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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Behandlung von Hypogonadismus beim Mann, der die Folge einer
absoluten oder relativen Testosterondefizienz ist. Im Speziellen
betrifft die Erfindung die Verwendung von Zusammensetzungen, die
eine pharmazeutisch wirksame Dosis von [1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20-yn-17beta-ol, auch bekannt
als Danazol, Danol, Azol (in Australien) und Danocrine (in den USA),
beinhalten, bei
solchen Behandlungen.
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Eine Androgendefizienz beim alternden Mann,
die auch als "Klimakterium
des Mannes" , "Menopause des Mannes" und "Andropause" bezeichnet wird,
ruft ein äußerst charakteristisches
Muster von Symptomen hervor, das zum ersten Mal vor fast sechzig
Jahren erkannt wurde (Werner, A. JAMA 112, 15, 1441-3, 1939). Wie
damals beschrieben wurde, umfasst das Syndrom den Verlust von Energie,
Antrieb und Libido, Depressionen, Reizbarkeit, Gelenkschmerzen und
Steifheit, und sogar die typischen Symptome der weiblichen Menopause
wie Nachtschweiß und
Hitzewallungen.
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Es wurde gefunden (Carruthers, M. 'The Male Menopause,
Harpercollins',
London, 1996), dass die Symptome in Verbindung mit diesem Zustand
aufgrund einer absoluten oder relativen Testosteroninsuffizienz,
insbesondere aufgrund Letzterer, auftreten, die durch einen Rückgang des
freien aktiven Testosterons (Free Active Testosterone – FAT), d.
h. einen Mangel an Testosteron, das im Blutplasma in einem ungebundenen
Zustand vorliegt, verursacht wird. Testosteron kann in vivo an das
Sexualhormonbindungsglobulin (SHBG) und in geringerem Maße an Albumin
gebunden sein. Im gebundenen Zustand ist Testosteron für den Körper nicht
frei verfügbar oder
biologisch verfügbar.
Einer der besten Maßstäbe hierfür ist der 'Freie Androgenindex' (FAI). Dieser wird
durch Dividieren des Gesamttestosterons (TT) durch das 'Sexualhormonbindungsglobulin' (SHBG) und Multiplizieren
mit hundert, um eine Prozentzahl zu erhalten, berechnet. Beim gesunden,
asymptomatischen Mann liegt diese Zahl normalerweise zwischen 70
und 100%. Symptome der Andropause treten normalerweise dann auf,
wenn dieser Wert auf unter 50% fällt,
mit Ausnahme von wenigen Fällen, bei
denen TT niedrig ist und der Körper
dies durch eine Reduzierung der SHBG-Werte zu kompensieren scheint,
um den FAI zu halten.
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Es wurde gefunden, dass Hypogonadismus und
auch die männliche
Menopause durch Lösen
von gebundenem Testosteron verhindert oder behandelt werden kann,
damit es wieder biologisch verfügbar ist.
Testosteron kann beispielsweise wie folgt gelöst werden:
- 1.
durch Verringern der Anzahl potenzieller Bindungsstellen, die für Testosteron
in vivo verfügbar sind,
z. B. durch Reduzieren des SHBG-Niveaus mit Verbindungen, die der
Wirkung von Androgenen zur Stimulierung der SHBG-Synthese entgegenwirken,
und/oder
- 2. durch Einführen
eines Agens, das um die Bindungsstellen konkurriert und somit gebundenes Testosteron
verdrängt,
das zum Körperkreislauf zurückgeführt wird.
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Zu pharmazeutischen, pharmakologischen und
biologischen Verbindungen, die effektiv wirken können, gehören Ethisteron und Ethisteron-Derivate und/oder – Vorläufer.
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Eine solche Verbindung, Danazol,
ist ein bekanntes therapeutisches Mittel, das häufig bei Frauen zur Behandlung
einer Vielfalt von Leiden verwendet wird, wie Endometriose, Menorrhagie
und gutartige Brustleiden wie Mastalgie und Zystenerkrankungen.
Seine Verwendung beim Mann ist nicht allgemein bekannt und auf die
Behandlung einer Vergrößerung der
männlichen
Brust (Gynäkomastie)
und eine begrenzte Forschung in seine Verwendung als Kontrazeptivum
für den
Mann beschränkt.
Die bisherige Verwendung von Danazol bei Frauen und Männern war
stets mit relativ hohen Konzentrationen verbunden, wie zum Beispiel
Dosen von 200 bis 600 mg, die eine Reduzierung des Gesamtplasmatestosterons
erbrachten.
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Es wurde nun gefunden, dass durch
die Verwendung von Danazol beim Mann in einer Dosis, die geringer
ist als die, die konventionell verwendet würde, z. B. eine Tagesdosis
von nicht mehr als 100 mg, die Wiedereinführung von Testosteron in den
Körperkreislauf
in der Form von freiem aktivem Testosteron bemerkenswert effektiv
ist; d. h. FAT wird erhöht,
was zu einer äußerst effektiven
Behandlung der Symptome in Verbindung mit Hypogonadismus und männlicher
Menopause führt.
