PT1051972E - Composição dadora de óxido nítrico para tratamento de distúrbios anais - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composição dadora de óxido nítrico para tratamento de distúrbios anais"

Antecedentes do invento

Este invento refere-se ao tratamento da dor associada a fissura anal, por aplicação tópica da composição.

Em geral, a fissura anal (fissura no ânus), a úlcera anal, a doença hemorroidal aguda e o espasmo do elevador (proctalgia fugax) são estados benignos comuns do canal anal que afectam o homem de todas as idades, raças e sexos. Estes estados podem contudo ser problemáticos de tratar e inconvenientes senão mesmo prolongadamente dolorosos. Uma fissura anal ou úlcera é um rasgo ou uma úlcera da mucosa ou do tecido de revestimento do canal anal distai. A fissura anal/úlcera pode estar associada com outras doenças locais ou sistémicas, mas está presente mais frequentemente como caso isolado. A úlcera ou fissura idiopática normal está confinada à mucosa anal e usualmente situa-se na linha média posterior distai da linha denteada. A pessoa com uma fissura ou úlcera anal apresenta frequentemente dor anal e perda de sangue, sendo a dor mais pronunciada durante e após os movimentos dos intestinos.

As causas subjacentes destes distúrbios anais são fracamente conhecidas, mas todos estes estados estão associados, num grau relativo ou absoluto, com a hipertonicidade do esfincter anal. No caso da fissura/úlcera anal, a anormalidade parece ser um problema até agora não identificado do músculo esfincter interno anal. O esfincter interno é um músculo involuntário, especializado, que sobe a partir da camada muscular circular interna do recto. Medidas da pressão intra-anal obtidas de pessoas que sofrem da doença tipica fissura/úlcera anal mostram uma resposta exagerada da pressão a vários estímulos. A anormalidade da elevada pressão intra-anal é criada pelo músculo esfincter interno e é responsável pela não cura da fissura ou úlcera e dor associada. 2

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Foram planeadas várias terapias para tratar estes distúrbios anais. Normalmente, a terapia não cirúrgica inclui laxativos gerais e semicúpio. Os semicúpios são úteis porque induzem relaxação do mecanismo do esfincter anal. Ver, e.g., Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The 'thermosphincteric reflex'", J. Clin. Gastroenterol., 16: 304-308, 1993. A terapia anal tópica é também usada num esforço para obter a cura, aliviar a dor e reduzir o inchaço e a inflamação. Foram tentadas muitas preparações incluindo as que contêm anestésicos locais, corticosteróides, adstringentes e outros agentes. Contudo, nenhuma destas preparações mostrou de forma conclusiva reduzir o tempo de cura ou assegurar o alivio do sofrimento associado.

Em certos casos, pode ser utilizada a cirurgia para tratar os distúrbios anais. Os casos de fissura/úlcera anal ou hemorroidas resistentes à terapia médica são muitas vezes indicados para tratamento cirúrgico. Em conformidade com a etiologia proposta da fissura/úlcera anal, o processo cirúrgico padrão corrente é portanto a esfincterotomia anal interna lateral. Neste procedimento, o músculo esfincter anal interno é cortado parcialmente, reduzindo assim a pressão intra-anal. A pressão diminuída permite sarar a fissura anal e também aliviar a dor associada.

Recentemente, foi descrito e explicado um terceiro componente do sistema nervoso autónomo, conhecido como sistema nervoso entérico (ENS). Este tecido neural enerva, de forma contínua, as vísceras desde o esófago até ao ânus. É composto de neurónios entéricos e pelos processos dos neurónios aferentes e eferentes extrínsecos do sistema autónomo tradicional. Este sistema regula a função secretória e motora das vísceras. É uma característica notável do ENS a diversidade de mensageiros químicos que os neurónios entéricos contêm e libertam. Além da acetilcolina e da norepinefrina, foram identificadas várias composições peptídicas e não peptídicas que parecem funcionar como neurotransmissores do ENS. Pensa-se que são aqui importantes os nervos inibidores não colinérgicos e não adrenérgicos (NANC). 3 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ

Mais recentemente, foi identificado o óxido nítrico (NO) como um transmissor inibitório do músculo. Demonstrou-se que o NO medeia o reflexo inibitório anorrectal nos animais e no homem. Ver e.g., Rattan et al., "Nitric oxide pathway in rectoanal inhibitory reflex of opossum internai anal sphincter", Gastroenterology, 103:43-50, 1992; Chakder et al., "Release of nitric oxide by activation of nonadrenergic noncholinergic neurons of internai anal sphincter", Am. J. Physiol., 264:G7-G12, 1993; 0'Kelley et al., "Nerve mediated relaxation of the internai anal sphincter: The role of nitric oxide", Gut, 34:689-693, 1993. Ver também Gillespie et al., "Influence of haemoglobin and erythrocytes on the effects of EDRF, a smooth muscle inhibitory factor, and nitric oxide on vascular and non-vascular smooth muscle", Br, J, Pharmacol., 95:1151-1156, 1988; Ignarro et al., "Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle", Biochem. Biophys. Res. Commun., 170:843-850, 1990; Bult et al., "Nitric oxide as an inhibitory non-adrenergic non-cholinergic neurotransmitter", Nature, 345:346-347, 1990. Tem sido sugerido que a formação de NO, com base na libertação não enzimática de NO a partir de vários nitratos orgânicos como o catalizado na presença de cisteína, provoca a activação directa ou indirecta da guanilato-ciclase solúvel, resultando finalmente no relaxamento do músculo liso vascular in vivo. Ver Feelisch et al., "Correlation between nitric oxide formation during degradation of organic nitrates and activation of guanylate cyclase", Eur. j. Pharmacol., 139:19-30, 1987. Ver também Fung et al., "Biochemical mechanism of organic nitrate action", Am. J. Cardiol., 70:4B-10B, 1992.

Os nitratos orgânicos como a nitroglicerina (GTN), dinitrato de iso-sorbeto (ISDN), mononitrato de iso-sorbeto (ISMN), tetranitrato de eritritilo (ETN), tetranitrato de pentaeritritilo (PETN), são conhecidos por causarem vasodilatação e têm sido usados ao longo de décadas no tratamento da angina pectoris. Ver e.g. Huff et al., (Eds.) "Physicians Desk Reference", 41a edição, Medicai Economics Company, Oradell, N.J., 1987, a páginas 780, 1176-78, 1533 e 1984-85; Rubin, patente U.S. 5,059,603 (Out. 1991); Budavari et al., (Eds.), "The Merck índex", 11a edição, Merck & Co., 4 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ

Rahway, N.J., 1989, ρρ. 821 (nitrato de isopropilo); Fung et al., "Biochemical mechanism of organic nitrate action", Am. J. Cardiol., 70:4B-10B, 1992. Têm sido usados, desde há muitos anos, corticosteróides como a hidrocortisona no tratamento de vários distúrbios anais benignos. Os estudos sobre este tratamento têm revelado alguns benefícios mas não de modo reprodutível ou significativo.

Para tratamento da dor anal têm sido usados anestésicos tópicos como a dibucaína, lidocaína, pramoxina e outros. No entanto o alívio obtido tem sido relativamente de pouca duração. São conhecidas várias outras preparações. Ver e.g. Suzuki et al., patente U.S. 4,292,299 (Set. 1981), note-se a coluna 5, linhas 18-20 & 26-28; Rubin '603, note-se a coluna 7, linhas 61-65 & exemplo 1; Greiner, patente U.S. 5,183,663 (Fev. 1993). Ver ainda Williams, patente U.S. 4,118,480 (Out. 1978); Huff et al. (Eds.) "The Merck Index", 11a ed., pp. 198.

Sumário do invento

Constitui um objecto do presente invento proporcionar o alívio rápido da dor associada a fissura anal.

