DE69518729T2 - Stickstoffoxyd abgebendes präparat zur behandlung von analen erkrankungen - Google Patents
Stickstoffoxyd abgebendes präparat zur behandlung von analen erkrankungenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Stickstoffmonoxid-Donoren zum Behandeln von Erkrankungen im Analbereich, wie Analfissuren, Analgeschwür, Hämorrhoidalerkrankung und Levatorkrampf, durch örtliche Anwendung der Zusammensetzung auf oder nahe der befallenen Fläche.
- Im allgemeinen sind Analfissur (Fissure-in-ano), Analgeschwür, akute Hämorrhoidalerkrankung und Levatorkrampf (Proctalgia fugax) häufige, benigne Beschwerden des Analkanals, die Menschen aller Altersklassen, Rassen und Geschlechter befallen. Jedoch können diese Beschwerden problematisch zu behandeln und unbequem, falls nicht schmerzhaft zu ertragen sein. Eine Analfissur oder ein Analgeschwür ist ein Riß oder Geschwür der Schleimhaut oder des Auskleidungsgewebes des distalen Analkanals. Ein(e) Analfissur/geschwür kann mit anderen systemischen oder örtlich begrenzten Erkrankungen verbunden sein, aber liegt häufiger als isolierter Befund vor. Die typische, idiopathische Fissur oder das Geschwür ist auf die Analschleimhaut beschränkt und liegt normalerweise in der hinteren Medianlinle, distal zur Anokutanlinie. Die Person mit einer Analfissur oder einem Geschwür erfährt häufig Schmerzen im Analbereich und Bluten, wobei die Schmerzen während und nach Darmentleerungen ausgeprägter sind.
- Hämorrhoiden sind spezialisierte Gefäßbereiche, die unter der Analschleimhaut liegen. Symptomatisch wird die Hämorrhoidalerkrankung durch Bluten, Thrombose und/oder Vorfall der Hämorrhoidalgewebe offenbar. Häufig wölbt sich während der Darmentleerung inneres Hämorrhoidalgewebe in den Analkanal, was Bluten und Schmerzen verursacht. Wenn sich das Gewebe erweitert, können weiteres Bluten und Schmerzen, Vorfall und Thrombose folgen. Die Thrombose der Hämorrhoiden ist eine weitere Ursache für Bluten und Schmerzen.
- Der Levatorkrampf ist ein Zustand, der Frauen häufiger als Männer befällt. Dieses Syndrom ist durch spastische Lähmung des Musculus levator ani, einem Teil des Analschließmuskelkomplexes, gekennzeichnet. Der an einem Levatorkrampf leidende Patient kann starke, episodische rektale Schmerzen erfahren. Die körperliche Untersuchung kann einen Krampf des M. puborectalis zum Vorschein bringen und Schmerzen können durch direkten Druck auf diesen Muskel reproduziert werden. Bluten ist normalerweise nicht mit diesem Zustand verbunden.
- Die grundlegenden Ursachen dieser Erkrankungen im Analbereich sind schwer verständlich, aber alle dieser Beschwerden sind mit einem relativen oder absoluten Grad einer Hypertonie des Analschließmuskels verbunden. Im Fall der/des Analfissur/geschwürs scheint die Anomalie ein bisher nicht identifiziertes Problem des inneren Analschließmuskels zu sein. Der innere Schließmuskel ist ein spezialisierter, unwillkürlicher Muskel, der aus der inneren kreisförmigen Muskelschicht des Rektums hervorkommt. Messungen des intraanalen Drucks, die von an einer typischen Analfissur/geschwürerkrankung leidenden Personen erhalten wurden, zeigen eine übertriebene Druckreaktion auf die verschiedensten Reize. Der anomal hohe intraanale Druck wird durch den inneren Schließmuskel erzeugt und ist für das Nicht-Heilen der Fissur oder des Geschwürs und die verbundenen Schmerzen verantwortlich.
- Eine anomale Druckreaktion im Analkanal ist auch bei Personen beobachtet worden, die an einer symptomatischen Hämorrhoidalerkrankung leiden. Erhöhte intraanale Drücke können ein Hauptfaktor bei der Entwicklung dieses Zustands sein. Es ist postuliert worden, dass die mit einer akuten Hämorrhoidalerkrankung verbundenen Schmerzen teilweise durch einen Krampf des inneren Analschließmuskels verursacht werden. Ebenso werden die mit einem Levatorkrampf verbundenen Schmerzen durch den Muskelkrampf selbst ausgelöst.
- Verschiedene Therapien wurden ausgedacht, um diese Erkrankungen im Analbereich zu behandeln. Typischerweise schließt die nichtoperative Therapie Ballaststofflaxantien und Sitzbäder ein. Sitzbäder sind hilfreich, da sie eine Entspannung des Analschließmuskelmechanismus auslösen. Siehe z. B. Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The 'thermosphincteric reflex' (Rolle des Warmwasserbades bei anorektalen Beschwerden: Der'thermosphinkterische Reflex')", J. Clin. Gastroenterol., 16: 304-308, 1993.
- Eine örtliche Therapie im Analbereich ist auch bei einem Versuch, die Heilung zu fördern, die Schmerzen zu lindern und die Schwellung und Entzündung zu verringern, verwendet worden. Viele Präparate sind ausprobiert worden, die diejenigen einschließen, die Lokalanästhetika, Corticosteroide, Adstringentien und andere Mittel enthalten. Jedoch ist für keines dieser Präparate überzeugend gezeigt worden, dass es die Heilungszeit verringert oder zuverlässig die verbundenen Schmerzen bessert.
- In bestimmten Fällen kann ein chirurgischer Eingriff verwendet werden, um Erkrankungen im Analbereich zu behandeln. Einer medizinischen Therapie unzugängliche Fälle von einer/m Analfissur/geschwür oder Hämorrhoiden werden oft einer chirurgischen Behandlung übergeben. In Einklang mit der vorgeschlagenen Ätiologie der/s Analfissur/geschwürs ist das aktuelle chirurgische Standardverfahren dafür eine laterale innere Analsphinkterotomie. Bei diesem Verfahren wird der innere Analschließmuskel teilweise durchgeschnitten, wodurch der intraanale Druck verringert wird. Der verminderte Druck erlaubt der/dem Fissur/Geschwür zu heilen und lindert auch die damit verbundenen Schmerzen. Die chirurgische Hämorrhoidektomie entfernt das überflüssige Hämorrhoidalgewebe, und viele Chirurgen werden begleitend eine begrenzte innere Analsphinkterotomie durchführen, um den Analkanaldruck zu verringern. Es gibt keine erfolgreiche chirurgische Behandlung für den Levatorkrampf.
