ME00199B - Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin - Google Patents

Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin

Info

Publication number
ME00199B
ME00199B MEP-2008-311A MEP2008311A ME00199B ME 00199 B ME00199 B ME 00199B ME P2008311 A MEP2008311 A ME P2008311A ME 00199 B ME00199 B ME 00199B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
rifaximin
group
microgranules
cellulose
gastro
Prior art date
Application number
MEP-2008-311A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Giuseppe C Viscomi
Ernesto Palazzini
Villiam Zamboni
Maria Rosaria Pantaleo
Original Assignee
Alfa Wassermann Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Wassermann Spa filed Critical Alfa Wassermann Spa
Publication of ME00199B publication Critical patent/ME00199B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Cilj pedmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin u obliku mikrogranula koje su učinjene gastrorezistentnim pomoću polimera koji je nerastvoran pri pH vrednostima između 1,5 i 4,0, a koji se rastvara pri pH vrednosti između 5,0 i 7,5; da obezbedi pripremanje i upotrebu ovih formulacija u proizvodnji medicinskih preparata koji su korisni u tretmanu inflamatome bolesti creva (IBC), posebno Hronove bolesti. Cilj pedmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin u obliku mikrogranula koje su učinjene gastrorezistentnim pomoću polimera koji je nerastvoran pri pH vrednostima između 1,5 i 4,0, a koji se rastvara pri pH vrednosti između 5,0 i 7,5; da obezbedi pripremanje i upotrebu ovih formulacija u proizvodnji medicinskih preparata koji su korisni u tretmanu inflamatome bolesti creva (IBC), posebno Hronove bolesti.

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin u obliku mikrogranula koje su učinjene " gastrorezistentnim primenom polimera koji je nerastvoran u opsegu pH vredosti između 1,5 i 4,0, a rastvoran je u opsegu pH vredosti između 5,0 i 7,5, a takođe se odnosi i na njihovo dobijanje i upotrebu pri proizvodnji medicinskih preparata koji su korisni u tretmanu inflamatome bolesti creva (IBC), pre svega Hronove bolesti.
Pozadina pronalaska
Intestinalni trakt može biti zahvaćen brojnim inflamatomim bolestima, koje se uopšteno označavaju kao inflamatome bolesti creva. Konkretno, Hronova bolest je ozbiljno hronično inflamatomo oboljenje koje zahvata različite nivoe digestivnog trakta, od usta do anusa, a posebno se često sreće u završnom delu tankog creva - u ileumu, takođe u debelom crevu, ili u oba navedena segmenta, a ponekad se može sresti na sluzokoži debelog creva i u analnoj regiji. U zahvaćenom delu creva se u čitavoj debljini crevnog zida javljaju inflamacija, edem i ulceracije, što dovodi do pojave stenoze, krvarećih ulceracija i bola, dok su nezahvaćeni delovi tkiva naizgled normalni. Za Hronovu bolest je karakteristično postojanje perioda sa inflamatomim simptomima različite izraženosti: dijareja, abdominalni bol i gubitak težine, pri čemu su ove tegobe obično praćene pojavom ragada ili peri-rektalnih fistula. Dve trećine do tri četvrtine pacijenata sa Hronovom bolešću zahteva hirurško lečenje u nekom trenutku trajanja bolesti. Hirurško lečenje se koristi ili za otklanjanje simptoma koji ne reaguju na medikamentnu terapiju ili za otklanjanje komplikacija kao što su blokada, perforacija, apsces ili krvarenje iz creva.
Uloga crevne bakterijske flore u etiopatogenezi inflamatomih bolesti creva, a posebno u Hronovoj bolesti, se ogleda, na primer, u čestoj lokalizovanosti u oblastima sa visokom koncentracijom bakterija (Jannowitz, H.D., Inflamm. Bowel Dis., 1998, 44: 29-39); skretanje fekalnog toka određuje remisiju endoskopski primećenih oštećenja, koja se ponovo pojavljuju nakon ponovnog uspostavljanja protoka fekalnih materija (Rutgeerts, P., Lancet, 1991, 338: 771 - 774); eksperimentalni modeli, npr., model knock-out miša za gen za IL-10 ili ta druge gene, pokazuje da se spontani kolitis ne razvija ukoliko se "stanje bez bakterija" održava (Blumberg, R.S., Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6): 648 - 56); inflamacija intestinalne sluzokože se razvija nakon kontakta sa fekalnim materijalom (Harper, P.H., Gufi 1985, 26(3): 279-84); nakon hirurške "kurativne" terapije koja podrazumeva uspostavljanje ileokolične anastomoze, antibiotski tretman odlaže razvoj i endoskopski i klinički definisanih relapsa (Cameron, J.L., Ann. Surg., 1992, 215: 546-52); prisustvo fistula ili apscesnih vreća dalje ukazuje na bakterijski doprinos razvoju oboljenja.
Hronova bolest je ranije bila lečena lekovima koji nisu mogli da umanje ili da kontrolišu inflamaciju, npr., kortizonskim preparatima, salazopirinom, mesalazinom, imunosupresivima, specifičnim hemioterapeuticima, antibioticima i proteinskim inhibitorima dej stava faktora nekroze tumora (TNF). Tokom tretmana akutne faze inflamatome bolesti creva, obično su potrebni jači tretmani, kako bi se osiguralo parenteralno raspoređivanje, kako bi se nadoknadio gubitak proteina, tečnosti i elektrolita, kako bi se omogućio miran period za crevno tkivo u cilju pospešivanja stvaranja ožiljaka na mestu ulceracija. Cilj terapije je da se umanji učestalost ponovnog pojavljivanja simptoma i da se umanji ozbiljnost akutnih epizoda, onda kada se one pojave. Međutim, sa trenutno postojećim terapijama, akutne epizode odgovaraju na tretman u oko 50 - 70% slučajeva, ali se relapsi javljaju kod 80% pacijenata.
Antibiotici se obično koriste da umanje rast bakterija u lumenu creva; da umanje inflamatomo stanje koje se održava kao rezultat bakterijskog rasta; da se ublaže simptomi u akutnoj fazi oboljenja, npr., dijareja, intestinalni bol i meteorizam; kao i da se spreči nastanak i da se leče septične komplikacije, npr., pojava apscesa, fistula i stanja intoksikacije.
Najčešće korišćeni antibii tici se sistemski apsorbuju, na primer, metronidazol (aktivan protiv nekih parazita, kao i protiv mnogih anaerobnih bakterija) i ciprofloksacin (aktivan protiv bakterija kao što su E. coli i aerobne enterobakterije).
Metronidazol se koristi u dozi od 10-20 mg/kg na dan tokom 4 meseca (Sunterland, L, Gut, 1991, 32: 1071 - 5), dok se ciprofloksacin koristi u dozi od 1000 mg na dan tokom 6 nedelja (Colombel, J.F., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94: 674 - 8), dok je Prantera (Prantera, Am. J. Gastroenterol., 1996, 91: 328 - 32) usvojio kombinaciju ova dva antibiotika i koristi metronidazol u dozi od 1000 mg na dan, a ciprofloksacin u dozi od 100 mg na dan tokom 12 nedelja. Izražena sistemska bioraspoloživost ovih antibiotika je osnovni uzrok visoke incidsnce njihovih sporednih dejstava koja se javljaju tokom dugotrajnih terapija, što ima negativan uticaj na njihovu upotrebu. Incidenca sporednih dejstava pri upotrebi metronidazola je u rasponu od 10 do 20%, u zavisnosti od doze i trajanja tretmana. Najčešća sporedna dejstva su metalni ukus u ustima, želudačna intolerancija, mučnina, glositis, glavobolja, vrtoglavica, ataksija, konvulzije i neurotoksičnost. Periferna neuropatija je zabeležena kod 50 - 85% pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji, i ona se povlači tek nakon nekoliko meseci po prekidu terapije. Procenat sporednih dejstava koji su opisani u ispitivanju ciprofloksacina varira i delimično zavisi od doze i trajanja tretmana. Najčešća sporedna dejstva su gastrointestinalnog porekla, ali su takođe često opisivani i porast transaminaza i kožne reakcije. Stoga, postoji potreba za alternativnim dugotrajnim tretmanom inflamatomih oboljenja creva, tj., za gastroenterološka patološka stanja.
Poželjno je da farmaceutski preparat koji se koristi za tretiranje inflamatomih oboljenja creva (generalno, za gastroenterološka patološka stanja), a koji je po prirodi antibiotik, poseduje sledeće karakteristike: aktivnost na nivou creva, mali stepen apsorpcije, dobra kontrola količine bakterija u lumenu creva, širok spektar aktivnosti protiv mikroba (npr., protiv intestinalnih Gram-pozitivnih, Gram-negativnih, aerobnih i anaerobnih bakterija), mogućnost primene u dugotrajnoj terapiji bez ispoljavanja sporednih dejstava, lakoća primene, čime se pospešuje saradnja pacijenta, čak i u situacijama kada je potrebna česta primena doze, tj., prilikom dugotrajne terapije i višestmke primene doze tokom dana.
