KR101398648B1 - 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제 - Google Patents

리팍시민 직장 기능장애 치료 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101398648B1
KR101398648B1 KR1020087024434A KR20087024434A KR101398648B1 KR 101398648 B1 KR101398648 B1 KR 101398648B1 KR 1020087024434 A KR1020087024434 A KR 1020087024434A KR 20087024434 A KR20087024434 A KR 20087024434A KR 101398648 B1 KR101398648 B1 KR 101398648B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rifaximin
delete delete
weight
anal
treatment
Prior art date
Application number
KR1020087024434A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080110786A (ko
Inventor
알렌 사프디
데이비드 테일러
Original Assignee
샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 filed Critical 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Publication of KR20080110786A publication Critical patent/KR20080110786A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101398648B1 publication Critical patent/KR101398648B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/74—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 직장 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
리팍시민, 직장

Description

리팍시민 직장 기능장애 치료 제제{RIFAXIMIN ANTI-RECTAL DYSFUNCTION PREPARATION}
관련 출원
본 출원은 2006년 3월 9일자로 출원된 "리팍시민 직장 기능장애 치료 제제"란 표제 하의 미국 가 출원 제 60/781,144 호, 및 2006년 4월 11일자로 출원된 "리팍시민 직장 기능장애 치료 제제"란 표제 하의 미국 가 출원 제 60/791,236 호의 이점을 청구한다.
배경 기술
일반적으로, 열항, 항문 궤양, 및 급성 치질을 포함한 항문 질환들은 흔한 양성 항문관 질병으로, 모든 연령, 인종 및 성별의 환자들이 걸린다. 그러나, 상기 질병은 참을 만큼 고통스럽지 않다면 불편할 수 있고 치료해야 할 문제일 수 있다. 열항 또는 궤양이 있는 환자는 항문 통증과 출혈을 빈번히 경험하며, 이때 통증은 배변 중 또는 후에 더욱 현저하다.
치핵은 항문 점막 밑에 놓인 분화된 혈관 영역이다. 치질의 전조는 출혈, 혈전증 및/또는 치핵 조직의 탈출로 나타난다. 통상적으로, 내치핵 조직은 배변 중 항문 관 내로 튀어나와 출혈과 통증을 유발한다. 상기 조직이 확대됨에 따라, 추가적인 출혈 및 통증, 탈출 및 혈전증이 잇따라 일어난다. 치핵의 혈전증은 출 혈과 통증의 또 다른 원인이다.
상기 항문 질환의 근원적인 원인은 불충분하게 이해되고 있으나, 상기 질병은 감염성 병원체 및 주변 조직의 감염과 관련이 있을 수 있으며, 이때 상기 조직이 오염되게 된다. 열항/궤양의 경우, 상기 질병에 기여하는 이상은 내부 항문 괄약근의 아직 확인되지 않은 문제인 것으로 보인다. 상기 내부 괄약근은 직장의 내부 환상 근육층으로부터 발생하는 분화된, 불수의근이다. 전형적인 열항/궤양 질병을 앓고 있는 사람들로부터 획득한 항문 내압은 각종 자극에 대해 과장된 압력 반응을 나타낸다. 비정상적으로 높은 항문 내압은 내부 괄약근에 의해 발생하며 상기 열항 또는 궤양의 비 치유 및 관련된 통증에 원인이 된다.
다양한 요법들이 상기 항문 질환의 치료를 위해 고안되어 왔다. 전형적인 비-수술 요법은 벌크 완화제 및 좌욕을 포함한다. 좌욕은 항문 괄약근 기전의 이완을 유도하므로 도움이 된다. 예를 들어 문헌[Shafik , " Role of warm - water bath in anorectal conditions : The thermosphincteric reflex , "J. Clin . Gastroenterol., 16:304-308, 1993]을 참조하시오.
국소적인 항문 요법이 또한 치유 촉진, 통증 경감, 및 팽창 및 염증 감소를 위한 노력의 일환으로 사용된다. 다수의 제제들, 예를 들어 국소 마취제, 코르티코스테로이드, 수렴제, 및 다른 작용제들을 함유하는 것들이 시도되었다. 그러나, 이들 제제 중 어느 것도 결정적으로 치유 시간을 감소시키거나 관련된 통증을 확실하게 개선시키는 것으로 나타나지 않았으며, 상기 치료제 중 일부, 예를 들어 네오스포린 연고는 매우 민감성이다. 또한, 항생제는 상기 질병의 치료에 유용하지 않 은 것으로 나타났다. 당해 분야에서는 치유 시간을 감소시키고, 통증을 경감시키며, 병든 직장 및 항문 조직의 치유를 촉진하기에 유용한 조성물을 제공할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 열항, 항문 궤양, 치질, 항문거근 경련, 크론병, 항문 주위 피부염, 직장 또는 항문 열창, 및 피부 염증과 같은 항문 질환 및 질병을 치료하기 위한 조성물을 병든 부위에 또는 그 주변에 국소 적용함으로써 상기 질환 및 질병을 치료하는 상기 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규의 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제 및 그의 용도를 개시한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 직장 기능장애 치료제 및 리팍시민을 포함하는 약학 제제를 개시한다.
하나의 실시태양에서, 상기 항문 기능장애 치료제는 산화질소(nitric oxide) 조절제이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료제는 b-차단제, 나이트레이트, 경화제, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 암로디핀, 아로티놀롤, 아테놀롤, 바르니디핀, 베프리딜, 베반톨롤, 뷰커몰롤, 뷰페톨롤, 뷰푸랄롤, 뷰니트롤롤, 뷰프라놀롤, 카라졸롤, 카테올롤, 셀리프롤롤, 시네파제트 말리에이트, 딜타젬, 엘고디핀, 에파놀롤, 펠로디핀, 갈로파밀, 이몰라민, 인데놀롤, 아이소솔바이드 다이나이트레이트, 이스라디핀, 리마프로스트, 메핀돌롤, 메토프롤롤, 몰시도민, 나돌롤, 니카디 핀, 니코란딜, 니페디핀, 니페날롤, 닐바디핀, 니프라딜롤, 나이트로글리세린, 옥스프레놀롤, 옥시페드린, 오자그렐, 펜부톨롤, 펜타에리쓰리톨 테트라나이트레이트, 핀돌롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 라놀라진, 세모티아딜, 소탈롤, 테로딜린, 티몰롤, 톨리프롤롤, 트로이나이트레이트 포스페이트, 베라파밀, 자테브라딘, 노메가-나이트로-L-아르기닌 메틸에스터(L-NAME), N-모노메틸-L-아르기닌(L-NMMA), 5-하이드록시트립타민(HT 또는 세로토닌) 수용체 길항물질, 알로세트론, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 에리쓰리톨 테트라나이트레이트, 아이소솔바이드 다이나이트레이트, 및 펜타에리쓰리톨 테트라나이트레이트 중 하나 이상이다.
하나의 실시태양에서, 상기 산화질소 조절제는 항문 질병 치료 조건 하에서 산화질소를 방출한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료제는 상기 제제의 약 0.1 내지 약 10 중량%를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료제는 상기 제제의 약 10 내지 약 50 중량%를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 리팍시민은 상기 제제의 약 10 내지 약 99 중량%를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 리팍시민은 약 25 내지 약 800 ㎎으로 포함된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 리팍시민은 약 100 내지 약 200 ㎎으로 포함된다.
하나의 실시태양에서, 상기 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제를 또한 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 추가적인 치료제는 소염제, 보톡스, 항생제, 항바이러스 화합물, 항종양 화합물, 마취제, 또는 항진균제를 포함한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 약 100 내지 약 200 ㎎의 리팍시민 및 약 0.1 내지 약 2%의 하이드로코르티손을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
하나의 실시태양에서, 상기 조성물은 약 0.01 내지 약 1%의 나이트로-글리세린을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 제제는 관장제, 폼(foam), 연고, 페이스트(paste) 또는 좌약을 포함한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 유효량의 직장 기능장애 치료 제제를 항문 질환을 앓고 있는 환자의 병든 부위 또는 그 부근에 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료 제제는 리팍시민 및 직장 기능장애 치료 제제를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 병든 부위는 상기 환자의 외부 항문 및 원위 항문 관 중 하나 이상을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 항문 질환은 열항, 항문 궤양, 급성 치질, 크론병, 과민성 장 증후군, 치질, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질병, 여행자설사, 대장 항문 질병, 만성 췌장염, 췌장 기능부전 및 수술 후 질병 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료제는 산화질소 조절제이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료제는 b-차단제, 나이트레이트e), 경화제, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 암로디핀, 아로티놀롤, 아테놀롤, 바르니디핀, 베프리딜, 베반톨롤, 뷰커몰롤, 뷰페톨롤, 뷰푸랄롤, 뷰니트롤롤, 뷰프라놀롤, 카라졸롤, 카테올롤, 셀리프롤롤, 시네파제트 말리에이트, 딜타젬, 엘고디핀, 에파놀롤, 펠로디핀, 갈로파밀, 이몰라민, 인데놀롤, 아이소솔바이드 다이나이트레이트, 이스라디핀, 리마프로스트, 메핀돌롤, 메토프롤롤, 몰시도민, 나돌롤, 니카디핀, 니코란딜, 니페디핀, 니페날롤, 닐바디핀, 니프라딜롤, 나이트로글리세린, 옥스프레놀롤, 옥시페드린, 오자그렐, 펜부톨롤, 펜타에리쓰리톨 테트라나이트레이트, 핀돌롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 라놀라진, 세모티아딜, 소탈롤, 테로딜린, 티몰롤, 톨리프롤롤, 트로이나이트레이트 포스페이트, 베라파밀, 자테브라딘, 노메가-나이트로-L-아르기닌 메틸에스터(L-NAME), N-모노메틸-L-아르기닌(L-NMMA), 5-하이드록시트립타민(HT 또는 세로토닌) 수용체 길항물질, 알로세트론, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 에리쓰리톨 테트라나이트레이트, 아이소솔바이드 다이나이트레이트, 및 펜타에리쓰리톨 테트라나이트레이트 중 하나 이상이다.
하나의 실시태양에서, 상기 산화질소 조절제는 생리 조건 하에서 산화질소를 방출할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 상기 산화질소 조절제는 항문 질병 치료 조건 하에서 산화질소를 방출할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 투여는 국소적이다.
하나의 실시태양에서, 상기 투여는 좌약을 통해서이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 제제를 환자의 외부 항문 또는 원위 항문 관의 병든 부위에 또는 그 부근에 적용한다.
하나의 실시태양에서, 상기 직장 기능장애 치료제는 상기 제제의 약 0.01 내지 10 중량%를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 라팍시민은 상기 제제의 약 0.01 내지 10 중량%를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 상기 제제는 담체를 또한 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 담체는 백색 바셀린, 무기 오일, 라놀린, 증류수, 아세톤 및 코코어 버터 중 하나 이상으로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, 상기 방법은 코르티코스테로이드를 또한 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 방법은 국소 마취제를 또한 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 조성물을 연고, 크림, 젤 또는 로션으로서 제형화한다.
하나의 실시태양에서, 상기 조성물을 액체 또는 반고체로서 제형화한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 조성물을 좌약으로서 제형화한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 환자에서 항문 질환 치료 효능을 평가하거나, 항문 질환에 대해 치료되는 환자의 경과를 모니터링하거나, 또는 항문 질환의 치료를 위해 환자를 선택하는 방법을 개시하며, 상기 방법은
항문 질병의 치료 전 수준을 측정하고;
상기 환자에게 치료 유효량의, 청구항 중 어느 한 항에 따른 제제 중 하나 이상을 투여하고;
상기 제제에 의한 초기 치료기간 후에 항문 질병의 치료 후 수준을 측정함
을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 항문 질병 수준의 조절은 상기 치료의 효능을 가리킨다.
또 다른 실시태양에서, 항문 질병의 감소는 상기 치료가 효능 있음을 가리킨다.
하나의 실시태양에서, 상기 항문 질병의 조절은 상기 환자가 상기 치료에 유리한 임상 반응을 갖는 듯함을 가리킨다.
하나의 실시태양에서, 상기 조성물을 국소용도로 제형화한다.
