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Die
vorliegende Erfindung befaßt
sich mit Zusammensetzungen, die bei der Behandlung sexueller Störungen bei
Männern
und Frauen auftreten. Methoden zur Verwendung dieser Zusammensetzungen sind
auch beschrieben.
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Sexuelle
Störungen
betreffen kollektiv den Fehler, eine der vierfachen Phasen sexueller
Reaktion – Anregung,
Erregung, Orgasmus und Wiederherstellung. Sexuelle Störung ist
weitverbreitetes Problem, das Männer
und Frauen betrifft. Es wird geschätzt, daß Millionen von Personen in
den Vereinigten Staaten alleine unter sexueller Störung leiden.
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Sexuelle
Störungen
bei Männern
werden typischerweise durch die Unfähigkeit, eine Erektion zu halten,
die Unfähigkeit
zu ejakulieren und/oder die Unfähigkeit,
einen Orgasmus zu bekommen, offenkundig. Erektionsstörungen oder
Impotenz sind die Unfähigkeit,
für Geschlechtsverkehr
eine ausreichende Erektion zu entwickeln und zu halten, und beeinträchtigen
alleine in USA schätzungsweise
Millionen von Männern.
Erektionsschwächen
können
auf einer Reihe von physiologischen oder psychologischen Faktoren
beruhen, die den Blutstrom zu und von dem Penis verursachen, um
unausgeglichen zu bleiben und dadurch ein Rückhalten von genügend Blut,
um steife Anschwellung und Erektion zu bewirken, verhindern. Noch
spezieller kann Erektionsstörung
eine „arteriogene" Störung sein,
bei welcher ein physikalisches Problem, wie die Blutzufuhr zu dem
Penis oder eine Leckage aus Venen in den Penis, so daß genügend Druck
nicht erzielt oder aufrechterhalten werden kann, eine „neurogene" Störung, die
beispielsweise mit Nervenverletzung verbunden ist, oder eine „phychogene" Störung, die
aus psychologischen Faktoren, wie Ängstlichkeit oder Depression,
resultiert.
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Sexuelle
Störungen
beeinträchtigen
auch die Frau. Bei Anwendung auf die Frau bezeichnet der Begriff „sexuelle
Störung" allgemein Schmerzen
oder unangenehmes Empfinden während
des Geschlechtsverkehrs, verminderte Vagina-Schmierung, verzögerte Vagina-Schwellung,
erhöhte
Zeit für
Arousal, verminderte Fähigkeit,
den Orgasmus zu erreichen, und/oder verminderte Klitoris-Empfindlichkeit. Vaginale
Trockenheit infolge des Verlustes an normaler Scheide- und Vaginasekretionen,
was am häufigsten
in der Menopause der Frau auftritt, bei Frauen, die an autoimmuner
Krankheit leiden, und Frauen, die sich einer Strahlentherapie unterziehen
mußten. Für das Experimentieren
mit Frauen bezüglich
dieser Probleme ist zu fragen, ob der Geschlechtsverkehr schmerzhaft,
wenn überhaupt
möglich
ist.
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Probleme
mit sexuellen Störungen
sind daher weit verbreitet, sowohl bei Männern wie bei Frauen. Wegen
des mit sexuellen Störungen
verbundenen Stigmas und verbundener Verlegenheit bleiben diese Probleme
häufig
unbehandelt. Selbst wenn diese Probleme behandelt werden, sind die
Behandlungen häufig
unerwünscht
oder unwirksam. Beispielsweise schließt die Behandlung von Männern oftmals
Einspritzung pharmakologischer Mittel in den Penis, in Penisprothesen
und Uretraimplantate ein. Typische Behandlungen für Frauen
schließen
die Anwendung antipuritischer Salben und Cremes oder von Hormonformulierungen
ein, die eine Klitorisvergrößerung oder
andere Maskulinisierung verursachen kann oder eine Gefahr der Produzierung
von Atrophie und Verdünnung
des Epitels mit sich führen kann.
So kann oftmals die verfügbare
Behandlung zu selbständigen
Problemen führen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Behandlung
sexueller Störungen.