Antibiotik koji poseduje nekoliko od navedenih karakteristika je rifaksimin (INN, videti u: The Merck Index, 13. izdanje, 8304), koji poseduje širok spektar dejstva protiv mnogih Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, uključujući aerobne i anaerobne bakterije. Studije bioraspoloživosti na zdravim dobrovoljcima su pokazale da pri oralnoj primeni manje od 1% rifaksimina biva apsorbovano i da se on koncentruje u lumenu creva i u fecesu (Descombe, J.J., et al., Pharmacokinetic study of rifaximin after
oral administration in healthy volunteers. Int. J, Clin. Pharmacol. Res., 14(2): 51-56, 1994). Odsustvo apsorpcije rifaksimina je potvrđeno kod pacijenata sa bremenom bolešću creva (Rizzello, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54: 91-93). Štaviše, profil siabe apsorpcije rifaksimina umanjuje incidencu pojave sporednih dejstava i neželjeni, rizik farmakoloških interakcija. Stoga, rifaksimin može da se smatra korisnim u terapiji hronične inflamatome bolesti creva, a posebno Hronove bolesti. Potencijalna efikasnost rifaksimina kod hronične inflamatome bolesti creva je potvrđena (Gionchetti, P., Dig. Dis. Sci., 1999, 44: 1220-1), pri Čemu su autori studije pretpostavili daje ovaj lek od koristi kod pacijenata sa umerenim do ozbiljno izraženim ulcerativnim kolitisom koji je refraktoran na terapiju steroidima.
Rifaksimin je opisan u Talijanskom patentu 1T1154655 (1980) i EP0161534 (1985), koji su ovđe u potpunosti inkorporirani po referenci u bilo koje svrhe da se koriste. EP0161153 opisuje postupak proizvodnje rifaksimina korišćenjem rifamieina O kao početnog materijala (The Merck Index, 13. izdanje, 8301).
Uputstvo za kristalizaciju i sušenje rifaksimina je opisano u Talijanskoj patentnoj prijavi br. MI2003A002144 (2003), u Evropskoj patentnoj prijavi br. EP1557421 (2001), u SAD patentnoj prijavi br. 10/728, 090 (2003) i u PCT patentnoj prijavi br, \V02005/0044823, pri čemu su sve one ovde u potpunosti inkorporirane po referenci u bilo koje svrhe da se koriste. Eksperimentalni uslovi koji su opisani u ovim patentima omogućavaju dobijanje polimorfnih oblika rifaksimina, koji su označeni kao Oblik a, Oblik p, Oblik y, Oblik 5 i Oblik t, respektivno.
Rifaksimin je u određenim državama odobren u tretiranju patoloških stanja, čija je etiologija deiimično ili u potpunosti posledica akutnih i hroničnih infekcija Gram-pozitivnim i Gram-negativnim bakterijama, kod dijarealmh sindroma, kod izmene crevne flore, stanja koja podsećaju na letnju dijareju, kod putničke dijareje i enterokolitisa, u sklopu profilakse pre i nakon birurških intervencija na gastrointestinainom traktu, kao i u terapiji hiperamonijemije kao ko-adjuvans. Rifaksimin se trenutno prodaje na tržištu u obliku tableta ili kapsula u dozi od 100 mg i 200 mg, u obliku preparata za neposrednu primenu za decu ili u vidu masti za tretman topijskih infekcija.
Studije na komercijalno dostupnim uzorcima leka, posebno na tabletama od 200 mg, pokazale su potencijalnu korisnost rifaksimina u sprečavanju nastanka reiapsa
Hronove bolesti nakon cnđoskopske resekcije. Međutim, odsustvo placcbo grupe u kliničkoj studiji ne dozvoljava da se izvuku sigurni zaključci (Rizzelo, Gut, 2000, 47(Supp. 3): A12). Ipak, pretpostavka je da upotreba tableta od 200 mg rifaksimina treba da se smetra suboplimalnom, jer je potrebno do 6 tableta na dan tokom 3 meseca, što predstavlja razlog za lošu saradnju pacijenata. Tablete rifaksimina od 200 mg su takode korišćene i u tretmanu Hronove bolesti u dozama od 600 mg na dan tokom 16 nedelja (Shafran, L, am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl.): S250).
Stoga, postoji potreba u struci za farmaceutskom formulacijom rifaksimina za tretman infekcija, posebno onih koje su lokalizovane u inlestinalnom traktu. Postojeće formulacije su nakon primene otpuštale aktivni sastojak u području između želuca i creva. Zbog toga su koncentracije rifaksimina, kada on konačno dopre do intestinalnog trakta, bile suviše male, što je dovelo do potrebe za povećanjem doze. U cilju maksimalnog povećanja terapijske efikasnosti rifaksimina u tretmanu bolesti creva, predmetni pronalazak obezbeđuje, na primer, rifaksiminske mikrogranule obložene gastrorezistentnim filmom, koji se rastvara i otpušta antibiotik samo u lumenu creva. Ova nova formulacija maksimizira kontakt između aktivnog sastojka i sluzokože creva delimično usled velike površine mikrogranula. Nove formulacije takode omogućavaju lakšu primenu i niskih i visokih doza leka, npr., u pedijatrijskoj praksi.
Nove gastrorezistentne formulacije rifaksimina koriste pogodnost postojanja razlike u pll vrednosti između sredine u želucu (npr., pH vrednost od 1, 5 do oko 4. u zavisnosti od stanja kada je želudac pun i) prazan) i u lumenu creva (npr,, pH vrednost između 5, 0 i 7, 5, u zavisnosti od dela creva).
Novi oblici rifaksimina takode sadrže polimorfne oblike rifaksimina.
Oblaganje farmaceutskih mikrogranula gastrorezistentnim filmom predstavlja telmiku koja je dugo godina poznata u farmaceutskoj struci. Uopšteno, izvodi se u dva koraka: granulacija i oblaganje. U svakom slučaju, mnoge aktivne supstance, uključujući rifaksimin, karakterišu se mogućnošću da se usitne do čestica veoma maEe veličine, na primer, u slučaju rifaksimina, oko 50% čestica ima prečnik od 10 do 40 μm, U takvim uslovima, veoma je teško koristiti konvencionalne sisteme, kao Što su oblaganje u aparatu sa ležištem sa fluidom ili primenom pan tehnologije. Veoma često se javlja aglomeracija ili se dobija mešavina obloženih i neobloženih čestica.
Otkrili smo, a to predstavlja i suštinu predmetnog pronalaska, da je moguće dobiti enterički obložene mikrogranule rifaksimina primenom tehnologije sa ležištem sa fluidom, koja na iznenađujući način omogućava da se u toku jednog koraka istovremeno izvede vlažna granulacija praha i oblaganje nastalih mikrogranula polimerom koji je rezistentan na želudačnu sredinu, što se uobičajeno naziva enterično oblaganje. Korišćenjem ovog pristupa na minimum se svode glavni nedostaci vlažne granulacije i oblaganja mikrogranula, koje se inače izvode u odvojenim koracima, što zahteva dodatno vreme i rad da bi se izveo čitav postupak, posebno u velikom obimu. Ovaj rezultat je posledica kombinacije svojstava rifaksimina i odgovarajućeg podešavanja količine rifaksimina, enteričkog polimera, sredstva za plastifikaciju i parametara postupka.
Efikasnost ove tehnologije u obezbeđivanju kompletnog oblažućeg sloja oko rifaksimina je potvrđena upotrebom SEM mikroskopije, stoje prikazano na Slikama la (skening elektronska mikroskgrafija gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina) i lb (skening elektronska mikroskografija jedne gastrorezistentne mikrogranule), na kojima se jasno vidi da je rifaksimin potpuno obložen enteričkim polimerom. Veličina Čestica je veoma homogena, bez prisustva aglomeracija vrlo finog praha. Ukoliko postoje, nehomogenost i aglomeracije mogu da negativno utiču na dalju obradu preparata.
Kao potvrda kompletnosti oblaganja, profil rastvaranja gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina pokazuje đa je rifaksimin u potpunosti zadržan u granulama pri nižoj pH vređnosti, a da se otpušta tek pri pH vređnosti ođ 5,0 i većoj, Što je prikazano na Slici 2 (Profili rastvaranja).