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Danazol ist wirksam, nichthepatotoxisch
und hat keine intrinsischen androgenen, östrogenen oder progestogenen
Wirkungen. Es ist ein ideales Agens zur Verdrängung und somit zur Aktivierung
von Testosteron, da es eine hohe Affinität zu Androgenrezeptoren, eine
geringe Affinität
zu Progesteronrezeptoren hat und mit Östrogenrezeptoren in keinem
signifikanten Maße
interagiert.
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Die Verabreichung von ausschließlich geringen
Danazol-Dosen, z.
B. nicht mehr als 50–100
mg pro Tag, an Männer
zur Behandlung von Hypogonadismus ist von Bedeutung, da es bei dieser
geringen Dosis, wie anhand der an späterer Stelle in dieser Anmeldung
beschriebenen klinischen Studien gezeigt wird, zu einer direkten
Unterdrückung
der SHBG-Synthese durch die Leber kommt, mit einer entsprechenden
Zunahme des FAI und scheinbar ohne einen Rückgang der endogenen Gesamttestosteronproduktion.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird Danazol bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Hypogonadismus beim Mann verwendet.
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Das Medikament kann zur Behandlung
von Hypogonadismus infolge einer beliebigen biologischen oder physikalischen
Ursache verwendet werden. Insbesondere kann das Medikament zur Behandlung
eines beliebigen Leidens verwendet werden, bei dem systemisches
freies aktives Testosteron infolge erhöhter SHBG-Werte reduziert wird,
zum Beispiel Leiden, die durch eine gleichzeitige/vorherige Behandlung
mit Östrogenen,
Antikonvulsiva und/oder Einwirkung von Xeno-Östrogenen
verursacht werden.
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Das Medikament kann zur Behandlung
von Männern
verwendet werden. Das Medikament kann auch als pharmazeutisches
Präparat
im Veterinärbereich
zur Behandlung männlicher
Tiere (wie Bullen oder Schafböcke)
eingesetzt werden, bei denen Symptome von Hypogonadismus ein Problem
sind, wie z. B. in der Zucht.
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Vorzugsweise wird Danazol bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Menopause beim
Mann verwendet.
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Vorzugsweise werden nicht mehr als
100 mg Danazol, [1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20-yn-17beta- ol, als Tagesdosis
bei der Herstellung des Medikaments verwendet; vorzugsweise liegt
die Tagesdosis von [1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20-yn-17beta-ol zwischen 25 und
100 mg. Die Dosis variiert je nach Körpergewicht, TT- und SHBG-Konzentrationen.
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Danazol kann alleine oder als Zusatzstoff
in anderen Verfahren für
die Linderung von Sexualdysfunktionsproblemen beim Mann wie Libidostörungen und
Impotenz verabreicht werden, wie zum Beispiel Anwendungen von Alprostadil
(Caverject and Medicated Urethral Systems for Erection – MUSE)
und Arzneimittel, die die Relaxation des Schwellkörpers im
Penis verbessern, wie zum Beispiel solche, die die Stickoxidproduktion
erhöhen,
wie das orale Präparat Sildenafil
(Viagra).
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Gemäß einem weiteren Aspekt der
vorliegenden Erfindung wird Danazol zusammen mit Testosteron in
der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Menopause
beim Mann verwendet.
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Vorzugsweise ist das Testosteron
synthetisch. Es ist zu verstehen, dass die Wirkung von natürlichem
und endogenem Testosteron bei der Verwendung des Medikaments ebenfalls
verbessert wird.
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Vorzugsweise werden nicht mehr als
100 mg [1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20-yn-17beta-ol mit Testosteron
je Tagesdosis bei der Herstellung des Medikaments verwendet; vorzugsweise
liegt die Tagesdosis von [1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20-yn-17beta-ol zwischen
25 und 100 mg. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis von Testosteron,
das bei der Herstellung des Medikaments verwendet wird, zwischen
80 und 240 mg. Die Dosen von [1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20- yn-17betal-ol und
Testosteron werden je nach Körpergewicht,
TT- und SHBG-Konzentrationen variiert.
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Gemäß noch einem anderen Aspekt
der Erfindung wird ein pharmazeutisch akzeptables Medikament in
einer Dosierungsform von 25 mg oder 50 mg oder 75 mg oder 100 mg
pro Tag Danazol und Bindemittel bereitgestellt.
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Vorzugsweise beinhaltet das pharmazeutisch
akzeptable Medikament auch Testosteron.
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Gemäß noch einem anderen Aspekt
der Erfindung wird ein pharmazeutisch akzeptables Medikament bereitgestellt,
das Danazol und Testosteron enthält.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Nachfolgend werden Ausgestaltungen
der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen
erläutert.