- Vor kurzem ist eine dritte Komponente des autonomen Nervensystems, als enterisches Nervensystem (ENS) bekannt, beschrieben und aufgeklärt worden. Dieses neurale Netzwerk innerviert den Darm kontinuierlich von der Speiseröhre bis zum Anus. Es besteht aus enterischen Neuronen und den Fortsätzen der extrinsischen efferenten und afferenten Neuronen des traditionellen autonomen Systems. Dieses System steuert die motorische und sekretorische Funktion des Darms. Ein bemerkenswertes Merkmal des ENS ist die Vielfalt der chemischen Boten, die enterische Neuronen enthalten und freisetzen. Zusätzlich zu Acetylcholin und Norepinephrin sind verschiedene Peptid- und Nicht-Peptidstoffe identifiziert worden, die als Neurotransmitter im ENS zu fungieren scheinen. Man meinte, dass hemmende nicht-adrenerge nicht-cholinerge (NANC) Nerven in dieser Hinsicht bedeutend sind.
- Noch kürzlicher ist Stickstoffmonoxid (NO) als hemmender Transmitter für Muskel identifiziert worden. Es ist gezeigt worden, dass NO den anorektalen hemmenden Reflex bei Tieren und Menschen vermittelt. Siehe z. B. Rattan et al., "Nitric oxide pathway in rectoanal inhibitory reflex of opossum internal anal sphincter (Stickstoffmonoxidweg beim rektoanalen hemmenden Reflex des inneren Analschließmuskels des Opossums)", Gastroenterology, 103: 43-50, 1992; Chakder et al., "Release of nitric oxide by activation of nonadrenergic noncholinergic neurons of internal anal sphincter (Freigabe von Stickstoffmonoxid durch Aktivierung nicht-adrenerger nicht-cholinerger Neuronen des inneren Analschließmuskels)" Am. J. Physiol., 264: G7-G12, 1993; O'Kelley et al., "Nerve mediated relaxation of the internal anal sphincter: The role of nitric oxide (Nervenvermittelte Entspannung des inneren Analschließmuskels: Die Rolle von Stickstoffmonoxid)", Gut, 34: 689-693, 1993. Siehe auch Gillespie et al., "Influence of haemoglobin and erythrocytes on the effects of EDRF, a smooth muscle inhibitory factor, and nitric oxide on vascular and non-vascular smooth muscle (Einfluß von Hämoglobin und Erythrozyten auf die Wirkungen von EDRF, einem glatte Muskel hemmenden Faktor, und Stickstoffmonoxid auf glatte Gefäß- und Nicht- Gefäßmuskel)", Br. J. Pharmacol., 95: 1151-1156, 1988; Ignarro et al., "Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle (Bildung von Stickstoffmonoxid und cyclischem GMP nach Stimulierung durch ein elektrisches Feld verursachen Entspannung des glatten Corpus cavernosum-Muskels)", Biochem. Biophys. Res. Commun., 170: 843-850, 1990; Bult et al., "Nitric oxide als an inhibitory nonadrenergic noncholinergic neurotransmitter (Stickstoffmonoxid als hemmender nicht-adrenerger nicht-cholinerger Neurotransmitter)", Nature, 345: 346-347, 1990. Es ist vorgeschlagen worden, dass die NO-Bildung, die auf nicht-enzymatischer NO-Freisetzung aus verschiedenen organischen Nitraten, wie in Gegenwart von Cystein katalysiert, basiert, eine direkte oder indirekte Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase verursacht, was schließlich zur Entspannung des glatten Gefäßmuskels in vivo führt. Siehe Feelisch et al., "Correlation between nitric oxide formation during degradation of organic nitrates and activation of guanylate cyclase (Korrelation zwischen Stickstoffmonoxid-Bildung während des Abbaus organischer Nitrate und Aktivierung von Guanylatcyclase)", Eur. J. Pharmacol., 139: 19-30, 1987. Siehe auch Fung et al., "Biochemical mechanism of organic nitrate action (Biochemischer Mechanismus organischer Nitratwirkung)", Am. J. Cardiol., 70: 4B-10B, 1992.
- Organische Nitrate, wie Nitroglycerin (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat (ISMN), Erythrityltetranitrat (ETN), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) sind dafür bekannt, eine Gefäßerweiterung zu verursachen, und sind für Jahrzehnte bei der Behandlung von Angina pectoris verwendet worden. Siehe z. B. Huff et al. (Hrsg.), "Physicians' Desk Reference," 41. Auflage, Medical Economics Company, Oradell, N. J., 1987, auf den Seiten 780, 1176-78, 1533 und 1984-85; Rubin, US-Patent 5 059 603 (Okt. 1991); Budavari et al. (Hrsg.), "The Merck Index," 11. Auflage, Merck & Co., Rahway, N. J., 1989, S. 821 (Isopropylnitrat); Fung et al., "Biochemical mechanism of organic nitrate action", Am. J. Cardiol., 70: 4B-10B, 1992.
- Corticosteroide, wie Hydrocortison, sind für die Behandlung verschiedener benigner Erkrankungen im Analbereich viele Jahre verwendet worden. Untersuchungen dieser Behandlung haben etwas Nutzen dadurch gezeigt, aber weder in reproduzierbarer noch signifikanter Weise.
- Lokalanästhetika, wie Dibucain, Lidocain, Pramoxin und andere, sind zur Behandlung der Schmerzen im Analbereich verwendet worden. Jedoch ist eine Erleichterung von relativ kurzer Dauer gewesen.
- Verschiedene andere Präparate sind bekannt. Siehe z. B. Suzuki et al., US-Patent 4 292 299 (Sept. 1981), Anmerkung Spalte 5, Zeilen 18-20 & 26-28; Rubin '603, Anmerkung Spalte 7, Zeilen 61-65 & Beispiel 1; Greiner, US-Patent 5 183 663 (Feb. 1993). Siehe auch Williams, US-Patent 4 118 480 (Okt. 1978); Huff et al. (Hrsg.), "The Merck Index," 11. Auflage, Seite 198.
- US-Patent 5 059 603 beschreibt eine Zusammensetzung zur Behandlung von Impotenz, wobei die Zusammensetzung Nitroglycerin einschließen kann.
- Die Südafrikanische Patentanmeldung Nr. 77/1135 beschreibt die Behandlung von Hämorrhoiden unter Verwendung einer inneren Verabreichung eines Präparates, das Kaliumnitrat einschließt.