Kako bi se maksimiziralo otpuštanje aktivnog sastojka u blizini sluzokože ereva, iskorišćena je velika razlika u pH vređnosti između želudačne sredine (pH vrednost 1,5 do 4,0, u zavisnosti od želudačnog sadržaja) i crevne sredine (pH vrednost od 5,0 do 7,5, u zavisnosti od dela creva koji se posmatra). Zbog navedenog se koriste enterički polimemi materijali, koji poseduju osobinu da se rastvaraju pri pH vređnosti između 5,0 i 7,5, a u ovu grupu spadaju: kopolimeri metakrilne kiseline sa akrilnim ili metakrilnim estrima, kao što su kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata (1 : 1) i kopolimer metakrilne kiseline i metilakrilata (I : 2), zatim polivinil acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat i celuloza acetat ftalat, proizvodi koji se mogu naći na tržištu sa žigom Kollicoat®, Euđragit®, Aquateric®, Aqoat®.
Postavljanje navedenih gastrorezistantnih obloga na prašak ili granule rifaksimina izvodi se upotrebom konvencionalne mašine za oblaganje u ležištu sa fluidom. Obloga u vidu filma, koja je rastvorena u neorganskim rastvaračima ili je suspendovana u vodi, nanos se raspršivanjem na prašak ili na granule koji se u suspenziji održavaju uz pomoć vazduha u sistemima sa ležištem sa fluidom. Najčešće korišćeni organski rastvarači su: metilen hlorid, metil alkohol, izopropil alkohol, aceton, tri-etil acetat i etil alkohol. Alternativno, polimemi gastrorezistentni materijal može da se nanese i kada je suspendovan u vodi. Ova tehnika je poželjnija, zato što ne zahteva upotrebu rastvarača, čime se izbegavaju toksikološki i sigurnosni problemi.
Takođe, zajedno sa polimemim materijalom mogu da se dodaju i ekscipijenti sa anti-glomerativnim sposobnostima kao što je talk; supstance sa plastifikatorskim delovanjem, kao što su acetilirani gliceridi, dietilftalat, propilen glikol i polietilen glikol; surfaktanti kao što je polisorbat i polioksiletilenat estri, sredstva za sperčavanje nastanka pene, kao i sredstva koja sperečavaju slepljivanje čestica.
Uspešna primena gore navedene tehnologije u slučaju oblaganja praška rifaksimina je izuzetna, zato što se inače pri konvencionalnoj primeni tehnologije sa ležištem sa fluidom enterički polimer ne nanosi raspršivanjem direktno na aktivni sastojak bez nekog prethodnog tretmana, kao što je granulacija ili nanošenje aktivnog sastojka u vidu sloja na inertne čestice. Zaista, u slučaju izostavljanja prethodnog tretmana praška može nastati nekoliko neželjenih posledica: formiranje velikih aglomerata, čestice mogu imati širok spektar prečnika, sastav mikrogranula može biti nehomogen, oblažući sloj može biti neravnomerno nanet. Pojava nekih od navedenih neželjenih posledica je česta pojava kod rifaksimina, čiji je prašak sastavljen od finih čestica i koji je ekstremno hidrofoban, elektrostatičan, higroskopan i koji se teško meša sa uobičajenim ekscipijentima u prahu. Štaviše, on poseduje predispoziciju da se segregira i da ne dozvoljava stvaranje homogene smeše. Usled prisustva takvih nepoželjnih karakteristika, oblaganje rifaksimina zahtevalo je upotrebu više od jednog koraka u postupku i veliku količinu ekscipijenata, što ograničava farmaceutsku jačinu doza za humanu upotrebu.
Dalja prednost predmetnog pronalaska je ta što se gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina koje se dobijaju primenom tehnologije prema predmetnom pronalasku mogu koristiti za ispunjavanje kapsula ili mogu da se mešaju sa ekscipijentima i zaslađivačima, što omogućava primenu u obliku vodenih suspenzija.
Dodatno i takođe izuzetno, gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina takođe mogu direktno da se koriste za pripremanje tableta pomoću tehnologije direktne kompresije uz dodatak konvencionalnih vehikuluma ili nosilaca. Dodatnu prednost predstavlja činjenica da navedene tablete mogu da se lome kako bi se menjala jačina doze ili da se pretvore u prah u cilju olakšavanja gutanja, bez gubitka gastrorezistentnih svojstava mikrogranula.
Sva navedena svojstva čine tehnologiju opisanu u predmetnom pronalasku značajnom u postupku dobijanja gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina, što ga čini pogodnim za laku modulaciju doze i formulaciju u više farmaceutskih oblika.
U zaključku, predmetni pronalazak obezbeđuje, u poređenju sa drugim preparatima rifaksimina na tržištu, značajna poboljšanja koja mogu da se se sažeto prikažu kao sposobnost proizvodnje gastrorezistantnih mikrogranula rifaksimina u toku samo jednog koraka, pri čemu ovaj ostaje nerastvoran u želucu (npr., pri pH vrednosti od 1,5 do 4,0), a rastvara se u lumenu creva (pH vrednost od 5,5 do 7,5), može da se primenjuje u visokoj dozi, ciljano maksimalno otpušta aktivni sastojak u lumenu creva i u isto vreme maksimizira kontakt sa sluzokožom creva zbog velike površine mikrogranula.
Suština pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže mikrogranule rifaksimina obložene gastrorezistentnim polimerom koji je nerastvoran pri pH vrednosti od 1,5 do 4,0, a rastvorljiv je pri pH vrednosti od 5,0 do 7,5, pri čemu se ove formulacije upotrebljavaju za tretman inflamatomih bolesti creva, a posebno Hronove bolesti.
Detaljan opis pronalaska
Mikrogranule mogu imati prečnik od 1 μm do oko 900 μm, poželjnije od oko 10 μm do oko 500 μm.
Gastrorezistentnost može da se postigne korišćenjem materijala koji su nerastvomi pri pH vrednosti od oko 1 do oko 4,9, od oko 1,4 do oko 4,2 ili od oko 1,5 do oko 4,0. Istovremeno, navedeni materijali su rastvomi pri pH vrednosti od oko 5,0 do oko 7,0, od oko 5,0 do oko 7,5 ili od oko 5,0 do oko 7,7, kao i pri većim vrednostima.
Polimemi materijali koji se koriste u gastrorezistentnim formulacijama rifaksimina, kao što je rani : navedeno, rastvaraju se pri pH vrednostima koje postoje u crevnoj sredini, na primer, pri pH vrednostima od 4,9 do 7,7, i oni mogu da se koriste kao gastrorezistentne i enterosolubilne obloge koje omogućavaju otpuštanje leka u lumenu creva, onda kada je to poželjno. Primeri odgovarajućih polimemih materijala su, na primer, akrilni polimeri, kopolimeri metakrilne kiseline sa akrilnim ili metakrilnim estrima (npr., kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata (1 : 1) i metakrilne kiseline i metilakrilata (1 : 2), polivinil acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat i celuloza acetat ftalat), kao i celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, polivinil acetat ftalat. Proizvodi koji se mogu naći na tržištu su, na primer, Kollikoat®, Eudragit® (npr., Eudragit 40), Aquateric®, Aqoat®.
Enterički materijali, ko; su rastvomi pri većim pH vrednostima, često se koriste pri dizajniranju sistema za dopremanje lekova do debelog creva i mogu se koristiti kod gastrorezistentnih formulacija rifaksimina koje su ovde opisane. Enterički polimeri koji se ovde koriste takođe mogu biti modifikovani mešanjem sa drugim proizvodima za oblaganje koji nisu osetljivi na pH vrednost. Primeri takvih obloga su, na primer, neutralni estri metaktrilne kiseline sa malim udelom trimetilamonioetil metakrilat hlorida, koji se trenutno prodaju sa žigom Eudragit® i Eudragit® RL; disperzija neutralnog estra bez funkcionalnih grupa, koji se trenutno prodaje sa žigom Eudragit® NE30D i Eudragit® NE30, Eudragit® 40; polisaharidi, kao što je amiloza, hitosan, hondroitin sulfat, dekstran, guar guma, inulin i pektin; kao i druge obloge čija su svojstva nezavisna od pH vrednosti.
Polimer sačinjava od oko 5% do oko 75% mase mikrogranule. U drugim rešenjima, polimer sačinjava od oko 10% do oko 60%, ili od oko 20% do oko 55%, ili od oko 30% do oko 80% ili od oko 25% do oko 50% mase mikrogranule. Maseni
procenat polimera u odnosu na masu mikrogranufe zavisi delimićno od polimera koji se koristi, od temp. polimera, formulacije (npr., vrećica, pilula, kapsula itd.), kao i od pH vrednosti pri kojoj je polimer rastvoran.
Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina mogu dalje da sadrže jedan ili više diluenata, sredstava za plastifikaciju, sredstava protiv slepljivanja čestica, glidante, surfaktante koji sprečavaju stvaranje pene ili veštačke boje. Sve ove supstance, zajedno sa drugim polimerima i oblogama (npr., zaštitnim oblogama, pokrivnim oblogama i tankim oblogama (filmovima)) opisane su u tekstu koji sledi.
Odgovarajući sastojci koji mogu da se inkorporiraju u smešu za oblaganje su sredstva za plastifikaciju, u koja spadaju, na primer, adjpati, azelati, benzoati, citrati, izoebukati, ftalati, sebakati, siearati i glikoli. Reprezentativna sredstva za plastifikaciju su acetilirani monogliceridi, butil ftalil butil glikolat, đibutil tartarat, dietil ft alat, dimetil ftalal, etil ftalil etil glikolat, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, triacetin citrat, triacetin, tripropinoin, diacetin, dibutil ftalat, acetil monoglicerid, polietilen glikoli, ricinusovo ulje, trietil citrat, polihidroksilni alkoholi, acetatni estri, glicerol triacetat, acetil trietil citrat, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, butil oktil ftalat, diizononil ftalat, butil oktil ftalat, dioktil azelat, epoksidizovani ftalat, triizooktil trimelitat, đietilheksil ftalat, di-n-oktil ftalat, di-l-oktil ftalat, di-l-decil ftalat, di-n-undecil ftalat, di-n-tridecil ftalat, tri-2-etilheksil trimelitat, di-2-etilheksil adipat, di-2-etilheksil sebakat, di-2-etilheksil azelat, dibutil sebakat, gliceril monokaprilat, kao i gliceril monokaprat. Druge različite obloge su takođe obuhvaćene obimom zaštite prema predmetnom pronalasku, što je stručnjaku jasno. Količina sredstva za plastifikaciju koje se koristi u polimemom materijalu tipično sačinjava od oko 10% do oko 50%, na primer, od oko 10, 20,30, 40 ili 50% mase suvog polimera.
Opći ono, modifikujuće komponente zaštitnog sloja koje mogu da se nanesu preko enteričke ili preko drugih obloga su sloj barijere za prodor vode (polupropusni polimer), koji može uspešno da se nanese na enteričku oblogu ili na drugu oblogu u cilju smanjivanja stepena penetracije vode kroz sloj enteričke obloge i tako da poveća vreme tokom koga se lek otpušta. U ovu svrhu mogu da sekoriste obloge koje stručnjaci već uobičajeno koriste, kao i tehnike oblaganja, kao stoje oblaganje u ležištu sa fluidom korišćenjem rastvora polimera u vodi ili odgovarajućim organskim rastvaračima ili upotrebom vodenih disperzija polimera. Na primer, korisni materijali su celuloza acetat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, etil celuloza, masne kiseline i njihovi estri, voskovi i vodene disperzije polimera, kao što su Eudragit® RS i RL 30D,
Eudragit® NE 3 OD, Eudragit® 40, Aquacoat®, Surelease®, celuloza acetar lateks. Takođe mogu da se koriste i kombinacije polimera i hidrofilnih polimera, kao što su hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (Klucel®, Hercules Corp,), hidroksipropil metilceluloza (Methocel®, Dow Chemical Corp.), polivinilpirolidon. * ;Sredstva za sprečavanje formiranja pene takođe mogu đa budu inkorporirana u fromulactje gastrorezistentnog rifaksimina. U jednom rešenju, sredstvo za sprečavanje nastanka pene je simetikon. Količina sredstva za sprečavanje nastanka pene tipično je prisutno u količini od 0% do 0,5% mase krajnje formulacije. Druga sredstva takođe mogu da se dodaju da bi se olakšao postupak pripremanja pokrivne obloge ili barijemog sloja. Ta sredstva su, na primer, talk, koloiclni silikon, polivinil alkohol, titanijum dioksid, mikronizovani silikon, silikon u obliku pare, gHcerol monostearat, magnezijum trisilikat i magnezijum slearat ili njihove smeše. ;Količina polimera koji se koristi kod gastrorezistenmib formulacija se tipično podešava kako bi se postigla željena svojstva dopremanja leka, u koja ubrajamo količinu leka koji treba da se dopremi, brzinu i lokalizaciju dopremanja leka, vremenski period tokom koga lek treba da se otpusti, kao i veličinu mikropartikulata u formulaciji. Kombinacija svih čvrstih komponenti polimemih materijala, uključujući kopolimere, sredstva za ispunjavanje, sredstva za plastifikaciju i opcione ekscipijente i sredstva za potpomaganje proizvodnje, tipično sačinjavaju od oko 1% đo oko 50% mase jezgra. ;Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina sadrže rifaksimin u polimorfnom obliku i/ili u sirovom obliku. Rifaksimina u mikrograivulama može biti smeša polimorfnih oblika ili može biti u obliku jednog počišćenog oblika. Oblik rifaksimina koji se koristi može delimično da zavisi toga od toga koji je oblik poželjniji za oblaganje, od sastava ekscipijenata, kao i od procesa koji se koristi za dohijanje mikrogranula. Polimorfni oblici rifaksimina su Oblik a, Oblik {3, Oblik y. Oblik 5 ili Oblik e rifaksimina, kao stoje već pomenuto. ;Smeša koja sadrži gastrorezistentni materijal se dobija suspendovanjem komponenti u demineralizovanoj vodi i homogenizacijom suspenzije pomoću sistema za mesa uje velikom brzinom, poželjno pomoću U Ura Turax® homogeni zatonu u cilju dobijanja homogene suspenzije koja sadrži između 15 i 30% čvrstih čestica. Homogena suspenzija koja sadrži gastrorezistentni materijal može da se nanese pomoću sistema za oblaganje ili aparata sa ležištem sa fluidom. ;Prema predmetnom pronalasku, koristi se tehnologija sa ležištem sa fluidom. Smeša koja sadrži aktivni sastojak se održava u suspenziji pomoću toka vrućeg vazduha, pri čemu se istovremeno nanosi gastrorezistentna suspenzija u vidu spreja pomoću mlaza koji se primenjuje sa gornjeg dela (sprej na vrhu) ili u donjeg dela (sprej na dnu - Wurster sistem) aparata. Na primer, upotrebljava se aparat sa ležištem sa fluidom Glatt® GPG 30 sa Wurster sistemom od 18 inča i sa mlazom spreja od 1,8 mm. ;Parametri procesa, kao što su temperatura ulaznog vazduha, temperatura proizvoda i brzina nanošenja filma se specifično kontroliŠu. Brzina nanošenja filma i temp. vazduha se podešavaju tako da se izbegne pregrevanje proizvoda koje dovodi do stvaranja nehomogenog gastrorezistentnog mikrogranulata (pri prebrzom sušenju proizvoda) ili da se izbegne aglomeracija smeše koja treba da se obloži (pri sporom sušenju proizvoda). ;Tokom formulisanja, na primer, proizvodne serije od 25 kg gastrorezistentnog rifaksimina, može se koristiti mlaz spreja između 150 i 300 g/min. Mlaz spreja između 150 i 250 g/min, kao i pritisci između 1,0 i 1,5 bar takođe mogu da se koriste. Brzina i pritisak mogu nezavisno da se podešavaju. Tempreatura proizvoda tokom raspršivanja se održava konstantnom na vrednosti između 20 i 40 °C. Temp. vazduha na ulazu takođe može da se podesi na vrednosti između 40 i 75 °C, poželjno na vrednosti između 60 i 70 °C. ;Dobijene gastrorezistentne mikrogranule se formulišu za medicinske preparate, sa ciljem da se nakon dodavanja vode dobije suspenzija sa ukusom koji je prijatan za pacijente. U ovom koraku se gastrorezistentnim mikrogranulama mogu dodati zaslađivači, kao što su sukroza, sorbitol, manitol, saharin, acesulfam, neohesperidin; zatim sredstva za suspendovanje, npr., polivinil pirolidon (PVP), natrijum karboksimetil celuloza, pektin, ksantamska guma, agar i glidanti, kao što je silika gel. ;Gastrorezistentne mikrogranule se mešaju sa gore navedenim ekscipijentima u odgovarajućem aparatu, kao što je bikonični mikser ili V mikser, tokom vremena koje je potrebno za postizanje homogenosti gastrorezistentnih mikrogranula u smeši. Odnos između gastrorezistantnih mikrogranula i ekscipijenata je između 1 : 0,1 i 1 : 10, poželjno između 1 : 0,5 i 1 : 5. Dobijena smeša može da se podeli u kesice koje sadrže količinu rifaksimina između 1 mg i 3000 mg, poželjno između 50 i 800 mg. ;Dobijene mikrorezistentne mikrogranule rifaksimina mogu direktno da se komprimuju u tablete nakon mešanja sa odgovarajućim ekscipijentima, kao što su diluenti, npr., dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza, mikrokristalna celuloza (Avicel®), hidroksipropil metil celuloza, kukuruzni skorb, laktoza, kaolin, manitol, natrijum hlorid, suvi škrob; sredstva za vezivanje, kao što su. škrob, gelatin; šećeri, kao što su sukroza, glukoza, dekstroza, laktoza, sintetička