본 발명에서 하나의 실시태양에 따라 항문 질환의 치료, 예방 또는 경감이 필요한 환자에게 유효량의 라팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료, 예방 또는 경감 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에 따라, 상기 항문 질환은 열항, 항문 궤양, 및 급성 치질, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질병, (예를 들어 크론 대장염), 여행자설사, 대장 항문 질병, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 및 수술 후 질병(예를 들어 파우치티스) 중 하나 이상이거나 이에 의해 유발된다.
본 발명에서 하나의 태양에 따라, 환자에서 항문 질환 치료 효능을 평가하거 나, 항문 질환에 대해 치료되는 환자의 경과를 모니터링하거나, 또는 항문 질환의 치료를 위해 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
항문 질병의 치료 전 수준을 측정하고;
상기 환자에게 치료 유효량의 라팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 투여하고;
상기 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제에 의한 초기 치료기간 후에 항문 질병의 치료 후 수준을 측정함
을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 항문 질병 수준의 조절은 상기 치료의 효능을 가리킨다. 하나의 실시태양에서, 이는 치료 효능의 척도, 예를 들어 통증의 감소, 염증의 감소, 신체 검사 시 증상의 감소, 예를 들어 팽창의 감소 및 조직 색상의 변화인 증상 개선이다.
또 다른 실시태양에서, 크기 및/또는 열창 수의 감소는 상기 치료가 효능 있음을 가리킨다.
또 다른 실시태양에서, 상기 항문 질병 증상의 조절은 상기 환자가 상기 치료에 대해 유리한 임상 반응을 갖는 듯함을 가리킨다.
본 발명에서 하나의 태양에 따라, 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제, 및 사용 설명서를 포함하는, 환자에서 항문 질환의 치료를 위한 키트를 제공한다.
또한 본 발명에서 하나의 태양에 따라, 치료 유효량의 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 포함하는 패키징된 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 제제는 항문 질환을 앓고 있거나 이에 민감한 환자를 치료하기 위해 제형화되고, 항문 질환을 앓고 있거나 이에 민감한 환자를 치료하기 위한 설명서와 함께 패키징된다.
다른 실시태양들은 하기에 개시된다.
본 발명은 리팍시민 연고 제제, 및 피부 질환의 국소 치료를 위한 의약 제제의 제조에서 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "항문"이란 용어는 항문 및/또는 아래 창자 또는 그 부근의 점막, 근육 및 혈관 조직을 포함한다. "항문 질병" 또는 "항문 질환"이란 용어는 항문 및/또는 아래 창자 또는 그 부근의 점막, 근육 조직 및 혈관 구조를 포함할 수 있는 조직의 질병 또는 질환을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "직장 기능장애 치료제"는 "산화질소 공여체", 예를 들어 생리 또는 항문 질병 치료 조건 하에서 산화질소를 방출할 수 있는 화합물 또는 상기와 같은 화합물(들) 중 하나 이상과의 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "리팍시민 직장 기능장애 치료 제제"는 연고, 젤, 로션, 젤, 졸, 현탁액, 스프레이, 무스, 로션, 크림, 연고, 페이스트, 슬러리, 미립자, 미세미립자, 미소구, 필름, 슬래브, 랩, 차단물, 이식물, 직장 좌약, 직장 크림, 직장 연고, 직장 젤, 또는 관장제를 포함한다. 상기 약학 조성물을 용액, 젤, 폼, 연고, 크림, 페이스트, 스프레이 등으로 제형화하거나; 또는 좌약, 필름, 스폰지, 콘돔, 생체접착성 중합체, 페서리 등의 성분으로서 제형화할 수 있다. 직장 투여를 위해서, 상기 약학 조성물을 치료 화합물의 장, S자 결장 주름 및/또는 직장에의 방출을 위한 좌약, 연고, 관장제, 정제 또는 크림에 포함시킬 수 있다.
리팍시민(INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304 참조)은 항생제의 리파마이신 부류, 예를 들어 피리도-이미다조 리파마이신에 속하는 항생제이다. 리팍시민은 예를 들어 감염성 설사, 과민성 장 증후군, 소장 항문 질병, 크론병 및/또는 췌장 기능부전을 일으키는 국소화된 위장 세균에 대해, 위장 관에서 그의 광범위한 항균 활성을 발휘한다. 리팍시민은 그의 화학적 및 물리적 특성으로 인해 무시할만한 전신 흡수를 특징으로 한다(Descombe J.J. et al., Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in health volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56(1994)).
리팍시민은 내용 전체가 모든 목적을 위해 본 발명에 참고로 인용된 이탈리아 특허 IT 1154655, EP 0161534, U.S.S.N. 11/135,651 및 EP 15227에 개시되어 있다. 치료 실시에서, 항생제는 동일하거나 다른 유사 항생제에 대해 세균 내성을 일으킬 수 있다. 이는 리팍시민이 결핵 치료에 대한 관리 표준인 리팜피신과 함께 리파마이신 계열에 속하기 때문에 특히 상기 리팍시민과 관련된다. 현행의 단기 결핵 치료 과정은 4 개의 활성 약학 성분, 즉 리팜피신, 아이소니아지드, 에탐뷰톨 및 피라진아미드를 수반하는 복합 요법이며, 이때 리팜피신이 중요한 역할을 한다. 따라서, 리팜피신에 대한 내성을 선택함으로써 상기 요법의 효능을 위태롭게 하는 어떠한 약물도 해로울 수 있다(Kremer L. et al. "Re-emergence of tuberculosis: strategies and treatment", Expert Opin. Investig. Drugs, 11(2), 153-157, (2002)).
리팍시민은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.
Figure 112008069757758-pct00001
본 발명에 사용된 바와 같이, 다형체 형태 또는 비결정성 형태가 상기 제제의 제조 또는 상기 제제에 사용될 수 있다. 리팍시민의 다형체 형태의 예로는 예를 들어, 미국 특허 출원 제 10/728,090 호, 미국 특허 출원 제 11/135,651 호, 유럽 특허 출원 제 04005541 호, 이탈리아 특허 출원 및 유럽 특허 출원 제 15227 호에 개시된 바와 같은 리팍시민의 다형체 α, 다형체 β, 다형체 γ, 다형체 δ, 및 다형체 ε가 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약"이란 용어는 제형, pH, 투여량에서 양에 관하여 사용될 때 임상 제형 및 투여량의 측정 및 설계에 있어서 고유의 변화성을 지칭한다. 본 내용에 이점 있는 당해 분야의 숙련가는 이에 관련하여 "약"의 사용을 이해할 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 다형성은 독특한 하이드레이트 상태의 단일 화합물의 상이한 결정 형들의 발생, 예를 들어 일부 화합물 및 복합체의 성질을 지칭 한다. 따라서, 다형체들은 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체이나, 각각의 다형체는 독특한 물성을 가질 수도 있다. 따라서, 단일 화합물은 각각의 형태가 상이하고 독특한 물성, 예를 들어 용해도 프로파일, 융점 온도, 흡습성, 입자 형상, 밀도, 유동성, 압축성 및/또는 x-선 회절 피크를 갖는 다양한 다형성 형태를 생성시킬 수 있다. 상기 각 다형체의 용해도는 다양할 수 있으며, 따라서 약학적 다형체들의 존재를 확인하는 것은 단정할 수 있는 용해도 프로파일을 갖는 약제를 제공하는데 필수적이다. 모든 다형성 형태들을 포함하여 약물의 모든 고체 상태 형태를 조사하고 각 다형성 형태의 안정성, 용해 및 유동성을 측정하는 것이 바람직할 수 있다. 화합물의 다형성 형태는 X-선 회절 분광학 및 다른 방법, 예를 들어 적외선 분광측정에 의해 실험실에서 식별될 수 있다. 다형체 및 다형체의 약학적 용도에 대한 일반적인 고찰에 관하여 문헌[G.M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33(1986); J.K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911(1969); 및 J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64, 1269(1975)](이들은 모두 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오.
본 발명에 사용된 바와 같은 "환자"는 항문 질환 또는 리팍시민에 의해 치료 가능한 다른 질환을 앓고 있을 수 있거나 또는 본 발명의 다형성 화합물의 투여로부터 달리 이점이 있을 수 있는 유기체, 예를 들어 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간 동물은 인간 환자를 포함한다. 본 발명의 "비인간 동물"이란 용어는 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 및 비 포유동물, 예를 들어 비인간 영장류, 예를 들어 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파 충류 등을 포함한다. 항문 질환에 민감함은 항문 질환 감염을 나타낼 위험이 있는 환자, 즉 면역 억제로 고통받는 환자, 세균 감염이 있는 또 다른 환자, 의사, 간호사, 여행자설사를 일으키는 세균이 잠복해 있는 것으로 알려진 멀리 떨어진 지역으로 여행하는 환자 등을 포함함을 의미한다.
화합물의 "예방학적으로 유효양"이란 어구는 환자에게 단일 또는 수회 용량 투여 시 항문 질병의 예방 또는 치료에 유효한 화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 달리 본 발명에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명 화합물의 "치료 유효량"이란 어구는 환자에게 단일 또는 수회 용량 투여 시 바이러스 억제, 또는 상기와 같은 항문 질병에 대한 치료의 부재 하에서 예상되는 것 이상으로 상기 환자의 생존력을 연장하는데 유효한 작용제의 양을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "감염"은 모든 피부 병변 및 피부 및 점막 감염을 포함한다.
리팍시민은 국소적으로뿐만 아니라 위장관에서, 감염성 설사를 일으키는 국한된 위장 세균, 예를 들어 혐기성 균주에 대해 광범위한 항균 활성을 발휘한다. 리팍시민은 그의 화학적 및 물리적 특성으로 인해 무시할만한 전신 흡수를 특징으로 함이 보고되었다(Descombe J.J. et al . Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers . Int J Clin Pharmacol Res , 14(2), 51-56, (1994)).
본 발명에 사용된 바와 같이, 직장 기능장애 치료제(예를 들어 산화질소 조 절제)는 예를 들어 b-차단제, 나이트레이트, 경화제, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 암로디핀, 아로티놀롤, 아테놀롤, 바르니디핀, 베프리딜, 베반톨롤, 뷰커몰롤, 뷰페톨롤, 뷰푸랄롤, 뷰니트롤롤, 뷰프라놀롤, 카라졸롤, 카테올롤, 셀리프롤롤, 시네파제트 말리에이트, 딜타젬, 엘고디핀, 에파놀롤, 펠로디핀, 갈로파밀, 이몰라민, 인데놀롤, 아이소솔바이드 다이나이트레이트, 이스라디핀, 리마프로스트, 메핀돌롤, 메토프롤롤, 몰시도민, 나돌롤, 니카디핀, 니코란딜, 니페디핀, 니페날롤, 닐바디핀, 니프라딜롤, 나이트로글리세린, 옥스프레놀롤, 옥시페드린, 오자그렐, 펜부톨롤, 펜타에리쓰리톨 테트라나이트레이트, 핀돌롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 라놀라진, 세모티아딜, 소탈롤, 테로딜린, 티몰롤, 톨리프롤롤, 트로이나이트레이트 포스페이트, 베라파밀, 자테브라딘, 노메가-나이트로-L-아르기닌 메틸에스터(L-NAME), N-모노메틸-L-아르기닌(L-NMMA), 5-하이드록시트립타민(HT 또는 세로토닌) 수용체 길항물질, 예를 들어 온단세트론(매 4 내지 8 시간 이하로 24 ㎎ I.V.; 소아 0.1 ㎎/㎏/일) 또는 알로세트론, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 에리쓰리톨 테트라나이트레이트, 아이소솔바이드 다이나이트레이트, 또는 펜타에리쓰리톨 테트라나이트레이트를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "산화질소 조절제"는 예를 들어 항문 질병 치료 조건 하에서 산화질소의 방출을 일으키거나 유도할 수 있거나 또는 이에 적합한 화합물 및/또는 조성물을 지칭한다.
추가적인 치료제, 예를 들어 소염제, 스테로이드, 추가적인 항생제, 항진균제, 진통제, 또는 항종양제를 리팍시민 직장 기능장애 치료제에 포함시킬 수 있다.
