CN102724961A - 局部泡沫组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种用于直肠给药的局部泡沫药物组合物，其包含纳米颗粒形式的利福昔明。本发明还描述制备所述组合物的方法以及所述组合物作为药物的用途。

Description

局部泡沫组合物
发明领域
本发明涉及适合直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其制备方法以及其用于治疗、预防结肠、肛门或直肠功能障碍或者维持所述功能障碍的缓解的用途。
背景及现有技术
包括肛裂、肛门溃疡以及急性痔病和肛管的良性病症在内的肛门病症在所有年龄、种族和性别的个体中是常见的。但是，如果不忍受疼痛，这些病症可能难以治疗且不方便。患有肛裂或溃疡的个体经常出现肛门疼痛和出血，排便期间和之后疼痛更明显。
痔疮是在肛门粘膜下方的特异化血管区域。
已设计多种疗法来治疗这些肛门病症。通常，非手术疗法包括体积性轻泻药和坐浴。坐浴是有益的，因为它们诱导肛门括约肌机制的放松。(Shafik,"Role  of warm-water  bath  in  anorectal  conditions:Thethermosphincteric reflex,"Journal of Clinical Gastroenterology.,16:304-308,1993)。
局部肛门治疗还用作促进愈合、缓解疼痛以及减少肿胀和炎症的方法之一。已尝试许多制剂，包括那些包含局部麻醉剂、皮质类固醇、收敛剂、抗生素和其他药剂的制剂。
虽然通过口服途径给药是新药和剂型研究和开发的最常见的靶向目标，但口服给药并不总是可行或期望的。对于在上胃肠(GI)道中吸收不良并对蛋白水解酶不稳定的活性药剂，口服剂型的开发潜力严重受限。一些药剂引起局部胃或上GI刺激，或者需要超过500mg的剂量。某些患者群体(尤其是儿童、老年人和吞咽困难的那些患者)通常难以用口服片剂或胶囊剂治疗。此外，一些疾病的治疗通过在患病区域附近直接给药最好实现，特别是涉及肛门直肠组织的疾病。虽然口服给药可以用于靶向这些病变组织中的一些的药物，但是将整个身体区室暴露于所给的药物是低效率的，并且可能导致不期望的副作用。
然而，直肠药物给药适合局部和全身药物递送二者。其已有效用于治疗肛门直肠区域的局部疾病，以及作为口服给药的替代来全身递送药物。这种靶向递送的一些优势(包括大表面积、绕过首过代谢的能力、延长的停留时间)使得这种途径对于递送局部起效的药物更有前途。
栓剂、溶液剂、混悬剂或保留灌肠剂代表一些直肠剂型。在这些剂型中，液体制剂具有非常有限的应用，主要是由于使用不方便和患者顺应性差。用于直肠给药的半固体制剂如凝胶剂、泡沫剂或软膏剂可以提供优于液体制剂的优势，因为这些剂型在直肠腔中的滞留减少患者顺应性问题。
但是，没有任何可获得的制剂令人信服地被证实减少愈合时间或者可靠地减轻相关疼痛。
例如用
Figure BDA00001789282100021
软膏剂(其包含三种抗生素新霉素、硫酸多粘菌素B和杆菌肽锌)治疗是非常致敏的。因此，本领域仍然需要提供用于减少愈合时间的组合物，其缓解疼痛并促进患病的直肠和肛门组织愈合。
利福昔明是不溶于水的半合成利福霉素系非全身抗生素，其属于抗生素的利福霉素类，并且具有学名[(2S,16Z,18E,20S，21S，22R,23R,24R,25S,26S，27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五-[1,11,13]三烯亚胺基)苯并呋喃[4,5-e]吡啶并[1,2-a]-苯并咪唑-1,15(2H)-二酮,25-乙酸酯]。利福昔明具有以下化学式。
Figure BDA00001789282100022
据记载利福昔明具有与利福平的活性相似的抗菌活性[Venturini A.P.和Marchi E.,Chemiotherapia,5(4),257-256,(1986)]。但是，利福昔明的作用机制与利福平不同，其中利福昔明在口服给药后不通过全身途径吸收[Venturini A.P.,Chemotherapy，29,1-3,(1983)和Cellai L.等人,Chemiotherapia,3,(6),373-377,(1984)]，这是由于该化合物的两性离子性质，其不可以通过胃肠道吸收[Marchi u E.等人,Journal of MedicinalChemistry.,28,960-963,(1985)]。
利福昔明在醇、乙酸乙酯、氯仿和甲苯中是可溶的。其在胃肠道中通过抑制细菌RNA合成来针对引起感染性腹泻、肠激惹综合征、小肠肛门疾病、克罗恩病和/或胰腺功能不全的局部胃肠道细菌发挥其广谱抗菌活性。利福昔明由美国食品和药物管理局许可用于治疗大肠杆菌(E.coli)引起的旅行者腹泻。
利福昔明具有低全身吸收，具有3.4ng/mL的Cmax、0.8小时的Tmax，并且适度结合至血浆蛋白(67.5%)。其具有1.8小时的半衰期，并且主要排泄在粪便中(给药剂量的97%)，0.32%排泄在尿中。
利福昔明不通过口服途径[Venturini A.P.,Chemotherapy，29,1-3,(1983)]或局部施用[Venturini A.P.等人,Drugs Under Experimental and ClinicalResearch.,13,4,233-6,(1987)]吸收。
由于这种特别的药物动力学行为，当在大鼠中口服给药时，利福昔明在2000mg/kg/os的剂量下没有毒性，因此，在微生物学、药效学和毒理学数据的基础上，该药物用于治疗细菌性胃肠炎、肝性脑病的神经系统症状和临床症状，并且用于胃肠道的手术前和手术后治疗[Alvisi V.等人,Journalof International Medical Research.,15,49-56,(1987),Testa R.等人,Drugsunder Experimental and Clinical Research.,11,387-392,(1985),Gruttadauria G.等人,European Review for Medical and Pharmacological Sciences.,9,100-105,(1987)]。
利福昔明用于治疗由大肠杆菌(Escherichia coli)的非侵入性菌株引起的病理，其中大肠杆菌是不能穿透GI粘膜并因此与胃肠液保持接触的微生物。
利福昔明还被批准用于治疗这样的病理，其病因部分或完全由于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌维持的肠急性和慢性感染，具有腹泻综合征、改变的肠道菌群、夏季腹泻样发作、旅行者腹泻和小肠结肠炎；手术前和手术后预防胃肠手术中的感染性并发症；以及协助进行高氨血症治疗。
利福昔明可以片剂、口服混悬剂颗粒和软膏剂形式获得，在欧洲和美国以及许多其他国家销售。例如片剂目前以商标名
Figure BDA00001789282100041
以200mg的剂量销售用于旅行者腹泻。
US5352679公开了利福昔明在用于治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的胃消化不良的制剂中的用途。该专利中公开的利福昔明制剂为用于口服给药的片剂(例如糖衣片剂)、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂的形式。