- Das US-Patent 4 118 480 offenbart pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Hämorrhoiden, Analfissuren, usw., die unter anderem Phenol und Bismutsubnitrat einschließen. Sowohl bei Phenol als auch bei Bismutsubnitrat spricht man davon, dass sie eine adstringierende Wirkung haben, und Stickstoffmonoxid als solches wird nicht erwähnt.
- Loder et al. in ""Reversible Chemical Sphincterotomy" by local application of glyceryl trinitrate ("Reversible Chemische Sphinkterotomie" durch örtliche Anwendung von Glyceryltrinitrat)", British Journal of Surgery (1994) 81, 1386-1389 beschreiben Untersuchungen, bei denen der Analschließmuskeldruck nach Anwendung von Glyceryltrinitrat gemessen wurde. Jedoch stellte sich die Frage der Heilung nicht, und es wurde aufgepaßt, eine Anwendung des Arzneistoffs im inneren Analkanal zu vermeiden. Obgleich darauf hingewiesen wurde, dass beim klinischen Gebrauch eine innere Anwendung verwendet werden kann, wird keine Information über die Ergebnisse einer solchen inneren Anwendung geliefert.
- Die Wirkung eines Stickstoffmonoxid-Donors auf den Analschließmuskeltonus wird auch in drei Zusammenfassungen von Loder al. erwähnt: Gastroenterology, April 1993 Bd. 104: Nr. 4 A544 AGA Abstracts: "Topical Application of a Nitric Oxide Donor Reduces Internal Anal Sphincter Tone: Therapeutic Implications (Örtliche Anwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors verringert den inneren Analschließmuskeltonus: Therapeutische Implikationen)", P. B. Loder, M. A. Kamm, R. J. Nicholls, R. K. S. Phillips, St. Mark's Hospital, London, U. K.; Gut The British Society of Gastroenterology, Spring Meeting University of Manchester Institute of Science and Technology März 1993: "Topical Application of a Nitric Oxide Donor Reduces Internal Anal Sphincter Tone: Therapeutic Implications", P. B. Loder, M. A. Kamm, R. J. Nicholls, R. K. S. Phillips, St. Mark's Hospital, London, U. K. T96; und American Society of Colon and Rectal Surgeons, 92nd Annual Convention Podium und Poster Abstracts: Mai 1993: "Topical Glyceryl Trinitrate (GTN): Reversible Chemical Sphincterotomy (Örtliches Glyceryltrinitrat (GTN): Reversible chemische Sphinkterotomie)" P. B. Loder, M. A. Kamm, R. J. Nicholls, R. K. S. Phillips., London, U. K. (64).
- In jeder der vorstehenden Zusammenfassungen wurde Glyceryltrinitrat als Stickstoffmonoxid-Donor verwendet, wobei die Wirkung auf den Ruheanaldruck untersucht wurde. In jedem Fall wurde der Stickstoffmonoxid-Donor als Gemisch aus Glyceryltrinitrat und Weichparaffin bereitgestellt, wurde verdünnt, um starke Kopfschmerzen zu vermeiden, und die Anwendung der Salbe war äußerlich. Es wurde geschlossen, dass der Analschließmuskeltonus signifikant verringert war.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wirksame Behandlung für Erkrankungen im Analbereich, wie Analfissuren, Analgeschwür, Hämorrhoidalerkrankung und Levatorkrampf, zu ermöglichen, wobei die Behandlung die rasche Linderung der Schmerzen, die mit solchen Erkrankungen verbunden sind, einschließt.
- Es ist auch eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln solcher Erkrankung(en) im Analbereich dadurch zu ermöglichen, dass die befallene Fläche mit einer wirksamen Menge Stickstoffmonoxid, das durch Freisetzung aus einem organischen Nitrat geliefert wird, zusammengebracht wird.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe hiervon, das Behandeln solcher Erkrankung(en) im Analbereich dadurch zu ermöglichen, dass die befallene Fläche mit einer wirksamen Menge Stickstoffmonoxid, das durch Freisetzung aus einem organischen Nitrat geliefert wird, und einem Corticosteroid und/oder Lokalanästhetikum zusammengebracht wird.
- Um diese und andere damit verbundene Aufgaben der Erfindung zu erfüllen, stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt die Verwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung im Analbereich durch Verabreichung des Medikaments dem äußeren Anus und dem distalen Analkanal derart, dass mit der Erkrankung verbundene Schmerzen gelinden werden, während schwächende Nebenwirkungen vermieden werden, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor in dem Medikament in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% vorliegt, bereit.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors zur Herstellung eines Medikaments zum Heilen einer Erkrankung im Analbereich durch Verabreichung des Medikaments dem Analkanal derart, dass mit der Erkrankung verbundene Schmerzen ohne schwächende Nebenwirkungen gelindert werden, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor in dem Medikament in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% vorliegt, bereit.
- Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer wiederkehrenden Erkrankung im Analbereich durch Verabreichung des Medikaments dem äußeren Anus und dem distalen Analkanal, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor in dem Medikament in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-% vorliegt, bereit.
- Alle hier ausgedrückten Gewichtsprozente sind auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen.
- Die Erfindung stellt auch die mögliche Anwendung eines Corticosteroids und/oder Lokalanästhetikums auf dem Analbereich vor.
- Die vorliegende Erfindung ist bei der Behandlung einer Erkrankung im Analbereich, insbesondere von einer Analfissur, einem Analgeschwür, Hämorrhoiden und Levatorkrampf, verwendbar. Bei vielen Patienten kann die Behandlung ohne schwächende Nebenwirkungen erhalten werden. Vor allem und vielleicht am signifikantesten können Schmerzen im Analbereich rasch und wirksam mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bekämpft werden.
- Im allgemeinen schließt hier der Begriff "Anal" Muskulatur- und Vaskulaturgewebe des oder in der Nähe des Anus und/oder unteren Darms ein. Der Begriff "Erkrankung im Analbereich" bedeutet eine Erkrankung des Gewebes, die Muskulatur und/oder Vaskulatur des oder in der Nähe des Anus und/oder unteren Darms einschließen kann. Der Begriff. "organischer Stickstoffmonoxid-Donor" bedeutet eine organische Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen mit mindestens einer solcher Verbindung(en), die Stickstoffmonoxid unter physiologischen oder Behandlungsbedingungen einer Erkrankung im Analbereich freisetzen kann.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Behandlung, die auf die grundlegende Ursache von Erkrankungen im Analbereich gerichtet ist, die zum Beispiel eine Analfissur, ein Analgeschwür, Hämorrhoiden und/oder Levatorkrampf einschließen. Man nimmt an, dass im allgemeinen die Ursache dieser Erkrankungen eine unbekannte Anomalie des Analschließmuskels ist.