추가적인 항생제, 예를 들어 답손, 클로람페니콜, 네오마이신, 세파클로어, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘, 에리쓰로마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 아목시실린, 암피실린, 베캄피실린, 카베니실린, 디클록사실린, 사이클라실린, 피클록사실린, 헤타실린, 메티실린, 나프실린, 페니실린, 폴리믹신, 테트라사이클린, 암포테리신-b, 칸디시딘, 더모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 해치마이신, 해마이신, 류센소마이신, 메파트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신, 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 파이로이니트린, 시카닌, 튜베르시딘, 비리딘, 피클록사실린, 헤타실린, 메티실린, 나프실린, 페니실린, 폴리믹신, 또는 테트라사이클린이 또한 상기 제형에 요망될 수 있다.
유기 산화질소 공여체는 예를 들어 산화질소의 에스터를 포함하고 하기 화학식으로 나타내는 바와 같은 비환상 또는 환상 화합물일 수 있는 하나 이상의 유기 나이트레이트e)를 포함한다:
R(-CR'R"-O-NO2)x
상기 식에서,
R은 유기 또는 H(하이드로) 부분 또는 공유 결합, 바람직하게는 탄소수 2 내지 약 12의 탄화수소 또는 산소 치환된 탄화수소, 특히 탄소수 2 내지 6 및 산소수 0 내지 2를 갖는 것이고;
R'는 유기 또는 하이드로 부분 또는 공유 결합이고, 바람직하게는 메틸; 저 급 알킬, 예를 들어 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실; 메톡시; 저급 알콕시; 또는 하이드로이고;
R"는 유기 또는 하이드로 부분 또는 공유 결합, 바람직하게는 메틸, 저급 알킬, 메톡시, 저급 알콕시, 또는 하이드로, 및 특히 하이드로이고;
x는 1 내지 약 12, 바람직하게는 2 내지 6의 정수이다.
예를 들어, 상기 유기 나이트레이트는 에틸렌 글리콜 다이나이트레이트; 아이소프로필 나이트레이트; 글리세릴-1-모노나이트레이트; 글리세릴-1,2-다이나이트레이트; 글리세릴-1,3-다이나이트레이트; 나이트로글리세린(GTN); 부탄-1,2,4-트라이올-트라이나이트레이트; 에리쓰리틸 테트라나이트레이트(ETN); 펜타에리쓰리틸 테트라나이트레이트(PETN); 아이소솔바이드 모노나이트레이트(ISMN)(아이소솔바이드-2-모노나이트레이트(IS2N) 및/또는 아이소솔바이드-5-모노나이트레이트(IS5N)를 포함할 수 있다); 및/또는 아이소솔바이드 다이나이트레이트(ISDN) 등일 수 있다. 유리한 유기 나이트레이트는 GTN이고, 유리한 다른 유기 나이트레이트는 ISDN, ETN, PETN 등을 포함하며, 이들은 인간 환자에 대한 다른 분야의 약물 치료에 대해 당국의 사용 승인이 제공되었을 수도 있다. 일반적으로, 유기 나이트레이트를 포함하여, 상기 유기 산화질소 공여체는 항문 질병의 치료 실시에 유효한 임의의 양으로 존재한다. 본 발명의 전형적인 실시에서, 상기 유기 산화질소 공여체는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에서 모든 중량 퍼센트는 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다. GTN이 유기 나이트레이트인 경우, 바람직한 농도는 약 0.01 내지 약 5 중량%의 범위에 있다. 하기의 표는 본 발명 조성 물 중의 다른 유기 나이트레이트의 일부 보다 특정한 일반적인 범위를 열거한다: 화합물 근사 중량 퍼센트 ISDN 0.01 내지 7.5, 예를 들어 0.3 내지 3 ETN 0.01 내지 4, 예를 들어 0.1 내지 1.5 PETN 0.01 내지 4, 예를 들어 0.1 내지 1.5.
임의로, 코르티코스테로이드는 본 발명의 조성물 중에 존재할 수도 있다. 예를 들어 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 즉 11-17-21-트라이하이드록시프렌-4-엔-3,20-다이온 또는 코르티솔, 코르티솔 아세테이트, 하이드로코르티손 포스페이트, 하이드로코르티손 21-나트륨 숙시네이트, 하이드로코르티손 테뷰테이트, 코르티코스테론, 코르티코스테론 아세테이트, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티손 21B-사이클로펜탄프로피오네이트, 코르티손 포스페이트, 트라이암시놀론 헥사세토나이드, 덱사메타손 포스페이트, 데소니드, 베타메타손 다이프로피오네이트, 모메타손 퓨레이트 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 코르티코스테로이드는 항문 질병의 치료 실시에 유효한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 전형적인 실시에서, 상기 코르티코스테로이드는 약 0.001 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 코르티솔이 코르티코스테로이드인 경우, 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 2.5 중량%의 범위에 있다. 하이드로코르티손이 코르티코스테로이드인 경우, 바람직한 농도는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 범위에 있다. 덱사메타손 포스페이트가 코르티코스테로이드인 경우, 바람직한 농도는 약 0.005 내지 약 0.03 중량%의 범위에 있다.
상기 코르티코스테로이드 및 국소 마취제를 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제와 함께 상기 제형에 함께 사용할 수 있다.
추가적인 치료제는 또한 항진균제, 예를 들어 부테나핀, 나프티핀과 같은 알릴아민, 예를 들어 바이포나졸, 뷰토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트라이마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트라이마졸, 아이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 나이트레이트, 설타코나졸, 슐코나졸, 티오코나졸와 같은 이미다졸, 예를 들어 플루코나졸, 이트라코나졸, 사퍼코나졸, 터코나졸와 같은 트라이아졸 및 그 밖의 것, 예를 들어 아크리솔신, 아모롤핀, 바이페나민, 브로모살리실클로르아닐리드, 뷰클로스아미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 다이암타졸, 다이하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니퓨라텔, 칼륨 요오다이드, 프로피오네이트, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 슐벤틴, 테노나이트로졸, 트라이아세틴, 유조티온, 운데실렌산과 같은 그 밖의 것을 포함할 수 있다.
항진균제는 또한, 예를 들어 암포테리신-b, 칸디시딘, 더모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 해치마이신, 해마이신, 류센소마이신, 메파트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신, 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 파이로이니트린, 시카닌, 튜베르시딘, 비리딘과 같은 폴리엔, 예를 들어 부테나핀, 나프티핀과 같은 알릴아민, 예를 들어 바이포나졸, 뷰토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트라이마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트라이마졸, 아이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 나이트레이트, 설타코나졸, 슐코나졸, 티오코나졸과 같은 이미다졸, 예를 들어 플루코나졸, 이트라코나졸, 사퍼코나졸, 터코나졸와 같은 트라이아졸 및 아크리솔신, 아모롤핀, 바이페나민, 브로모살리실클로르아닐리드, 뷰클로스아미드, 칼슘 프로피오네이트, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 다이암타졸, 다이하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시노신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니퓨라텔, 칼륨 요오다이드, 프로피오네이트, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 슐벤틴, 테노나이트로졸, 트라이아세틴, 유조티온, 또는 운데실렌산과 같은 그 밖의 것을 포함할 수 있다.
다른 치료제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염제를 포함할 수 있다. 유용한 비 스테로이드성 소염제로는 비 제한적으로 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르바이프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트라이옥사프로펜, 슈프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 뷰클록산, 인도메타신, 슐린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 다이플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 슈독시캄, 아이속시캄; 살리실산 유도체, 예를 들어 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 살살레이트, 다이플루니살, 살리실살리실산, 슐파살라진, 및 올살라진; 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들어 아세트아미노펜 및 페나세틴; 인돌 및 인덴 아세트산, 예를 들어 인도메타신, 슐린닥 및 에토돌락; 헤테로아릴 아세트산, 예를 들어 톨메틴, 다이클로페낙, 및 케토롤락; 안트라닐산(페나메이트), 예를 들어 메페남 산, 및 메클로페남산; 에놀산, 예를 들어 옥시캄(피록시캄, 테녹시캄), 및 피라졸리딘디온(페닐부타존, 옥시펜타타존); 및 알카논, 예를 들어 나부메톤 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물이 있다. NSAID에 대한 보다 상세한 설명에 대해서, 문헌[Paul A. Insel , Analgesic - Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)] 및 [Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)](본 발명에 내용 전체가 참고로 인용된다)을 참조하시오.
염증에 대해서, 본 발명의 조성물과의 복합 요법에 사용하기에 바람직한 치료제는 (비 제한적으로) 나프록센 나트륨(Anaprox
Figure 112008069757758-pct00002
및 Anaprox
Figure 112008069757758-pct00003
DS, Roche), 플루르바이프로펜(Ansaid
Figure 112008069757758-pct00004
; Pharmacia), 디클로페낙 나트륨 + 미소프로스틸(Arthrotec
Figure 112008069757758-pct00005
, Searle), 발데콕시브(Bextra
Figure 112008069757758-pct00006
, Pharmacia), 디클로페낙 칼륨(Cataflam
Figure 112008069757758-pct00007
및 Voltaren
Figure 112008069757758-pct00008
, Novartis), 셀레콕시브(Celebrex
Figure 112008069757758-pct00009
, Pfizer), 슐린닥(Clinoril
Figure 112008069757758-pct00010
, Merck), 옥사프로진(Daypro
Figure 112008069757758-pct00011
, Pharmacia), 살살레이트(Disalcid
Figure 112008069757758-pct00012
, 3M), 디플루니살(Dolobid
Figure 112008069757758-pct00013
, Merck), 나프록센 나트륨(EC Naprosyn
Figure 112008069757758-pct00014
, Roche), 피록시캄(Feldene
Figure 112008069757758-pct00015
, Pfizer), 인도메타신(Indocin
Figure 112008069757758-pct00016
및 Indocin SR
Figure 112008069757758-pct00017
, Merck), 에토돌락(Lodine
Figure 112008069757758-pct00018
및 Lodine XL
Figure 112008069757758-pct00019
, Wyeth), 멜록시캄(Mobic
Figure 112008069757758-pct00020
, Boehringer Ingelheim), 이부프로펜(Motrin
Figure 112008069757758-pct00021
, Pharmacia), 나프록센(Nalprelan
Figure 112008069757758-pct00022
, Elan), 나프록센(Naprosyn
Figure 112008069757758-pct00023
, Roche), 케토프로펜(Orudis
Figure 112008069757758-pct00024
및 Oruvail
Figure 112008069757758-pct00025
, Wyeth), 나부메톤(Relafen
Figure 112008069757758-pct00026
, SmithKlein), 톨메틴 나트륨(Tolectin
Figure 112008069757758-pct00027
, McNeil), 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트(Trilisate
Figure 112008069757758-pct00028
, Purdue Fredrick), 및 로페콕시브(Vioxx
Figure 112008069757758-pct00029
, Merck)를 포함한다.
항종양제를 또한 직장 기능장애 치료제에 포함시킬 수 있으며, 여기에는 예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 부설판, 클로람부실, 스피로플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 미토마이신, 블레오마이신, 시토신 아라비노사이드, 아라비노실 아데닌, 머캅토퓨린, 미토탄, 프로카바진, 닥티노마이신(안티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 탁솔, 플리카마이신, 아미노글루테티미드, 에스트라머스틴, 플루타미드, 류프롤리드, 메제스트롤 아세테이트, 타목시펜, 테스토락톤, 트라이로스탄, 암사크린(m-AMSA), 아스파라지나제(L-아스파라지나제), 에토포시드, 및 인터페론 a-2a 및 2b가 포함된다.
항바이러스제를 또한 직장 기능장애 치료제에 포함시킬 수 있으며, 여기에는 예를 들어 아사이클로비어, 아만타딘, 아지도티미딘, 리바비린 또는 비다라빈이 포함된다.
표적 질환의 성분에서 통증이 있는 임의의 경우, 상기 다른 치료제는 진통제일 수 있다. 유용한 진통제로는 비 제한적으로 페나세틴, 부타세틴, 아세트아미노펜, 네포팜, 아세토아미도퀴논 및 이들의 혼합물이 있다.