US5314904和US6140355公开了用于治疗阴道感染的包含利福昔明的组合物。
WO2007/103448公开了包含抗直肠功能障碍剂和利福昔明的药物制剂。优选的抗直肠功能障碍剂为氧化氮调节剂，如硝酸甘油。该专利申请中公开的实例涉及包含利福昔明和硝酸甘油的软膏剂。
WO2004/037225公开了适合包含水溶性和油溶性药剂和化妆品的化妆品或药物泡沫载体。
EP0468555和EP0395329公开了水性泡沫组合物，其中相同物质或多种物质的混合物(即一种或多种含氯氟烃)用作起泡剂和抛射剂，用于将所述组合物喷出常规气雾剂罐。
但是，在现有技术中几乎没有公开关于能够提供期望的疗效的利福昔明的局部制剂。
已知结肠或直肠的感染或障碍的局部治疗更优于口服途径，因为制剂直接施用于作用部位，因此迅速到达障碍所在的点并起效。
根据技术发展水平，活性物质的局部递送优选利用栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏剂和泡沫剂通过直肠给药实现。在这些剂型中，栓剂是最常见的一种。栓剂基质一般是脂溶性的，但是也可以是水溶性或可与水混溶的基质。为了获得良好的生物利用度，活性成分应当与直肠或结肠粘膜接触。
软膏剂和乳膏剂通常不产生促进受伤组织的呼吸的环境，并且这不利于皮肤的正常呼吸。此外，在施用软膏剂和乳膏剂期间可能经受疼痛和刺激，特别是施用于擦伤、受伤或发炎的直肠或结肠粘膜时。
水性发泡制剂是不太常见的直肠制剂形式。与栓剂和灌肠剂相比，它们需要相对复杂的制造以及复杂的包装。但是，因为用灌肠剂和泡沫剂比用栓剂获得更好的扩散效果，从而可以到达更远的肠区域。
虽然与其他局部递送形式相比，利用泡沫递送活性成分可以提供多种优势，例如在周围组织中更好地扩散，但是直肠泡沫剂是复杂的制剂，其不能在任意条件下形成，因为其需要泡沫形成组分之间的特定平衡。组成的略微变化可能导致泡沫破碎或者根本不形成泡沫，特别是当通过小直径的涂药器喷嘴进行给药时。到目前为止，用于直肠递送的大部分泡沫剂型中已加入皮质类固醇，但一些产物还用来递送抗菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、局部麻醉剂、皮肤软化剂和保护剂(American Journal of Drug Delivery，2003,vol.1(1),pp.71-75)。然而，仅少量是可商购获得的。
将用于直肠或阴道给药的常规泡沫剂装入加压容器中，其含有溶解或悬浮于液体媒介物中的药物活性成分、至少一种抛射剂气体以及具有起泡特性的表面活性剂。
因为利福昔明的疏水性质，其几乎不溶于水但易溶于醇。可以通过使用增溶剂(如有机溶剂、水溶性醇)溶解足量的活性物质。但是如果以这种方式制备制剂；所述制剂可能在短时间内保持稳定，因为大量活性物质在短时间内分解。
因为这个问题，患者可以直接使用的随时可用的给药形式的局部利福昔明制剂仍然具有挑战性。现有技术中建议的合适的利福昔明组合物为软膏剂和阴道泡沫剂。软膏剂不是随时可用的形式，但是可以通过在施用前压碎在合适的油性媒介物中的利福昔明片剂并将该混合物与软膏剂基质混合的繁琐方法来制备。此外，阴道泡沫剂在配制时也可能在以压缩气体包提供时不保持稳定。
因此，仍然需要开发适合直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其具有增加的扩散，有益于减少愈合时间，缓解疼痛并促进患病的直肠和肛门组织愈合，并且还在储存期间保持稳定。
发明目的
本发明的目的是提供适合直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物。
本发明的另一目的是提供具有更好的扩散效果的利福昔明的局部泡沫组合物。
本发明的另一目的是提供在储存期间保持稳定的利福昔明的局部泡沫组合物。
本发明的另一目的是提供制备适合直肠给药的利福昔明的局部药物组合物的方法。
本发明的另一目的是提供通过将利福昔明的局部泡沫组合物向有此需要的患者给药来治疗、预防结肠或直肠功能障碍或者所述功能障碍的缓解的方法。
本发明的另一目的是提供用于直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其甚至在经治疗的个体肠排泄后仍然有效。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供用于直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物。
根据本发明的第二方面，提供用于直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其中利福昔明为纳米级形式。
根据本发明的第三方面，提供用于直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其包含一种或多种药物赋形剂或载体。
根据本发明的第四方面，提供制备所述利福昔明的局部泡沫组合物的方法。
根据本发明的第五方面，提供利福昔明的局部泡沫组合物，其用于制备药物，所述药物适合向患者的直肠、结肠和/或回肠末端给药来治疗、预防结肠或直肠功能障碍或者维持所述功能障碍的缓解。
根据第六方面，提供治疗、预防或缓解肛门病症的方法，其包括将利福昔明的局部泡沫向有此需要的个体给药。
发明详述
本发明的发明人已开发了利福昔明的局部泡沫组合物，其可以实现上述目的，并且还表现出局部抗感染作用。
令人惊讶的是，本发明的发明人发现通过利用纳米级利福昔明，可以增加适合直肠给药的利福昔明的分散。
疏水或难溶于水的药物的纳米化一般包括通过化学沉淀(自底向上技术)或崩解(自顶向下技术)来制备药物纳米晶体。可以利用不同方法来减小疏水或难溶于水的药物的粒度[Huabing Chen等人在“Nanonization strategiesfor poorly water-soluble drugs,”Drug Discovery Today，Volume 00,Number 00,March 2010中讨论开发纳米制剂的各种方法]。
纳米化导致利福昔明颗粒的表面积暴露增加，这导致溶解速率增加。
因此本发明提供一种药物组合物，其包含利福昔明，其中利福昔明在纳米级范围内。
术语“利福昔明”在广义上使用，其不仅包括“利福昔明”本身，而且还包括它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂合物、药学可接受的水合物、药学可接受的对映体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药、药学可接受的复合物等。
本发明的纳米颗粒可以通过任何方法获得，所述方法例如但不限于研磨、沉淀、匀化等。
本发明的药物组合物包含利福昔明，所述利福昔明的有效粒度范围为小于1000nm，优选为小于500nm。所述有效粒度优选为至少10nm。在一实施方案中，所述有效粒度在200-300nm的范围内。在一实施方案中，至少50%的所述利福昔明颗粒的有效粒度在10nm至小于1000nm的范围内。在一实施方案中，至少50%的所述颗粒的有效粒度在200-300nm的范围内。
根据本发明的一实施方案，研磨方法包括将利福昔明颗粒分散于利福昔明难溶于其中的液体分散介质中，然后在研磨介质的存在下应用机械方法以将利福昔明的粒度减小至期望的有效平均粒度。