Wir stellen damit gemäß der Erfindung
eine Verwendung eines L-Argininethylesters und eines Antioxidationsmittels
für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung
sexueller Störungen
bei einem Patienten bereit, bei welchem die pharmazeutische Zusammensetzung
adaptiert wird, um örtlich
auf den Genitalien des Patienten aufgebracht zu werden. Weiterhin
wird nach der Erfindung eine Kombination eines L-Argininethylesters
und eines Antioxidationsmittels für die Verwendung in einem Verfahren
zur Behandlung sexueller Störungen
bei einem Patienten bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung für örtliche
Verabreichung an die Genitalien des Patienten verabreicht werden.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können bei sexuellen Störungen sowohl
bei Männern
als auch bei Frauen angewendet werden. Wir beschreiben Methoden,
die allgemein das Verabreichen an die Genitalien des Patienten betreffen,
wobei der Patient mit einer Zusammensetzung behandelt wird, die
einen L-Argininethylester in Verbindung mit einem Antioxidationsmittel
umfaßt.
Wie noch ersichtlich werden wird, erzeugt der L-Argininethylester
NO in vivo. Stickstoffmonoxid ist ein Schlüssel-Gefäßerweiterer für Blutgefäße. Die
Gefäßerweiterung
führt zu
erhöhtem
Blutfluß zu
den Bereichen, in denen die Gefäßerweiterung
bewirkt wird.
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Strecken
der Blutgefäße, wie
jenes, welches während
der Gefäßerweiterung
auftritt, bewirkt die Endotelzellproduktion von Superoxid (O2 –) aus Sauerstoff. Das
Superoxid reagiert chemisch mit Stickstoffmonoxid, um Peroxynitrit
(OONO)– zu
erzeugen. Diese Reaktion vermindert die Konzentration an Salpetersäure, die
fertig für
die Gefäßerweiterung
vorliegen muß.
Außerdem
ist Peroxynitrit ein starkes Oxidationsmittel, welches unter anderen
Dingen Gewebezerstörung
und Zerstörung
bei Membranlipiden und DNA von Zellen verursachen kann. Verabreichung
von NO-Generatoren kann daher in Peroxynitriterzeugung sich umwandeln.
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Die
vorliegenden Zusammensetzungen minimieren vorzugsweise Peroxynitrit-Level
in dem Körper
durch Verarmung der Superoxidkonzentrationen und durch Abbrechen
von Peroxynitrat, das gebildet wird. Dies erreicht man durch die
Verwendung eines Antioxidationsmittels. So beschreiben wir Zusammensetzungen,
die lokalisierte Gefäßerweiterung durch
die örtliche
Anwendung der beschriebenen Zusammensetzungen erlauben, während gleichzeitig das
Gewebe und die Zellzerstörung,
die mit anderen Methoden von NO-Erzeugung verbunden sind, minimiert
oder beseitigt werden.
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Es
ist daher ein Ziel der Erfindung, Zusammensetzungen für die Behandlung
sexueller Störungen
bei einem Patienten behandeln.
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Wir
beschreiben Methoden für
die Behandlung sexueller Störungen
bei einem Patienten durch Erhöhung
des Blutflusses zu den Genitalien, ohne Erzeugung signifikanter
Konzentrationen an Peroxynitrit.
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Diesen
und andere Aspekte der Erfindung werden nun anhand der folgenden
Beschreibung und beigefügten
Ansprüche
offenbart.
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Die
hier beschriebene Zusammensetzung kann zur Behandlung sexueller
Störungen
bei einem Patienten durch örtliche
Verabreichung einer wirksamen Menge von L-Argininethylester und
einer wirksamen Menge an Antioxidationsmittel an die Genitalien
des Patienten verwendet werden. L-Argininethylester und Antioxidationsmittel
werden hier als Kollektiv als „aktive
Bestandteile" bezeichnet.
Die aktiven Bestandteile können
zu unterschiedlichen Zeiten oder gemeinsam verabreicht werden. Demnach
ist die Erfindung weiterhin auf eine Zusammensetzung gerichtet,
die L-Argininethylester
und ein Antioxidationsmittel für
eine solche Verwendung gerichtet.