Para atingir estes e outros objectos correlacionados do invento, o presente invento é como definido nas reivindicações em anexo. Numa concretização, se o dador de óxido nítrico orgânico é apenas nitroglicerina e a composição é uma parafina mole ou uma pomada baseada em petróleo, então a nitroglicerina está presente numa quantidade excluindo 0,5 porcento em peso, e opcionalmente também excluindo 0,2, 1

e/ou 2 porcento em peso. Todas as percentagens em peso aqui expressas baseiam-se no peso total da composição. A utilização pode também incluir a aplicação opcional de um corticosteróide e/ou anestésico tópico à área anal. Em muitos pacientes consegue-se um tratamento sem efeitos colaterais debilitantes. A dor anal pode ser rápida e eficazmente controlada com a composição do presente invento. 5

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Descrição detalhada do invento

Em geral, o termo "anal" aqui utilizado inclui o tecido muscular e vascular do ânus, a sua proximidade e/ou a parte inferior das visceras. Os termos "doença anal" significam um distúrbio do tecido que pode incluir a musculatura e a vasculatura do ânus, ou sua proximidade, e/ou a parte inferior das visceras.

As composições úteis para o tratamento podem encontrar-se sob forma adequada tópica, incluindo a de supositórios. Utiliza-se um veiculo apropriado, farmaceuticamente aceitável, para conter a nitroglicerina, opcionalmente com outro(s) agente(s) como um corticosteróide e/ou um anestésico tópico. O invento pode ser utilizado em medicina terapêutica com pacientes humanos.

Em geral, a nitroglicerina está presente em qualquer quantidade que seja eficaz na prática do tratamento da doença anal. Numa prática tipica do invento, a nitroglicerina pode estar presente numa concentração de 0,01 a cerca de 10 porcento em peso. Todas as percentagens em peso referem-se aqui ao peso total da composição. As concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 0,01 a cerca de 5 porcento em peso.

Opcionalmente, um corticosteróide pode estar presente na composição do presente invento. Por exemplo, o corticosteróide pode incluir hidrocortisona, i.e., 11-17-21-tri-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona ou cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona, 21-sódio-succinato de hidrocortisona, tebutato de hidrocortisona, corticosterona, acetato de corticosterona, cortisona, acetato de cortisona, 2lB-ciclopentanopropionato de cortisona, fosfato de cortisona, hexacetoneto de triamcinolona, fosfato de dexametasona, desoneto, dipropionato de betametasona, furato de mometasona, e assim por diante com outros semelhantes.

Em geral, o corticosteróide pode estar presente em qualquer quantidade que seja eficaz na prática do tratamento 6 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ da doença anal. Na prática normal do invento, o corticosteróide pode estar presente numa concentração desde cerca de 0,001 até cerca de 10 porcento em peso e de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 5 porcento em peso. Se o corticosteróide for o cortisol, as concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 porcento em peso. Se o corticosteróide for a hidrocortisona, as concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 0,5 a cerca de 5 porcento em peso. Se o corticosteróide for o fosfato de dexametasona, as concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 0,005 a cerca de 0,03 porcento em peso.

Opcionalmente, pode estar presente um anestésico tópico nas composições. Por exemplo, o anestésico tópico pode incluir dibucaina, lidocaina, pramoxina, benzocaina, tetracaina e assim por diante com outros semelhantes. Em geral, o anestésico tópico pode estar presente em gualquer quantidade que seja eficaz na prática do tratamento da doença anal. Na prática normal do invento, o anestésico tópico pode estar presente numa concentração desde cerca de 0,1 a cerca de 5 porcento em peso e preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 4 porcento em peso com base no peso total da composição. Se o anestésico tópico for a dibucaina, as concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 0,25 a cerca de 2 porcento em peso. Se o anestésico tópico for a benzocaina, as concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 10 a cerca de 20 porcento em peso. Se o anestésico tópico for a tetracaina, as concentrações preferidas situam-se na gama de cerca de 1 a cerca de 2 porcento em peso. 0 corticosteróide e o anestésico tópico podem ser utilizados em conjunto na prática do invento.