根据本发明的另一实施方案，沉淀方法包括将利福昔明溶于合适的溶剂中，将溶解的利福昔明加入包含至少一种表面稳定剂的溶液中；并且通过使用适当的非溶剂来引起沉淀。
根据本发明的另一实施方案，匀化方法包括将利福昔明颗粒分散于液体分散介质中，然后使该分散体匀化以将所述利福昔明的粒度减小至期望的有效平均粒度。
根据本发明的另一实施方案，高压匀化方法包括通过使利福昔明在表面活性剂水溶液的存在下进行喷气研磨来将利福昔明预悬浮(包含微米范围内的利福昔明)。然后使该预悬浮液进行高压匀化，其中所述预悬浮液通过约25μm的非常小的匀化器缝隙，这导致高流速。高压匀化是基于空化原理(即液体中汽泡的形成、生长和内破崩溃(implosive collapse))。
根据本发明的另一实施方案，喷雾冷冻干燥方法包括将利福昔明水溶液雾化进入装有低温液体(液氮)或者卤化碳制冷剂如含氯氟烃或碳氟化合物的喷雾室。液滴凝固后通过升华去除水。
根据本发明的另一实施方案，超临界流体技术的方法包括将利福昔明从超临界流体二氧化碳中的分散体中控制结晶。
根据本发明的另一实施方案，双乳液/溶剂蒸发技术的方法包括制备水包油(o/w)乳液，随后通过蒸发去除油相。所述乳液是通过将包含利福昔明、聚合物和有机溶剂的有机相在包含乳化剂的水溶液中乳化来制备的。有机溶剂扩散出聚合物相并扩散入水相，然后蒸发，形成负载利福昔明的聚合纳米颗粒。
根据本发明的另一实施方案，PRINT(非湿润模版中的颗粒复制)的方法包括利用使得能够高分辨率压印光刻的低表面能含氟聚合物模具来制备各种有机颗粒。PRINT可以精确地操控20nm至超过100μm的利福昔明粒度。
根据本发明的另一实施方案，热缩合(thermal condensation)方法包括使用毛细管气溶胶发生器(CAG)来从利福昔明溶液制备高浓度缩合的亚微米至微米级气溶胶。
根据本发明的另一实施方案，超声处理方法包括在颗粒合成或沉淀期间应用超声，这导致更小的利福昔明颗粒并增加尺寸均匀性。
根据本发明的另一实施方案，喷雾干燥方法包括在室温下提供料液并将其泵送过喷嘴，其中料液通过喷嘴气体雾化。然后通过特殊室中的预热的干燥气体干燥雾化的溶液以从系统去除水分，由此形成利福昔明的干燥颗粒。
根据本发明的一优选实施方案，将粒度减小至纳米级范围包括纳米研磨利福昔明以形成纳米研磨浆，所述利福昔明优选与至少一种表面稳定剂、至少一种增粘剂(viscosity building agent)和至少一种聚合物一起纳米研磨。
术语“利福昔明”在广义上使用，其不仅包括“利福昔明”本身，而且还包括它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂合物、药学可接受的水合物、药学可接受的对映体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药、药学可接受的复合物等。
本发明的直肠泡沫组合物中的利福昔明的量为所述组合物总重量的约0.01%w/w-10%w/w，优选为约0.5%w/w-约8%w/w。
所述组合物优选包含媒介物，所述媒介物优选为水溶性链烷醇。适合用于本发明的水溶性链烷醇可以选自但不限于乙醇、多元醇如丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇甘油酯或者它们的混合物。
特别地，通过在包含利福昔明的局部泡沫组合物中使用水溶性链烷醇与水的特定比率，其在储存期间保持稳定。以重量计，水溶性链烷醇与水的比率可以为约0.05:10至10:0.05。
因此，在一实施方案中，本发明提供一种局部泡沫组合物，其包含利福昔明以及一种或多种药物赋形剂/载体，其中利福昔明在纳米级范围内，并且所述组合物为用于直肠递送的合适剂型。
在本发明的另一实施方案中，以装在压缩气体容器中的直肠泡沫剂的形式提供纳米研磨的利福昔明，当启动阀门时，所述容器发射液体和/或固体物质在气体介质中的精细分散体。所述组合物比其他局部剂型更易于施用，密度更低，并且更容易地扩散。
或者，取决于制剂成分，可以多种方式配制所述组合物以向直肠粘膜提供软化或干燥功能。
本发明的药物组合物的另一益处是患者使用的容易性和消费者的接受度。
在一优选实施方案中，本发明的局部泡沫组合物包含利福昔明、至少一种表面活性剂和至少一种抛射剂、水溶性链烷醇、水以及任选存在的任意其他药物赋形剂或载体，其中利福昔明在纳米级范围内。
虽然水溶性链烷醇的混合物是本发明的局部非水性泡沫组合物的优选媒介物，但是合适的非水性媒介物也可用于本发明的局部泡沫组合物，所述非水性媒介物包括但不限于十八烷醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇十六酸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、向日葵籽油、月见草油、蓖麻油、羊毛脂醇、凡士林、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇一丁醚、二乙二醇一乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、皂以及脂族醇。
使用与直肠和结肠粘膜相容的合适的媒介物也是可取的。
或者，液体媒介物还可以基于高度亲水的有机物质以使得表面活性剂能够发挥其起泡作用，然而这必须不被存在于制剂中的其他物质(如活性成分、稳定剂)抑制，而具体辅剂(如泡沫一致性修正剂(foam consistencycorrector))必须选自那些具有强亲水和亲油特性的辅剂。
媒介物通常占相对于所述组合物总重量的10%w/w-95%w/w，优选10%w/w-90%w/w，更优选20%-70%w/w。
在一优选实施方案中，本发明的局部泡沫组合物中所用的媒介物包含相对于所述组合物总重量的约20%w/w-约90%w/w的量的水以及相对于所述组合物总重量的约20%w/w-50%w/w的量的水溶性链烷醇(优选丙二醇)。优选地，所述媒介物包含相对于所述组合物总重量的20-80%w/w的水。优选地，所述媒介物包含相对于所述组合物总重量的5-40%w/w的水溶性链烷醇。最优选地，所述媒介物包含相对于所述组合物总重量的20-80%w/w的水，以及相对于所述组合物总重量的5-40%w/w的水溶性链烷醇。
非水性媒介物(特别是水溶性链烷醇，更特别是丙二醇)的优选量为基于所述组合物总重量的10%-40%w/w。
可以用于本发明的水性泡沫组合物的表面活性物质包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。