guma, natrijum alginat, karboksimetil celuloza, melilceluloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, etilceluloza, voda, voskovi, alkohol; lubrikanti, kao šio su talk, magnezij um stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, hidrogenisana biljna ulja, polielilenglikol, glidanti, kao što su koloiđni silikon dioksid, talk; sredstva za dezintegraciju, kao što su kukuruzni i krompirov škrob, kiosmeloza, krospovidon, natrijum škrob glikolat; veštačke boje; zasladivači, kao što su sukroza, sorbitol, manitol, saharin, acesulfam i neohesperidin. ;Mogu se koristiti konvencionalna tehnologija i aparat koji se u struci inače koriste za pripremanje tableta. Pri tome se gastrorezistentne mikrogranule takođe mešaju sa gore navedenim ekscipijentima u odgovarajućem aparatu, kao što je bikonični mikser ili V mikser, tokom vremena koje je potrebno da se postigne homogenost gastrorezistenmih mikrogranula u smeši. ;Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina imaju pogodna svojstva u odnosu na sposobnost da slobodno plutaju, u odnosu na kohezivnost i lubrikaciju, pa je zato odnos između gastrorezistentnih mikrogranula i ekscipijenata 1 : 0,2 i I : 0,5, poželjno između 1 : 0,15 i 1 : 0,1. Dobijena smeša može đa se komprimuje kako bi se uz upotrebu odgovarajuće sile dobile tablete koje sadrže količinu rifaksimina između 50 mg i 600 mg, poželjno između 100 mg i 500 mg. Kao stoje već opisano, poželjna svojstva gastrorezistenmih mikrogranula rifaksimina omogućavaju postizanje optimalne smeše za direktnu kompresiju, bez dodavanja minimalnih količina ekscipijenata. Mogućnost dobijanja tableta korišćenjem smeše koja sadrži do 93% gastrorezistentnih mikrogranula predstavlja dalju prednost; to omogućava održavanje doze od 400 mg u pogodnoj veličini, čime se postiže dobra saradnja pacijenata na terapiji. ;Tablete mogu biti sukcesivno oblagane konvencionalnim hidrofilnim filmom, kako bi se postigla željena svojstva ukusa i kako bi se poboljšao izgled formulacije. Odgovarajući materijali koji se koriste u ovu svrhu su: hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, (Klucel®, Hercules Corp.), hidroksipropil metilceluloza (Methocel®, Dow Chemical Corps.) i polivinilpirolidon. ;Tablete koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina mogu biti obložene tankim slojem nakon konvencionalne procedure koja je poznata u struci, pri čemu se kao polimer bira jedna od celuloza i njenih supstituenata, kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil-metil celuloza. Alternativa celuloznim etrima su određeni akrilatne supstance, kao što su metakrilatni i metilmetakrilatni kopolimeri. Polimeri mogu da se koriste kao rastvori, bilo u vodenom sistemu ili u sistemu organskog rastvarača. Inkorporiranjem sredstva za plastificiranje se poboljšava fleksibilnost oblažućeg sloja; dodavanjem sredstva za plastifikaciju smanjuje se rizik od pucanja obloge i poboljšava se adhezija sloja za supstrat. Primeri tipičnih sredstava za plastifikaciju su glicerin, propilen glikol, polietilen glikoli, triacetin, acetilirani monogliceridi, citratni estri i ftalatni estri. Sredstva za bojenje se obično koriste da bi se poboljšao izgled proizvoda. Mogu se koristiti u vodi rastvorljive i/ili u organskim rastvaračima rastvorljive boje, kao što su albuminski lak, titanijum dioksid, gvožđe oksid. Na kraju, u oblogu se mogu dodati i stabilizatori, kao što je EDTA. ;Slika 3 (Skening elektronska mikrografija gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina komprimovanih u tablete), kao i podaci na Slici 2, pokazuju da kompresija ne menja integritet gastrorezistentnog sloja mikrogranula koje su komprimovane u tablete. ;Dalje, dobijene gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina poseduju takva poželjna svojstva u odnosu na veličinu čestica i kapacitet da slobodno plutaju, tako da mogu direktno da se koriste za ispunjavanje gelatinskih kapsula samo uz dodatak inertnih diluenata i glidanata. Primeri tipičnih diluenata obuhvataju dikalcijum fosfat, kalcij um sulfat, celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, škrob kukuruza, laktozu, kaolin, manitol, natrijumhlorid, suvi škrob, a količina ovih supstanci se kreće od oko 1 do oko 225 mg. U ovom slučaju, gustina gastrorezistentnih mikrogranula, koja je između 0,25 i 0,45 mg/ml omogućava da se 140 - 250 mg rifaksimina ubaci u konvencionalnu 000 čvrstu gelatinsku kapsulu, što zavisi od sadržaja rifaksimina u gastrorezistentnim mikrogranulama. ;U terapiji inflamatorne bolesti creva, uključujući Hronovu bolest, mogu da se upotrebe svi oblici medicinskih preparata, a posebno termički zapečaćne kesice, tablete i kapsule. ;Primeri ;Sledeći primeri treba da se posmatraju samo kao dodatna ilustracija opisa predmetnog pronalaska, a ne kao njegovo ograničavanje. ;Primer 1: Dobijanje gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina ;U aparat sa ležištem sa fluidom Glatt GPC 30 sa Wurster sistemom od 18 inča j mlazom spreja od 1,8 mm, uneto je 25000 g praška rifaksimina i 125 g Aerosil-a kao sredstva koje obezbeduje fluidnu sredinu. Istovremeno je u mikseru uz mešanje pripremljena suspenzija dobijena upotrebom 48107 g demineralizovane vođe, 9281 g kopolimera metakrilne kiseline i etilakrilata, koji se na tržištu prodaje pod imenom Kollicoat® MAE 100 P. 1392 g propilglikola, 2475 g talka, 557 g titanijum dioksida EU i 62 g gvožđe oksida E 172. Čvrste komponente suspenzije su mešane do postizanja homogenosti u demineralizovanoj vodi uz veliku brzinu rada homogenizatora (Ultra Turrax). Dobijena suspenzija je korišćena kao punjenje za sistem raspršivača aparata sa ležištem sa fluidom, pri vrednosti pritiska između 1,0 i 1,5 bar, pa je ova smeša u vidu mlaza ispuštanog kroz otvor veličine 1,8 mm raspršivana na prašak rifaksimina koji je pomoću Aerosil-a 200 održavan u suspenziji u ležištu sa fluidom pomoću toplog vazduha. ;Uslovi procesa su opisani u Tabeli 1. ;Tabela 1 ;Dobijene mikrogranule su podvrgnute granulometrijskoj analizi korišćenjem tehnologije rasipanja svetlosti uz upotrebu aparata Malvem Mastersizer 2000, pri čemu su dobijeni sledeći rezultati: ;Rifaksimin u navedenom preparatu gastrorezistentnih mikrogranula se nalazi u količini od 61,4% u odnosu na ukupnu masu čestica. ;Primer 2: SEM mikroskopija gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina ;Za ovo ispitivanje je kori ićen instrument SEM Philips 515. ;Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina su obrađene strujom čestica zlata intenziteta 30 mA, pri čemu se dobio Au sloj od oko 100 nm. Primenjena je akceleratorska voltaža od 15 kV. ;Slike su digitalno snimljene upotrebom CCD kamere. ;Slika mikrogranula rifaksimina je prikazana na Slici 1A, dok je na Slici 1B prikazan detalj jedne mikrogranule. ;Primer 3: Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene u obliku termički zaptivenih vrećica ;Smeša od 9,12 kg gastrorezistentnih mikrogranula dobijenih na način opisan u Primeru 1, 19,58 kg sorbitola, 0,49 kg aspartama, 0,21 kg anhidrovane limunske kiseline, 2,10 kg pektina, 2,10 kg manitola, 0,21 kg neohesperidina DC, 1,12 kg veštačke arome višanja i 0,07 kg si ka gela prosejana je kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm, a potom je mešana tokom 20 minuta u V mikseru. Dobijena smeša je podeljena u termički zaptivene kesice u količini od po 5 g u svakoj, što odgovara količini od 800 mg rifaksimina po kesici. U Tabeli 2 koja sledi naveden je sastav sadržaja u jednoj termički zaptivenoj vrećici. ;Primer 4: Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene u obliku komprimovaniti tableta ;Smeša ođ 9,3 kg gastrorezistentnih mikrogranula dobijenih na način opisan u Primeru 1, 593 g natrijum škrob glikolata i 100 g magnezijum stearata prosejana je kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm, a potom je mešana tokom 20 minuta u V mikseru. Dobijena smeša je komprimovana korišćenjem rotatacione mašine za tabletiranje (Fette 1200) koja je opremljena romboidnim kalupom dimenzija 19 * 9 mm, pri čemu je konačna masa tablete 718 mg (što odgovara količini od 400 mg čistog rifaksimina).