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Der
Begriff „sexuelle
Störung" wird hier in seiner
breitesten Bedeutung, die sowohl für Männer als auch für Frauen
gilt, verwendet. Allgemein bezeichnet der Begriff die Hemmung eines
oder mehrerer der Phasen des sexuellen Ansprechens, einschließlich der
Anregung, der Erregung, des Orgasmus oder der Wiederherstellung.
Bei Männern schließt sexuelle
Störung
beispielsweise eine verminderte sexuelle Begierde, Unfähigkeit,
eine Erektion beizubehalten, die Unfähigkeit zu ejakulieren und/oder
die Unfähigkeit
Orgasmus zu erzielen, ein. Bei den sexuellen Störungen von Frauen handelt es sich
beispielsweise um Schmerzen oder unangenehmes Empfinden während des
Geschlechtsverkehrs, verminderte Vagina-Schmierung, verzögerte Vagina Schwellung,
erhöhte
Zeit für
Arousal, verminderte Fähigkeit,
Orgasmus zu erreichen und/oder verminderte Klitorisempfindlichkeit.
Es wird ersichtlich sein, daß die
Behandlung von sexuellen Störungen,
wie hier verwendet, in Bezug auf Männer wie auf Frauen Erhöhung des
sexuellen Vergnügens
und der Stimulierung einschließt.
Beispielsweise kann eine Frau im Orgasmus eine intensivere sexuelle
Reaktion erwarten nach den Methoden der Erfindung, die hier beschrieben
werden. Eine stärkere
sexuelle Reaktion oder Verbesserung des sexuellen Vergnügens beinhaltet,
ist aber nicht darauf beschränkt,
die Menge von Vorspiel, die Periode zwischen den Orgasmen, die für den Orgasmus
erforderliche Zeit zu verkürzen und
mehrere Orgasmen zu erreichen.
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Der
Begriff „Patient", wie hier verwendet,
bezeichnet allgemein sowohl männliche
als auch weibliche Mitglieder der Gesellschaft. Da die vorliegende Methode
die Einleitung einer solchen sexuellen Stimulierung einschließt, haben
sie Anwendung bei Tieren der Landwirtschaft. Die hier beschriebenen
Methoden sind daher nicht auf die Anwendung für Menschen beschränkt.
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Wie
festgestellt wurde, sind die aktiven Bestandteile der vorliegenden
Erfindung örtlich
an den Genitalien der Patienten zu verabreichen. Bei einem männlichen
Wesen schließt
dies die Anwendung auf der Eichel (Kopf) oder dem Schaft des Penis
ein. Die Anwendung auf dem Kopfabschnitts liefert oftmals den größten Effekt.
Weibliche Genitalien, auf welche die vorliegende Zusammensetzung
verabreicht werden kann, schließen
die Vagina, die Klitoris, die Klitoriskappe, das Labium anterium,
das Labium posterium, die Labia majora und die Labia minora ein.
Vorzugsweise werden die vorliegenden Verbindungen an den Klitoriskappe
gegeben.
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L-Arginin
ist eine natürliche
Aminosäure,
die im Handel weit verbreitet ist. „Derivate von L-Arginin" bezeichnen allgemein
NG-Hydroxy-L-Arginin, Di-, Tri- und Tetrapeptide,
wobei die erste Aminosäure
am terminalen Ende L-Arginin oder hydroxyliertes L-Arginin, verestertes
L-Arginin oder hydroxyliertes L-Arginin, Amidderivate von L-Arginin
oder hydroxyliertem L-Arginin, L-Homoarginin, hydroxyliertes L-Homoarginin,
Ester- oder Amidderivate von L-Homoarginin oder hydroxyliertes L-Homoarginin und pharmazeutisch
verträgliche
Zusammensetzungen davon, umfaßt.
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NG-L-Arginin ist das direkte Zwischenprodukt in
der Herstellung von NO. Hydroxyliertes L-Arginin ist im Handel erhältlich.
Beispielsweise kann L-Hydroxyargininacetat von Cayman Chemical erhalten werden.
