase, care conţine într-o capsulă: între cca 50 şi 450 mg microgranule gastrorezistente de rifaximină, conform revendicării 2; între 0 şi cca 25 mg de unul sau mai mulţi lubrifianţi, selectaţi din talc, stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, uleiuri vegetale hidrogenate, polietilenglicol; între cca 1 şi cca 225 mg de unul sau mai mulţi diluanţi, selectaţi din dicalciufosfat, calciusulfat, celuloză, celuloză microcristalină, hidroxipropilmetilceluloză, amidon de porumb, lactoză, caolin, manitol, clorură de sodiu, amidon uscat.

15. Utilizare a microgranulelor gastrorezistente cu conţinut de rifaximină, conform revendicării 2, la fabricarea preparatelor medicinale pentru tratamentul afecţiunilor inflamatoare ale intestinelor.

16. Utilizare, conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că afecţiunea inflamatoare a intestinelor reprezintă boala Crohn.

17. Utilizare, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că valoarea proteinei C-reactive la pacienţii cu boala Crohn depăşeşte valoarea standard.