Sastav tablete je naveden u Tabeli 3.
Tablete su potom obložene, korišćenjem konvencionalne pan tehnologije, uz upotrebu sloja hidroksipropilmelil celuloze u cilju poboljšanja izgleda i maskiranja ukusa. Sastav jeđnoslojne obloge je naveden u Tabeli 4.
Primer 5: Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene u obliku čvrste kapsule
9,0 kg gastrorezistentnih mikrogramila rifaksimina dobijenih na način opisan u Primeru 1 mešano je i propušteno kroz sito veličine pora 0,5 mm zajedno sa 110 g talka i sa 1,1 kg laktoze. Dobijenom smešom su napunjene čvrste gelatinske kapsule tipa 000 korišćenjem konvencionalne opreme kao stoje aparat Zanasi LZ64 u konačnoj masi ođ 461,00, što odgovara masi ođ 270 mg čistog rifaksimina. Sastav kapsule je predstavljen u Tabeli 5.
Primer 6: Profil rastvaran ja gastro rezistentne mikrogranule rifaksimina u medicinskim preparatima
Gastrorezistenteija farmaceutskog preparata je ocenjivana shodno opisu na strani 247 Farmakopeje SAD (USP), 28. izdanje.
Profil raslvaranja medicinskih preparata gastrorezistentnih mikiogranula rifaksimina, opisanih u Primerima 1, 3 i 4 (gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina, termički zaptivene vrećice koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina i tablete sa gastrorezistentnim mikrogranulama rifaksimina, respektivno), ocenjivan je u sledečim uslovima: .
Oprema: Sotax AT7 Sinart
Podloga: HC1 0,1 N, pH vrednost 1; nakon 2 časa dodat je fosfatni pufer sa 2% natrijum lauril sulfatom, kako bi se pH vrednost podesila na 6,8 Brzina mešanja: 100 obrtaja/niin Temp.: 37 °C
Vreme uzorkovanja: 120, 135, 150 i 180 minuta.
Količina rastvorenog rifaksimina je merena HPLC poslupkom.
Rezultati, koji su navedeni u Tabeli 6, predstavljaju srednju vrednost šest merenja i izraženi su kao procenat rastvaranja u odnosu na ukupnu količinu rifaksimina.
Nakon 12 meseci čuvanja na temp. 25 °C, mikrogranule, koje su pripremljene kao u Primcni 1, pokazuju sličan profil rastvaranja, konkretno rastvaranje od 2,2% nakon 120 minuta pri pH 1 u 0,1 N HC1 i 91,1% nakon 60 minuta u fosfatnom puferu pri pH vrednosti od 6,8.
Primer 7. Tretiranje Hronove bolesti
Preparat rifaksimina za medicinsku upotrebu koji sadrži gastrorezistentne mikrogranule opisane u Pri meni 3 korišćen je u kliničkoj multicentričnoj randomiziranoj studiji nasuprot placebu kod pacijenata koji boluju od Hronove bolesti. 55 pacijenata sa Hronovom bolešću u akutnoj i blagoj do umorenoj fazi bolesti, koji imaju CDA1 (indeks aktivnosti Hronove bolesti) između 200 i 300, regmtovano je za studiju. Primarni ishod je predstavljen procentom pacijenata u kliničkoj remisiji đefinisanoj kao CDAI manji od 150 na kraju studije. Pacijenti koji su ranđomizirani u 2 grupe (grupa A od 27 pacijenata i grupa B od 28 pacijenata), tretirani su tokom 12 neđđja prema sledećim terapijskim šemama:
Grupa A: rifaksimin 800 mg, primenjen 2 puta dnevno, u ukupnoj dozi od po 1600 mg na dan
Grupa B: placebo, primenjen 2 puta dnevno u količini koja odgovara sadržaju doze aktivnog principa.
Primami ishod, klinička remisija nakon 12 nedelja terapije, postignuta je kod 51,9% pacijenata koji su primali gastrorezistentnu formulaciju i kod 32,1% pacijenata tretiranih placebom. Takođe, samo je jedan od pacijenata tretiranih rifaksiminom morao ranije da napusti studiju zbog neuspeha terapije, dok je u grupi sa placebom devet pacijenata moralo da napusti studiju.
Rezultati su prikazani u Tabeli 7.
Primer 8: Tretman pacijenata sa Hronovom bolešću i sa vrednostima za C reaktivni protein većim od normalnih
Na početku tretmana, 31 pacijent je Imao vrednosti za C reaktivni protein (pokazatelj inflamacije koja je u toku) koja su veće od normale. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: jedna grupa od 16 je tretirana rifaksiminom. a drugi su tretirani placebom, kao stoje opisano u Primeru 3.
Primami ishod, klinička remisija, postignut je kod 52,5% pacijenata tretiranih novom formulacijom ri faks im i na i kod 20,5% tretiranh placebom. Takođe, nijedan pacijent iz podgmpe tretiranih rifaksiminom nije isključen iz studije zbog terapijskog neuspeha, dok je 6 pacijenata iz podgrupe tretiranih placebom napustilo studiju zbog toga.
Tabela 8 prikazuje dobijene rezultate.
Incidenca pojave sporednih dejstava je bila slična u dve grupe, što potvrđuje odličnu toleranciju formulacije rifaksimina kod kontinuirane i produžene upotrebe preparata.

Claims (17)

1. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina.
2.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina imaju prečnik između 1 μm i 900 μm.
3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 2, naznačen time što gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina imaju prečnik između 10 μm i 500 μm.
4.    Formulacije izbilo kog od zahteva 1 do 3, naznačene time što se gastrorezistencija postiže upotrebom polimera koji su nerastvomi pri pH vrednostima između 1,5 i 4,0, rastvomi su pri pH vrednostima između 5,0 i 7,7.
5.    Formulacije prema zahtevu 4, naznačene time što su polimeri izabrani iz grupe koju čine celuloza acetat ftalat, hidroksipropilceluloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat i kopolimeri metakrilne kiseline.
6.    Formulacije prema bilo kom od zahteva 4 i 5, naznačene time što je količina gastrorezistentnih polimera između 5% i 75% u odnosu na ukupnu masu mikrogranule.
7.    Formulacije prema bilo kom od zahteva 4 do 6, naznačene time što gastrorezistentna smeša takođe sadrži diluente, sredstva za plastifikaciju, sredstva koja sprečavaju aglomeraciju, sredstva protiv slepljivanja, glidante, sredstva protiv stvaranja pene i veštačke boje.
8.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina sadrže jedan ili više polimorfnih oblika rifaksimina ili rifaksimin u sirovom obliku.
9.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što su polimorfni oblici rifaksimina izabrani iz grupe koju čine Oblik a, Oblik β, Oblik γ, Oblik δ ili Oblik ε.