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Die
für die
Verwendung geeigneten Peptide sind typischerweise alle jene mit
2, 3 oder 4 Aminosäuren.
Die Aminoendgruppe Aminosäure
ist L-Arginin, NG-Hydroxy-L-Arginin oder
eine Ester jeder derselben sein. Die restlichen Säuren in
dem Peptid können
auch L-Arginin, hydroxyliertes L-Arginin
oder Ester hiervon sein, oder sie können irgendeines der anderen
19 natürlich
vorkommenden Aminosäuren oder
Derivate hiervon sein. Bevorzugte Peptide schließen Arginin-Lysin, Arginin-Glycin und Arginin-Lycin-Asparginsäure ein.
Hydroxiliertes L-Arginin kann anstelle von L-Arginin in den bevorzugten
Peptiden verwendet werden.
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Veresterte
Versionen von L-Arginin oder hydroxyliertem L-Arginin werden beispielsweise
hergestellt, wenn eine Reaktion an dem Carboxylende der Aminosäure beispielsweise
mit Säurechloriden
oder Säureanhydriden
erfolgt und dabei ein Ester an dem Carboxylende entsteht. Diese
Derivatisierungen machen die Aminosäure „weniger geladen" an den Carboxylenden,
da die Gruppe COOH bereits verestert wurde. Dies erlaubt einen Transfer
quer über
die Zellmembranen, um leichter abgegeben werden zu können. Besonders
bevorzugt sind die Methylesterderivate von L-Arginin, die Ethylester
von L-Arginin und Gemische hiervon, obwohl auch andere Esterderivate
gleichermaßen
in den Gedanken der Erfindung gehören. Ester von L-Arginin sind
im Handel erhältlich bei
der Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri.
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Ähnlich kann
das Aminoende der Aminosäure
durch Addition einer anderen funktionellen Gruppe derivatisiert
werden.
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L-Homoarginin
und hydroxyliertes L-Homoarginin enthalten eine extra Methylgruppe-(CH2-) in der Kohlenstoffkette von Arginin.
Jede dieser Aminosäuren
kann weiter derivatisiert werden, um Ester- oder Amidderivate zu
bilden.
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Der
L-Argininethylester und entsprechend der vorliegenden erzeugt Stickoxid
(NO). Wie oben angegeben, verursacht NO eine Gefäßerweiterung, die zu erhöhtem Blutfluß in dem
Bereich ergibt, in welchem die Gefäßerweiterung bewirkt wird.
Erhöhter
Blutfluß in
dem erektierbaren Gewebe sowohl männlicher als auch weiblicher
Personen dient dazu, die Sexstörungen
zu behandeln. Beispielsweise erlaubt Blutfluß zu dem Coprpus cavanosa des
Penis die Erektion und erleichtert auch die Ejakulation und den
Orgasmus. Ähnlich
führt eine
Aufbringung der Zusammensetzungen auf der Klitoris und/oder der Klitoriskappe
der Frau zu erhöhter
Blutzufuhr, die zu Schwellungen der Klitoris führt. Dies dient dazu, sexuelle
Arousal auf die Höhe
zu bringen, sexuelles Vergnügen
zu verbessern und anderseits zu minimieren, was nicht die Symptome
auslöscht,
die mit sexueller Störung verbunden
sind. Die Anwendung der Zusammensetzung auf der Vagina und den äußeren Genitalien
führt auch
zu Schmiereffekten, die ausreichen, einen schmerzfreien Geschlechtsverkehr durchzuführen.
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Die
Erzeugung von Stickoxid und die Gefäßerweiterung, die als Ergebnis
auftritt, kann auch letztlich zu der Erzeugung von Superoxidmolekülen führen. Superoxid
bindet sich an NO unter Erzeugung von Peroxynitrit. Die schädlichen
Effekte dieser Reaktion sind zweifache. Die Umsetzung ergibt speziell NO2 und minimiert daher die Menge an NO, die
für Gefäßerweiterung
verfügbar
ist, und die Erzeugung von Peroxynitrit bewirkt Zerstörung von
Gewebe und Zellen. Die Verfahren und Zusammensetzungen, die hier
beschrieben sind, überwinden
diese schädlichen Effekte
durch Verwendung eines Antioxidans. Das Antioxidans wandelt die
Superoxidmoleküle
in Wasserstoffperoxid und Sauerstoff um. In ausreichenden Dosierungen
verarmt das Antioxidans an Superoxid und zerstört Peroxynitrit, das sich bildet.