- Zur Behandlung verwendbare Zusammensetzungen können in einer geeigneten topischen einschließlich Zäpfchenform vorliegen. Ein geeigneter physiologisch verträglicher Träger wird verwendet, um den organischen Stickstoffmonoxid-Donor, gegebenenfalls mit (einem) anderen Mittel(n), wie einem Corticosteroid und/oder Lokalanästhetikum, einzuschließen. Die Behandlung von Erkrankungen im Analbereich kann Stickstoffmonoxid aus einer beliebigen geeigneten Quelle verwenden.
- Die Erfindung kann in der therapeutischen Medizin mit Menschenpatienten verwendet werden. Vorzugsweise schließt der organische Stickstoffmonoxid-Donor mindestens ein organisches Nitrat ein, das Ester der Salpetersäure einschließt und eine acyclische oder cyclische Verbindung sein kann, wie sie durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben wird:
- R-(CR'R"-O-NO&sub2;)x
- in der:
- R ein organischer Rest oder ein H-(Wasserstoff)atom oder eine kovalente Bindung, vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein mit einem Sauerstoffatom substituierter Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einer mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 0 bis 2 Sauerstoffatomen ist;
- R' ein organischer Rest oder ein Wasserstoffatom oder eine kovalente Bindung und vorzugsweise eine Methylgruppe, ein Niederalkylrest, wobei die Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe eingeschlossen sind, eine Methoxygruppe, ein Niederalkoxyrest oder ein Wasserstoffatom ist;
- R" ein organischer Rest oder ein Wasserstoffatom oder eine kovalente Bindung, vorzugsweise eine Methylgruppe, ein Niederalkylrest, eine Methoxygruppe, ein Niederalkoxyrest oder ein Wasserstoffatom und insbesondere ein Wasserstoffatom ist; und
- x eine ganze Zahl von 1 bis 12 und vorzugsweise von 2 bis 6 ist.
- Zum Beispiel kann das organische Nitrat Ethylenglykoldinitrat, Isopropylnitrae, Glyceryl-1-mononitrat, Glyceryl-1,2-dinitrat, Glyceryl-1,3-dinitrat, Nitroglycerin (GTN), Butan- 1,2,4-trioltrinitrat, Erythrityltetranitrat (ETN), Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Isosorbidmononitrat (ISMN), das Isosorbid-2-mononitrat (IS2N) und/oder Isosorbid-5-mononitrat (ISSN) einschließen kann, und/oder Isosorbiddinitrat (ISDN) sein. Ein vorteilhaftes organisches Nitrat ist GTN und vorteilhafte andere organische Nitrate schließen ISDN, ETN und PETN ein, denen regulatorische Zustimmung zur Verwendung bei Behandlungen in anderen Bereichen der Medizin an menschlichen Versuchsobjekten gegeben worden sein mag.
- In der Praxis der Behandlung einer Erkrankung im Analbereich gemäß der Erfindung kann der organische Stickstoffmonoxid-Donor in einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent vorliegen. Alle Gewichtsprozente hier sind auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen. Falls GTN das organische Nitrat ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent. Die folgende Tabelle führt noch etwas besondere allgemeine Bereiche für andere organische Nitrate in Zusammensetzungen der Erfindung auf:
- ISDN 0,01 bis 0,5, wobei 0,3 bis 0,5 eingeschlossen sind
- ETN 0,01 bis 0,5, wobei 0,1 bis 0,5 eingeschlossen sind
- PETN 0,01 bis 0,5, wobei 0,1 bis 0,5 eingeschlossen sind
- Gegebenenfalls kann ein Corticosteroid in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Zum Beispiel kann das Corticosteroid Hydrocortison, d. h., 11,17,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion oder Cortisol; Cortisolacetat, Hydrocortisonphosphat, Hydrocortison-21-natriumsuccinat, Hydrocortisontebutat, Corticosteron, Corticosteronacetat, Cortison, Cortisonacetat, Cortison-21B- cyclopentanpropionat, Cortisonphosphat, Triamcinolonhexacetonid, Dexamethasonphosphat, Desonid, Betamethasondipropionat, Mometasonfurat und so weiter und dergleichen einschließen.
- Im allgemeinen kann das Corticosteroid in einer beliebigen Menge vorliegen, die in der Praxis der Behandlung einer Erkrankung im Analbereich wirksam ist. In der typischen Praxis der Erfindung kann das Corticosteroid in einer Konzentration von 0,001 bis 10 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent vorliegen. Falls Cortisol das Corticosteroid ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent. Falls Hydrocortison das Corticosteroid ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent. Falls Dexamethasonphosphat das Corticosteroid ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 0,005 bis 0,03 Gewichtsprozent.
- Gegebenenfalls kann ein Lokalanästhetikum in den Zusammensetzungen vorliegen. Zum Beispiel kann das Lokalanästhetikum Dibucain, Lidocain, Pramoxin, Benzocain, Tetracain und so weiter und dergleichen einschließen. Im allgemeinen kann das Lokalanästhetikum in einer beliebigen Menge vorliegen, die in der Praxis der Behandlung einer Erkrankung im Analbereich wirksam ist. In der typischen Praxis der Erfindung kann das Lokalanästhetikum in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,5 bis 4 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegen. Falls Dibucain das Lokalanästhetikum ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 0,25 bis 2 Gewichtsprozent. Falls Benzocain das Lokalanästhetikum ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 10 bis 20 Gewichtsprozent. Falls Tetracain das Lokalanästhetikum ist, liegen bevorzugte Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 Gewichtsprozent.
- Das Corticosteroid und Lokalanästhetikum können in der Praxis der Erfindung zusammen verwendet werden.
- Wie Fachleute verstehen können, können die Zusammensetzungen in einem beliebigen zur örtlichen Anwendung geeigneten pharmazeutischen Zustand formuliert werden, wobei Beispiele davon eine Flüssigkeit, ein Aerosol, eine eingedickte Flüssigkeit, eine Emulsion, einen halbfesten Stoff, ein Pulver und eine Tablette oder Kapsel, die zur Einbringung in den Anus eingefettet sein können, einschließen. Die Behandlungsverfahren können beliebige solcher Formulierungen verwenden, die zur Behandlung in besonderen Fällen geeignet sein können. Vorteilhafterweise kann die Zusammensetzung in sehr günstigen Dosierungsformen mit Verdickungsmitteln formuliert werden, wobei eingedickte Lösungen oder Lotionen, Salben, wobei Cremes und Gele eingeschlossen sind, und so weiter eingeschlossen sind.