임의로, 국소 마취제가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 국소 마취제는 디부카인, 리도카인, 프라목신, 벤조카인, 테트라카인 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 국소 마취제는 항문 질병의 치료 실시에 유효한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 전형적인 실시에서, 상기 국소 마취제는 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 4 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 디부카인이 국소 마취제인 경우, 바람직한 농도는 약 0.25 내지 약 2 중량%의 범위에 있다. 벤조카인이 국소 마취제인 경우에, 바람직한 농도는 약 10 내지 약 20 중량%의 범위에 있다. 테트라카인이 국소 마취제인 경우에, 바람직한 농도는 약 1 내지 약 2 중량%의 범위에 있다.
약학 조성물은 예를 들어 보톡스 또는 "보툴리늄 독소"를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 보톡스는 클로스트리디움 보툴리늄에 의해 생산된 신경독소뿐만 아니라, 비 클로스트리디움 종에 의해 재조합적으로 제조된 보튤리늄 독소(또는 그의 경쇄 또는 중쇄)를 의미한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "보툴리늄 독소"란 어구는 보툴리늄 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 및 G를 포함하고, 본 발명에 사용된 바와 같은 지 보툴리늄 독소는 또한 보툴리늄 독소 복합체(즉 300, 600 및 900 kDa 복합체)뿐만 아니라 정제된 보툴리늄 독소(즉 약 150 kDa)를 포함한다. "정제된 보튤리늄 독소"는 보툴리늄 독소 복합체를 형성하는 단백질을 포함하여, 다른 단백질로부터 단리되거나 또는 실질적으로 단리된 보툴리늄 독소로서 정의된다. 정제된 보툴리늄 독소는 95% 초과, 바람직하게는 99% 초과로 순수할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 보툴리늄 독소 A는 본 발명에 추가로 개시되는 바와 같고 당해 분야에 공지된 바와 같은 보툴리늄 독소 A형을 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 보툴리늄 독소 B는 본 발명에 추가로 개시되는 바와 같고 당해 분야에 공지된 바와 같은 보툴리늄 독소 B형을 지칭한다. 보툴리늄 독소 A는 예를 들어 앞서 문헌[Thompson, D.E. et al.(1990) Eur. J. Biochem. 189:73-81] 및 [Binz, T., et al.(1990) J. Biol. Chem. 265:9153-9158]에 개시되었다. 보툴리늄 독소 A의 서열은 예를 들어 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 Q45894로서 찾을 수 있다. 보툴리늄 독소 B는 예를 들어 앞서 문헌[Whelan , S.M. et al .(1992) Appl . Environ. Microbiol. 58:2345-2354]에 개시되었다. 보툴리늄 독소 B의 서열은 예를 들어 진뱅크 수탁 번호 P10844로서 찾을 수 있다.
치료 방법
본 발명은 항문 질환의 치료, 예방 또는 경감이 필요한 환자에게 유효량의 라팍시민을 투여함을 포함하는 상기 치료, 예방 또는 경감 방법을 제공한다. 항문 질환은 열항, 항문 궤양, 치질, 항문거근 경련, 항문과 연관된 염증성 장 질병, 과민성 장 증후군, 설사, 미생물 연관된 설사, 클로스트리디움 디피실리균 연관된 설사, 여행자설사, 소장 항문 질병, 크론병, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 대장염, 간성 뇌병, 및 파우치티스 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따른 치료에서, 본 발명의 활성 성분(예를 들어 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제) 또는 조성물의 양을, 유효량의 활성 성분이 투여되도록 병든 항 문 부위 또는 그 부근에 적용하거나 접촉시킨다. 상기 사용되는 활성 성분 또는 조성물의 양은 상기 항문 질병의 개선, 억제 및/또는 치유, 및 상기 질병으로부터 발생하거나 상기와 연관된 통증의 신속하고 극적인 억제 또는 완화에 유효해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 연고 조성물을 매 적용 시 외부 항문 및 원위 항문 관에 손가락이나 도포구를 사용하여 국소적으로 적용시킬 수 있다. 예시적인 대안으로서, 상기 약제를 좌약으로서 직장 내로 전달할 수 있다. 상기 약제를 이러한 방식으로, 예를 들어 연고의 경우 매일 3 회 이상 또는 좌약의 경우 매일 1 회 이상 적용할 수 있다.
리팍시민 직장 기능장애 치료 조성물의 피부에의 효율적인 전달을 성취하기 위해서, 본 발명의 하나의 실시태양은 다양한 리포솜(인지질 기재 소낭, 양이온성 리포솜, 비이온성 리포솜, 비이온/양이온성 리포솜, 페질레이티트된(pegylated) 리포솜, PINC 중합체, 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올 혼합물(미녹시딜의 투여에 통상적으로 사용되는 비히클), 및 비이온성 리포솜/프로필렌 글리콜 및 에탄올 혼합물의 다양한 제형을 포함한다. 반응성 리포솜이 본 발명의 다른 실시태양들에 바람직할 수 있다. 리포솜의 부 성분으로서 양이온성 양친성 화합물의 혼입은 음으로 하전된 용질과의 회합, 리포솜의 세포 표면에의 빠른 결합, 및 리포솜의 세포 흡수를 촉진한다. pH 민감성 리포솜은 항종양 약물, 단백질 및 핵산의 세포질 전달 효율을 개선시키기 위해 개발되었다. 대부분의 pH 민감성 리포솜은 포스파티딜에탄올아민(PE)을 사용하여 제조되었다. PE는 단독적으로 리포솜을 형성하지 못하며 뒤집어 진 육각형 상을 형성하는 경향이 있다. 그러나, 또 다른 2층-안정화, 양친 성 지질 성분을 PE에 가하여 리포솜을 제조할 수 있다. 카복실 그룹을 갖는 적정 가능한 양친성 화합물을 pH-민감성 리포솜의 제조를 위한 성분으로서 사용하였다. 상기 적정 가능한 양친성 화합물에 의해 2층 멤브레인을 안정화시키는 능력은 산성 조건 하에서 감소하므로, 탈안정화는 상기 리포솜의 융합을 생성시킨다. pH-민감성 리포솜은 생리적인 pH에서 안정성이며, 세포이물흡수 경로(이는 상기 리포솜을 산성 pH에 노출시킨다)를 통해 세포에 의해 내면화된다. 엔도솜 내의 리포솜은 탈안정화되며 가능하게는 상기 엔도솜 멤브레인과 융합되어, 그의 내용물을 리포솜 효소에 의한 분해 없이 세포질 내로 방출시킨다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 입체적으로 안정된, 불활성 리포솜이 특히 적합하다. 더욱 다른 실시태양에서, 표적화된 리포솜을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
다수의 용도에 대해서, 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제의 전달에 점막 전달을 사용할 것이다. 본 발명에서 정의된 점막 전달은 구강, GI 및 비뇨 생식기 관의 점막으로의 폴리아민 효과기의 국소 전달이다. 점막 활성 약물을 상술한 성분들을 사용하여 용액, 유화액 또는 크림, 연고, 젤 또는 리포솜으로서 제형화할 수 있다. 또한, 점막 전달을 위해 특수 고안된 특수 부형제들이 또한 존재한다. 이들 주요 유형의 점막 전달 형태들에 대한 설명, 조성 및 용도를 하기에 나타낸다. 이들은 각각 본 발명의 다양한 실시태양들의 실시에 적합한 것으로 간주된다.
일반적으로, 상기 점막 표면의 구조는 중층 편평 상피의 최외부 층, 그 아래에 놓인 기저 막, 점막 고유판에 이어서, 가장 안쪽 층으로서 점막하층으로 구성된 다. 윗잇몸 또는 경구개와 같이 기계적 응력이 가해지는 부위의 점막들은 표피와 유사하게, 또한 각질화된다. 각질화에 따라, 상기 점막은 다소 침투성이다. 구강 점막의 침투성은 장 점막의 피부 침투성보다 4 내지 4000 배 더 크다. 상피 세포는 세포 간 바탕 물질, 점액질에 의해 둘러싸이며, 그의 주성분은 단백질, 탄수화물, 지질 및 세라미드의 복합체이다. 주로, 배상 세포라 칭하는 특수 점액 분비 세포는 점액을 합성한다. 그러나, 구강 점막에서, 상기 점액의 대부분은 주 및 부 침샘에 의해 생산된다. 점액은 젤라틴층으로서 상피 세포 표면에 결합하게 되는 강한 점착성 젤 구조를 형성한다. 상기 점액층의 침투 및 화합물의 국소 유지는 그의 침투성으로 인해 유효 점액 약물 전달을 위해 성취되어야 한다. 그러나, 이러한 투여 경로는 암 치료로부터 점막 표면을 보호하도록 고안된 화합물의 전달에 매우 중요하다. 상기 점막 표면은 많은 불필요한 부작용들이 발생하는 통상적인 부위이므로, 이러한 부작용들을 예방하도록 고안된 제형화된 점막 활성 약물의 사용이 정당화된다.
점막 전달의 경우 고려되는 문제는 (1) 상기 점막 층을 통한 낮은 흐름 또는 약물 운반 및 (2) 점막 부위에서의 불량한 유지 및 생체접착성이다. 점막 침투 촉진제는 상기 점막 표면에서의 약물 흐름 또는 침투를 개선하도록 고안된다. 이러한 촉진제의 사용은 약물 침투성을 100 배 이상 증가시킬 수 있다. 다양한 침투/흡수 촉진제는 분자량 및 물리화학성질을 변화시킨다. 점막 전달에 바람직한 실시태양에서, 침투 촉진제를 상기 점막 표면으로의 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 전달을 위해 제형에 포함시킨다. 촉진제의 대부분의 유형은 나트륨 글리코콜레 이트, 나트륨 타우로콜레이트, 폴리솔베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우르산, 및 다양한 알킬 글리코사이드를 포함한 세제이다. 촉진제의 다른 예로는 덱스트린(사이클로덱스트린, 덱스트란 설페이트), 지방산(포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린), 헤테로사이클릭 화합물(아존), 및 소 분자(벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드)가 있다. 당해 분야의 숙련가에게 인식되는 바와 같이, 상기와 같은 목적에 전형적으로 사용되는 다른 나열되지 않은 성분들도 각각 본 발명에 사용이 고려된다.
상기 제형에의 점막접착제의 첨가는 점막 전달되는 화합물의 국소 유지를 개선시킬 수 있다. 점막 전달을 위한 또 다른 바람직한 실시태양에서, 점막접착제를 본 발명의 폴리아민 효과기 제형에 포함시킨다. 점막접착성 화합물은 주로 습윤 점막 표면에 부착될 수 있는 합성 또는 천연 중합체이다. 여기에는 합성 중합체, 예를 들어 단량체성 알파 시아노아크릴레이트, 폴리아크릴산, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리 메트아크릴레이트 유도체가 있다. 풀형 중합체는 에폭시 수지 및 폴리유레탄을 포함한다. 천연 점막접착제는 키토산, 히아루론산 및 잔탄 검을 포함한다. 당해 분야의 숙련가에게 인식되는 바와 같이, 상기와 같은 목적에 전형적으로 사용되는 다른 나열되지 않은 성분들도 각각 본 발명에 사용이 고려된다.
다른 전달 비히클도 또한 본 발명에 사용하기에, 특히 GI 및 비뇨생식기 관의 점막 및 관강에 폴리아민 효과기를 투여하기에 적합하다. 비 제한적인 예로는 (1) 오일, 예를 들어 식물성 오일 또는 생선 오일, 예를 들어 올리브 오일(표준 젤 캡슐로 캡슐화될 수 있다); 및 (2) 예를 들어 수성 완충제 중의 폴리옥시에틸렌 에테르, 예를 들어 10-스테아릴 에테르(Brij 76)의 분산에 의해 제조된 유화액이 있다.
GI 또는 비뇨생식기 점막에 적합한 전달 비히클의 다른 예는 폴리락틱 폴리글리콜산의 생분해성 미세입자(바람직하게는 0.1 내지 10 uM 직경의 범위)를 포함하며, 상기는 단백질을, 경구 약물 전달을 통한 위장 흡수를 위한 시험관 내 모델 시스템으로서 카코(Caco)-2 세포로 전달하는데 사용되었다(Desai et al ., Pharm . Res. 14:1568-1573, 1997). 래트의 소장 내층 세포 내로 폴리스타이렌 입자에 의해 운반되는 단백질의 현저한 흡수가 입증되었다(Hillery et al., J. Drug Targeting 2:151-156, 1994). 실제로, GI 관강에서부터 점막 하 혈관조직까지 줄곧 내내 단백질 함유 미세입자의 전달이 보고되었다(Aphrandan et al., Biol. Cell 61:69-76, 1987). 따라서, 상기와 같은 중합체성 미세입자는 폴리아민 효과기의 위장 상피 세포(상기 GI 관강의 표면상에서 발견된다)로의 경구 전달에 매우 적합하다.