Como os peritos na especialidade podem verificar, as composições podem ser formuladas sob qualquer forma farmacêutica adequada à aplicação tópica como por exemplo liquida, em aerossol, líquida espessada, emulsão, semi-sólida, em pó, comprimido ou cápsula, que podem estar lubrificadas para inserção no ânus. O método do invento pode utilizar quaisquer destas formulações conforme apropriado para o tratamento nos casos particulares. Com vantagem, a composição pode ser formulada em formas de dosagem altamente 7 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ convenientes com agentes espessantes, incluindo soluções ou loções espessadas, ou em pomadas incluindo cremes e geles, e assim por diante.

As soluções ou soluções espessadas e pomadas podem ser formadas incorporando com o principio activo vários agentes gelificantes ou outros espessantes (aumentadores da viscosidade) que permitam a passagem do principio activo para a pele ou tecido após aplicação. Estas formas são vantajosamente utilizadas para diminuir o seu desaparecimento da pele ou tecido, o que poderia ocorrer com formulações mais fluidas (menos viscosas). É também importante que permitam um contacto mais persistente do principio activo(s), e de qualquer melhorador de penetração, com as superfícies tratadas, permitindo assim um aumento da velocidade de passagem subcutânea do princípio activo(s) e apresentando um doseamento mais preciso e controlável. Os derrames acidentais e o contacto não desejado com a composição podem também ser minimizados com estes tipos de formulações.

Pode ser vantajoso utilizar agentes espessantes dispersíveis em água, í.e., agentes dispersíveis em água para formarem uma distribuição homogénea ou solução uniforme, como os polietilenoglicóis e agentes semelhantes, uma vez que são facilmente compatíveis com água ou com outros diluentes que possam ser formulados na composição. Em alternativa, pode usar-se uma base de emulsão para conferir o desejado efeito espessante, juntamente com o efeito emoliente da fase lipóide da base de emulsão.

As composições ou bases espessantes, solúveis em água ou dispersíveis em água, podem utilizar polietilenoglicóis e similares de diferentes viscosidades, dependendo da consistência e concentração pretendidas para o princípio activo(s) que possa ser incorporado na composição. Outros agentes espessantes que podem ser adequados para emprego incluem, sem que tal constitua uma limitação, gomas dispersíveis em água, polímeros de carboxivinilo, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e alginatos.

As loções e pomadas que incorporem bases de emulsão podem conter os ingredientes usuais para constituir a base, 8

ΕΡ 1 051 9 72/PT incluindo álcoois gordos como o álcool acetilico, um emulsionante como por exemplo sulfato de laurilo, e água. O restante da preparação tópica pode também conter um ou mais componentes convencionais de pomadas como por exemplo vaselina branca, lanolina, água destilada e óleo mineral, nas guantidades convencionais. O restante de um supositório pode conter quantidades convencionais dos componentes conhecidos dos supositórios como, por exemplo, óxido de zinco e/ou manteiga de cacau.

As formas farmacêuticas de dosagem gue podem ser vertidas podem ser fornecidas e dispensadas em recipientes graduados ou em recipientes que contenham um certo volume, digamos, por exemplo, 5 ou 10 cm3. Os recipientes com maiores volumes, digamos, por exemplo 20 cm3 e mais, podem fornecer formas convenientes de dosagem múltipla. Os recipientes que contêm uma só dose, de 0,5 g até 10 g de ingrediente activo(s), podem proporcionar formas convenientes de dosagem. Tubos de espremer para loções e pomadas e aplicadores de palitos com algodão podem ser empregues na aplicação tópica da composição, para líquidos que variem entre os de viscosidade semelhante à da água e os de formulações mais viscosas de composições espessadas e para pós.