- Eingedickte Lösungen oder Lotionen und Salben können durch Einschließen verschiedener Geliermittel oder anderer Verdickungsmittel (Viskositätsverstärker), die bei der Anwendung oder darauf folgend die Freigabe der Wirkstoffe an die Haut oder das Gewebe erlauben, mit den Wirkstoffen gebildet werden. Diese Formen werden vorteilhafterweise verwendet, um das Ablaufen von der Haut oder dem Gewebe zu verringern, das mit dünnflüssigeren (weniger viskosen) Formulierungen auftreten kann. Wichtig ist, dass sie auch einen anhaltenderen Kontakt des Wirkstoffs/der Wirkstoffe und eines beliebigen Eindringverstärkers mit den behandelten Oberflächen erlauben, wobei so eine Erhöhung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe subkutan erlaubt wird und eine genauere und kontrollierbare Dosierung bereitgestellt wird. Versehentliches Verschütten und unerwünschter Kontakt mit der Zusammensetzung kann auch mit solchen Formulierungstypen minimiert werden.
- Es kann vorteilhaft sein, wasserdispergierbare Verdickungsmittel, d. h. Mittel, die in Wasser dispergierbar sind, wobei eine homogene Verteilung oder sogar Lösung gebildet wird, wie die Polyethylenglycole und ähnliche Mittel zu verwenden, da sie mit Wasser oder anderen Verdünnungsmitteln, die in der Zusammensetzung formuliert sein können, leicht vereinbar sind. Alternativ kann eine Emulsionsgrundlage verwendet werden, um die gewünschte Verdickungswirkung zusammen mit der erweichenden Wirkung der lipoiden Phase der Emulsionsgrundlage zu vermitteln.
- Wasserlösliche oder wasserdispergierbare Verdickungsgrundlagen oder -stoffe können Polyethylenglycole und dergleichen unterschiedlicher Viskositäten in Abhängigkeit von der gewünschten Konsistenz und Konzentration des Wirkstoffs/der Wirkstoffe, der/die in der Zusammensetzung eingeschlossen sein kann/können, verwenden. Andere Verdickungsmittel, die zur Verwendung hier geeignet sein können, schließen wasserdispergierbare Gummis, Carboxyvinylpolymere, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Alginate ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
- Lotionen und Salben, die Emulsionsgrundlagen einschließen, können die üblichen Bestandteile, um die Grundlage bereitzustellen, enthalten, wobei Fettalkohole, wie Acetylalkohol, ein Emulgator, wie zum Beispiel Laurylsulfat, und Wasser eingeschlossen sind. Auch der Rest eines topischen Präparates kann einen oder mehrere übliche Salbenbestandteile, wie zum Beispiel Alvolen, Lanolin, destilliertes Wasser und Mineralöl in üblichen Mengen enthalten. Der Rest eines Zäpfchens kann übliche Mengen der bekannten Zäpfchenbestandteile, wie zum Beispiel Zinkoxid und/oder Kakaobutter enthalten.
- Gießbare pharmazeutische Dosierungen können in kalibrierten Behältern oder in Behältern, die ein gegebenes Volumen, das heißt zum Beispiel 5 oder 10 cm³, enthalten, bereitgestellt und abgegeben werden. Behälter mit größeren Volumina, das heißt zum Beispiel von 20 cm³ und größer, können günstige Mehrfachdosierungsformen bereitstellen. Behälter, die eine typische Einzeldosis, zum Beispiel von 0,5 g bis 10 g des Wirkstoffs/der Wirkstoffe enthalten, können günstige Dosierungsformen bereitstellen. Quetschtuben für Lotionen und Salben und Wattestäbchenapplikatoren können zur topischen Anwendung der Zusammensetzung für Flüssigkeiten, die im Bereich von denen wasserähnlicher Viskosität bis zu viskoseren Formulierungen eingedickter Zusammensetzungen liegen, und für Pulver verwendet werden.
- Stäube können verwendet werden. Ein inerter Bestandteil, wie zum Beispiel Stärke und/oder Talk kann verwendet werden, um den/die Wirkstoff(e) in Pulverform zu verdünnen.
- Die Zusammensetzungen und der/die Bestandteil(e) können auch durch Verstäuben, Versprühen oder Vernebeln, wie aus Schüttelvorrichtungen, Verstäubungsvorrichtungen, Vernebelungsvorrichtungen und Aerosolflaschen, verabreicht werden. Behälter der Zusammensetzung können mit einer beliebigen geeigneten Menge und Konzentration des/der Bestandteil(e) gefüllt sein. Als Beispiel kann ein Behälter mit einer flüssigen Formulierung gefüllt sein, die mindestens etwa 10 Gewichtsprozent einer Kombination von Wirkstoffen zusammen mit einem wäßrigen Verdünnungsmittel, gegebenenfalls mit (einem) Verdickungsmittel(n), physiologischen Salz(en) und so weiter enthält. Flüssige Zusammensetzungen können zum Beispiel als Stoffe geringer Viskosität bis zu halbfesten Gelen oder Schaumprodukten in Abhängigkeit von einer beliebigen Menge Geliermittel(n) und/oder oberflächenaktivem/n Stoff(en), die darin eingeschlossen sind, verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können ausreichend flüssig sein, um deren Verteilen durch Spray oder Nebel aus dem Behälter zu erlauben, und können auch Kriterien für die Durchdringbarkeit erfüllen.
- Bei der Behandlung wird eine Menge des Wirkstoffs/der Wirkstoffe oder der Zusammensetzung mit dem befallenen Analbereich zusammengebracht oder darauf oder in der Nähe davon aufgebracht, so dass eine wirksame Menge Stickstoffmonoxid, die vorzugsweise durch Freigabe aus einem organischen Stickstoffmonoxid-Donor geliefert wird, verabreicht wird. Die Menge des Wirkstoffs/der Wirkstoffe oder der Zusammensetzung, die verwendet wird, sollte zur Besserung, Bekämpfung und/oder Heilung der Erkrankung im Analbereich und zur sofortigen und dramatischen Bekämpfung oder Linderung der Schmerzen, die aus der Erkrankung resultieren oder damit verbunden sind, wirksam sein. Zum Beispiel kann eine Salbenzusammensetzung bei jeder Anwendung mit dem Finger oder einem Applikator örtlich auf den äußeren Anus und den distalen Analkanal aufgetragen werden. Als veranschaulichende Alternative kann das Arzneimittel intrarektal als Zäpfchen abgegeben werden. Das Arzneimittel kann in dieser Weise zum Beispiel dreimal oder mehrmals täglich im Fall der Salbe oder einmal oder mehrmals täglich im Fall des Zäpfchens angewandt werden.