특정 항문 질환의 치료 길이는 부분적으로 상기 질환에 따라 변할 것이다. 예를 들어 열항은 단지 하루에 4 회 약 6 개월까지의 치료기간을 필요로 할 수 있는 반면, 치질은 하루에 약 2 회, 대략 1 일에서 약 6 개월까지의 치료기간을 필요로 할 수 있다. 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 투여량도 또한 상기 질병 상태에 따라 변할 것이다. 적합한 투여량 범위를 본 발명에서 하기에 제공한다.
항문 질환의 예방학적 치료가 필요한 환자의 식별은 당해 분야의 숙련가의 능력 및 지식 내에 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 항문 질환의 발생 위험이 있는 환자의 식별을 위한 몇몇 방법, 예를 들어 환자의 개인 병력, 가족력, 여행력 및 예상되는 여행계획, 상기 질병 상태의 발생과 연관된 위험 인자의 존재가 의료 분야에 인식되어 있다. 당해 분야의 숙련된 임상의는 예를 들어 임상 시험, 신체 검사 및 의료/가족/여행력의 사용에 의해 상기와 같은 후보 환자를 쉽게 식별할 수 있다.
환자에서 상기 치료 효능을 평가하는 방법은 당해 분야에 널리 공지된 방법(예를 들어 관찰, 조사, 환자 증상 등)에 의해 항문 질병의 치료 전 수준을 측정하고 이어서 치료 유료향의 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 상기 환자에게 투여함을 포함한다. 상기 제제 투여 후 적합한 기간 후(예를 들어 초기 치료 기간후)에, 예를 들어 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 또는 72 시간 후에, 상기 항문 질병의 수준을 다시 측정한다. 세균 수준의 조절은 상기 치료의 효능을 가리킨다. 항문 질병의 수준을 치료 전체를 통해 주기적으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 상기 항문 질병을 상기 치료의 추가적인 효능을 평가하기 위해 매 수시간마다, 수일마다 또는 수주마다 검사할 수 있다. 항문 질병의 감소는 상기 치료가 효능이 있음을 가리킨다. 상기 개시된 방법을 사용하여 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제에 의한 치료로부터 이익이 있을 수 있는 환자를 선별 또는 선택할 수 있다.
더욱 또 다른 태양에서, 항문 질환을 앓고 있거나 상기 질환에 민감한 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 개시된 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 투여하여 상기 환자를 치료함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 개시한다. 항문 질 환, 예를 들어 열항을 앓고 있거나 상기 질환에 민감한 환자의 확인 시, 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 투여한다.
하나의 태양에서, 환자에서 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제에 의한 치료 효능을 평가하는 방법은 항문 질병의 치료 전 수준을 측정하고, 치료 유효량의 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 상기 환자에게 투여하고, 상기 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제에 의한 초기 치료기간 후에 상기 항문 질병을 측정함을 포함하며, 이때 상기 항문 질병의 조절은 상기 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제에 의한 치료의 효능을 가리킨다.
치료 효능을 예를 들어 항문 질병의 감소로서 측정할 수 있다. 효능을 또한 항문 질환과 연관된 증상의 감소, 증상의 안정화, 또는 항문 질환과 연관된 증상의 중단, 예를 들어 출혈의 감소, 열항의 치유, 상기 항문 질병과 연관된 통증의 감소, 열항 또는 치핵의 수 또는 크기, 궤양, 조직 감염(피부염, (피부감염)) 등의 감소에 관하여 측정할 수 있다.
하나의 태양에서, 리팍시민 다형체에 의해 치료 중인 환자의 경과를 모니터링하는 방법은 항문 질병의 치료 전 수준을 측정하고, 치료 유효량의 리팍시민 다형체를 상기 환자에게 투여하고, 상기 리팍시민 다형체에 의한 초기 치료기간 후에 상기 항문 질병을 측정함을 포함하며, 이때 상기 항문 질병의 조절은 항바이러스 치료의 효능을 가리킨다.
약학 제제 및 제형
본 발명은 또한 유효량의 리팍시민 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가의 실시태양에서, 상기 유효량은 세균 감염, 예를 들어 열항, 항문 궤양, 및 급성 치질, 과민성 장 증후군, 여행자설사, 소장 항문 질병, 크론병, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 대장염, 간성 뇌병, 항생제 연관된 대장염 및/또는 게실병 중 하나 이상을 포함한 항문 질병의 치료에 유효하다.
구체적인 실시태양에서, 상기 약학 제제를 피부 또는 모낭으로의 국소 전달을 위해 제형화하며, 상기 전달 비히클은 수성 알콜 혼합물, 및 임의로 프로필렌 글리콜을 포함한다. 상기 유형의 제제를 크림, 로션, 연고 또는 젤로 제형화할 수 있다. 또 다른 구체적인 실시태양에서, 상기 약학 제제를 구강 또는 코-식도 통로로의 국소 전달을 위해 제형화한다. 이 실시태양에서, 상기 전달 비히클은 바람직하게는 점막접착성 물질을 포함한다. 상기를 에어로졸, 구강 린스, 연고 또는 젤로서 제형화할 수 있다. 더욱 또 다른 구체적인 실시태양에서, 상기 약학 제제를 질 또는 직장 전달을 위해 제형화하며 상기 제제는 점막접착성 물질을 포함한다. 상기 제제를 크림, 연고, 로션, 젤, 폼 또는 좌약으로서 제형화할 수 있다. 더욱 또 다른 구체적인 실시태양에서, 상기 약학 제제를 위장관으로의 국소 전달을 위해 제형화하며, 상기 전달 비히클은 비이온성 리포솜 및 점막접착성 물질 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는 상기 제제를 위장관 표면을 코팅하기 위한 액체로서 제형화한다.
연고, 젤, 폼, 스프레이 등으로 투여 시, 좌약으로서 또는 고체 기질과 함께 투여할 때 약 0.1 내지 2 g, 일반적으로는 약 0.25 내지 0.75 g으로 투여한다. 리 팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 유효량을 또한 중량:중량(w:w) 또는 중량:부피(w:v)의 양으로, 예를 들어 고체 기질에 대해 약 0.1 내지 3% w/w로, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체에 대해 약 0.1 내지 3% w/v로 측정할 수 있다. 또한, 직장 질병의 감소, 경감 또는 치유에 충분한 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 양을 I, II 및 III 기 임상 시험을 포함하여, 통상적인 임상 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 또한 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 감미제 중 하나 이상을 포함한다. 조성물을 국소용으로 제형화할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 약학적으로 허용 가능한 제형, 예를 들어 환자에게 상기 약학적으로 허용 가능한 제형을 투여한 후 적어도 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 또는 4 주일간 상기 환자에게 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로 허용 가능한 제형을 사용하여 상기 환자에게 투여한다. 연장된 방출 장치의 예를 들면 패치를 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서; 질 내 또는 직장 내로, 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼으로서; 또는 에어로졸, 예를 들어 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자로서 환자에게 국소 또는 경구 투여하기에 적합하다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 어구는 철저한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 타당한 이점/위험 비에 비례하는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본 발명의 리팍시민 다형체, 상기와 같은 화합물을 함유하는 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"란 어구는 본 발명의 화학물질을 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 상기 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반하거나 수송함에 관련된, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 상기 제형의 다른 성분들과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능해야" 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질들의 일부 예는 (1) 당, 예를 들어 락토오스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃유, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 비 함유 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 항료, 보존제 및 산화 방지제가 또한 상기 조성물 중에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산화방지제의 예로는 (1) 수용성 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들어 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타타르산, 인산 등이 있다.
상기 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 단일 투여형을 생성시키기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분(예를 들어 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제)의 양은 치료하려는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 투여형을 생성시키기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 상기 화합물의 양일 것이다. 일반적으로 상기 량은 100% 중에서, 활성 성분 약 1 내지 약 99%, 바람직하제는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위일 것이다.
상기 조성물의 제조 방법은 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를 담체, 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 활성 성분들을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 회합하고, 이어서 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 교갑, 환제, 정제, 로젠지(풍미 베이스, 대개 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중 유적형 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 알약(불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 사용)으로서 및/또는 구강 세척액 등으로서 존재할 수 있으며, 이들 각각은 활성 성분으로서 소정량의 리팍시민 다형체(들)를 함유한다. 화합물을 또한 일시주사, 연약 또는 페이스트로서 투여할 수 있다.
국소용 의약 제제는 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를 통상적인 부형제, 예를 들어 백색 바셀린, 백납, 라놀린 및 그의 유도체, 스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 폴리옥시에틸렌 알콜의 에테르, 지방 폴리옥시에틸렌산의 에스터, 솔비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 콜로이드성 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 나트륨 알기네이트와 함께 함유할 수 있다.
본 발명은 모든 국소용 제제, 예를 들어 연고, 향유, 크림, 젤 및 로션에 관한 것이다.
연고, 젤, 폼, 스프레이 등으로 투여 시, 좌약으로서 또는 고체 기질과 함께 투여할 때 약 0.1 내지 2 g, 일반적으로는 약 0.25 내지 0.75 g으로 투여한다. 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 유효량을 또한 약학적으로 허용 가능한 담체에 대해 중량:중량(w:w) 또는 중량:부피(w:v)의 양으로, 예를 들어 고체 기질에 대해서 약 0.1 내지 3% w/w로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체에 대해서 약 0.1 내지 3% w/v로 측정할 수 있다. 또한, 직장 질병의 감소, 경감 또는 치유에 충분한 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 양을 I, II 및 III 기 임상 시험을 포함하여, 통상적인 임상 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
현탁액 제제는 상기 활성 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제 이외에 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학 조성물을 좌약으로서 제공할 수 있으며, 이는 상기 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를, 예를 들어 코코어 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고 실온에서 고체이나 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성제를 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 또한 당해 분야에 적합한 것으로 공지 된 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
리팍시민 직장 기능장애 치료제의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담에 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제(필요한 경우)와 혼합할 수 있다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제 이외에, 부형제, 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제 이외에, 부형제, 예를 들어 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 분사제, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비 치환된 탄화수소, 예를 들어 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
상기 리팍시민 직장 기능장애 치료제를 에어로졸에 의해 달리 투여할 수 있다. 이는 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 성취된다. 비 수성(예를 들어 플루오로카본 분사제) 현탁액을 사용할 수 있다. 음파 분무기가 바람직한데, 그 이유는 상기가 상기 작용제를, 상기 화합물의 분해를 생성시킬 수 있는 전단에 최소로 노출시키기 때문이다.
통상적으로, 수성 에어로졸은 상기 작용제의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정제와 함께 제형화함으로써 제조된다. 상기 담체 및 안정제는 특정 화합물의 필요에 따라 변하지만, 전형적으로는 비 이온성 계면활성제(트윈, 플루로닉, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무독성 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 솔비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들어 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 리팍시민 직장 기능장애 치료제의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 추가된 이점을 갖는다. 상기와 같은 투여형은 상기 작용제를 적합한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 흡수 촉진제를 또한 사용하여 상기 활성 성분의 피부 통과 흐름을 증가시킬 수 있다. 상기와 같은 흐름의 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 상기 활성 성분을 중합체 기질 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
국소 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재조성될 수 있는 멸균 분말, 완충제, 세균 발육 저지제, 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁 또는 증점제와 함께 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비 수성 담체의 예 는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예를 들어 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
상기 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 다른 항균제의 혼입 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 상기 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 상기 주사용 약제 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이, 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 일어날 수 있다.
일부의 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육 내 주사로부터 상기 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 비 결정성 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 성취될 수 있다. 이때 상기 약물의 흡수율은 그의 용해 속도에 의존하며, 상기 속도는 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 따라 변할 수 있다. 한편으로, 비 경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수를, 상기 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 성취한다.
주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락타이드-폴리글리콜라 이드 중의 리팍시민 다형체(들)의 미세캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형을 또한, 상기 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액 중에 포집함으로써 제조한다.