Antioxidans, welches Superoxid verarmt, Peroxynitrit eindämmt oder
zerstört,
liegt daher innerhalb des Gedankens der vorliegenden Erfindung.
Ein bevorzugtes Antioxidans ist L-Ascorbat, auch bekannt als Ascorbinsäure oder
Vitamin C und Derivate hiervon. Derivatisiertes Vitamin C, wie der
Ester C (das Calciumsalz von L-Ascorbat) Dehydro-L-Ascorbat (das
oxidierte Derivat von Vitamin C) oder der Ester C von Hyhydro-L-Ascorbat
können
auch verwendet werden, wie Lipidderivate, wie beispielsweise Ascorbinsäurepalmitat;
diese Verbindungen werden zusammengenommen hier als Vitamin C-Derivate
oder Ascorbingsäurederivate
bezeichnet.
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Obwohl
orale Verabreichung und Injektion verschiedener Verbindungen, einschließlich verschiedener
Aminosäuren,
im Stand der Technik der Technik beschrieben sind, gibt es keine
technische Lehre über
die Anwendung von L-Arginin oder Derivaten hiervon, alleine oder
in Kombination mit einem Antioxidans in einer örtlich aufzubringenden Anwendung.
Es wurde bisher festgestellt, daß ein wirksamer therapeutischer
Gehalt an NO-Erzeuger und ein Antioxidans örtlich auf die Genitalien aufgebracht
werden können
und transdermal durch die Haut in Stellen hin abgegeben werden,
wo das Arzneimittel therapeutisch wirksam ist, ohne das Gewebe zu
zerstören.
So erlauben die hier beschriebenen Methoden und Zusammensetzungen
die lokalisierte Abgabe eines NO-Erzeugers,
während
gleichzeitig die Gewebe- und Zellzerstörung, die normalerweise mit NO-Erzeugung verbunden
sind, auf ein Minimum herabgesetzt werden, wenn nicht insgesamt
beseitigt werden.
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Eine
effektive Menge jedes der L-Argininethylester und des Antioxidationsmittels
sollten verwendet werden. Die wirksame Menge kann jene Menge der
vorhandenen Zusammensetzung sein, die erforderlich ist, um die erwünschte Menge
an Blutfluß zu
dem erektierbaren Gewebe zu bringen, während die Peroxynitridzerstörung am
Gewebe auf ein Minimum herabgesetzt wird. „Erektierbares Gewebe" bezeichnet sowohl
Penis- als auch Klitorisgewebe. Die verwendete Menge sollte Blutrückstrom ohne
signifikante Modifizierung der motorischen oder sensorischen Funktionen
ergeben. Eine wirksame Menge kann auch jene Menge sein, die erforderlich ist,
um ein oder mehrere der Symptome sexueller Störungen zu erleichtern. Erleichtern
der Symptome sexueller Störungen
bedeutet eine Abnahme der Hemmung eines oder mehrerer der vier Phasen
sexuellen Ansprechens, die oben erwähnt sind (Anregung, Erregung,
Orgasmus oder Rückführung).
Eine solche Erleichterung ist beispielsweise festzustellen durch
Steigerung der sexuellen Begierde, Verbesserung der Fähigkeit,
eine Erektion zu erhalten und aufrecht zu erhalten, die Fähigkeit
der Ejakulation zu bessern, die Fähigkeit das Erlangen eines
Orgasmus zu verbessern für
Männer
und Frauen und die Vaginaschmierung zu fördern.