Podem ser utilizadas formas em pó. Pode utilizar-se um ingrediente inerte como por exemplo amido e/ou talco para diluir o ingrediente activo sob a forma de pó. A composição do invento pode também ser administrada em pó, por aspersão ou nebulização por dispositivos de agitação, pulverização, nebulização e recipientes de aerossol. Os recipientes da composição podem ser carregados com qualquer quantidade adequada e concentração do ingrediente(s). Como ilustração, um recipiente pode ser carregado com uma formulação fluida contendo pelo menos cerca de 10 porcento em peso de uma combinação de princípios activos, a par de um diluente aquoso, opcionalmente com agente espessante(s), sal fisiológico(s), etc. As composições líquidas, por exemplo, podem ser administradas como composições de baixa viscosidade até geles semi-sólidos ou "mousses", dependendo de qualquer quantidade de agente gelificante(s) e/ou de agente tensioactivo(s) nelas incluída. Estas composições podem ser 9 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ suficientemente fluidas para permitir a sua aplicação por aspersão ou nebulização a partir do recipiente e ainda satisfazer a critérios de penetrabilidade.

De acordo com o invento, uma quantidade de principio activo(s) ou de composição do invento é posta em contacto ou é aplicada à área anal afectada ou próxima, para que seja administrada uma quantidade eficaz de óxido nitrico, entregue por libertação a partir de nitroglicerina. A quantidade de ingrediente activo(s) ou composição que é utilizada, deverá ser eficaz para o pronto e acentuado controlo ou alivio da dor resultante ou associada à doença. Por exemplo, uma composição de pomada pode ser aplicada topicamente, em cada aplicação, ao ânus externo e ao canal anal distai, por meio de um dedo ou de um aplicador. Como ilustração alternativa, a medicação pode ser dada intra-rectalmente na forma de um supositório. A medicação pode ser aplicada deste modo, por exemplo, três ou mais vezes ao dia no caso da pomada ou uma ou mais vezes ao dia no caso do supositório. A utilização opcional do corticosteróide e/ou do anestésico tópico na prática do invento pode apresentar resultados decididamente vantajosos. Nos casos em que o tratamento com nitrato orgânico isolado, como agente de tratamento activo, não consegue dar alivio à dor e/ou curar, é extremamente notável que a utilização do corticosteróide e/ou anestésico tópico em combinação com o nitrato orgânico frequentemente forneça significativo alivio, senão completo, e também uma cura significativa, senão total.

Com o invento, o alivio da dor é rápido e frequentemente espectacular.

Os seguintes Exemplos ilustram adicionalmente o presente invento. Todas as partes e percentagens (%) são em peso, a menos que definidas doutro modo.

Exemplo 1

Preparou-se uma pomada misturando 12,5 g de nitroglicerina a 2% em vaselina branca, lanolina e água destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & 10

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Co., Melville, N.Y.) com 37,5 g de vaselina branca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) num vaso misturador de laboratório, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi de 50 g de uma pomada com 0,5% de nitroglicerina.

Exemplo 2

Uma pomada de 12,5 g de nitroglicerina a 2% em vaselina branca, lanolina e água destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) foi misturada com 20 g de hidrocortisona a 2,5% em vaselina branca e em óleo mineral leve (pomada de hidrocortisona, USP 2,5%; Clay-Park Labs, inc., Bronx, N.Y.) e com 17,5 g de vaselina branca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) num vaso misturador de laboratório à temperatura ambiente. A mistura resultante foi de 50 g de uma pomada com 0,5% de nitroglicerina e 1% de hidrocortisona.

Exemplo 3

Uma pomada de 12,5 g de nitroglicerina a 2% em vaselina branca, lanolina e água destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) foi misturada com 25 g de dibucaína a 1%, USP, em vaselina branca, óleo mineral leve, bissulfito de acetona e sódio, lanolina e água purificada (NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, N.J.) e com 12,5 g de vaselina branca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) num vaso misturador de laboratório à temperatura ambiente. A mistura resultante foi de 50 g de uma pomada com 0,5% de nitroglicerina e 0,5% de dibucaína.

Exemplo 4

Uma pomada de 2,5 g de nitroglicerina a 2% em vaselina branca, lanolina e água destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) foi misturada com 20 g de hidrocortisona a 2,5% em vaselina branca e óleo mineral leve (pomada de hidrocortisona, USP 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.) e com 25 g de dibucaína a 1%, USP, em vaselina branca, óleo mineral leve, bissulfito de acetona 11 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ e sódio, lanolina e água purificada (NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, N.J.) e com 2,5 g de vaselina branca, USP (VASELINE, Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) num vaso misturador de laboratório à temperatura ambiente. A mistura resultante foi de 50 g de nitroglicerina a 0,5%, hidrocortisona a 1% e dibucaina a 0,5%.