Dabei zeigt:
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1 ein
Diagramm, das Andropause-Checklisten-Punktzahlen (ACL) bei Klinikkonsultationen
(Konsultation 1– 6)
darstellt, wobei ACL-Punktzahlen verschiedener Testpersonen unter Dosierungsverordnungen
von Restandol (TU), Restandol mit Danazol (TU + D), Mesterolon (ME),
Mesterolon + Danazol (ME + D), fusionierten Testosteronkristallen
(TI) und fusionierten Testosteronkristallen + Danazol (TI + D) verglichen
werden;
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2 ein
Diagramm, das die gesamte berichtete sexuelle Aktivität pro Monat
der Testpersonen nach den einzelnen Klinikkonsultationen in Verbindung
mit den in der Beschreibung von 1 angegebenen
Dosierungsverordnungen darstellt;
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3 ein
Diagramm, das die Konzentration von Testosteron, die bei den Testpersonen
bei jeder Klinikkonsultation gemessen wird, in Verbindung mit den
in 1 beschriebenen Dosierungsverordnungen
darstellt;
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4 ein
Diagramm, das die Konzentration von Sexualhormonbindungsglobulin
(SHBG), die bei den Testpersonen bei jeder Klinikkonsultation gemessen
wird, in Verbindung mit den in 1 beschriebenen
Dosierungsverordnungen darstellt;
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5 ein
Diagramm, das die Prozentzahl des freien Androgenindex (FAI) der
Testpersonen bei jeder Klinikkonsultation in Verbindung mit den
in 1 beschriebenen Dosierungsverordnungen
darstellt;
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6 ein
Diagramm, das die FSH-Konzentrationen der Testpersonen bei jeder
Klinikkonsultation in Verbindung mit den in 1 beschriebenen Dosierungsverordnungen
darstellt;
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7 die
Luteinisierungshormon-Konzentration, die in den Testpersonen bei
jeder Klinikkonsultation vorliegt, in Verbindung mit den in 1 beschriebenen Dosierungsverordnungen;
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8 die Östrogen-Konzentration,
die in den Testpersonen bei jeder Klinikkonsultation vorliegt, in
Verbindung mit den in 1 beschriebenen Dosierungsverordnungen;
und
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9 die
Konzentration von prostataspezifischem Antigen (PSA), die in den
Testpersonen bei jeder Klinikkonsultation vorliegt, in Verbindung
mit den in 1 beschriebenen
Dosierungsverordnungen.
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[1,2],Oxazolo[4,5-b]-17alpha-pregna-2,4-dien-20-yn-17beta-ol, auch bekannt
als Danazol (Danol), ist eines aus einer Reihe von heterozyklischen Steroiden,
die sich durch die Anwesenheit einer Isoxyazolgruppe auf dem A-Ring
der Stammverbindung Ethisteron (17beta-hydroxy-l7-alpha-pregn-4-en-20-yn-3on) unterscheiden.
Nach der Verabreichung kann Danazol je nach Dosierung und Dosisverordnung
metabolisiert werden, um Folgendes zu bilden:
- 1.
Ethisteron (17-hydroxy-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on)
- 2. 17-Hydroxy-2alpha-(hydroxymethyl)-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on
- 3. 17-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-17alpha-pregna-1,4-dien-20-yn-3-on
- 4. 6Beta,17-dihydroxy-2alpha-(hydroxymethyl)-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on
- 5. 6Beta,17-dihydroxy-2alpha-(hydroxymethyl)-17alpha-pregna-1,4-dien-20-yn-3-on.
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Das für die Aktivität benötigte Dosierungsniveau
ist weit geringer als das in bekannten Dosisverordnungen verwendete,
bei denen Danazol zum Beispiel zur Behandlung von Endometriose bei
der Frau verwendet wird. Die bevorzugte Dosierung liegt zwischen
25 und 100 mg pro Tag im Vergleich zu den bisher in anderen Behandlungen
pro Tag verwendeten 200 bis 800 mg. Die Dosis kann oral, nasal,
als festes Implantat oder intravenös, intramuskulär oder transdermal
verabreicht werden. Der Wirkstoff kann mit einem geeigneten Träger oder
Bindemittel wie Lactose (im Falle einer oral verabreichten Kapsel oder
Pille) oder als Suspension in einem Öl wie Mannitol verabreicht
werden. Bei der Verabreichung durch Injektion kann ein geeignetes
Lösungsmittel wie
Kochsalzlösung
verwendet werden.
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In einer bevorzugten Ausgestaltung
wird eine Dosis von 50 mg Danazol in der Form einer Kapsel täglich an
den Patienten verabreicht.
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In einer anderen Ausgestaltung wird
Danazol täglich
in Kombination mit einer täglichen
Testosteron-Dosis verabreicht. Das Testosteron kann synthetisches
Testosteron sein. Wird Danazol mit Testosteron verabreicht, dann
können die
beiden zusammen in einer einzigen oralen Dosis, transdermal, durch Nasalapplikation
oder durch Injektion oder Implantation oder in zwei separaten Dosen
verabreicht werden, die anhand verschiedener Dosierungsverfahren verabreicht
werden können.
Eine Kombination von Verfahren kann zum Beispiel eine orale Dosis
von Danazol in Kombination mit einer intramuskulären Injektion von Testosteron
umfassen. In einer Ausgestaltung wird eine Dosis von 50 mg Danazol
dem Patienten täglich
in Kombination mit einer täglichen
Dosis von 80–240
mg Testosteron verabreicht. In einer bevorzugten Ausgestaltung wird
eine Dosis von 50 mg Danazol dem Patienten täglich in Kombination mit einer
Tagesdosis von 160 mg Testosteron verabreicht.
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Der Dosisbereich für Testosteron
variiert mit dem verwendeten Präparat
und der Verabreichungsmethode. Die verschiedenen Dosierungen der
drei derzeit verwendeten Präparate
Testosteronundecanoat (Restandol), Mesterolon (Pro-Viron) und Implantate
aus reinem kristallinen Testosteron werden zum Beispiel in Verbindung
mit und ohne Danazol in der klinischen Studie beschrieben.