상기 리팍시민 다형체(들)를 약제로서 인간 및 동물에게 투여하는 경우, 상기 약제를 그 자체로서, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 예를 들어 활성 성분 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약학 조성물로서 제공할 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화된 형태에 사용될 수 있는 리팍시민 다형체(들) 및/또는 본 발명의 약학 조성물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여형으로 제형화한다.
본 발명 약학 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준 및 투여 시간 과정을, 특정 환자에 대한 목적하는 치료 반응, 조성, 및 투여 방식을 상기 환자에 대한 독성 없이 성취하기에 유효한 활성 성분의 양을 획득하도록 변화시킬 수 있다. 전형적인 용량 범위는 하루에 100 내지 1800 ㎎이다.
본 발명에 바람직한 리팍시민 다형체의 용량은 환자가 허용할 수 있고 심각한 부작용을 나타내지 않을 수 있는 최대 용량이다. 바람직하게는, 본 발명의 리팍시민 다형체를 체중 킬로그램당 약 1 내지 약 200 ㎎, 약 10 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 40 내지 약 80 ㎎/㎏의 농도로 투여한다. 상기 인용된 값들의 중간 범위 도 또한 본 발명의 부분인 것으로 의도된다.
복합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 작용제(들)를 모두 통상적인 방법에 의해 포유동물(예를 들어 인간, 남성 또는 여성)에게 투여한다. 상기 작용제를 단일 투여형 또는 별도 투여형으로 투여할 수 있다. 다른 치료제의 유효량은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 상기 숙련가의 권한 내에 있다. 또 다른 치료제를 동물에게 투여하는 본 발명의 하나의 실시태양에서, 본 발명 화합물의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적다. 또 다른 실시태양에서, 상기 통상적인 작용제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적다. 이렇게 하여, 상기 어느 한 작용제의 고용량과 연관된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 이점(비 제한적으로 개선된 투여 섭생 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하여)은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
다양한 실시태양에서, 상기 요법들(예를 들어 예방 또는 치료제)을 5 분 미만으로 떨어져서, 30 분 미만으로 떨어져서, 1 시간 떨어져서, 약 1 시간 떨어져서, 약 1 내지 약 2 시간 떨어져서, 약 2 내지 약 3 시간 떨어져서, 약 3 내지 약 4 시간 떨어져서, 약 4 내지 약 5 시간 떨어져서, 약 5 내지 약 6 시간 떨어져서, 약 6 내지 약 7 시간 떨어져서, 약 7 내지 약 8 시간 떨어져서, 약 8 내지 약 9 시간 떨어져서, 약 9 내지 약 10 시간 떨어져서, 약 10 내지 약 11 시간 떨어져서, 약 11 내지 약 12 시간 떨어져서, 약 12 내지 18 시간 떨어져서, 18 내지 24 시간 떨어져서, 24 내지 36 시간 떨어져서, 36 내지 48 시간 떨어져서, 48 내지 52 시간 떨어져서, 52 내지 60 시간 떨어져서, 60 내지 72 시간 떨어져서, 72 내지 84 시간 떨어져서, 84 내지 96 시간 떨어져서, 또는 96 내지 120 시간 떨어져서 투여한다. 바람직한 실시태양에서, 2 개 이상의 요법들을 동일한 환자 방문 내에서 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 요법(예를 들어 예방 또는 치료제)을 순환적으로 투여한다. 순환 요법은 일정 기간 동안 제 1 요법(예를 들어 제 1 예방 또는 치료제)의 투여에 이어서, 일정 기간 동안 제 2 요법(예를 들어 제 2 예방 또는 치료제)의 투여, 이어서 일정 기간 동안 제 3 요법(예를 들어 예방 또는 치료제)의 투여 등, 및 상기 연속적인 투여의 반복, 즉 상기 요법들 중 하나에 대한 내성의 발생을 감소시키고, 상기 요법들 중 하나의 부작용을 방지 또는 감소시키고/시키거나 상기 요법들의 효능을 개선시키기 위한 주기를 수반한다.
몇몇 실시태양에서, 본 발명의 동일 화합물의 투여를 반복할 수 있으며 상기 투여를 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2 개월, 75일, 3 개월, 또는 적어도 6 개월까지 분리시킬 수 있다. 다른 실시태양에서, 리팍시민 다형체 이외의 동일 요법(예를 들어 예방 또는 치료제)의 투여를 반복하고 상기 투여를 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2 개월, 75일, 3 개월, 또는 적어도 6 개월까지 분리시킬 수 있다.
몇몇 적응증은 보다 긴 치료시간을 요할 수 있다. 예를 들어 여행자설사 치료는 단지 약 12 시간 내지 약 72 시간만 지속될 수 있는 반면, 크론병의 치료는 약 1 일 내지 약 3 개월일 수 있다.
용액 기재 전달 시스템은 소 기관 분자의 전달에 특히 적합하다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 특히 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 표피에의 투여의 경우, 상술한 바와 같은 알콜 용액을 사용한다. 수성 알콜 기재 전달 비히클은 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제의 국소 투여에 매우 유효한 것으로 입증되었다. 상기 전달 시스템의 이점은 제조 용이성, 적용 용이성, 빠른 건조, 피부 상 잔사의 결여, 및 제형화 후 활성 약물 화합물의 분석 용이성을 포함한다. 용액 유형 제형을 전형적으로는 점적기 병을 사용하거나 에어로졸로서 투여한다.
유화액은 크림 및 로션 유형 제형의 베이스를 형성한다. 전형적으로, 상기 제형은 2 개의 비혼화성 상; 오일 상 및 수성 상과 유화제로 구성된 콜로이드 분산액이다. 유화액에 사용되는 전형적인 오일은 스테아릴 알콜, 아이소프로필 라놀레이트, 아이소프로필 미리스테이트, 세틸 알콜 및 비타민 E를 포함한다. 유화제는 본질적으로는 상기 비혼화성 상들의 표면 장력을 낮추는 계면활성제이다. 대부분의 유화제는 글리세롤, 솔비탄 또는 폴리옥시에틸렌(POE)의 스테아레이트 또는 지방산 에스터인 경향이 있다. 상기 오일 및 물의 배치에 따라, 유화액은 수중 유적형, 유중 수적형 또는 이들의 조합이다. 유화액의 제조는 통상적으로 내부 및 외부 상들을 혼합하기 위해 열과 함께 일부 기계적인 전단력을 필요로 한다. 대부분의 국소 유화액은 1 내지 5%의 점도 형성제, 예를 들어 천연 검(알기네이트, 카라기난, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 또는 콜라겐)을 함유하여 상기 제제를 농후화한다. 보다 높은 퍼센트의 점도 형성제는 크림을 생성시키고, 보다 낮은 퍼센트는 로션을 형성시킨다. 유화액용 완전 제형(크림 및 로션)은 일반적으로 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 백납을 포함한다. 또 다른 제형에서, 상기는 물, 알콜, 글리세롤, 포스파티딜 콜린, 리소포스파티딜 콜린 및 트라이글리세라이드를 포함한다. 리팍시민 직장 기능장애 제제의 표피에의 투여를 위해서는, 유화액이 특히 매우 적합하다. 국소 전달 시스템용 유화액의 매력적인 특징들 중 일부는 투여 용이성, 양호한 국소 유지 및 약물의 느린 방출이다.
연고는 보다 많은 용융 고체 탄화수소의 기질 중에 엉긴 유동성 탄화수소로 구성된다. 상기 탄화수소 연고 베이스는 전형적으로는 바셀린 및 백색 연고이다. 연고는 상기 베이스를 용융시킨 다음 부형제, 예를 들어 산화방지제를 상기 유체에 가하여 제조된다. 이어서 상기 약물을 분쇄에 의해 상기 연고에 현탁시킨다. 높은 오일 함량으로 인해, 연고는 기름진 경향이 있다. 상기 연고에, 피부에 대한 건조한 느낌을 제공하는 미정질 셀룰로스와 같은 성분의 첨가는 기름기를 감소시킬 수 있다. 연고의 제조에 대해 상기 나타낸 모든 성분들뿐만 아니라 당해 분야의 숙련가에 의해 상기와 같은 목적으로 전형적으로 사용되는 열거되지 않은 성분들도 본 발명에 사용하기에 적합하다.
젤은 액체 용매와 함께 침투되는 젤화제로 이루어진 반고체이다. 상기 젤화제의 농도 및 분자량은 비히클 제형의 점조도에 영향을 미친다. 상기 젤화제는 큰 유기 또는 작은 무기 분자의 현탁액이다. 천연 또는 합성 중합체로 이루어진 상기 큰 유기 분자는, 얽혀 젤 구조를 형성하는 랜덤하게 꼬인 쇄로서 존재한다. 이러한 종류의 일부 통상적인 중합체는 천연 검, 셀룰로스 유도체 및 아크릴산 중합체 이다. 열 민감성 젤이라 지칭되는, 이러한 젤의 또 다른 부류는 폴록사머로부터 제조된다. 대조적으로, 상기 작은 무기 분자는 다소 조직화된 3 차원 네트워크를 형성함으로써 젤 구조를 형성한다. 통상적인 작은 무기 중합체는 실리카 및 점토에서 발견되는 콜로이드 고체를 포함한다. 상기 용매의 성질은 상기 젤이 하이드로젤(수성)인지 유기젤(비 수성 용매 기재) 인지의 여부를 결정한다. 젤은 제조가 비교적 용이하고 적용 부위에서 긴 체류 시간을 갖는 경향이 있어 목적하는 부위에서 화합물의 느린 방출을 허용하므로 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제에 매력적인 국소 전달 비히클이다. 젤의 제조를 위해 상기 나타낸 모든 성분들뿐만 아니라 당해 분야의 숙련가에 의해 상기와 같은 목적으로 전형적으로 사용되는 열거되지 않은 성분들도 본 발명에 사용하기에 적합하다.
리포솜은 하나 이상의 동심의 2층으로 배열된 양친성 지질로 이루어진 소낭이다. 지질이 수성 매질 중에 놓인 경우, 상기 지질 헤드 그룹과 물과의 친수성 상호작용은 구형 외피 형태의 생물 막을 닮은 다중 라멜라 및 단일 라멜라 시스템 또는 소낭을 형성시킨다. 리포솜은 작은 다중 라멜라 소낭(0.025 내지 0.05 um) 내지 큰 다중 라멜라 소낭(0.05 내지 10 um)일 수 있다. 상기 리포솜의 제조에 사용되는 지질은 인지질, 스핑고지질, 글리코스핑고지질, 포화된 글리세라이드, 스테로이드(예를 들어 콜레스테롤) 및 합성 인지질을 포함한다. 리포솜을 전형적으로는, 상기 지질을 수성 용매 중에서 POE와 같은 유화제와 함께 용용시켜 제조한다. 이어서 상기 약물을 가하고 상기 리포솜을 혼합 또는 음파 처리를 통해 생성시킨다. 상기 약물을 대개는 상기 소낭 구조에 포집시킨다. 이러한 기본적인 리포솜 을 때때로 "통상적인 리포솜"이라 칭한다. (1) 입체적으로 안정된 리포솜(불활성 친수성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜로 표면 코팅된다); (2) 표적화 리간드, 예를 들어 항체 또는 그의 단편, 레시틴, 올리고사카라이드 또는 펩타이드(예를 들어 콜레라독소 B(CTB)가 리포솜을 위장 상피에 표적화하는데 사용된다)가 결합된 표적화된 리포솜; 및 (3) 특정 상호작용(상기 그룹은 다른 자극들 중에서 이온(pH, 양이온), 열 및 빛에 민감한 리포솜을 포함한다)에 반응하여 그의 위상 및 구조가 변하는 반응성 또는 "다형성" 리포솜을 포함한 여러 가지 다른 유형의 리포솜 제제가 존재한다.