Exemplo 5

Uma mulher de 29 anos tinha uma história de 7 dias de sofrimento anal e sangramento com o movimento dos intestinos. O exame fisico mostrou uma fissura anal na linha média posterior. A paciente avaliou o sua dor antes do tratamento em 7/10. A paciente aplicou aproximadamente 500 mg de pomada preparada conforme o Exemplo 1, 3 vezes por dia e após os movimentos dos intestinos. A paciente referiu que o seu sofrimento tinha desaparecido a seguir à aplicação inicial. Após duas semanas de tratamento, a fissura tinha sarado completamente.

Exemplo 6

Uma mulher de 40 anos tinha uma história de 3 meses de dor anal e sangramento com os movimentos dos intestinos. O exame fisico mostrou uma fissura anal superficial na linha média posterior. A paciente avaliou a sua dor antes do tratamento em 7/10. A paciente aplicou aproximadamente 500 mg de pomada preparada como no Exemplo 1, 3 vezes por dia e após os movimentos dos intestinos. Após uma semana de tratamento, a paciente notou sangramento persistente mas a dor foi avaliada em 2/10. Após três semanas de tratamento, a fissura sarou e a dor desapareceu.

Exemplo 7

Um homem de 36 anos tinha uma história de 2 anos de dor anal e sangramento com os movimento dos intestinos. O exame mostrou uma úlcera anal na linha média posterior. A dor antes do tratamento foi avaliada em 9/10. O paciente foi tratado com creme de hidrocortisona/pramoxina (ANALPRAM-HC, 2,5%; Ferndale Laboratories, Inc., Ferndale, Mich.), 3 vezes ao dia e após os movimentos dos intestinos. Após uma semana de 12

ΕΡ 1 051 9 72/PT tratamento, o paciente avaliou a sua dor em 6/10 e o estado fisico permaneceu essencialmente inalterado. O paciente foi depois tratado com aproximadamente 500 mg da pomada preparada no Exemplo 2, 3 vezes ao dia e após os movimentos dos intestinos. O paciente afirmou haver alivio "imediato" da dor com cada aplicação. Após uma semana dessa terapia, a úlcera era menor mas não completamente curada.

Exemplo 8

Uma mulher de 23 anos tinha uma história de 1 mês de dor anal e sangramento com os movimentos dos intestinos. O exame mostrou uma fissura anal superficial na linha média posterior. Tinha anteriormente falhado uma terapia com hidrocortisona. A dor antes do tratamento foi estimada em 9/10. A paciente foi tratada com aproximadamente 500 mg da preparação do Exemplo 1, 3 vezes ao dia e após os movimentos dos intestinos. Após uma semana de tratamento, a fissura estava ainda presente e a dor foi avaliada em 8/10. A paciente foi depois tratada com aproximadamente 500 mg da preparação do Exemplo 2, 3 vezes ao dia e após os movimentos dos intestinos. Após uma semana de terapia com a pomada do Exemplo 2, a paciente revelou não ter dor nem sangramento. O exame subsequente revelou que a fissura estava curada.

Exemplo 9

Uma mulher de 27 anos tinha uma história de três dias de dores anais e sangramento com os movimentos intestinais. O exame fisico mostrou uma fissura anal superficial na linha media anterior. As dores antes do tratamento foram avaliadas em 4/10. A paciente foi tratada com a pomada segundo o Exemplo 2, aproximadamente 500 mg 3 vezes ao dia e após os movimentos intestinais. Após uma semana de tratamento, a paciente referiu que as dores tinham diminuído e foram avaliadas em 2/10. O exame mostrou melhoria. Após mais 15 dias de tratamento, a paciente não tinha dores e a fissura tinha sarado.