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Unabhängig davon, welche Art der
Testosteronbehandlung und welche Verabreichungsmethode angewendet
wird, ob oral, durch Implantation, durch intramuskuläre oder
subdermale Injektion, transdermal oder sogar nasal, wird in vielen
Fällen,
vor allem solchen mit erhöhten
SHBG-Werten, durch Zugabe von Ethisteron oder Ethisteron-Derivat
die klinische Wirksamkeit des Testosterons verbessert und seine erforderliche
Menge reduziert. In vielen Fällen
des Hypogonadismus, bei denen eine Resistenz gegen orale Testeronbehandlungen
vorliegt und die zuvor eine Pelletimplantation erfordert hätten, um
einen zufriedenstellenden klinischen Effekt zu erreichen, wird auf
eine orale Behandlung plus Danazol bei einem geringeren Testosteron-Dosierungsniveau
angesprochen. Ferner wird die Wirkungsdauer von Testosteronbehandlungen
verlängert,
wodurch das " therapeutische
Fenster" für freies
aktives Testosteron erweitert wird und zweimal pro Tag verabreichte
orale Dosen so wirksam sind wie solche, die dreimal pro Tag isoliert
gegeben werden. Es wurde auch beobachtet, dass der Wirksamkeitszeitraum
von injizierten und implantierten Testosteronpräparaten verlängert wird.
Dadurch kann eine reduzierte Dosierung mit der gleichen Wirkungsdauer
oder die gleiche Dosierung mit einer längeren Wirkungsdauer verabreicht
werden. Da Testosteronpräparate
gewöhnlich
teuer sind, wirkt sich dies außerdem
finanziell durch eine Senkung der Behandlungskosten aus.
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Aufgrund der geringeren erforderlichen
Testosterondosen oder aufgrund seiner intrinsischen pharmakologischen
Wirkungen kann Danazol möglicherweise
die Umwandlung von Testosteron in Östrogene reduzieren. Dieser
Effekt ist besonders deutlich, wenn hohe Dosierungen von Testosteron
oral wie bei Testosteronundecanoat (Restandol), intramuskulär wie bei
Testosteronenanthat oder durch Pelletimplantation verabreicht werden.
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In den folgenden Beispielen werden
die folgenden Abkürzungen
verwendet:
ACL – Andropause-Checklisten-Punktzahl – Ein Fragebogen,
mit dem das Auftreten und die Schwere von Symptomen der Andropause
beurteilt werden. Je höher
die Checklisten-Punktzahl,
desto schwerwiegender sind die Symptome.
TT – Gesamttestosteron
in nmol/l (NR 13–35)
SHBG – Sexualhormonbindungsglobulin
in nmol/l (NR 20–45)
FAI – Freier
Androgenindex (NR 70–100%)
FSH – follikelstimulierendes
Hormon in IU/l (NR 1–6)
LH – Luteinisierungshormon
in IU/l (NR 0,7–6)
E2 – Östradiol
in pmol/l (NR 55–165)
PSA – gesamtes
prostataspezifisches Antigen in Φg/l (NR < 4,0)
R2, R3,
R4, R6 – 2,3,4,
oder 6 40-mg-Kapseln Testosteronundecanoat (Restandol), oral, täglich in
aufgeteilten Dosen.
P2, P3, P4, P6 – 2,3,4, oder 6 25-mg-Tabletten
Mesterolon (Pro-viron), oral, täglich
in aufgeteilten Dosen.
TI – 6–10 × 200 mg
Testosteronimplantate, die in Abständen von 6 Monaten in die Gesäßmuskelregion eingesetzt
werden.
D0,5, D1 – Danazol
(Danol), jeweils 100 mg oral jeden zweiten Tag oder täglich.
NR
ist der Normalbereich bei einer gesunden Testperson.
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1. BEISPIEL
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Ein 69 Jahre alter Mann litt seit
3 Jahren unter Erektionsproblemen, Schmerzen in Händen und Füßen und
trockener Haut an seinen Händen.
Seine ACL lag bei B. Sein TT war mit 27,4 normal, allerdings war
sein SHBG-Wert mit 73 erhöht,
woraus sich ein FAI von 38% ergab. Die Diagnose von Hypogonadismus
wurde durch einen erhöhten
LH-Wert von 6,1 und einen FSH-Wert von 11,7 bestätigt.
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Auf dieser Grundlage wurde er zunächst mit R3
behandelt; in monatlichen Abständen
wurde die Behandlung auf R4 und dann auf R6 gesteigert, allerdings
kam es nur zu einer teilweisen Linderung der Symptome. Dies zeigte
sich an einer Senkung seines TT auf 21,4, wodurch selbst mit Restandol
allein ein Rückgang
des SHBG-Wertes auf 47 erreicht wurde, woraus sich ein FAI von 46
ergab; LH lag bei 6,7 und FSH bei 8,9 und E2 stieg auf 178.
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Er wurde folglich mit TI behandelt,
wodurch sich seine Erektionsprobleme rasch verbesserten. Ein Jahr
später
lag sein TT bei 35,6, sein SHBG war auf 74 gestiegen, der FAI betrug
48% und FSH und LH waren völlig
unterdrückt.