阴离子表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸铵、十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚(laureth)硫酸酯铵、月桂醇聚醚硫酸酯钠、烷基甘油醚磺酸盐、十二烷基硫酸酯三乙胺、月桂醇聚醚硫酸酯三乙胺、十二烷基硫酸酯三乙醇胺、月桂醇聚醚硫酸酯三乙醇胺、十二烷基硫酸酯单乙醇胺、月桂醇聚醚硫酸酯单乙醇胺、十二烷基硫酸酯二乙醇胺、月桂醇聚醚硫酸酯二乙醇胺、月桂酸单甘油酯硫酸钠、十二烷基硫酸钾、月桂醇聚醚硫酸酯钾、十二烷基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基肌氨酸、椰油酰(cocoyl)肌氨酸、椰油酰硫酸铵、月桂酰硫酸铵、椰油酰硫酸钠、月桂酰硫酸钠、椰油酰硫酸钾、十二烷基硫酸钾、十二烷基硫酸酯三乙醇胺、十二烷基硫酸酯三乙醇胺、椰油酰硫酸单乙醇胺、十二烷基硫酸酯单乙醇胺、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、椰子烷基三甘醇醚硫酸(coconut alkyltriethylene glycol ether sulfate)的钠盐和铵盐；牛油烷基(tallow alkyl)三甘醇醚硫酸酯、牛油烷基六氧乙烯硫酸酯、N-十八烷基磺基琥珀酸二钠、十二烷基磺基琥珀酸二钠、十二烷基磺基琥珀酸二铵、N-(1,2-二羧基乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四钠、磺基琥珀酸钠的二戊酯、磺基琥珀酸钠的二己酯、磺基琥珀酸钠的二辛酯、多库酯钠以及它们的组合。
非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、辛酸十六烷基酯、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、椰油酰胺丙基二甲基氧化胺、椰子脂肪酸(coconut fatty acid)二乙醇酰胺、椰子脂肪酸单乙醇酰胺、二异硬脂酸二甘油酯、单异硬脂酸二甘油酯、单月桂酸二甘油酯、单油酸二甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、乙氧基化蓖麻油、单异硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、二醇二硬脂酸酯(glycol distearate)、二醇单硬脂酸酯(glycol monostearate)、硬脂酸异辛酯、月桂酰胺DEA、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、月桂酸/肉豆蔻酸二乙醇酰胺、月桂基二甲基氧化胺、月桂基/肉豆蔻基酰胺DEA、月桂基/肉豆蔻基二甲基氧化胺、甲基葡萄糖醚(gluceth)、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油酰胺DEA、PEG-二硬脂酸酯、聚氧乙烯丁基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基胺、聚氧乙烯十二烷基酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油基十六烷基醚、聚氧乙烯油基酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂胺、聚氧乙烯硬脂基酯、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯牛油脂肪胺、聚氧乙烯十三烷基醚、丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、硬脂酰胺DEA、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、月桂醇聚醚-4以及它们的组合。
两性表面活性剂包括但不限于N-十二烷基--丙氨酸钠、N-月桂基--亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰基两性乙酸盐(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜碱、月桂基磺基甜菜碱、3-十二烷基-氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙磺酸钠、月桂酰基两性乙酸钠、椰油基二甲基(cocodimethyl)羧甲基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、椰油基甜菜碱(cocobetaine)、月桂酰氨基丙基甜菜碱、油基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α羧乙基甜菜碱、十六烷基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱、油酰氨基丙基甜菜碱、椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺基乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺基丙基甜菜碱以及它们的组合。
阳离子表面活性剂包括但不限于山萮基三甲基氯化铵、双(酰氧基乙基)羟乙基甲基硫酸甲酯铵(bis(acyloxyethyl)hydroxyethyl methyl ammoniummethosulfate)、西曲溴铵、西曲氯铵、十六烷基三甲基氯化铵、椰油酰氨基丙基氧化胺、二硬脂基二甲基氯化铵、二牛脂基二甲基氯化铵(ditallowedimonium chloride)、瓜耳胶羟丙基三甲基氯化铵(guarhydroxypropyltrimonium chloride)、劳拉氯铵、月桂基二甲基氧化胺、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基聚氧乙烯二甲基氧化胺、月桂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵(lautrimonium chloride)、甲基-1-油基酰胺乙基-2-油基咪唑鎓甲基硫酸酯(methyl-1-oleyl amide ethyl-2-oleyl imidazoliniummethyl sulfate)、甲基吡啶苄基氯化铵、聚季铵盐(polyquatemium)、司拉氯胺(stearalkonium chloride)、硬脂基二甲基苄基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、三甲基甘氨酸以及它们的组合。
表面活性剂的优选量为基于所述组合物总重量的0.1%-10.0%w/w的量；更优选地，为基于所述组合物总重量的0.1%-8.0%w/w的量。
本领域技术人员会理解，在所选的两种或更多种表面活性剂中，至少一种所选的表面活性剂可以提供乳化作用，而其他的则可以提供泡沫稳定作用。期望地选择一种或多种表面活性剂，从而其保持与直肠和结肠粘膜相容，并且会以实现期望的药效但不引起刺激问题的量存在。
在本发明的另一实施方案中，所述局部泡沫组合物包含润滑剂。优选地，所述润滑剂为硅酮(例如聚二甲基硅氧烷)。所述硅酮可以进一步稳定所述泡沫形成组合物。
本发明的局部泡沫组合物中所用的抛射剂用来实现起泡效果。所述抛射剂可以根据已知的制备包装在加压容器中并适合直肠施用的气雾剂类型的发泡组合物的原理来选择。所述抛射剂可以是任意合适的药学可接受的气体，例如低分子量烃，如异丁烷、正丁烷、丙烷、CFC、烃；含氯氟烃(CFC)；氢氯氟烃(HCFC)；氢氟烷(HFA)如HFA 134a和HFA 227；或者空气。优选地，所述抛射剂包含正丁烷、异丁烷、丙烷的混合物。
抛射性质可以取决于所用的抛射剂的类型和量而变化，结果，泡沫可以到达大肠的较远或较近的区域。
所述抛射剂可以所述组合物的0.05-20%w/w，优选0.5-20%w/w的量存在。优选地，所述量为所述组合物的3-10%，更优选7-9%w/w。此外，液氮可以作为加压剂存在以获得需要的剂量数量。