리포솜은 피부 적용에 양호한 비히클이다. 리포솜 전달은 보다 통상적인 제형에 대해 몇몇 이점을 제공한다; 즉 (1) 바람직하지 못하게 높은 전신 흡수로부터의 심각한 부작용 및 비 상용성을 감소시킨다; (2) 리포솜의 각질층과의 높은 상용성으로 인해 투여 부위에서 상기 전달된 물질의 축적을 현저하게 향상시킨다; (3) 광범위하게 다양한 친수성 및 소수성 분자의 피부 내로의 혼입이 용이하다; (4) 대사 분해로부터 상기 포집된 화합물을 보호한다; 및 (5) 천연 막 구조와 그의 연관된 생체적합성 및 생분해성이 매우 유사하다. 상기 및 다양한 유형의 리포솜 제제에 대해 나타낸 모든 성분들뿐만 아니라 당해 분야의 숙련가에 의해 상기와 같은 목적으로 전형적으로 사용되는 열거되지 않은 성분들도 본 발명에 사용하기에 적합하다.
따라서, 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제를 환자에의 국소 투여를 위한 약학 제제로서 제형화한다. 이들 약학 제제의 하기의 국소 투여 부위가 고려된다: 구강, 코, 눈, 위장, 비뇨생식기 및 피부. 적합한 약학 제제의 선택은 선택되는 투여 방법에 따라 변하며, 약제사에게 널리 공지된 프로토콜에 따라 수행될 수 있다.
하기의 일반적인 조성을 사용하여 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를 함유하는 좌약 투여형을 제조한다. 상기 투여형은 직장 질병의 치료를 위해 직장 또는 질 투여에 사용된다. 하기의 성분들이 지시된 대략적인 양으로 사용된다.
크림 30 g 중의 리팍시민 100 ㎎ 또는 200 ㎎
1% 하이드로코르도존
0.2% 나이트로글리세린
칼슘 채널 차단제(오래 작용하는)를 임의로 포함한다
관장제의 형태 - 4 X 좌약 800 ㎎
리팍신 200 ㎎
크레모포어 RH 40 222.0 222.0 222.0
마크로골 1500(PhEur)
마크로골 4000(PhEur)
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 부형제, 예를 들어 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 및 활석 또는 그의 혼합물을 또한 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 부형제, 예를 들어 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 및 칼슘 실리케이트, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 나노결정성 항균 금속의 용액을 에어로졸 약제의 제조에 통상적으로 사용되는 공지 된 수단들 중 어느 하나에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 대개 불활성 캐리어 기체를 사용하여 상기 용액의 용기를 가압하거나 가압하기 위한 수단을 제공하고 상기 가압된 기체를 작은 오리피스에 통과시킴을 포함한다. 스프레이는 통상적인 분사제, 예를 들어 불활성 기체, 예를 들어 질소, 이산화 탄소, 아르곤 또는 네온을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본 발명에 정의된 바와 같은 리팍시민 및 직장 기능장애 치료제를 함유하는 연고로서 약학 제형을 제공한다. 상기 연고는 대략 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 보다 바람직하게는 4 내지 8 중량%, 및 임의로 4 내지 6 중량%의 활성제(결정형일 수도 아닐 수도 있다)를 함유한다. 상기 연고는 또한 상기 활성제가 피부 또는 점막 조직을 침투하고/하거나 상기를 통과하는 속도를 증가시키기 위해 피부 침투 촉진제 또는 촉진제들의 조합을 함유한다. 바람직하게는, 상기 촉진제는 또한 상기 약물을 안정화시킨다, 즉 상기를 열 및/또는 수분에 덜 민감하게 한다. 상기 연고는 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만의, 약 30 ℃ 미만의 온도에서 액체인 양성자성 용매, 예를 들어 물, 저급 알칸올 등을 함유할 것이다.
하나의 실시태양에서, 연고는 개방 쇄 또는 환상일 수 있는 표준 일작용성 또는 다작용성 에스터인 하나 이상의 성분을 포함하는 촉진제 조성물을 함유한다. 상기와 같은 화합물은 본 발명 활성제의 안정성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 즉, 상기와 같은 에스터는 화학적 및 물리적으로 안정한 제형을 생성시킬 뿐만 아 니라 놀랍게도, 상기 활성제 단독에 의해 나타나는 것보다 더 큰 안정성을 갖는 제형을 제공한다. 또한, 포화된 일작용성 또는 다작용성 에스터는 상기 활성제의 피부 또는 점막 조직 내 및/또는 상기를 통한 침투를 증가시킬 가능성을 갖는 전달 보조제로서 작용한다.
상기 촉진제 조성물에의 혼입에 적합한 에스터 성분은 상기 활성제와 물리적으로 및 화학적으로 상용성이고 상기 활성제가 적어도 약간의 용해도를 갖는 무독성 유기 화합물이다. 바람직한 에스터는 실온에서 액체이며 약 250 미만의 분자량을 갖는다. 전형적인 에스터는 탄소수 3 내지 18을 함유하며 1 내지 3 개의 에스터 작용기를 갖고 일반적으로는 저급 알킬 에스터 또는 환상 에스터이다. 특히 바람직한 에스터는 다이에틸 숙시네이트, 프로필렌 카보네이트(PC), 다이아이소프로필 아디페이트(DIA) 및 트라이아세틴(또한 글리세릴 트라이아세테이트로서 공지됨)이다. 실제로, 상기 나중 4 개의 에스터는 함께 예외적으로 잘 작용하여 최적의 안정성 향상을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 본 발명의 약학 제형은 0.02 내지 50 중량%, 바람직하제는 0.02 내지 20 중량% 정도의 상기 촉진제 조성물을 함유한다. 대략적으로 6 중량%의 활성제를 함유하는 제형의 경우, 상기 작용제는 상기 에스터 성분에 약 15%(w/w) 이상 용해성이어야 한다.
상기 실시태양에서, 상기 활성제 및 촉진제 조성물은 연고 베이스 중에 존재한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 석유 유도체를 기본으로 하는 반고체 제제이다. 상기 사용되는 특수 연고 베이스는 당해 분야의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같이, 최적의 약물 전달, 및 바람직하게 는 또한 목적하는 특징, 예를 들어 연화성을 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클의 경우와 같이, 연고 베이스는 불활성이고, 안정하며, 무자극성이고 민감성이 아니어야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed.(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), pg. 1399-1404]에 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 4 가지 부류, 즉 유성 베이스; 유화성 베이스; 유화액 베이스; 및 수용성 베이스로 분류될 수 있다. 유성 연고 베이스는 예를 들어 식물성 오일, 동물로부터 수득되는 지방, 및 석유로부터 수득되는 반고체 탄화수소를 포함한다. 유화성 연고 베이스(또한 흡수성 연고 베이스로서 공지됨)는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 예를 들어 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 포함한다. 유화액 연고 베이스는 유중 수적형(W/O) 유화액 또는 수중 유적형(O/W) 유화액이며, 예를 들어 세틸 알콜, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조되며; 다시, 추가의 정보에 대해 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 참조할 수 있다. 상기 언급한 연고 베이스 중 어느 하나를 본 발명에 사용할 수 있지만, 백색 바셀린이 바람직하다.
상기 활성제, 촉진제 조성물, 및 연고 베이스 이외에, 상기 제형은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 첨가제들을 함유할 수 있다. 첨가제의 예로는 유화제, 용해제, 불투명화제, 산화방지제, 항균제, 젤화제, 증점제, 안정제 등을 함유할 수 있다.
연고 제제는 당해 분야의 기술 내에 있는 약물 제형, 특히 국소 약물 제형의 기법을 사용할 것이다. 상기와 같은 기법은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 상기 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]뿐만 아니라 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed.(New York: McGraw-Hill, 1996)]을 참조하시오. 일반적으로, 상기 연고 베이스, 예를 들어 바셀린 등을 가온하고, 최종 제형에 혼입되는 모든 성분들과 배합하고, 철저히 혼합한다. 상기 활성제를 전형적으로는, 반드시 필요한 것은 아니지만, 에스터 침투 촉진제에 용해시키고 마지막에 가한다. 충분히 균질화시킨 후에, 상기 연고를 냉각시킨다. 상기 과정을 불활성 분위기 하에서, 예를 들어 아르곤 하에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
키트(KITS)
본 발명에서 또한 키트를 제공한다, 예를 들어 환자의 항문 질환 치료용 키트를 제공한다. 상기 키트는 예를 들어 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제 및 사용 설명서를 함유할 수 있다. 상기 사용 설명서는 처방 정보, 투여량 정보, 보관 정보 등을 함유할 수 있다.
패키징된 조성물을 또한 제공하며, 상기 조성물은 치료 유효량의 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있고, 이때 상기 조성물은 항문 질환을 앓고 있거나 상기 질환에 민감한 환자의 치료를 위해 제형화되며, 항문 질환을 앓고 있거나 상기 질환에 민감한 환자의 치료를 위한 설명서와 함께 패키징된다.
실시예 1
리팍시민 정제를 아세톤에 용해시키고 200 ㎎ 이하의 리팍시민을 연고 30 g에 가하였다. 나이트로글리세린을 또한 상기 연고에 가하였다.
실시예 2
백색 바셀린, 라놀린, 및 증류수 중의 2% 나이트로글리세린 12.5 g(나이트로글리세린 연고, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.)을 백색 바셀린, USP(VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) 37.5 g 및 리팍시민 100 ㎎과 함께 실온에서 실험실 혼합 용기 중에서 혼합하여 연고를 제조한다.
실시예 3
백색 바셀린, 라놀린, 및 증류수 중의 2% 나이트로글리세린 12.5 g의 연고(나이트로글리세린 연고, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.)를 백색 바셀린 및 가벼운 무기 오일 중의 2.5% 하이드로코르티손(하이드로코르티손 연고, USP 2.5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.) 20 g, 리팍시민 100 ㎎ 및 백색 바셀린, USP(VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) 17.5 g과 함께 실온에서 실험실 혼합 용기 중에서 혼합한다.
실시예 4
백색 바셀린, 라놀린, 및 증류수 중의 2% 나이트로글리세린 12.5 g의 연고(나이트로글리세린 연고, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.)를 1% 디부카인, USP 25 g, 및 백색 바셀린, 가벼운 무기 오일, 아세톤 나트륨 바이설파이트, 라놀린, 및 정제 수(NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, N.J.) 중의 리팍시민 200 ㎎ 및 백색 바셀린, USP(VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) 12.5 g과 함께 실온에서 실험실 혼합 용기 중에서 혼합한다.
실시예 5
백색 바셀린, 라놀린, 및 증류수 중의 2% 나이트로글리세린 2.5 g의 연고(나이트로글리세린 연고, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.)를 2.5% 하이드로코르티손 20 g, 및 백색 바셀린 및 가벼운 무기 오일 중의 리팍시민(하이드로코르티손 연고, USP 2.5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.) 200 ㎎, 및 백색 바셀린, 가벼운 무기 오일, 아세톤 나트륨 바이설파이트, 라놀린, 및 정제 수(NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, N.J.) 중의 1% 디부카인, USP 25 g, 및 백색 바셀린, USP(VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) 2.5 g과 함께 실온에서 실험실 혼합 용기 중에서 혼합한다.
실시예 6
백색 바셀린, 라놀린, 및 증류수 중의 2% 나이트로글리세린 8.75 g(나이트로글리세린 연고, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.)을 백색 바셀린, USP(VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) 41.25 g 및 리팍시민 100 ㎎과 함께 실온에서 실험실 혼합 용기 중에서 혼합하여 연고를 제조한다.
상기 연고는 병든 부위 또는 그 부근에 국소 적용 시 항문 질병의 치료에 유효하다. 게다가, 통증 완화 및 치유가 현저하며, 두통과 같은 부작용이 거의 없고 /없거나 순하다. 상기 연고를 인간에게 사용할 수 있다.
실시예 7
리팍시민 연고
리팍시민 정제를 분쇄하고 올리브 오일 0.5 ㎖에 용해시킨다. 상기 혼합물을 바셀린TM 베이스와 함께 상기 연고 밀에 3 회 통과시킨다. 옅은 색상의 크림이 생성된다.
리팍시민 200 ㎎을 30 g으로, 또는 리팍시민 100 ㎎을 30 g으로 사용하였다. 한편으로, 리팍시민 분말을 사용할 수 있다.