Drei Jahre nach Aufnahme der Behandlung traten seine Symptome jedoch wieder
auf und man beschloss, die Behandlung mit D0,5 und dann D1 zu ergänzen, wodurch
seine ACL auf 3 zurückging.
Eine Endokrinologie nach 6 Monaten erbrachte einen TT von 21, SHBG
von 32, FAI von 66, LH und FSH < 0,5
und E2 von 111. Diese ACL und dieses endokrine Profil mit einem
SHBG-Wert von weniger als der Hälfte
des ursprünglichen
Wertes und normalem PSA, normaler Biochemie und Hämatologie
bestand über
einen Zeitraum von weiteren 3 Jahren mit TI + D1 fort.
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2. BEISPIEL
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Ein 44 Jahre alter Mann litt seit
4 Jahren unter Erschöpfung
und seit 2 Jahren unter Erektionsproblemen und einem Libidorückgang.
Diese Symptome, zusammen mit trockener Haut, Schwitzen und Hitzewallungen,
ergaben eine ACL von 25. Ein rechter Maldescensus testis, der 32
Jahre zuvor beseitigt worden war, war die wahrscheinlichste Ursache
für diesen
frühen
Beginn des Hypogonadismus. Eine Endokrinologie ergab einen niedrigen
TT von 9,2, einen hohen SHBG von 64, woraus sich ein FAI von 14%
ergab, mit erhöhtem
FSH und LH.
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Aufgrund einer schlechten klinischen
Reaktion auf P4 oder R4 verabreichte man ihm I2, das seine Symptome
linderte, jedoch mehrere Male zu Infektionen mit einer Abstoßung von
Pellets führte.
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Man beschloss daher, wieder auf die
orale Behandlung mit P2 zurückzugreifen,
die bei einer Ergänzung
mit D0,5 völlig
wirksam war und eine ACL von 4, einen TT von 15,1, SHBG von 20,2
und FAI von 75% erbrachte. Diese äußerst zufriedenstellende klinische
Situation mit normalem PSA, normaler Biochemie und Hämatologie
besteht nun seit 2 Jahren fort.
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3. BEISPIEL
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Ein 57 Jahre alter Mann litt seit
3 Jahren unter starkem Stress, gefolgt von Erschöpfung, Libidorückgang,
Nachtschweiß und
Schmerzen. Bei ihm wurde 1 Jahr zuvor eine Vasektomie durchgeführt, die
in 20–40%
der Fälle
zur Andropause beiträgt.
Er hatte eine ACL von 10, einen TT von 20, SHBG von 56,7, FAI von
35, FSH von 10,2 und E2 < 20.
Zur Bekämpfung
seiner Symptome wurde R6 benötigt;
nach 3 Monaten mit dieser Behandlung lag sein TT bei 22,2, allerdings
war sein SHBG auf 112 gestiegen, so dass der FAI bei 19,8 lag, und
man beschloss, TI auszuprobieren. Nach 6 Monaten lag sein TT bei
30,6, SHBG blieb mit 95,3 sehr hoch und der FAI betrug 32%. Im Laufe
der folgenden 2 Jahre erbrachte eine Behandlung nur mit TI SHBG-Werte
von 82,1, 85, 54 und 81. Man beschloss daher, die 6-Monats-Implantatverordnung
durch D0,5 zu ergänzen,
wodurch der SHBG auf 35, 34 und 24 fiel. Es wurden daher optimale
klinische Ergebnisse erzielt, mit einem hohen FAI, ohne Anomalien
hinsichtlich PSA, Biochemie oder Hämatologie.
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4. BEISPIEL
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Ein 43 Jahre alter Patient litt sein
5 Jahren an Erschöpfung
und seit 2 Jahren an Libidorückgang und
Erektionsproblemen; seine ACL lag bei 34. Seiner Krankengeschichte
zufolge war bei ihm 7 Jahre zuvor eine linksseitige Varikozele beseitigt
worden, wonach es zu einer starken Skrotalschwellung kam; außerdem hatte
er 22 Jahre zuvor eine unspezifische Urethritis, die im Allgemeinen
zu Hypogonadismus beiträgt.
Sein TT lag bei 14 und SHBG bei 66, FAI bei 21%, FSH bei 6,9, LH
bei 6,6 und E2 bei 84.
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Mit dieser Diagnose von Hypogonadismus, größtenteils
aufgrund eines erhöhten
SHBG, nahm man bei ihm eine Behandlung mit P4 + D0,5 auf. Nach 3
Monaten waren seine Symptome größtenteils gelindert,
seine ACL war auf 9 zurückgegangen
und seine Libido und Erektionen hatten sich verbessert; er hatte
ein- bis zweimal pro Tag Geschlechtsverkehr und berichtete über enorme
Orgasmen. Sein TT lag bei 31, SHBG bei 27, FAI bei 115, FSH bei
5,1, LH bei 1,6 und E2 bei 73.
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In den vergangenen zwei Jahren blieb
der Patient relativ asymptomatisch und hatte eine ACL unter 7, SHBG-werte von 18, 23,
24 und 22, PSA, komplette Biochemie- und Hämatologieprofile im Normalbereich.