此外，本发明的局部泡沫组合物可以包含至少一种额外的适合直肠给药的活性成分。
其他活性物质可以选自但不限于一种或多种抗炎剂、类固醇(例如皮质类固醇)、其他抗生素、抗真菌剂、镇痛剂或抗肿瘤剂。
合适的抗生素包括但不限于氨苯砜、氯霉素、新霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、红霉素、克林霉素、林可霉素、阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、羧苄西林、双氯西林、环青霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、青霉素、多粘菌素、四环素、两性霉素-b、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素、绿胶霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、青霉素、多粘菌素或四环素。
合适的抗真菌剂包括但不限于烯丙胺如布替萘芬、萘替芬，咪唑类如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑，三唑类如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑，以及其他如吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、Ioflucarban、硝呋太尔、碘化钾、丙酸盐类、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸。
抗真菌剂还可以包括多烯如两性霉素-b、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素、绿胶霉素，烯丙胺如布替萘芬、萘替芬，咪唑类如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑，三唑类如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、Ioflucarban、硝呋太尔、碘化钾、丙酸盐类、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸或十一烯酸。
其他治疗剂可以包括甾体或非甾体抗炎剂。非甾体抗炎剂包括但不限于阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、双水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸(enolic acid)，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮(保泰松、oxyphenthartazone)；以及烷酮类(alkanone)，包括萘丁美酮，以及它们的药学可接受的盐和它们的混合物。
合适的皮质类固醇包括但不限于氢化可的松即11,17,21-三羟基孕-4-烯-3,20-二酮或皮质醇、醋酸皮质醇、磷酸氢化可的松、氢化可的松21-琥珀酸钠、叔丁醋酸氢化可的松、皮质酮、醋酸皮质酮、可的松、醋酸可的松、21B-环戊烷丙酸可的松、磷酸可的松、己曲安奈德、磷酸地塞米松、地奈德、倍他米松二丙酸盐、糠酸莫米松。
皮质类固醇和局部麻醉剂可以在所述组合物中与利福昔明一起使用。
对于炎症，在与本发明的组合物的联合治疗中使用的优选治疗剂包括但不限于萘普生钠(Anaprox(R)和Anaprox(R)DS,Roche)、氟比洛芬(Ansaid(R);Pharmacia)、双氯芬酸钠+米索前列醇(Arthrotec(R),Searle)、伐地考昔(Bextra(R),Pharmacia)、双氯芬酸钾(Cataflam(R)和Voltaren(R),Novartis)、塞来考昔(Celebrex(R),Prizer)、舒林酸(Clinoril(R),Merck)、奥沙普秦(Daypro(R),Pharmacia)、双水杨酯(Disalcid(R),3M)、difhmisal(Dolobid(R),Merck)、萘普生钠(EC Naprosyn(R),Roche)、吡罗昔康(Feldene(R),Pfizer)、吲哚美辛(Indocin(R)和Indocin SR(R),Merck)、依托度酸(Lodine(R)和Lodine XL(R),Wyeth)、美洛昔康(Mobic(R),BoehringerIngelheim)、布洛芬(Motrin(R),Pharmacia)、萘普生(Naprelan(R),Elan)、萘普生(Naprosyn(R),Roche)、酮洛芬(Orudis(R)和Oruvail(R),Wyeth)、萘丁美酮(Relafen(R),SmithKline)、托美丁钠(Tolectin(R),McNeil)、三水杨酸胆碱镁(Trilisate(R),Purdue Fredrick)以及罗非考昔(Vioxx(R),Merck)。
抗肿瘤剂也可以与利福昔明一起包含在本发明的局部泡沫组合物中，所述抗肿瘤剂包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、白消安、苯丁酸氮芥、螺铂、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、博来霉素、阿糖胞苷、阿糖腺苷、巯嘌呤、米托坦、丙卡巴肼、更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、盐酸多柔比星、紫杉醇、普卡霉素、氨鲁米特、雌莫司汀、氟他胺、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、睾内酯、曲洛司坦、安吖啶(m-AMSA)、天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酶)、依托泊苷以及干扰素a-2a和2b。
抗病毒剂也可以与利福昔明一起包含在本发明的局部泡沫组合物中，所述抗病毒剂包括但不限于阿昔洛韦、金刚烷胺、叠氮胸苷嘧啶、利巴韦林和阿糖腺苷。
在疼痛是靶病症的组成部分的情况下，所述其他治疗剂可以是镇痛剂。有用的镇痛剂包括但不限于非那西丁、布他西丁、对乙酰氨基酚、奈福泮、乙酰氨基醌以及它们的混合物。
任选地，局部麻醉剂也可以存在于本发明的组合物中。例如，所述局部麻醉剂可以包括但不限于地布卡因、利多卡因、普莫卡因、苯佐卡因、丁卡因。一般来说，所述局部麻醉剂可以任意有效的量存在。
在一优选实施方案中，本发明涉及一种药物组合产品，其包含用于同时、单独或顺序给药的适合向结肠和/或直肠递送的利福昔明以及选自但不限于5-乙酰水杨酸(5-ASA)、柳氮磺吡啶、asalazine、泼尼松龙或布地奈德中的一种或多种的化合物。
本发明的局部泡沫组合物通常被包装在合适的本领域公知的气雾剂类型的加压分配罐如铝罐中。将每个罐用合适的泡沫分配阀密封。可以使用任意提供从容器中释放泡沫的方法并提供适合用于本发明的泡沫剂的阀或者喷嘴/阀装置。由本发明的组合物形成的泡沫具有优越的特性。与本发明的局部泡沫组合物相关的优点为：当与现有技术组合物相比时，在防治疾病中可以获得更好的结果，并且获得相似结果所需的活性成分的剂量更低或日剂量更低。例如，增加的泡沫扩散与更长的暴露于活性物质的时间会一起导致在靶部位的最佳局部效果。而且，由于不含现有技术组合物中所含的矿物油，因此本发明的泡沫剂不可能引起对发炎靶粘膜的额外刺激。由于所述泡沫剂的这些优越特性，本发明可以代表以前已知的用于治疗直肠疾病的药物的有价值的替代品。