- Die Anwendung des möglichen Corticosteroids und/oder Lokalanästhetikums in der Praxis der Erfindung kann entschieden vorteilhafte Ergebnisse bereitstellen. In Fällen, bei denen die Behandlung mit einem organischen Nitrat allein als wirksamem Behandlungsmittel fehlschlägt, um eine Schmerzlinderung und/oder Heilung bereitzustellen, kann am auffallendsten die Anwendung des Corticosteroids und/oder Lokalanästhetikums zusammen mit dem organischen Nitrat oft eine signifikante, wenn nicht vollständige Schmerzlinderung bereitstellen und eine signifikante, wenn nicht totale Heilung auch bereitstellen.
- Schmerzlinderung gemäß der Erfindung ist rasch und oft dramatisch.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter. Alle Teile und Prozentsätze (Prozent oder %) darin sind auf das Gewicht bezogen, sofern nicht anders angegeben.
- Eine Salbe wurde durch Vermischen von 12,5 g von 2 Prozent Nitroglycerin in Alvolen, Lanolin und destilliertem Wasser (Nitroglycerinsalbe, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N. Y.) mit 37,5 g Alvolen USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) in einem Labormischgefäß bei Raumtemperatur hergestellt. Das erhaltene Gemisch war 50 g einer 0,5-prozentigen Nitroglycerinsalbe.
- Eine Salbe aus 12,5 g von 2 Prozent Nitroglycerin in Alvolen, Lanolin und destilliertem Wasser (Nitroglycerinsalbe, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N. Y.) wurde mit 20 g von 2,5 Prozent Hydrocortison in Alvolen und leichtem Mineralöl (Hydrocortisonsalbe, USP 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N. Y.) und mit 17,5 g Alvolen, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) in einem Labormischgefäß bei Raumtemperatur vermischt. Das erhaltene Gemisch war 50 g einer 0,5-prozentigen Nitroglycerin- und 1-prozentigen Hydrocortisonsalbe.
- Eine Salbe aus 12,5 g von 2 Prozent Nitroglycerin in Alvolen, Lanolin und destilliertem Wasser (Nitroglycerinsalbe, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N. Y.) wurde mit 25 g von 1 Prozent Dibucain, USP, in Alvolen, leichtem Mineralöl, Acetonnatriumbisulfit, Lanolin und gereinigtem Wasser (NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, N. J.) und mit 12,5 g Alvolen, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) in einem Labormischgefäß bei Raumtemperatur vermischt. Das erhaltene Gemisch war 50 g einer 0,5-prozentigen Nitroglycerin- und 0,5-prozentigen Dibucainsalbe.
- Eine Salbe von 2,5 g von 2 Prozent Nitroglycerin in Alvolen, Lanolin und destilliertem Wasser (Nitroglycerinsalbe, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N. Y.) wurde mit 20 g von 2,5 Prozent Hydrocortison in Alvolen und leichtem Mineralöl (Hydrocortisonsalbe, USP, 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N. Y.) und mit 25 g von 1 Prozent Dibucaln, USP, in Alvolen, leichtem Mineralöl, Acetonnatriumbisulfit, Lanolin und gereinigtem Wasser (NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, N. J.) und mit 2,5 g Alvolen, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) in einem Labormischgefäß bei Raumtemperatur vermischt. Das erhaltene Gemisch war 50 g einer 0,5-prozentigen Nitroglycerin-, 1-prozentigen Hydrocortison- und 0,5-prozentigen Dibucalnsalbe.
- Eine 29 jährige Frau hatte eine 7-tägige Vorgeschichte von Schmerzen im Analbereich und Bluten bei Darmentleerungen. Körperliche Untersuchung zeigte eine hintere Medianlinienanalfissur. Die Patientin schätzte ihre Schmerzen vor der Behandlung auf 7/10. Die Patientin wandte etwa 500 mg Salbe, wie sie in Beispiel 1 hergestellt wird, dreimal täglich und nach Darmentleerungen an. Die Patientin berichtete, dass ihre Schmerzen nach der anfänglichen Anwendung weg waren. Nach zweiwöchiger Behandlung war die Fissur vollständig geheilt.
- Eine 40-jährige Frau hatte eine 3-monatige Vorgeschichte von Schmerzen im Analbereich und Bluten bei Darmentleerungen. Körperliche Untersuchung zeigte eine oberflächliche hintere Medianlinienanalfissur. Die Patientin schätzte ihre Schmerzen vor der Behandlung auf 7/10. Die Patientin wandte etwa 500 mg Salbe, wie sie in Beispiel 1 hergestellt wird, dreimal täglich und nach Darmentleerungen an. Nach einwöchiger Behandlung bemerkte die Patientin fortdauerndes Bluten, aber ihre Schmerzen wurden auf 2/10 geschätzt. Nach dreiwöchiger Behandlung war die Fissur geheilt und die Schmerzen waren weg.
- Ein 36 jähriger Mann hatte eine 2-jährige Vorgeschichte von Schmerzen im Analbereich und Bluten bei Darmentleerungen. Untersuchung zeigte ein hinteres Medianlinienanalgeschwür. Die Schmerzen vor der Behandlung wurden auf 9/10 geschätzt. Der Patient wurde mit Hydrocortison/Pramoxincreme (ANALPRAM-HC, 2,5%; Ferndale Laboratories, Inc., Ferndale, Mich.) dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Nach einwöchiger Behandlung schätzte der Patient seine Schmerzen auf 6/10 und der körperliche Zustand war im wesentlichen unverändert. Der Patient wurde dann mit etwa 500 mg Salbe, wie sie in Beispiel 2 hergestellt wird, dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Er berichtete von einer "sofortigen" Linderung der Schmerzen mit jeder Anwendung. Nach einer einwöchigen solchen Therapie war das Geschwür kleiner, aber noch nicht vollständig geheilt.