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5. BEISPIEL
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Ein 42 Jahre alter Mann litt seit
2 Jahren unter Erschöpfung,
Depressionen, Schmerzen in Händen
und Füßen, Hitzewallungen,
einem Gefühl
vorzeitiger Alterung, Libidorückgang
und Erektionsproblemen; seine ACL lag bei 26. Seiner Krankengeschichte
zufolge hatte er 10 Jahre zuvor Mumps und litt unter ehelichem Stress. Überraschenderweise war
sein TT auf 50 erhöht,
sein SHBG jedoch bei 72, woraus sich ein FAI von 69,4 ergab. FSH
betrug 5,9, LH 6,0 und E2 120.
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Aufgrund des charakteristischen klinischen Bildes
der Andropause beschloss man, ihn nur mit D1 zu behandeln. Innerhalb
von 3 Monaten nahm seine sexuelle Aktivität von einmal im Monat auf zweimal
pro Woche zu; seine ACL ging auf 14 zurück. Sein Testosteronwert blieb
mit 48 hoch, der SHBG war bei nur 39, woraus sich ein FAI von 123% ergab.
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FSH lag bei 4,5, LH bei 2,9 und E2 < 44. Die klinische
Reaktion blieb 2 Jahre lang mit SHBG-Werten von 17, 19 und 23 bestehen,
ohne nachteilige Wirkungen auf PSA, das komplette biochemische oder
hämatologische
Profil.
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6. BEISPIEL
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Ein 51 Jahre alter Patient litt seit
4 Jahren unter Lethargie und Depressionen, seit 3 Jahren unter Libidorückgang und
seit 1 Jahr unter Nachtschweiß; seine
ACL lag bei 39. Er hatte einen TT von 17, SHBG von 58, FAI von 29%,
FSH von 2,8, LH von 2,2 und E2 < 37.
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Nach einer dreimonatigen Behandlung
mit R6 + D1 gingen seine Symptome etwas zurück, seine lag ACL nun bei 25.
Er hatte einen TT von 58, der mit einem SHBG von 20 einen FAI von
290% erbrachte. FSH betrug 1,0, LH 0,7 und E2 117. Dies erschien
zu hoch, so dass seine Behandlung auf R4 + D1 umgestellt wurde.
6 Monate nach Behandlungsbeginn konnte er seine Antidepressiva absetzen;
sein ACL lag bei 21. Als äußerst ungewöhnliches
Ergebnis einer Behandlung mit R4, die eine durchschnittliche Dosis
ist, in Kombination mit D1 blieb der TT bei den 6-monatlichen Nachsorgeuntersuchungen
weit über den
normalerweise erreichten Werten (bei 46, 64 und 50), wobei die entsprechenden
SHBG-Werte bei 23, 23 und 20 lagen, woraus sich ein FAI von 200,
278 und 250 ergab. Die klinischen Ergebnisse einer weiteren Reduzierung
der Testosterondosierung auf den geringsten Wert von R2 gemäß dem Prinzip
der Wiederherstellung eines möglichst
normalen Endokrinologiemusters unter Verwendung der geringsten Hormondosen,
die dies erreichen, scheinen so weit ausgezeichnet zu sein.
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7. BEISPIEL
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Ein 51 Jahre alter Patient litt seit
5 Jahren unter einem Libidorückgang
und Depressionen und seit 3 Jahren unter Nachtschweiß; er hatte
eine ACL von 19. Sein TT betrug 18, SHBG 52, FAI 35%, FSH 5,2, LH
4,6 und E2 79. Nach einer dreimonatigen Behandlung mit R4 + D1 ging
seine ACL auf 8 zurück, seine
sexuelle Aktivität
verdoppelte sich und sein TT betrug 41, SHBG 15, FAI 273%, FSH 1,0,
LH < 0,5 und E2
62. Nach einer Reduzierung auf R2 + D1 wurden die klinischen Vorteile
vollständig
beibehalten; die endokrinen Ergebnisse lagen 6 Monate später bei TT
19, SHBG 15, FAI 127%, FSH 1,9, LH 0,9 und E2 40. Ein Jahr später lagen
sie bei TT 20, SHBG 20, FAI 100%, FSH 2,3, LH 1,2 und E2 44.
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KLINISCHER TEST
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Im Folgenden wird die Verwendung
des erfindungsgemäßen Medikaments
weiter veranschaulicht.
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Eintausend Männer im Alter von 31–80 Jahren
(Durchschnittsalter 54), die an einer Reihe von Symptomen litten,
die ihrer Meinung oder der ihres Hausarztes nach auf die "männliche Menopause" oder Andropause
hindeuteten, wurden in der Privatklinik Gold Cross Medical Centre
untersucht. Diese aufeinander folgenden Konsultationen wurden im Rahmen
eines Interviews mit Hilfe eines Fragebogens, der "Andropause-Checkliste" , beurteilt, mit
der jedes Symptom auf einer 5-Punkte-Beurteilungsskala (nicht vorhanden (0),
leicht (1), mäßig (2),
stark (3) oder völlig
(5)) bewertet wurde. Sie enthielt außerdem Fragen zur Geschlechtsverkehrs-
und Masturbationshäufigkeit
im Monat. Es wurde eine ausführliche
Krankengeschichte herangezogen, wobei der Schwerpunkt vor allem
auf Faktoren gelegt wurde, die die Hodenfunktion beeinträchtigen
könnten;
die Ergebnisse wurden in eine rechnergesteuerte Datenbank (Microsoft
Access) eingegeben.