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Es
liegt auf der Hand, daß die
wirksame Menge von verschiedenen Faktoren abhängt, einschließlich von
dem zu behandelnden Patienten, dem Geschlecht des Patienten, den
sexuellen Störungen,
die zu behandeln sind, der Ernsthaftigkeit der Störungen,
dem Alter des Patienten und der Reaktion auf die Behandlung und
der speziell verwendeten Formulierung usw. Die Bestimmung der effektiven Menge,
die für
jeden Patienten geeignet ist, liegt innerhalb der Erfahrungswerte
des Fachmanns auf diesem Gebiet. Allgemein umfaßt die Dosierung der vorliegenden
Zusammensetzungen wenigstens etwa 1 Milligramm bis zu etwa 200 Milligramm
von aktivem L-Arginin oder L-Argininderivat
je Milliliter Vehikel oder Träger
und wenigstens etwa 1 Milligramm bis zu etwa 2 Milligramm Wirkstoff
je Milliliter Vehikel für
das Antioxidans. Höhere
Dosierungen sind auch geeignet.
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Es
liegt auf der Hand, daß die
Antioxidanzien bevorzugt in supratherapeutischen Mengen verwendet
werden, d.h. der erforderlichen Menge zur Kontrolle der Peroxynitritbildung.
Somit wird das Antioxidans nicht in Spurenmengen verwendet, um eine Oxidation
der Zusammensetzung selbst zu verhindern oder um die Lagerfähigkeit
der Zusammensetzung zu verlängern,
obwohl es auch jener Funktion dient. Das Antioxidationsmittel nimmt
an dem therapeutischen Vorteil, der von dem Patienten realisiert wird,
teil.
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Die
aktiven Bestandteile für
die Zusammensetzung sind vorzugsweise in einem pharmazeutischen
Vehikel oder Träger
enthalten, der für
die Aufbringung auf den Genitalien geeignet ist. Es liegt auf der
Hand, daß nicht
alle pharmazeutischen Träger geeignet
für die
Anwendung in diesem empfindlichen Bereich sind. Die aktiven Bestandteile
sind daher vorzugsweise in einem pharmakologisch inerten Behälter, wie
jenen, über
die in dem „Remington
Pharmyceutical Sciences Handbook" berichtet
wird, mit dem der Fachmann vertraut ist. Die Zusammensetzung sollte
in irgendeiner Verabreichungsform hergestellt werden, die für örtliche
und epimukolsale Verabreichung auf dem Körper und auf der Haut geeignet
ist, wo die Haut besonders dünn
und empfindlich ist. Beispielsweise kann der pharmazeutische Träger eine Zusammensetzung
sein, welche die Aufbringung des NO-Donors und des Antioxidationsmittels
erleichtert. Ein solcher Träger
ist Methylcellulose, so wie jene, die sich im Handel unter der Bezeichnung
KY® Jelly befindet.
Vorzugsweise hat der Träger
einen nahezu neutralen pH-Wert. Andere Beispiele geeigneter Träger sind
etwa Wasser, Silikon, Wachse, Polyethylenglycol, Propylenglycol
und Zucker sowie Basen, die zwar Petrolatu, Paraffinwachs, Capryldiglycerylsuccinat,
Diisopropyladipat und Ethoxydiglycol enthalten. Die Zusammensetzung
kann in zahlreichen Formen einschließlich Gelen, Salben, Schaum,
Sprayflüssigkeiten,
Cremes, Lotionen, Flüssigkeiten,
Emulsionen, Liposomenlösungen
und anderen Formen enthalten sein, die nach in der Technik bekannten
Methoden hergestellt werden. Vorzugsweise hat die Zusammensetzung
eine Viskosität,
bei der sie allgemein auf der Fläche
stehen wird, auf der sie aufgebracht ist. Eine bevorzugte Methode
der Abgabe ist ein Liposomenlösung.
Liposomenlösungen
können unter
Verwen dung handelsüblicher
Kits gemäß den Instruktionen
des Herstellers bereitet werden, und unter Bezug auf übliche Praktiken,
die in der Technik bekannt sind, wie jene, die in „The National
Formulary" oder „Remingtons
Pharmaceutical Sciences Handbook" beschrieben
sind. Ein Pluroniklecitinorganogel (PLO) als Lipsomlösung wurde
als nicht besonders geeignet gefunden.