Exemplo 10

Um homem com 27 anos apresentou uma história de 5 dias 13

ΕΡ 1 051 9 72/PT de dores anais. O exame físico revelou uma hemorroida externa com 1 cm de trombose no quadrante anal antero-lateral esquerdo. O paciente foi tratado com a pomada do Exemplo 3, aproximadamente 500 mg, 3 vezes ao dia e após os movimentos intestinais. O paciente referiu uma redução significativa das dores e pulsações anais três dias mais tarde.

Exemplo 11

Um homem de 57 anos foi indicado para tratamento de espasmo do músculo elevador comprovado que se desenvolveu após cirurgia espinal inferior dois anos antes. O paciente foi tratado com a pomada do Exemplo 1, aproximadamente 500 mg por via intra-anal, 3 vezes ao dia e após os movimentos intestinais. O paciente referiu melhoria do espasmo ano-rectal ao fim de 1 dia. O tratamento foi então mudado para o preparado do Exemplo 3, aproximadamente 500 mg por via intra-anal, 3 vezes ao dia e após os movimentos intestinais. O alívio das dores não foi grande e assim o tratamento com o preparado do Exemplo 1 foi restabelecido.

Exemplo 12 - Estudos de grupo Métodos

Grupo TEH: Cinco pacientes (três mulheres e dois homens) foram recrutados para participarem numa experiência de tratamento tópico com nitroglicerina para hemorroidas externas com trombose aguda (TEH). As suas idades situavam-se entre os 23 e os 51 anos. A duração dos seus sintomas era de 2 a 4 dias. O exame ano-rectal de todos estes pacientes revelou TEH num quadrante anal (três pacientes) e em dois quadrantes anais (dois pacientes). Nenhum destes pacientes tinha evidenciado trombose hemorroidal interna, fissura, abcesso ou fístula. Todos estes pacientes tinham utilizado uma ou mais preparações tópicas (ANUSOL ou ANUSOL-HC, Parke-Davis, Morris Plains, N.J.; PREPARATION H, Whitehall

Laboratories, Madison, N.J.; PROCTOCREAM-HC, Reed & Carnrick, Jersey City, N.J.) sem alívio sintomático.

Grupo Fissura: Quinze pacientes (dez mulheres e cinco homens) foram recrutados para participarem numa experiência 14 ΕΡ 1 051 972/ΡΤ de tratamento tópico com nitroglicerina de fissuras ou úlceras anais. As suas idades variaram entre 23 e 61 anos. A duração dos seus sintomas variou entre 2 dias a 2 anos. Três pacientes apresentavam úlceras na linha média posterior; onze apresentavam fissuras na linha média posterior; um apresentava uma fissura anal aguda na linha média anterior. Dois pacientes tinham uma história de ileite de Crohn. Nenhum destes pacientes tinha história de cirurgia anal recente.

Após obtenção do consentimento de cada participante, iniciou-se um programa terapêutico. O tratamento incluiu sementes de psilio (12 g por dia) e banhos de assento conforme necessário. Aproximadamente 500 a 1000 mg de pomada de nitroglicerina a 0,5% como no Exemplo 1, foram aplicados com o dedo ao ânus externo e canal anal distai, 4 ou mais vezes ao dia e após os movimentos intestinais. Todos os pacientes foram entrevistados e examinados uma semana depois do começo do tratamento. Os pacientes do Grupo Fissura foram reexaminados três semanas após o inicio do tratamento, e cada semana ou duas semanas depois, até a fissura ter sarado ou até terem passado oito semanas de tratamento.

Resultados

Grupo TEH: Todos os pacientes relataram alivio total ou quase total das dores anais dentro de 2 a 3 minutos após a aplicação da nitroglicerina. A nitroglicerina foi especialmente útil no alivio da dor que ocorre normalmente após a defecação. Cada aplicação da pomada de nitroglicerina alivia a dor anal durante 4 a 6 horas em todos os pacientes. Todos os pacientes referiram a necessidade de menos banhos de assento. A pomada de nitroglicerina foi usada durante três dias em média (numa gama de 2 a 6 dias) . A resolução do trombo pareceu seguir o curso de tempo usual. Os efeitos colaterais limitaram-se a dores de cabeça transitórias em dois pacientes (40% da população do grupo).