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Ferner fand eine umfangreiche klinische
Untersuchung statt, die sich speziell auf die Aufdeckung von Anzeichen
eines endokrinen Ungleichgewichts wie Gynäkomastie oder veränderte Haarverteilung, sowie
Veränderungen
bei Penis, Hoden, Skrotum und Prostata konzentrierte, einschließlich Skrotal- und
Transrektal-Ultraschall, sofern nötig.
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Nüchternblutproben
wurden zwischen 9 und 12 Uhr morgens genommen, um die Effekte der
diurnalen Variation zu minimieren; zu den Analysen gehörten standardmäßige komplette
Biochemie-, Lipid- und Hämatologieprofile,
prostataspezifische Antigen- und routinemäßige Urinanalysen. Die endokrine
Bewertung umfasste follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Luteinisierungshormon
(LH) Prolactin, Gesamttestosteron (TT), Dihydrotestosteron (DHT), Sexualhormonbindungsglobulin
(SHBG), Östradiol (E2)
Cortisol und entweder Gesamtthyroxin oder TSH.
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Zusätzlich zu jeder Medikation
erhielten die Patienten gemäß den Ergebnissen
ihrer Lebensstilprofile Ratschläge
zu allgemeinen Maßnahmen
wie Entspannung, Reduzierung des Alkoholkonsums, Gewichtsreduzierung
und Bewegung. Anschließend wurden
sie entweder mit Testosteronundecanoat (TU – Restandol), 40–80 mg zweimal
täglich
(bd) oder dreimal täglich
(tds), oder Mesterolon (ME – Pro-Viron),
25–50
mg bd oder tds behandelt, wobei die Dosierung gemäß der klinischen
Reaktion angepasst wurde. In einigen Fällen, bei denen eine orale
Behandlung entweder als unwirksam oder unpraktisch angesehen wurde,
entschied man sich für
die Implantation von 6–10
200-mg-Pellets aus fusionierten Testosteron-Kristallen (TI – Organon)
in abwechselnde Gesäßbacken
im Abstand von 6 Monaten.
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Als eine Ergänzung von beliebigen der oben genannten
Behandlungen wurde während
der letzten vier Jahre der Studie Danazol (D.-Danol- Sanofi Winthrop)
in einer Dosis von 100 mg, die jeden 2. Morgen verabreicht wurde
(alt mane) oder je nach Reaktion jeden Morgen verabreicht wurde
(mane daily) zur Androgenverordnung hinzugefügt, insbesondere in Fällen mit
erhöhtem
SHBG und solchen, die auf keine der Behandlungen nur mit Testosteron
ansprachen.
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Im Laufe der Behandlung wurde die
Schwere der Symptome und das Niveau der sexuellen Aktivität anhand
der Andropause-Checklisten-Punktzahl in 3-Monats-Intervallen, sowie
Gewicht, Blutdruck, Ruhepulsfrequenz, komplette endokrine, biochemische und
hämatologische
Profile erneut bewertet und in einigen Fällen Prostata- und Hoden-Ultraschalluntersuchungen
durchgeführt.
In allen Fällen
wurden die Testpersonen zum Vergleich der Effekte der Behandlung
als ihre eigenen Kontrollen genommen. Alle Ergebnisse wurden in
einer speziell entwickelten Microsoft Access Datenbank gespeichert,
und stabilisierte Analysen wurden mit dem SPSS-Programm Version 9
durchgeführt.
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Ergebnisse
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Die Ergebnisse von 480 Männern, denen
TU, 129 Männern,
denen TU + D, 141 Männern,
denen ME, 36 Männern,
denen ME + D, 118 Männern,
denen TI und 10, denen TI + D verabreicht worden war, wurden im
Rahmen von bis zu sechs 3- bis 6-monatlichen Konsultationen (d.
h. bis zu 3 Jahre lang) analysiert, wobei Konsultation 1 in jedem
Fall die paarweisen Vorbehandlungsergebnisse für dieselben Personen repräsentiert,
d. h. jeder Mann wird als seine eigene Kontrolle genommen.
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Die Schwere der Symptome, die anhand
der gesamten Andropause-Checklisten-(ACL)-Punktzahl bewertet wurde,
ging in solchen Fällen,
in denen Danazol (Danol) zugegeben werden musste, ebenso zurück, obwohl
viele dieser Fälle
zuvor gegenüber der
Behandlung resistent waren (1).
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Die sexuelle Aktivität in Bezug
auf die Geschlechtsverkehrshäufigkeit
pro Monat nahm in den Fällen,
in denen Danazol (Danol) verabreicht wurde, ebenso zu, die auf keine
der vorherigen Behandlungen angesprochen hatten (2). Die Aktivität war in den T1- und D-Gruppen
am höchsten.
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Insbesondere mit Testosteronundecanoat (TU)
und Mesterolon (ME) schien die Zugabe von Danazol (Danol) die Gesamttestosteronwerte,
die bei den Nachsorgekonsultationen registriert wurden, in einem
statistisch signifikanten Maße
zu erhöhen (3).