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Es
ist verständlich,
daß zwar
Donor" und „Antiioxidans" in dem Singular
verwendet werden, daß aber
mehr als ein NO-Donor und mehr als ein Antioxidans in den vorliegenden
Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden können.
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Die
Zusammensetzungen können
auch irgendwelche andere Hilfsstoffe einschließen, wie oberflächenaktive
Mittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, osmotische Verbesserungsmittel,
Streckmittel und Verdünnungsmittel,
pH-Modifiziermittel, Geschmacksstoffe, Färbungsmittel, Geruchstoffe
und andere Additive. Beispielsweise kann ein oberflächenaktives
Mittel verwendet werden, um die biologische Verfügbarkeit der aktiven Bestandteile
zu verbessern, indem man die Spannung zwischen diesen Bestandteilen
und der Haut der Genitalien reduziert. Befeuchtungsmittel und Weichmacher
können
ebenso wie Absorptions- oder Penetrationsverbesserer oder andere
Additive, die gewöhnlich
in topischen Trägem
verwendet werden, eingesetzt werden. Beispiele geeigneter Absorptionsverbesserer
schließen Dymethylsulfoxid
(DMSO) oder seine Analogen, Monoalkylphosphate und pharmazeutisch
verträgliche Salze
hiervon, Polyhydroxyester, langkettige Fettsäuren, Polyhydroxylalkohole
und Turpene ein. Die inaktiven Inhalte der Zusammensetzungen sollten chemisch
kompatibel mit den aktiven Inhalten sein und sollten ein geringes
Störpotential
besitzen, um den Genitalbereich nicht zu reizen.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung umfaßt Gemische
von Methyl- und Ethylestern von L-Arginin und Vitamin C in einem
Liposomenträger.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
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Fünf Frauen,
jede mit verschiedenen sexualen Störungen umfaßte eine Testgruppe für die vorliegenden
Methoden und Zusammensetzungen. Ihre Störungen lagen im Bereich von
Unfähigkeit,
vaginale Feuchtigkeit zu erzeugen (diese Frau hatte eine laproskopische
Entfernung der Eierstöcke
etwa drei Jahre vor dem Testen) bis zu Frauen mit variierenden Graden
des Fehlens von Orgasmus Erfüllung.
Ergebnisse wurden auf der Basis 0 bis 10 bewertet, wie von den Frauen
berichtet wurde, wobei 0 keine sexuelle Reaktion und 10 eine extrem
starke sexuelle Reaktion waren. Jede Frau erhielt drei Zusammensetzungen:
eine Kontrollprobe (die als PLO-Vehikel ohne aktiven Bestandteil
bezeichnet wurde), die zweite umfaßte das PLO-Vehikel mit verestertem
L-Arginin und die dritte umfaßte
das PLO-Vehikel mit verestertem L-Arginin und einer Kombination
von Ascorbinsäure
und Sorbeinsäure-6-palmitat
in einem Verhältnis
1:1: Das veresterte L-Arginin war entweder der Ethylester von L-Arginin
oder eine Kombination der Ethylester und der Methylester von L-Arginin. Drei Testrunden
wurden durchgeführt,
in welchen die Konzentration der Wirkstoffe jedesmal gesteigert wurde.
Das Verhältnis
von L-Arginin zu Antioxidationsmittel war etwa 2:1 für Zusammen setzungen,
in denen beide aktiven Stoffe in allen drei Runden verwendet wurden.
Die aktiven Verbindungen waren in etwa 0,5 ml Dosierungen in dem
PLO-Träger
enthalten. Die Zusammensetzungen wurden nach den üblichen
Methoden formuliert, die dem Fachmann auf diesem Gebiet der Bildung
von Liposomenlösungen bekannt
waren.
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In
der ersten Testrunde wurden etwa 6 mg verestertes L-Arginin verwendet.