10. Farmaceutski preparat u obliku termički zaptivene vrećice, naznačen time što sadrži između 1 i 3000 mg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina; između 0 i 450 mg zaslađivača izabranog iz grupe koju čine aspartam, šećer, ksilitol, laktitol, Splenda*, natrijum ciklamal, đekstroza, fruktoza, glukoza, laktoza i sukroza ili neohesperiđin DC; između 0 i 50 mg organske kiseline izabrane iz grupe koju čine limunska kiselina, sirćetna kiselina, adipinska kiselina, firmama kiselina, glutama kiselina, jabučna kiselina, ćilibama kiselina ili vinska kiselina; između 1 do 500 mg suspendujućeg sredstva izabranog iz grupe koju čine polivinil pirolidon (PVP), natrijum karboksimetil celuloza, pektin, ksantamska guma ili agar agar; između 0 i 500 mg manitola; između 0 i 4000 mg šećernog alkohola izabranog iz grupe koju čine laktitol, malitol, manitol, sorbitol i ksilitol, ksantamska guma, dekstrini ili maltodekstriru; između 0 i 300 mg veslačke arome izabrane iz grupe koju čine aroma voća ili povrća; kao i između 0 i 100 mg glidanta izabranog iz grupe koju čine silika gel, magnezij um stearat ili talk,
11.    Farmaceutski preparat u obliku komprimovanih tableta, naznačen time što sadrži između 50 i 1000 mg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksinuna; između 1 i 500 mg điluenta izabranog iz grupe koju čine dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza, mikrokristalna celuloza (Avicel®), hidroksipropil meti! celuloza, škrob kukuruza, laktoza, kaolin, manitol natrijum hlorid, suvi škrob; između 1 i 500 mg vezujućcg sredstva izabranog iz grupe koju čine skiob, gelatin, šećeri kao što su sukroza, glukoza, đekstroza, laktoza, sintetička guma, natrijum alginat, karboksimetil cluloza, metileeluloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, ctilceluloza, voda, voska vi, alkohol; između 0 i 20 mg lubrikanta izabranog iz grupe koju čine talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, starinska kiselina, hidrogenirana biljna ulja, polietilenglikol; između 0 i 20 mg glidanta izabranog iz grupe koju čine koloidni silikon dioksid ili talk; između 0 i 200 mg sredstva za dezintegraciju izabranog iz grupe koju čine natrijum karboksimetil celuloza, škrob kukuruza i krompira, kroskarmeloza, krospovidon, natrijum škrob glikolat; između 0 i 10 mg sredstva za bojenje izabranog iz gnipe koju čine titanijum dioksid, gvožđe oksid; između 0 i 500 mg zaslađivača izabranog iz grupe koju čine sukroza, sorbitol, manitol, saharin, acesulfam. neohesperiđin,
12.    Farmaceutski preparat dobijen upotrebom preparata za oblaganje u vidu tankog sloja za tabletu, naznačen time što sadrži između 0 i 50 mg polimera izabranih iz grupe koju čine celuloza i njeni supstituenti, kao što su hidroksipropilceluloza hidroksimetilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza, određena akrilna sredstva, kao što su kopolimeri metakrilata i metilmetakrilata; između 0 i 5 mg sredstva za plastifikaciju izabranog iz grupe koju čine glicerin, propilen glikol, polietilen glikoli, triacetin, acetilirani monogliceridi, citratni estri i ftalatni estri; između 0 i 1 mg sredstava za stabilizaciju, kao što je EDTA; između 0 i 10 mg sredstva za bojenje izabranog iz grupe koju čine albuminski lak, titanijum dioksid, gvožđe oksid.
13.    Farmaceutski preparat u obliku čvrstih gelatinskih kapsula, naznačen time što sadrži između 50 i 450 mg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina; između 0 i 25 mg lubrikanta izabranog iz grupe koju čine talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, hidrogenirano biljno ulje, polietilen glikol; između 1 i 225 mg diluenta izabranog iz grupe koju čine dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, škrob kukuruza, laktoza, kaolin, manitol, natrijum hlorid, suvi škrob.
14.    Upotreba gastrorezistentnih mikrogranula koje sadrže rifaksimin u proizvodnji medicinskih preparata, naznačena time što se koriste u tretmanu inflamatomih bolesti creva.
15.    Upotreba prema zahtevu 14, naznačena time što što je inflamatoma bolest creva Hronova bolest.
16. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time što je vrednost C-reaktivnog proteina kod pacijenata koji boluju od Hronove bolesti veća od standardne vrednosti.
17. Postupak proizvodnje farmaceutskih formulacija koje sadrže rifaksimin u obliku gastrorezistentnih mikrogranula veličine između 1 μm i 900 μm, naznačen time što obuhvata raspršivanje u obliku spreja pod pritiskom između 1,0 i 1,5 bar i brzinom protoka između 150 i 300 g/min kroz otvor na raspršivaču vodene suspenzije koja adrži gastrorezistentni polimer zajedno sa sredstvom za plastifikaciju, diluente, sredstva protiv slepljivanja, sredstva protiv aglomeracije, glidante, sredstva protiv stvaranja pene i sredstva za bojenje u aparatu sa ležištem sa fluidom u kome je struja vazduha zagrejana do temp. između 50 °C i 75 °C i koja zajedno sa protokom između 450 i 650 m3/h održava u suspenziji aktivni princip rifaksimin, koji je povezan sa sredstvom za povećanje fluidnosti.
MEP-2008-311A 2005-03-07 2006-03-06 Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin ME00199B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000123A ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-03-07 Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
PCT/EP2006/002022 WO2006094737A2 (en) 2005-03-07 2006-03-06 Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00199B true ME00199B (me) 2011-02-10

Family

ID=36694343

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-311A ME00199B (me) 2005-03-07 2006-03-06 Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin
MEP-311/08A MEP31108A (en) 2005-03-07 2006-03-06 Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-311/08A MEP31108A (en) 2005-03-07 2006-03-06 Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin

Country Status (29)

Country Link
US (5) US8568782B2 (me)
EP (1) EP1874273B1 (me)
JP (1) JP4827915B2 (me)
KR (1) KR101157220B1 (me)
CN (1) CN101137350B (me)
AU (1) AU2006222206B2 (me)
BR (1) BRPI0608853B8 (me)
CA (1) CA2595033C (me)
CY (1) CY1114132T1 (me)
DK (1) DK1874273T3 (me)
ES (1) ES2398564T3 (me)
HR (1) HRP20070432B1 (me)
IL (1) IL184695A (me)
IT (1) ITBO20050123A1 (me)
MA (1) MA29346B1 (me)
MD (1) MD4180C1 (me)
ME (2) ME00199B (me)
MX (1) MX2007010889A (me)
NO (1) NO340155B1 (me)
NZ (1) NZ556740A (me)
PL (1) PL1874273T3 (me)
PT (1) PT1874273E (me)
RS (1) RS52891B (me)
RU (1) RU2403015C2 (me)
SI (1) SI1874273T1 (me)
TN (1) TNSN07290A1 (me)
UA (1) UA90881C2 (me)
WO (1) WO2006094737A2 (me)
ZA (1) ZA200707396B (me)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITMI20061692A1 (it) * 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
AU2016203925B2 (en) * 2007-07-06 2016-10-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
EP3714878B1 (en) * 2007-07-06 2022-01-19 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US8383151B2 (en) * 2007-07-06 2013-02-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
WO2009008006A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
WO2009047801A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SG10201607926VA (en) 2008-02-25 2016-11-29 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
ES2727728T3 (es) 2008-02-26 2019-10-18 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
CA2773982C (en) 2009-09-13 2018-12-04 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
CZ302789B6 (cs) 2009-11-25 2011-11-09 Zentiva, K. S. Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva
IT1398550B1 (it) * 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
JP6092629B2 (ja) * 2010-03-10 2017-03-08 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ リファキシミン使用準備済懸濁液
US20170087134A1 (en) * 2010-07-12 2017-03-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd Formulations of rifaximin and uses thereof
EP3750526A1 (en) * 2010-07-12 2020-12-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations of rifaximin and uses thereof
CA2810598A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Cipla Limited Pharmaceutical composition
IT1403847B1 (it) * 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
RU2599023C2 (ru) 2011-06-17 2016-10-10 Эвоник Рем ГмбХ Покрывающая композиция, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм
ITBO20110461A1 (it) * 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
ITBO20120368A1 (it) * 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014015192A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Martello Jeannette Time indicator tampon
DE102012024434A1 (de) * 2012-12-14 2014-06-18 Regalismons S.A. Verstärkung der entschäumenden Wirkung von Polysiloxanen, zugehöriger Zusammensetzungen und Lösungen
CN105324109A (zh) * 2013-04-12 2016-02-10 意大利阿尔法韦士曼制药公司 Nsaid施用和相关的组合物、方法和系统
CN103340856A (zh) * 2013-07-09 2013-10-09 荣港生技医药科技（北京）有限公司 一种利福昔明药物组合物及其制备方法
PE20161573A1 (es) 2014-02-13 2017-01-19 Incyte Corp Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9474699B2 (en) * 2014-03-31 2016-10-25 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compostions and methods for enhancing the topical application of a basic benefit agent
KR102362719B1 (ko) 2014-05-12 2022-02-14 알파시그마 에스.피.에이. 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US9668991B1 (en) 2015-12-09 2017-06-06 International Business Machines Corporation SCFA colonic composition
PL3294270T3 (pl) * 2016-03-24 2019-02-28 Sandoz Ag Farmaceutyczna kompozycja zawierająca rifaksyminę alfa i delta
WO2017162726A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Sandoz Ag Storage stable composition comprising rifaximin alpha
CA3038312A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
AU2018211305B2 (en) 2017-04-26 2019-07-25 Sandoz Ag Oral dosage form comprising rifaximin in form beta
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020208140A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Sandoz Ag Rifaximin-containing granules
JP7763751B2 (ja) * 2019-09-24 2025-11-04 バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド リファキシミン液体製剤
WO2021260211A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Bausch Health Ireland Limited Targeted release rifaximin compositions
US20250144113A1 (en) 2022-02-17 2025-05-08 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Taste-masking oral formulations of fasudil
CN118922193A (zh) 2022-02-17 2024-11-08 悟而喜制药公司 具有离子交换树脂的法舒地尔口服制剂

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH547854A (de) 1969-05-30 1974-04-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von antibiotika.