本发明的局部泡沫组合物可以在合适的分配容器(例如配有合适的计量阀或非计量阀的铝气雾剂容器)中提供。这样的容器是本领域公知的。当需要时，所述容器可以配有或提供有用于插入直肠的涂药装置，以确保所述泡沫的更有效的给药。
所述分配容器可以为涂层铝罐的形式以预防腐蚀，例如环氧树脂涂层罐。在施用时，可以任选地在混合珠的辅助下，通过振摇来确保所述成分与抛射剂的混合。所述罐可以“倒置”，用底部的阀喷雾；或者所述罐可以具有浸管，从而可以在所述罐直立，阀在顶部的同时喷射泡沫。
使用期间，所述罐的分配阀可允许抛射剂的快速膨胀，这引发并增强表面活性剂的起泡作用，从而产生泡沫形式的药物液体。
抛射剂膨胀能量主要在形成泡沫时被吸收，因此使得能够无风险地直肠施用。
根据本发明，所述泡沫可以在治疗性施用的时刻产生。
本发明的局部泡沫组合物施用于个体的肛门外部或肛管远端的患病区域的附近。
当给药这样的组合物时，足以获得具有介质一致性的泡沫，被引入直肠的泡沫的最小量(volume)为0.5g-10g。
本发明还提供制备利福昔明的局部泡沫组合物的方法，所述组合物包含纳米级范围内的利福昔明。
根据本发明的另一实施方案，可以通过以下步骤制备包含纳米级范围内的利福昔明的利福昔明的局部泡沫组合物：
(1)分别加热乳化蜡、乳化剂与表面活性剂的混合物以及防腐剂-水。
(2)将水溶性链烷醇加入防腐剂-水溶液中，然后与步骤(1)的油相混合。
(3)在搅拌下将纳米研磨的利福昔明加入上述混合物中，并利用合适的pH调节剂调节所需的pH。
(4)通过加入净化水来补足混合物的体积，最后将共混物装入金属罐中，并且用抛射剂充入所述罐中。
根据本发明的一优选实施方案，可以通过以下步骤将利福昔明减小至纳米范围：(a)将药物、表面活性剂与药学可接受的载体的分散体匀化，(b)将步骤(a)中获得的匀化的分散体纳米研磨。
本领域技术人员会理解，所述包含利福昔明的局部泡沫组合物还可以包含一种或多种药物赋形剂，所述赋形剂选自但不限于软化剂或湿润剂、pH调节剂、乳化剂、起泡剂、脂族醇、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、助悬剂、增稠剂、渗透促进剂、闭塞剂、着色剂和芳香剂或者它们的组合。
合适的pH调节剂可以选自但不限于氢氧化钠、柠檬酸、盐酸、乙酸、磷酸、琥珀酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁铝、苹果酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、磷酸钠、乳酸、葡糖酸、酒石酸、1,2,3,4-丁烷四羧酸、富马酸、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺以及它们的组合。
在一优选实施方案中，本发明的局部泡沫组合物包含合适的pH调节剂以将pH调节在约4-8的范围内。
可以用于本发明的局部泡沫组合物的乳化蜡为非离子乳化蜡，例如美国国家药品集(USNF)和‘Martindale’中所描述的那些非离子乳化蜡。为了使泡沫变硬，可以将乳化蜡加入本发明的局部组合物中。所述组合物中的乳化蜡的量优选为基于所述组合物总重量的1%-10%w/w。
可以用于本发明的局部泡沫组合物的表面活性剂包括但不限于脂族醇，例如十六烷基硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇和棕榈醇表面活性剂或者它们的混合物。
在本发明的另一实施方案中，可以采用合适的表面活性物质，其发挥起泡剂和表面活性剂二者的功能。
可以用于本发明的局部泡沫组合物的合适的软化剂和/或湿润剂包括但不限于多元醇，如二醇；以及多糖，如乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、甘油、二甘油、山梨醇、麦芽糖醇(malvitol)、海藻糖、棉子糖、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、聚甘油、胆固醇、角鲨烯、脂肪酸、辛基十二醇、肉豆蔻醇、脲、羊毛脂、乳酸；酯，如硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和月桂酸异丙酯等，优选肉豆蔻醇、辛基十二醇、丙二醇。
还可以将渗透促进剂加入本发明的局部泡沫组合物中以将活性成分递送至粘膜表面。可以用于本发明的局部泡沫组合物的促进剂包括但不限于甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、月桂酸、各种烷基糖苷、糊精(环糊精、葡聚糖硫酸酯)、脂肪酸(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱)、杂环化合物(氮酮)以及小分子(苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵)。
在另一优选实施方案中，合适的粘膜粘附剂也可以用于本发明的水性泡沫组合物中以改善粘膜递送的活性成分的局部保留。
粘膜粘附化合物主要是可以粘附至湿润的粘膜表面的合成或天然聚合物。这些化合物包括合成聚合物，例如但不限于单体α氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸、羟丙基甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯衍生物。胶样聚合物包括环氧树脂和聚氨基甲酸酯。天然存在的粘膜粘附剂包括壳聚糖、透明质酸和黄原胶或者它们的混合物。
合适的乳化剂包括但不限于直链或支链脂肪酸、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、聚乙二醇、脂族醇、聚环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物以及它们的组合。一种优选的乳化剂为鲸蜡醇。所述乳化剂(例如鲸蜡醇)优选以基于所述组合物总重量的0.1-5.0%w/w的量存在。
合适的助悬剂包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素及其盐、胶态燕麦片、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶态二氧化硅、糊精、明胶、瓜尔胶、黄原胶、高岭土、硅酸镁铝、麦芽糖醇、甘油三酯、甲基纤维素、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇藻酸酯、海藻酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯、黄蓍胶以及它们的组合。