실시예 8
77 세 된 여성이 재발성 직장 통증을 나타내었다. 그녀는 주위에 염증이 있는 열창을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그녀의 과거 병력은 재발성 열창, 결장 폴립, 게실증, 치핵 절제술, 및 출산 분만 중 심한 열상을 포함하였다. 그녀는 내부 항문 괄약근이 현저하게 분열되었다. 수술이 제안되었으나 증대된 직장 실금 가망으로 인해 수행하지 못했다. 그녀는 처음에 나이트로글리세린 크림 0.2%로 하루에 3 회 + 배변 후에 치료하였다. 대변 연화제, 좌욕, 및 고 섬유질 식이요법이 또한 권장되었다. 염증이 반응하지 않았기 때문에, 그녀는 리팍시민 연고(바셀린 베이스 30 g 중의 200 ㎎)를 시작하였다. 하루에 3 회, 배변 후마다 다른 요법과 함께 상기 연고의 사용이 지시되었다. 환자를 4 주 후에 만났으며, 모든 통증, 염증, 및 불편함이 해결되었다. 그녀는 리팍시민 연고 치료 이래로 재발이 나타나지 않 았다.
실시예 9
보통의 키 및 체중을 갖는 49 세 된 건강한 남성이 중증 열창을 나타내었다. 상기 환자는 과거에 약물 역류가 있었다. 대변 연화제, 좌욕, 턱 패드 및 고 섬유질 식이요법이 권장되었다. 18 개월의 기간에 걸쳐 상기 열창을 나이트로글리세린 0.2%, 아날프램 HC 1% 및 2%, 아나맨틀 HC, 및 네오마이신 + 하이드로코르티손 좌약으로 치료하였다. 상기 환자는 또한 자신이 네오스포린 + 나이트로글리세린으로 의사 지시 없이 치료하였다. 아날프램 HC, 아나맨틀 HC, 네오마이신 + 하이드로코르티손 좌약, 및 네오스포린 + 나이트로글리세린을 사용한 치료는 성공적이지 못했다. 상기 환자는 약간의 완화 때문에 나이트로글리세린 0.2% 뿐만 아니라 대변 연화제, 좌욕, 턱패드, 고 섬유질 식이요법 치료를 계속하였다. 18 개월 후에 상기 환자(50 세가 됨)는 근육으로 진행하고 있는 주위 염증 및 자극과 함께 깊은 후부 열창이 있는 것으로 밝혀졌다. 하루에 3 회 및 배변 후마다 바셀린 베이스 30 g 중의 리팍시민 100 ㎎을 현행 요법에 첨가하였다. 상기 환자를 치유의 징후가 존재하기 전 4 개월 동안 치료하였다. 상기 환자는 시간이 지남에 따라 3 회의 재발을 경험하였다. 매번 상기 환자를 리팍시민으로 치료하였다.
실시예 10
4 내지 5년간 만성 열창이 있는 50 세 된 남성 트럭 운전사는 비 치유 열창을 나타내었다. 그는 앞서 보톡스로 치료하였고 수술을 겪었다. 수술 후 6 개월째 그는 비 치유 열창을 나타내었다. 그는 나이트로글리세린 0.2%, 매일 2 회 좌 욕, 제제 H 패드, 콜레이스(Colace) 매일 2 회, 섬유 보충제 매일 2 회, 및 바셀린 베이스 30 g 중의 리팍시민 100 ㎎으로 시작하였다. 상기 환자는 매일 2 회 리팍시민 연고를 사용하였다. 그는 상기 리팍시민 연고 적용 시 쑤시는 듯한 고통을 호소하였으나; 이는 2 주 후 해결되었다. 상기 환자는 3 개월 후에 치유된 것으로 나타났다. 상기 환자에 대한 추가적인 추적 검사는 입수할 수 없다.

Claims (38)

  1. 나이트로글리세린 및 리팍시민을 포함하는 항문 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 나이트로글리세린은 상기 조성물의 0.1 내지 10 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 나이트로글리세린은 상기 조성물의 10 내지 50 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 리팍시민은 상기 조성물의 10 내지 99 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 리팍시민은 25 내지 800 ㎎으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 리팍시민은 100 내지 200 ㎎으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 소염제, 보톡스, 항생제, 항바이러스 화합물, 항종양 화합물, 마취제 및 항진균제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 100 내지 200 ㎎의 리팍시민 및 0.1 내지 2 중량%의 하이드로코르티손을 포함하는 항문 질환 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    0.01 내지 10 중량%의 나이트로글리세린을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    관장제, 폼, 연고, 페이스트 또는 좌약을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 항문 질환이 열항, 항문 궤양, 급성 치질, 크론병, 과민성 장 증후군, 치질, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질병, 여행자설사, 대장 항문 질병, 만성 췌장염, 췌장 기능부전 및 수술 후 질병으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 담체를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 담체는 백색 바셀린, 무기 오일, 라놀린, 증류수, 아세톤 및 코코어 버터로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    코르티코스테로이드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    국소 마취제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 연고, 크림, 젤 또는 로션으로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 액체 또는 반고체로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 좌약으로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 100 내지 200 ㎎의 리팍시민 및 0.5 내지 5 중량%의 하이드로코르티손을 포함하는 항문 질환 치료용 약제학적 조성물.
  20. 100 내지 200 ㎎의 리팍시민, 0.01 내지 1 중량%의 나이트로글리세린 및 0.1 내지 2 중량%의 하이드로코르티손을 포함하는 항문 질환 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 나이트로글리세린은 0.01 내지 10 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 리팍시민은 0.01 내지 10 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
KR1020087024434A 2006-03-09 2007-03-06 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제 KR101398648B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78114406P 2006-03-09 2006-03-09
US60/781,144 2006-03-09
US79123606P 2006-04-11 2006-04-11
US60/791,236 2006-04-11
PCT/US2007/005846 WO2007103448A2 (en) 2006-03-09 2007-03-06 Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080110786A KR20080110786A (ko) 2008-12-19
KR101398648B1 true KR101398648B1 (ko) 2014-06-27

Family

ID=38475539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087024434A KR101398648B1 (ko) 2006-03-09 2007-03-06 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8987292B2 (ko)
EP (1) EP1996710B1 (ko)
JP (2) JP5331487B2 (ko)
KR (1) KR101398648B1 (ko)
CN (2) CN101594885B (ko)
AU (1) AU2007223881B2 (ko)
BR (1) BRPI0708561A2 (ko)
CA (1) CA2643364C (ko)
DK (1) DK1996710T3 (ko)
ES (1) ES2747259T3 (ko)
MX (1) MX2008011305A (ko)
PT (1) PT1996710T (ko)
WO (1) WO2007103448A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210011692A (ko) 2019-07-23 2021-02-02 주식회사 대웅테라퓨틱스 리팍시민 및 니클로사마이드를 포함하는 염증성 장 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20210011693A (ko) 2019-07-23 2021-02-02 주식회사 대웅테라퓨틱스 리팍시민 및 디옥타헤드랄 스멕타이트를 포함하는 염증성 장 질환 예방 및 치료용 조성물

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040018237A1 (en) * 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
SI2294012T1 (sl) * 2008-05-07 2014-11-28 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Dajanje ÄŤistila za ÄŤrevo in antibiotika za zdravljenje ÄŤrevesne bolezni
RU2011116400A (ru) * 2008-09-26 2012-11-10 Аска Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Средство для предотвращения и/или лечения функционального расстройства желудочно-кишечного тракта
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US20100204173A1 (en) 2008-10-02 2010-08-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
WO2011061519A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
RU2012126080A (ru) * 2009-11-23 2013-12-27 Сипла Лимитед Местная пенообразующая композиция
US20130315998A1 (en) * 2009-11-23 2013-11-28 Cipla Limited Topical Foam Composition
GB201012410D0 (en) 2010-07-23 2010-09-08 Medical Res Council Intracellular immunity
WO2012076832A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
JP2014508166A (ja) 2011-03-17 2014-04-03 トランスダーマル バイオテクノロジ インコーポレーテッド 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法
CN102512358B (zh) * 2011-12-16 2013-04-10 南京农业大学 家畜用利福昔明阴道栓剂及其制备方法
RU2483721C1 (ru) * 2012-05-17 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Общество лабораторных исследований медицинских препаратов" Лекарственная композиция на основе тизоля для лечения анальных трещин
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
WO2016003536A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for retreating irritable bowel syndrome (ibs)
CN104083324B (zh) * 2014-07-10 2017-05-10 青岛动保国家工程技术研究中心有限公司 一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用
US20180171389A1 (en) * 2015-06-16 2018-06-21 Murdoch Childrens Research Institute Method of treating crohn's disease
WO2017137489A1 (en) * 2016-02-12 2017-08-17 Dsm Ip Assets B.V. Anti-methanogenic compositions and uses thereof
US20220378758A1 (en) * 2019-09-24 2022-12-01 Bausch Health Ireland Limited Rifaximin liquid formulations
WO2023039276A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Curtails Llc Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907118A1 (de) 1979-02-20 1980-09-04 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
PT1051972E (pt) * 1994-05-27 2007-12-07 Strakan Internat Ltd Uma Socie Composição dadora de óxido nítrico para tratamento de distúrbios anais
US6562629B1 (en) 1999-08-11 2003-05-13 Cedars-Sinai Medical Center Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum
WO2001043735A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Nitroglycerin ointment for treatment of pain associated with anal disease
IL154537A0 (en) * 2000-08-29 2003-09-17 Nobex Corp 5-asa derivatives having anti-inflammatory and antibiotic activity and methods of treating diseases therewith
ES2687039T3 (es) * 2004-03-23 2018-10-23 Biocon Limited Métodos y composiciones que emplean compuestos de ácido 4-aminofenilacético
EP1753734A1 (en) 2004-05-05 2007-02-21 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
US20060029565A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-09 The Gillette Company Self-heating shave foam product
EP1844158A4 (en) 2004-12-06 2010-09-08 Univ Johns Hopkins BIOMARKERS FOR INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASE

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemotheraphy, 51, 36-66, 2005. *
Tech Coloproctol, 8(2), 89-93, 2004. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210011692A (ko) 2019-07-23 2021-02-02 주식회사 대웅테라퓨틱스 리팍시민 및 니클로사마이드를 포함하는 염증성 장 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20210011693A (ko) 2019-07-23 2021-02-02 주식회사 대웅테라퓨틱스 리팍시민 및 디옥타헤드랄 스멕타이트를 포함하는 염증성 장 질환 예방 및 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013166794A (ja) 2013-08-29
WO2007103448A3 (en) 2015-08-06
KR20080110786A (ko) 2008-12-19
EP1996710A4 (en) 2016-06-29
PT1996710T (pt) 2019-10-25
CA2643364C (en) 2017-06-06
EP1996710B1 (en) 2019-08-14
BRPI0708561A2 (pt) 2011-06-07
ES2747259T3 (es) 2020-03-10
CN101594885B (zh) 2017-07-18
JP2009531308A (ja) 2009-09-03
WO2007103448A2 (en) 2007-09-13
US20100048520A1 (en) 2010-02-25
AU2007223881A1 (en) 2007-09-13
US8987292B2 (en) 2015-03-24
CN103263668A (zh) 2013-08-28
MX2008011305A (es) 2009-02-10
AU2007223881B2 (en) 2014-01-09
EP1996710A2 (en) 2008-12-03
CN101594885A (zh) 2009-12-02
CA2643364A1 (en) 2007-09-13
DK1996710T3 (da) 2019-10-07
JP5331487B2 (ja) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101398648B1 (ko) 리팍시민 직장 기능장애 치료 제제
AU2020203213B2 (en) Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
JP2834951B2 (ja) 細菌性腟症用予防および治療剤
AU2010320656B2 (en) Topical foam composition
EP2273974A2 (en) Proguanil to treat skin/mucosal diseases
MX2012005882A (es) Composicion en espuma topica.
WO2022262854A1 (zh) Cly系列化合物及其制备方法和制备药物的用途
KR20200051690A (ko) 국소 조성물
KR20200051689A (ko) 국소 조성물 및 치료 방법
AU2013270516A1 (en) Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation
US20130315998A1 (en) Topical Foam Composition
JP2000256212A (ja) 良性間葉系腫瘍の治療剤
EP4167959B1 (en) Composition for topical dermatological delivery
TW202333738A (zh) 用於改進性感覺障礙的組合物和方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180329

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190515

Year of fee payment: 6