US4206677A (en) 1978-07-17 1980-06-10 Teledyne Industries, Inc. Pedal actuator for electronic player piano
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
US5356625A (en) * 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
GEP19971086B (en) * 1991-02-22 1997-12-02 Tillotts Pharma Ag Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine
IT1245907B (it) 1991-05-17 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Uso dei glicosaminoglicani nel trattamento della nefropatia diabetica e della neuropatia diabetica.
IT1253711B (it) 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
IT1264494B1 (it) * 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
US5549911A (en) * 1994-01-14 1996-08-27 Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
US5592021A (en) * 1995-04-26 1997-01-07 Martin Marietta Corporation Clamp for securing a power device to a heatsink
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
PT935417E (pt) 1996-10-16 2009-07-17 Napo Pharmaceuticals Inc Formulações entéricas de composições poliméricas antidiarreicas de proantocianidina
IT1290679B1 (it) 1997-02-14 1998-12-10 Alfa Wassermann Spa Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
FR2772047B1 (fr) 1997-12-05 2004-04-09 Ct Nat D Etudes Veterinaires E Sequence genomique et polypeptides de circovirus associe a la maladie de l'amaigrissement du porcelet (map), applications au diagnostic et a la prevention et/ou au traitement de l'infection
US6770623B1 (en) 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
US20030059471A1 (en) * 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
DE19848260C2 (de) * 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
US20010055613A1 (en) * 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20030157174A1 (en) * 2000-03-23 2003-08-21 Takayuki Tsukuda Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component
US20040170617A1 (en) 2000-06-05 2004-09-02 Finegold Sydney M. Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora
ES2351249T3 (es) * 2001-07-27 2011-02-02 Astellas Pharma Inc. Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
DK1519717T3 (da) * 2002-07-05 2011-01-10 Temrel Ltd Sammensætning til kontrolleret frisætning
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
JP2008506679A (ja) 2004-07-16 2008-03-06 シプラ・リミテッド 抗ヒスタミン組成物
US8003118B2 (en) 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
US20060210492A1 (en) 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions
US20060210483A1 (en) 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
CA2643364C (en) 2006-03-09 2017-06-06 Salix Pharmaceuticals, Inc. Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation
US20070254050A1 (en) 2006-05-01 2007-11-01 Quart Barry D Method for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
EP2529626B1 (en) 2006-05-01 2017-11-22 Napo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing colon cancer
ES2538478T3 (es) 2006-08-02 2015-06-22 Salix Pharmaceuticals, Inc. Métodos para el tratamiento de enteritis por radiación
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
WO2009008006A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
US8383151B2 (en) * 2007-07-06 2013-02-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
EP3714878B1 (en) 2007-07-06 2022-01-19 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
WO2009047801A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20110055943A1 (en) 2007-10-17 2011-03-03 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Novel therapeutic targets in inflammatory bowel disease
ES2727728T3 (es) 2008-02-26 2019-10-18 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
AU2009244190B2 (en) 2008-05-07 2016-02-25 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating bowel disease by administering a bowel cleanser and an antibiotic
KR20110071096A (ko) 2008-09-26 2011-06-28 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 기능성 소화관 장해의 예방 및/또는 치료제
US20100317681A1 (en) 2009-06-15 2010-12-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Modulation of systemic exposure to rifaximin
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
WO2010044093A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Strides Arcolab Limited Formulations containing rifaximin
MX2011008354A (es) 2009-02-11 2011-09-06 Cedars Sinai Medical Center Terapia antibiotica para reducir la probabilidad de desarrollar el sindrome del intestino irritable post-infeccioso.
IT1397617B1 (it) 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
CN102625701A (zh) 2009-06-15 2012-08-01 萨利克斯药品有限公司 对利福昔明系统暴露的调节
CA2773982C (en) 2009-09-13 2018-12-04 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
CA2778181C (en) 2009-10-26 2024-05-28 Thomas Julius Borody Therapy for enteric infections
PE20121185A1 (es) 2009-10-27 2012-09-15 Lupin Ltd Dispersion solida de rifaximina
CA2781580A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
CN102724961A (zh) 2009-11-23 2012-10-10 希普拉有限公司 局部泡沫组合物
CN101773465B (zh) 2010-01-19 2012-11-07 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
EP2536282A4 (en) 2010-02-18 2013-07-03 Salix Pharmaceuticals Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
JP6092629B2 (ja) 2010-03-10 2017-03-08 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ リファキシミン使用準備済懸濁液
EP3750526A1 (en) 2010-07-12 2020-12-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations of rifaximin and uses thereof
CA2810598A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Cipla Limited Pharmaceutical composition
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
WO2012076832A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
ES2986825T3 (es) 2011-11-02 2024-11-12 Salix Pharmaceuticals Inc Rifaximina para la repetición de tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea
WO2014186675A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of using rifaximin in position emission tomography (pet) scans

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20070432B1 (hr) 2015-02-13
NO340155B1 (no) 2017-03-13
CA2595033C (en) 2013-05-28
DK1874273T3 (da) 2013-01-28
US8568782B2 (en) 2013-10-29
HK1115801A1 (en) 2008-12-12
IL184695A (en) 2012-12-31
IL184695A0 (en) 2007-12-03
WO2006094737A3 (en) 2007-02-15
BRPI0608853B1 (pt) 2020-05-19
NZ556740A (en) 2010-07-30
JP4827915B2 (ja) 2011-11-30
PL1874273T3 (pl) 2013-04-30
EP1874273A2 (en) 2008-01-09
JP2008531743A (ja) 2008-08-14
PT1874273E (pt) 2013-03-11
MD4180B2 (ro) 2012-08-31
US20090011020A1 (en) 2009-01-08
BRPI0608853A8 (pt) 2017-12-26
KR20070117616A (ko) 2007-12-12
US20140186450A1 (en) 2014-07-03
BRPI0608853B8 (pt) 2021-05-25
MD4180C1 (ro) 2013-03-31
US20100330129A1 (en) 2010-12-30
MA29346B1 (fr) 2008-03-03
ITBO20050123A1 (it) 2005-06-06
BRPI0608853A2 (pt) 2010-02-02
MD20070267A (en) 2008-06-30
CN101137350B (zh) 2013-09-11
US20200000726A1 (en) 2020-01-02
CA2595033A1 (en) 2006-09-14
EP1874273B1 (en) 2013-01-02
HRP20070432A2 (en) 2007-11-30
UA90881C2 (uk) 2010-06-10
MEP31108A (en) 2010-10-10
SI1874273T1 (sl) 2013-04-30
MX2007010889A (es) 2007-11-23
TNSN07290A1 (en) 2008-12-31
RU2403015C2 (ru) 2010-11-10
AU2006222206A1 (en) 2006-09-14
WO2006094737A8 (en) 2007-11-15
WO2006094737A2 (en) 2006-09-14
ES2398564T3 (es) 2013-03-20
NO20075046L (no) 2007-12-05
RU2007136428A (ru) 2009-04-20
RS20070365A (sr) 2009-01-22
CY1114132T1 (el) 2016-07-27
US20140112987A1 (en) 2014-04-24
US10285944B2 (en) 2019-05-14
CN101137350A (zh) 2008-03-05
RS52891B (sr) 2014-02-28
ZA200707396B (en) 2009-08-26
KR101157220B1 (ko) 2012-07-09
AU2006222206B2 (en) 2010-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00199B (me) Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin
JP5845173B2 (ja) 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
JP5634882B2 (ja) 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム
KR20080059409A (ko) 즉시방출형 및/또는 조절방출형 특성을 가진 약제학적 제형
JP2008303223A (ja) 脈動用量薬剤経口送達システム
JP2011519967A (ja) 副腎皮質ステロイドの経口送達のための組成物
JP2018521137A (ja) 液体剤形中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子
TW201815383A (zh) 用於藥學用途之多層珠粒
CN1956707B (zh) 包含n-(2-(2-苯二酰亚氨基乙氧基)-乙酰基)-l-丙氨酰基-d-谷氨酸(lk-423)的耐胃酸的药物剂型
JP2009504795A (ja) １−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよびｐＨ調整剤を含む固体医薬組成物
JPH05339151A (ja) 持効性塩酸オキシブチニン製剤
KR102928844B1 (ko) 약물 방출 제어형 제형
WO2010036975A2 (en) Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
WO2025215658A1 (en) Pharmaceutical compositions of ketotifen
HK1115801B (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
TW200904415A (en) Improved bioavailability of antibiotics