Drei der Frauen fühlten
nicht, daß ihr
sexuelles Ansprechen infolge der Verwendung einer der Zusammensetzungen
verändert
hatte. Oftmals waren die bei den anderen Frauen, von denen jede
in der Lage war, in der Vergangenheit vorgefallene Dinge zu archivieren,
und die ihre früheren
Orgasmen mit 6 auf der obigen Skala bewerteten. Dadurch hatten sie
nun einen besseren Orgasmus archiviert, der die Bewertung 8 hatte. Die
andere Frau, die nicht in der Lage war, vaginale Flüssigkeit
zu erzeugen, und die ihre früheren
sexuellen Reaktionen mit 0 bewertete, sagte, daß durch Verwendung der Zusammensetzung
sie selbstschmierend war, ihre eigene Feuchtigkeit in der Vagina
produzierte und ihre sexuelle Reaktion von 4 auf der Skala hatte.
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Eine
zweite Testrunde wurde unter Verwendung von etwa 12 mg verestertem
L-Arginin durchgeführt.
In Reaktion auf diese zweite Testrunde fühlten sich zwei der Frauen
nicht wohl, es gb eine wesentliche Veränderung in ihrem sexuellen
Verhalten. Die Frau, die vorher bei Verwendung der ersten Zusammensetzung
sagte, daß die
Stärke
ihres Orgasmus angestiegen war von 6 auf der Skala bis 8, sagte
daß ihr
Organismus eine stärkere
Intensität
hatte und nunmehr bei Benutzung der Zusammensetzung der „zweiten
Runde" mit einer
9 bewertet werden könne. Die
Frau mit der Unfähigkeit
vaginale Flüssigkeit
zu erzeugen, sagte, daß ihre
sexuelle Reaktion der ersten Testrunde mit 4 bewertet werden konnte,
fühlte nun,
daß sich
ihre Reaktion bis zu einer 5 gesteigert hatte. Die dritte Frau,
die vorher gefühlt
hatte, daß in ihrer
sexuellen Reaktion keine Veränderung
eingetreten war, berichtete, daß sie
einen besseren Orgasmus und höhere
sexuelle Bereitschaft mit der stärkeren
Zusammensetzung erreicht habe. Sie sagte, daß ihre sexuelle Reaktion, die
vorher mit 2 bewertet war, jetzt auf der Skala bei der 5 rangieren
würde.
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In
der dritten Testrunde wurde die Konzentration von L-Arginin auf
etwa 25 mg erhöht.
In Reaktion auf die Verwendung dieser Zusammensetzung berichteten
vier der fünf
Frauen über
Erhöhung
ihrer sexuellen Erfahrung. Sie sagten, daß ihre sexuellen Erfahrungen
früher
mit 2 bewertet wurden, nun aber auf der Skale die Wertzahl 5 erhalten
würden.
Die erste Frau, die von 6 bis 8 bis 9 hatte, berichtete von einer Reaktion
von fast 10 beim Gebrauch der dritten Zusammensetzung. Die Frau
mit der Unfähigkeit, Feuchtigkeit
zu produzieren und die von 0 auf 4 auf 5 ging, berichtete von einer
10 als Reaktion auf die dritte Zusammensetzung. Die vierte Frau,
die ihre sexuelle Reaktion mit 1 bewertet hatte, bewertete ihre
Reaktion beim Gebrauch der dritten Zusammensetzung mit ungefähr 3.
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In
allen Testrunden berichtete keine der Frauen von einer Reaktion
auf die Kontrolle. Wenn ein verbessertes sexuelles Ansprechen realisiert wurde,
trat es mit den Zusammensetzungen auf, die das veresterte L-Arginin
entweder alleine oder in Kombination mit dem Antioxidans umfaßte; die
Reaktion auf den Gebrauch der Zusammensetzung, die nur verestertes
L-Arginin enthielt, war ungefähr
dieselbe wie beim Gebrauch der Zusammensetzung, die verestertes
L-Arginin in Verbindung mit dem Antioxidans enthielt. Zellkulturen
bestätigten,
daß kein Peroxynitrit
oder unfeststellbare Werte von Peroxynitrit vorhanden waren, wenn
in der Zusammensetzung verestertes L-Arginin und Ascorbinsäure kombiniert wurden.
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Wie
durch die obigen Beispiele klar wurde, sind die vorliegenden Methoden
wirksam bei der Behandlung sexueller Störungen