Grupo Fissura: Todos os pacientes referiram alivio acentuado da dor anal dentro de 3 a 4 minutos após a aplicação da pomada de nitroglicerina e o efeito de alivio da dor permaneceu entre 2 a 6 horas. A maior parte dos pacientes referiu que a pomada de nitroglicerina foi especialmente 15

ΕΡ 1 051 9 72/PT eficaz no alívio da dor que ocorre a seguir à defecação. Catorze pacientes aplicaram a pomada em cada 4 a 6 horas, enquanto acordados. Um paciente necessitou da aplicação cada 2 a 3 horas para conseguir controlo satisfatório da dor. De doze com fissuras anais superficiais, dez (83% deste conjunto) ficaram curados no prazo de duas semanas, e este grupo incluía os dois pacientes com a doença de Crohn. Dois pacientes que tiveram tratamento descontínuo após cura completa, em duas semanas tiveram reincidência das suas fissuras. Ambos responderam a outras duas semanas de tratamento sem nenhuma recorrência posterior dos sintomas. Os dois pacientes restantes, com fissuras anais, curaram-se após quatro semanas de tratamento contínuo. Uma paciente com uma úlcera anal posterior melhorou mas não sarou completamente após duas semanas de tratamento. A paciente necessitou de esfincterotomia que resultou em cura completa após mais um mês. Dois pacientes com úlceras anais posteriores melhoraram mas não sararam completamente após dois meses de tratamento e a esfincterotomia foi recusada em ambos os casos. Os efeitos colaterais ficaram limitados a dores de cabeça ligeiras e transitórias em cinco pacientes (33% da população do grupo).

Os vinte pacientes neste estudo experimentaram alívio acentuado das dores após a primeira dose de aplicação tópica da pomada de nitroglicerina e a cura foi significativa. A pomada de nitroglicerina aplicada topicamente à área anal e rectal foi bem tolerada pela maior parte dos pacientes neste estudo. Sete dos vinte pacientes (35% da população do grupo) teve dores de cabeça após aplicação tópica da pomada de nitroglicerina. As dores de cabeça eram geralmente limitadas e diminuíram após cerca de quinze minutos.

Exemplo 13

Preparou-se uma pomada misturando 8,75 g de nitroglicerina a 2% em vaselina branca, lanolina e água destilada (pomada de nitroglicerina USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) com 41,25 g de vaselina branca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) num vaso misturador de laboratório, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi de 50 g de uma pomada de nitroglicerina a 0,35%. 16

ΕΡ 1 051 9 72/PT A pomada foi efectiva no tratamento de doenças anais quando aplicada topicamente na área afectada ou na sua proximidade. Além disso, o alivio da dor e a cura são significativos e os efeitos colaterais, como a dor de cabeça, são reduzidos ou fracos. A pomada pode ser utilizada pelo homem.

Conclusão

Do que foi referido pode concluir-se que este invento está bem adaptado para todos os fins e objectos apresentados anteriormente.

Será entendido que são úteis certas caracteristicas e subcombinações, e que podem ser empregues sem referência a outras caracteristicas e subcombinações. Isto é contemplado e está dentro do âmbito das reivindicações.

Dado que podem ser efectuadas muitas concretizações possíveis do invento sem afastamento do seu âmbito, deve ser entendido que todas as matérias aqui apresentadas devem ser interpretadas como ilustrativas e não num sentido limitante.

Lisboa,

Claims (4)

1. ΕΡ 1 051 972/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de nitroglicerina no fabrico de um medicamento para o alivio imediato da dor associada a fissura anal, em que o medicamento é uma pomada para ser aplicada no canal anal distai.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a pomada é aplicada no canal anal distai e no ânus externo.
3. 3. Utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o medicamento é aplicado três ou mais vezes por dia.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a dor está associada aos movimentos intestinais. Lisboa,