- Eine 23 jährige Frau hatte eine 1-monatige Vorgeschichte von Schmerzen im Analbereich und Bluten bei Darmentleerungen. Untersuchung zeigte eine oberflächliche hintere Medianlinienanalfissur. Sie hatte vorher einen erfolglosen Behandlungszyklus einer Hydrocortisontherapie. Die Schmerzen vor der Behandlung wurden auf 9/10 geschätzt. Die Patientin wurde mit etwa 500 mg des Präparates des Beispiels 1 dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Nach einwöchiger Behandlung war die Fissur noch da und die Schmerzen wurden auf 8/10 geschätzt. Die Patientin wurde dann mit etwa 500 mg des Präparates des Beispiels 2 dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Nach einwöchiger Therapie mit der Salbe wie aus Beispiel 2 berichtete die Patientin über keine Schmerzen und kein Bluten. Anschließende Untersuchung zeigte, dass die Fissur geheilt war.
- Eine 27-jährige Frau hatte eine 3-tägige Vorgeschichte von Schmerzen im Analbereich und Bluten bei Darmentleerungen. Körperliche Untersuchung zeigte eine oberflächliche vordere Medianlinienanalfissur. Die Schmerzen vor der Behandlung wurden auf 4/10 geschätzt. Die Patientin wurde mit der Salbe wie aus Beispiel 2, etwa 500 mg dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Nach einwöchiger Therapie berichtete die Patientin, dass sich ihre Schmerzen verringert hatten und sie wurden auf 2/10 geschätzt. Die Untersuchung zeigte eine Besserung. Nach weiteren fünfzehn Tagen Therapie war die Patientin schmerzfrei, und die Fissur war geheilt.
- Ein 27-jähriger Mann zeigte eine 5-tägige Vorgeschichte von Schmerzen im Analbereich. Körperliche Untersuchung brachte einen 1 cm großen thrombotischen äußeren Hämorrhoidalknoten im linken antrolateralen Analquadranten zum Vorschein. Der Patient wurde mit der Salbe wie aus Beispiel 3, etwa S00 mg dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Er berichtete über eine signifikante Verringerung der Schmerzen im Analbereich und Klopfen drei Tage später.
- Ein 57 jähriger Mann wurde zur Behandlung eines dokumentierten Levatorkrampfes überwiesen, der sich nach einer Operation am unteren Rückenmark zwei Jahre vorher entwickelte. Der Patient wurde mit der Salbe wie aus Beispiel 1, etwa 500 mg intraanal dreimal täglich und nach Darmentleerungen behandelt. Er berichtete über eine Besserung des anorektalen Krampfes innerhalb eines Tages. Die Behandlung wurde dann auf das Präparat des Beispiels 3, etwa 500 mg intraanal dreimal täglich und nach Darmentleerungen umgestellt. Die Schmerzlinderung war nicht so groß, und so wurde die Behandlung mit dem Präparat wie aus Beispiel 1 erneut begonnen.
- TEH-Gruppe: Fünf Patienten (drei Frauen und zwei Männer) wurden angeworben, um an einer Erprobung der örtlichen Nitroglycerinbehandlung von akut thrombotischen äußeren Hämorrhoiden (TEH) teilzunehmen. Deren Alter lag im Bereich von 23 bis 51 Jahren. Die Dauer ihrer Symptome lag im Bereich von 2 bis 4 Tagen. Die anorektale Untersuchung aller dieser Patienten brachte TEH in einem Analquadranten (drei Patienten) und in zwei Analquadranten (zwei Patienten) zum Vorschein. Keiner dieser Patienten zeigte einen Anhaltspunkt für eine innere Hämorrhoidenthrombose, eine Fissur, einen Abszess oder eine Fistel. Alle dieser Patienten hatten ein oder mehrere topische Präparate (ANUSOL oder ANUSOL-HC, Parke-Davis, Morris Plains, N. J.; PREPARATION H, Whitehall Laboratories, Madison, N. J.; PROCTOCREAM-HC, Reed & Carnrick, Jersey City, N. J.) ohne symptomatische Linderung verwendet.
- Fissur-Gruppe: Fünfzehn Patienten (zehn Frauen und fünf Männer) wurden angeworben, um an einer Erprobung der örtlichen Nitroglycerinbehandlung einer Analfissur oder eines Geschwürs teilzunehmen. Deren Alter lag im Bereich von 23 bis 61 Jahren. Die Dauer ihrer Symptome lag im Bereich von 2 Tagen bis zu 2 Jahren. Drei Patienten hatten hintere Medianlinienanalgeschwüre, elf hatten akute, hintere Medianlinienfissuren, einer hatte eine akute, vordere Medianlinienanalfissur. Zwei Patienten hatten eine Vorgeschichte von Crohn- Ileitis. Keiner dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte eines früheren chirurgischen Eingriffs im Analbereich.
- Nachdem informierte Zustimmung von jedem Teilnehmer erhalten worden war, wurde ein Therapieprogramm begonnen. Die Behandlung schloß Psylliumsamen (12 g täglich) und Sitzbäder, wie es nötig war, ein. Etwa 500 bis 1000 mg 0,5-prozentige Nitroglycerinsalbe wie in Beispiel 1 wurde mit dem Finger auf den äußeren Anus und den distalen Analkanal viermal oder mehrmals täglich und nach Darmentleerungen aufgetragen. Alle Patienten wurden eine Woche nach Einleiten der Therapie befragt und untersucht. Patienten der Fissur-Gruppe wurden drei Wochen nach Einleiten der Therapie erneut untersucht und jeweils eine Woche oder zwei Wochen danach, bis entweder die Fissur geheilt war oder acht Wochen Therapie vergangen waren.
- TEH-Gruppe: Alle Patienten berichteten über eine totale oder nahezu totale Linderung der Schmerzen im Analbereich innerhalb von 2 bis 3 Minuten nach Nitroglycerinanwendung. Das Nitroglycerin war besonders verwendbar beim Lindern der Schmerzen, die typischerweise nach einer Darmentleerung auftraten. Jede Anwendung der Nitroglycerinsalbe linderte die Schmerzen im Analbereich 4 bis 6 Stunden bei allen Patienten. Alle Patienten berichteten, daß sie weniger Sitzbäder benötigten. Die Nitroglycerinsalbe wurde im Durchschnitt drei Tage (Bereich zwei bis sechs Tage) verwendet. Die Auflösung des Thrombus schien dem normalen zeitlichen Ablauf zu folgen. Nebenwirkungen waren auf vorübergehende Kopfschmerzen bei zwei Patienten (40 Prozent der Gruppenpopulation) beschränkt.