合适的抗氧化剂包括但不限于丁羟甲苯、α生育酚、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸乙酸酯、抗坏血酸磷酸酯、维生素A、叶酸、黄酮或类黄酮、组氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、类胡萝卜素、胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、尿酸、它们的药学可接受的盐、它们的衍生物，以及其组合。
合适的螯合剂包括但不限于EDTA、依地酸二钠、反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'-四乙酸一水合物、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、1,3-二氨基-2-羟基丙烷-N,N,N',N'-四乙酸、1,3-二氨基丙烷-N,N,N',N'-四乙酸、乙二胺-N,N'-二乙酸、乙二胺-N,N'-二丙酸、乙二胺N,N'-双(亚甲基膦酸)、N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N',N'-三乙酸、乙二胺-N,N,N',N'-四(亚甲基膦酸)、O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N',N'-四乙酸、N,N-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N-二乙酸、1,6-六亚甲基二胺-N,N,N',N'-四乙酸、N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸、亚氨基二乙酸、1,2-二氨基丙烷-N,N,N',N'-四乙酸、氨三乙酸、次氮基三丙酸、次氮基三(亚甲基膦酸)、7,19,30-三氧杂-1,4,10,13,16,22,27,33-八氮杂二环[111,11,1]三十五烷六氢溴酸盐、三亚乙基四胺-N,N,N',N″,N′″,N′″-六乙酸以及它们的组合。
合适的软化剂包括但不限于乳酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、轻质液体石蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、羊毛脂、羊毛脂衍生物、矿物油、凡士林、十六烷基酯蜡、胆固醇、甘油、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、卵磷脂以及它们的组合。
防腐剂可以用来预防真菌和其他微生物的生长。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、山梨酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硫柳汞以及它们的组合。所述防腐剂优选以基于所述组合物总重量的0.01%-0.20%w/w，优选0.1%-0.20%w/w的量存在。在一具体实施方案中，所述组合物包含0.1%-0.18%w/w的尼泊金甲酯和0.01%-0.02%w/w的尼泊金丙酯。
合适的抗氧化剂的实例包括但不限于焦亚硫酸钠，并且有利地，其可以与螯合剂结合使用，所述螯合剂例如EDTA的盐，如依地酸二钠。
本发明还提供治疗、预防或缓解肛门病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的利福昔明。肛门病症包括肛裂、肛门溃疡、痔病、提肌痉挛、涉及肛门的炎性肠病、肠激惹综合征、腹泻、微生物相关腹泻、艰难梭菌性腹泻、旅行者腹泻、小肠肛门疾病、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、肝性脑病或隐窝炎中的一种或多种。
在一优选实施方案中，所述治疗包括使本发明的药物组合物接触或施用于患病的肛门区域或其附近，从而给药有效量的活性成分。
在一优选实施方案中，所用的组合物的量应当有效缓解、控制和/或愈合肛门疾病，并且迅速且明显地控制或缓解由该疾病导致或与该疾病相关的疼痛。
根据另一实施方案，所述肛门病症为肛裂、肛门溃疡、急性痔病、肠激惹综合征、炎性肠病(例如克罗恩病和结肠炎)、旅行者腹泻、大肠肛门疾病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全或手术后疾病(例如隐窝炎)中的一种或多种，或者由这些病症中的一种或多种引起。
在另一实施方案中，所述有效量有效治疗细菌感染，例如肛门疾病，包括肛裂、肛门溃疡、急性痔病、肠激惹综合征、旅行者腹泻、小肠肛门疾病、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、肝性脑病、抗生素相关结肠炎和/或憩室病中的一种或多种。
以下实施例仅为了说明本发明的目的，而并非为了以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
  序号   成分   量/单位(%w/w)
  1   利福昔明   5
  2   多库酯钠   0.1
  3   SLS   0.3
  4   丙二醇   20.00
  5   乳化蜡   1.50
  6   鲸蜡醇   0.18
  7   聚氧乙烯10硬脂醚   0.25
  8   羟基苯甲酸甲酯或尼泊金甲酯   0.10
  9   羟基苯甲酸丙酯或尼泊金丙酯   0.01
  10   三乙醇胺   适量至pH 6.0
  11   净化水   适量至100g
  12   抛射剂(丙烷/正丁烷/异丁烷)   4.00g
  总计   104.00g
方法：
(1)将乳化蜡、鲸蜡醇和聚氧乙烯硬脂醚的混合物加热。
(2)将尼泊金甲酯或羟基苯甲酸甲酯以及尼泊金丙酯或羟基苯甲酸丙酯与水加热。
(3)在匀化下将丙二醇加入步骤(2)的溶液中。
(4)在匀化下将步骤(1)的混合物加入步骤(3)的溶液中，并且在搅拌下冷却。
(5)将利福昔明纳米研磨浆加入上述混合物中，并且在室温下匀化以冷却。
(6)将三乙醇胺溶液加入上述混合物中以调节pH至约6。
(7)通过加入净化水来将体积补足。
(8)将共混物装入金属罐中，并且用抛射剂充入该罐中。
实施例2(非水性泡沫剂)
  序号   成分   量/单位(%w/w)
  1.   利福昔明   5.00
  2.   十六醇十八醇混合物   2.00–8.00
  3.   癸酸/辛酸甘油三酯   80.00–95.00
  4.   尼泊金丙酯   0.01–0.02
  5.   丁羟甲苯(BHT)   0.01–0.1
  6.   丙烷/正丁烷/异丁烷   2.00–10.00
方法：
1.将部分量的癸酸/辛酸甘油三酯、BHT、尼泊金丙酯和十六醇十八醇混合物加热至约60-70°C。
2.将上述混合物匀化10分钟并使其冷却。
3.分别地将部分量的癸酸/辛酸的甘油三酯和利福昔明加热并匀化10分钟。
4.在搅拌下将以上步骤(3)的混合物加入维持在45°C下的步骤(2)中获得的混合物中。
5.在搅拌下冷却至室温，并将制备的共混物装入铝罐中并用分配阀密封。
6.通过这些阀充入指定量的抛射剂。
本领域技术人员会容易地理解，可以在不背离本发明精神的情况下对本文公开的发明进行各种替代和修改。因此，应当理解虽然已通过优选实施方案和任选的特征具体地公开了本发明，但是本领域技术人员进行可以对本文公开的概念进行修改和改变，并且这样的修改和改变被认为落在本发明的范围内。