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Die deutlichste Veränderung,
die beobachtet wurde, wenn Danazol (Danol) zur Behandlungsverordnung
hinzukam, lag in der Reduzierung des Sexualhormonbindungsglobulins,
das in allen drei Gruppen, denen Danazol verabreicht werden musste, oberhalb
des normalen Bereichs (20–45
nmol/l) begann und einheitlich an seiner Untergrenze endete. Solche,
die Testosteronimplantate und Danazol (Danol) benötigten,
um eine zufriedenstellende klinische Reaktion zu erreichen, hatten
den Beobachtungen zufolge anfänglich
die höchsten
SHBG-Werte. Von den drei Testosteronformen erzielte nur Restandol
alleine eine Verringerung der SHBG-Werte (4).
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Durch die Zugabe von Danazol (Danol)
zu den drei Testosteronbehandlungen wurden die erhaltenen freien
Androgenindizes deutlich erhöht,
bei den beiden oralen Behandlungen in einigen Fällen auf nominell mehr als
100% (5).
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Der Effekt lag sicherlich auch in
der Implantatgruppe vor, wahrscheinlich in einem noch höheren Maße. Er konnte
jedoch in dieser Studie nicht demonstriert werden, da die Blutproben
am Ende der 6-monatigen Behandlungsperiode genommen wurden; zu diesem
Zeitpunkt waren die Gesamttestosteronwerte fast auf die Vorbehandlungswerte
(siehe 3) zurückgefallen
und die Symptome des Hypogonadismus begannen zurückzukehren. In einer vorherigen
Studie waren Proben 3 Monate nach der Implantation entnommen worden
und wiesen durchschnittliche Testosteronwerte von 45 nmol/l auf,
die zusammen mit dem mit der Danazol-(Danol)-Behandlung erzielten
reduzierten SHBG-Wert einen FAI von über 100% über den größten Teil des 6-Monats-Zeitraums
erbracht hätte.
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Die Vorbehandlungs-FAI-Werte in den
Gruppen, die Danol benötigten,
waren in allen drei Gruppen vor der Behandlung niedriger (Konsultation
1).
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Beide Gonadotropine, insbesondere
FSH, wiesen höhere
Reduzierungen auf, wenn Danazol (Danol) zur Testosteronbehandlung
hinzukam, was wahrscheinlich in der Feedback-Hemmung des hypothalamischen
GnRH infolge des weit höheren
FAI begründet
war (6 und 7).
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Es schien keine bedeutenden Veränderungen
der Östradiol-Werte
infolge der Behandlung zu geben (8),
außer
einer möglichen
Zunahme in der TI- und D-Gruppe infolge einer erhöhten Aromatisierung
der höheren
Gesamttestosteronwerte, die zuvor festgestellt wurden.
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Die PSA-Werte schienen sich infolge
der Behandlung nicht bedeutend zu verändern (9), außer einer möglichen Zunahme in der ME +
D Gruppe und einer Verringerung in der TI + D Gruppe. Dies scheint
mit der Verdreifachung von DHT mit nur ME zusammenzuhängen, ohne
Zunahme in der Nur- TI-Gruppe.
Diese Effekte werden in Bezug auf gesamte und freie PSA und die
Beziehung dazwischen untersucht.
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Durch die Zugabe von Danazol (Danol)
zu den drei verschiedenen Formen der Testosteronbehandlung für hypogonadale
Männer
wurde ihre Wirksamkeit vor allem in Fällen mit erhöhten SHBG-Werten
stark erhöht.
Durch die Verwendung dieses neuen Agens in der Behandlung andropausaler
Leiden ist es zum ersten Mal möglich,
den Anstieg des SHBG-Wertes, der gewöhnlich naturbedingt mit dem Alter
auftritt, spezifisch rückgängig zu
machen und ein jugendlicheres endokrines Profil mit den damit verbundenen
klinischen Vorteilen wiederherzustellen.
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Andere klinische Bedingungen, wie
z. B. wenn ein Anstieg beim SHBG und anderen Trägerproteinen infolge erhöhter Östrogenwerte
vorliegt (Carruthers und Hobbs, J. Clin. Path., 17, 2, 117–9, 1969),
wie es bei Lebererkrankungen der Fall ist, und mit Arzneimitteln
wie Antikonvulsiva (Tonne, B. K. et al., J Neurol., Neurosurg. and
psych., 46, 824–6, 1983)
und mit Xenoöstrogenen,
machen Danazol entweder alleine oder in Verbindung mit exogenem Testosteron
zu einem wertvollen Präparat.
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Die Verwendung von Danazol, bei Bedarf
in Kombination mit einer niedrig dosierten Testosteronbehandlung,
scheint zum ersten Mal eine einzigartige Gelegenheit zu bieten,
den Wert von TT, SHBG und somit FAI anzupassen, um selbst beim Mann
mittleren und hohen Alters ein normales jugendliches endokrines
Muster nachzuahmen. Dies müsste
sowohl in der Behandlung von Hypogonadismus beim Mann als auch im
Bereich der Präventivmedizin
klinische Vorteile bringen, wo die Beibehaltung eines angemessenen
Niveaus der Testeronaktivität
erwiesenermaßen
ein Schlüsselfaktor
ist.