- Fissur-Gruppe: Alle Patienten berichteten über eine dramatische Linderung der Schmerzen im Analbereich innerhalb von 3 bis 4 Minuten nach Anwendung der Nitroglycerinsalbe, und die Wirkung der Schmerzlinderung wurde 2 bis 6 Stunden aufrechterhalten. Die meisten Patienten berichteten, dass die Nitroglycerinsalbe besonders beim Lindern der Schmerzen, die nach einer Darmentleerung auftraten, verwendbar war. Vierzehn Patienten wandten die Salbe alle vier bis sechs Stunden an, während sie wach waren. Ein Patient benötigte die Anwendung alle zwei bis drei Stunden, um eine ausreichende Schmerzbekämpfung zu erreichen. Von den zwölf mit oberflächlichen Analfissuren waren zehn (83 Prozent dieses Kreises) innerhalb von zwei Wochen geheilt, und dieser Kreis schloß die zwei Patienten mit Morbus Crohn ein. Zwei Patienten, die die Behandlung nach vollständiger Heilung nach zwei Wochen unterbrochen hatten, wiesen Rezidive ihrer Fissuren auf. Beide reagierten auf weitere zwei Wochen Therapie mit keinem weiteren Wiederauftreten der Symptome. Die übrigen zwei Patienten mit Analfissuren heilten nach vier Wochen kontinuierlicher Behandlung. Eine Patientin mit einem hinteren Analgeschwür war nach zweiwöchiger Therapie gebessert, aber nicht vollständig geheilt. Sie wünschte eine Sphinkterotomie, die zu einer vollständigen Heilung innerhalb eines weiteren Monats führte. Zwei Patienten mit hinteren Analgeschwüren waren nach zweimonatiger Therapie gebessert, aber nicht vollständig geheilt, und eine Sphinkterotomie wurde in beiden Fällen abgelehnt. Nebenwirkungen waren auf leichte, vorübergehende Kopfschmerzen bei fünf Patienten (33 Prozent der Gruppenpopulation) beschränkt.
- Die zwanzig Patienten in dieser Untersuchung erfuhren eine dramatische Schmerzlinderung nach der ersten Dosis der örtlich angewandten Nitroglycerinsalbe, und die Heilung war signifikant. Die Nitroglycerinsalbe, die örtlich auf den Anal- und Rektalbereich aufgetragen wurde, wurde von den meisten Patienten in dieser Untersuchung gut toleriert. Sieben der zwanzig menschlichen Versuchsobjekte (35 Prozent der Gruppenpopulation) erfuhren nach örtlicher Anwendung der Nitroglycerinsalbe Kopfschmerzen. Die Kopfschmerzen waren im allgemeinen sich selbst begrenzend und ließen nach etwa fünfzehn Minuten nach.
- Eine Salbe wird durch Vermischen von 8,75 g von 2 Prozent Nitroglycerin in Alvolen, Lanolin und destilliertem Wasser (Nitroglycerinsalbe, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N. Y.) mit 41,25 g Alvolen USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) in einem Labormischgefäß bei Raumtemperatur hergestellt. Das erhaltene Gemisch ist 50 g einer 0,35-prozentigen Nitroglycerinsalbe.
- Die Salbe ist bei der Behandlung einer Erkrankung im Analbereich wirksam, wenn sie örtlich auf oder nahe der befallenen Fläche angewandt wird. Damit sind Schmerzlinderung und Heilung signifikant, und Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, sind gering und/oder leicht. Die Salbe kann bei Menschen verwendet werden.
Claims (14)
1. Verwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung einer Erkrankung im Analbereich durch Verabreichung des Medikaments dem
äußeren Anus und dem distalen Analkanal, derart, dass mit der Erkrankung verbundene
Schmerzen gelindert werden, während schwächende Nebenwirkungen vermieden werden,
wobei der Stickstoffmonoxid-Donor in dem Medikament in einer Menge von 0.01 bis 0.5
Gew.-% vorliegt.
2. Verwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors zur Herstellung eines Medikaments zur
Heilung einer Erkrankung im Analbereich durch Verabreichung des Medikaments dem
Analkanal, derart, dass mit der Erkrankung verbundene Schmerzen ohne schwächende
Nebenwirkungen gelindert werden, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor in dem Medikament
in einer Menge von 0.01 bis 0.5 Gew.-% vorliegt.
3. Verwendung eines Stickstoffmonoxid-Donors zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung einer wiederkehrenden Erkrankung im Analbereich durch Verabreichung des
Medikaments dem äußeren Anus und dem distalen Analkanal, wobei der Stickstoffmonoxid-
Donor in dem Medikament in einer Menge von 0.01 bis 0.5 Gew.-% vorliegt.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Stickstoffmonoxid-
Donor Nitroglycerin ist.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament in Form
einer Salbe oder eines Suppositoriums vorliegt.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor Nitroglycerin ist
und in der Salbe in einer Menge von 0.25 bis 0.45 Gew.-% vorliegt.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor Nitroglycerin ist
und in der Salbe in einer Menge von 0.07 bis 0.15 Gew.-% vorliegt.
8. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der Stickstoffmonoxid-Donor Nitroglycerin ist
und in der Salbe in einer Menge von 0.5 Gew.-% vorliegt.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Stickstoffmonoxid-
Donor mindestens ein organisches Nitrat mit der allgemeinen Formel
R-(GR'R"-O-NO&sub2;)X
einschließt, in der die Reste R, R' und R" bei jedem Auftreten unabhängig ein organischer
Rest, ein Wasserstoffatom oder eine kovalente Bindung sind und x eine ganze Zahl mit
einem Wert im Bereich von 1 bis 12 ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei der Rest R ein Kohlenwasserstoffrest mit 2
bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein mit einem Sauerstoffatom substituierter
Kohlenwasserstoffrest ist, der Rest R' aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 0 bis 2
Sauerstoffatomen besteht, ein Wasserstoffatom oder eine kovalente Bindung ist, der Rest
R" ein Wasserstoffatom ist und x einen Wert von 2 bis 6 hat.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Stickstoffmonoxid-
Donor eine oder mehrere der Gruppen Ethylenglykoldinitrat, Isopropylnitrat, Glyceryl-1-
mononitrat, Glyceryl-1,2-dinitrat, Glyceryl-1,3-dinitrat, Butan-1,2,4-trioltrinitrat,
Erythrityltetranitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbidmononitrat und Isosorbiddinitrat
umfasst.
12. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament in Form einer Salbe in
Einheitsdosis vorliegt und pro Einheitsdosis 2.5 bis 5.0 mg Nitroglycerin zusammen mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Medikament weiter
mindestens eine Verbindung aus der Reihe der Corticosteroide und der lokalen Anästhetika
einschließt.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Medikament zur
Behandlung von Analfissur oder einem Analgeschwür, Hämorrhoiden oder Levatorkrampf
vorgesehen ist.
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