应当理解本文所用的用语和术语是为了描述的目的，而并不应当认为是限制性的。在本文中使用“包括”、“包含”或“具有”以及它们的变体表示涵盖其后所列的项目及其等同物以及额外的项目。
必须注意，当用于本说明书和所附权利要求时，除非上下文另有明确规定，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数含义。因此，例如提及“抛射剂(apropellant)”包括单种抛射剂以及两种或更多种不同抛射剂；提及“共溶剂(acosolvent)”指单种共溶剂或者两种或更多种共溶剂的组合等。

Claims (34)

1.泡沫形式的用于局部直肠给药的药物组合物，所述组合物包含纳米颗粒形式的利福昔明。
2.如权利要求1所述的组合物，其还包含水性或非水性媒介物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述非水性媒介物为一种或多种药学可接受的链烷醇；一种或多种药学可接受的植物油；或者一种或多种药学可接受的有机酯。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述水溶性链烷醇为乙醇；丙二醇；甘油；聚乙二醇；聚丙二醇；丙二醇；甘油酯；或者它们的混合物。
5.如权利要求2、3或4所述的组合物，其中所述媒介物包含水溶性链烷醇和水，并且其中所述水溶性链烷醇与水的w/w比率为0.05:10-10:0.05。
6.如权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中所述媒介物占所述组合物总重量的10%w/w-90%w/w。
7.如权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中所述媒介物包含所述组合物总重量的20%w/w-90%w/w的量的水，以及所述组合物总重量的0%w/w-50%w/w的量的水溶性链烷醇。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种表面活性剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述表面活性剂以所述组合物总重量的0.1-1.0w/w的量存在。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种抛射剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述抛射剂以所述组合物总重量的2-20%w/w的量存在。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种增溶剂。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种乳化剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述乳化剂以所述组合物总重量的1%-15%w/w的量存在。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种抗氧化剂。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种防腐剂。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述防腐剂以所述组合物总重量的0.1%-0.2%w/w的量存在。
18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含硅酮。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含所述组合物总重量的0.01%-10%w/w的利福昔明。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其不含任何矿物油。
21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含5-乙酰水杨酸(5-ASA)、柳氮磺吡啶、asalazine、泼尼松龙或布地奈德。
22.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述利福昔明颗粒的有效粒度为10-1000nm。
23.泡沫形式的用于局部直肠给药的药物组合物，所述组合物包含以w/w计的以下组分：
  成分   量%w/w   有效粒度为10-1000nm的利福昔明   5   多库酯钠   0.1   SLS   0.3   丙二醇   20.00   乳化蜡   1.50   鲸蜡醇   0.18   聚氧乙烯10硬脂醚   0.25   羟基苯甲酸甲酯或尼泊金甲酯   0.10   羟基苯甲酸丙酯或尼泊金丙酯   0.01   三乙醇胺   适量至pH 6.0   净化水   适量至100g   抛射剂(丙烷/正丁烷/异丁烷)   4.00g
24.如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物，其用于向患者的直肠、结肠和/或回肠末端给药来治疗、预防直肠、结肠、回肠末端或肛门病症或者维持所述病症的缓解。
25.如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于向患者的直肠、结肠和/或回肠末端给药来治疗、预防或维持直肠、结肠、回肠末端或肛门病症。
26.治疗、预防或缓解直肠、结肠、回肠末端或肛门病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物。
27.制备包含利福昔明的药物组合物的方法，其包括：
(1)加热乳化剂和表面活性剂的混合物以形成油相；
(2)单独加热防腐剂和水的混合物；
(3)将水溶性链烷醇加入所述防腐剂-水混合物中，然后与步骤(1)的油相混合；以及
(4)在搅拌下将纳米颗粒形式的利福昔明加入上述混合物中，并且利用pH调节剂将所需的pH调节至期望值。
28.如权利要求27所述的方法，其还包括在步骤(1)中将乳化蜡与所述乳化剂和表面活性剂一起加热。
29.如权利要求30所述的方法，其还包括任选地将净化水加入步骤(4)的产物中，然后将所述产物装入分配器中，并且用抛射剂充入所述分配器中。
30.如权利要求27、28或29所述的方法，其中通过以下步骤将利福昔明减小至纳米范围来制备所述纳米颗粒：(a)将利福昔明与表面活性剂在药学可接受的载体中的分散体匀化；(b)将步骤(a)中获得的匀化的分散体纳米研磨。
31.如权利要求27、28、29或30所述的方法，其中所述利福昔明的粒度小于约1000nm。
32.硅酮在包含利福昔明的直肠形式组合物中作为润滑剂和稳定剂的用途。
33.用于如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物的分配器，其包含在压力下容纳所述药物组合物的罐；用于从所述罐中测量定量剂量的所述组合物来向有此需要的患者给药的计量阀；以及用于执行所述定量剂量的制剂以泡沫形式向患者释放的执行器。
34.如权利要求33所述的分配器，其中所述定量剂量包含0.5g-10g的所述药物组合物。
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