DE60309895T2

DE60309895T2 - Estrogenersatztherapie

Info

Publication number: DE60309895T2
Application number: DE60309895T
Authority: DE
Inventors: Robert Toronto Casper; Gideon Kopernik; Zeev Shoham
Original assignee: Casper Robert-Frederic Toronto
Current assignee: Casper Robert-Frederic Toronto
Priority date: 2002-08-28
Filing date: 2003-08-28
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2023-08-29
Also published as: WO2004019954A1; ES2277139T3; DK1539184T3; ZA200501274B; ATE345804T1; RU2005108977A; CA2495330A1; MXPA05002294A; NO20051545L; BR0313921A; JP2005538150A; DE60309895D1; PT1539184E; US8946198B2; KR20050059092A; EP1539184A1; IL166585A0; HRP20050291A2; CN1678324A; RS20050184A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Estrogenersatz bei menopausalen Frauen, und insbesondere die Bereitstellung von Estrogenersatz für menopausale Frauen in einer Art und Weise, dass eine kardiovaskuläre Antwort und andere vermeintlich vorteilhafte Effekte von Estrogen maximiert werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein Estrogenmangel manifestiert sich bei perimenopausalen und menopausalen Frauen sowohl in kurzzeitigen Symptomen als auch in systemischen Langzeiterkrankungen. Kurzfristig erfährt eine Mehrzahl der Frauen Hitzewallungen und Schweißausbrüche, welche mit einem Erwachen aus dem Schlaf verbunden sind. Zusätzlich können urogenitale Atrophie, verringertes Hautkollagen und eine Beeinträchtigung des Gleichgewichts auftreten. Langfristig ist ein Mangel an Estrogen bei vielen Frauen mit Osteoporose, Herzerkrankungen, und möglicherweise mit einem erhöhten Risiko einer Alzheimer-Erkrankung verbunden. Eine Estrogenersatztherapie (ERT) ist mit klinischen Verbesserungen sowohl in Bezug auf Kurzzeit- als auch in Bezug auf Langzeitprobleme bei einem Mangel an Estrogen verbunden. Obwohl aus molekularbiologischen Experimenten sowie aus Tierexperimenten und menschlichen Kurzzeitexperimenten eine enorme Menge an Daten hinsichtlich der vorteilhaften Effekte von Estrogen auf Ersatzmarker mit einem potentiellen kardiovaskulären Nutzen vorliegt, sind die mit einem Langzeitschutz vor Erkrankungen in Beziehung stehenden klinischen Daten nicht immer erwartungsgemäß. So war beispielsweise eine Schutzwirkung von Estrogen auf das kardiovaskuläre System in prospektiven randomisierten Studien schwer nachzuweisen. Zusätzlich kehren Hitzewallungen in manchen Fällen trotz kontinuierlicher Verwendung von Langzeit-ERT zurück. Es ist möglich, dass eine Estrogenbehandlung physiologisch geeignet ist, die Art der Verabreichung von Estrogen jedoch Probleme aufwirft.
Es ist wohlbekannt, dass Progesteron oder synthetische Progestine bei kontinuierlicher Verabreichung eine Herabregulierung von Progesteronrezeptoren bewirken. Auf Grundlage dieser Beobachtung wurde darauf geschlossen, dass die Aktivität von Progesteron bei „gepulster oder intermittierender Verabreichung", welche sowohl Estrogen- als auch Progesteronrezeptoren eine Möglichkeit zur Auffüllung eröffnet, effizienter ist, wie in Casper, R. F. und Chapdelaine, A., „Estrogen and interrupted progestin: a new concept for menopausal hormone replacement therapy", Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, Apr. 168(4): 1188-94, und in den U.S.-Patenten Nr. 5,108,995, 5,256,421, 5,276,022, 5,382,573, 5,422,119 und 5,585,370, sowie in den U.S.-Anmeldungen Nr. 60/369,629 und 60/369,707 erläutert.
In einem anderen Ansatz, welcher in Masamura et al., „Estrogen deprivation causes estradiol hypersensitivity in human breast cancer cells", J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Okt., 80(10): 2918-25 erläutert ist, wird postuliert, dass eine erhöhte Sensitivität gegenüber Estradiol (E2) als Ergebnis einer Anpassung an niedrige E2-Spiegel nach längerfristiger Exposition gegenüber normalen oder supraphysiologischen Spiegeln an E2 auftreten kann. Unter Verwendung einer Brustkrebszelllinie beobachteten sie, dass Brustkrebszellen die Fähigkeit besitzen, sich an niedrige Estrogenspiegel anzupassen, indem sie ihre Sensitivität gegenüber E2 erhöhen.
In einer in Wu et al., „Regulation of the estrogen receptor and its messenger ribonucleic acid in the ovariectomized sheep myometrium and endometrium: the role of estradiol and progesterone", Biol. Reprod. 1996, Okt., 55(4): 762-8, beschriebenen Studie wurden ovarektomierte (OVX), nicht-trächtige Schafe dazu verwendet, die Rolle von Estradiol und Progesteron bei der Regulierung von myometrialem und endometrialem Estrogenrezeptor (ER)-Protein und ER-mRNA in vivo zu analysieren. Diese Gruppe fand heraus, dass die Wirkung von Estradiol auf die Expression von ER dosisabhängig ist. In supraphysiologischen Dosen inhibierte Estradiol die Expression von ER, während physiologische Dosen an Estradiol die Expression von ER fördern.
In Clewell et al., „Stimulus summation and tachyphylaxis in estrogen response in sheep", Am. J. Obstet. Gynecol. 1980, Nov. 1, 138(5): 485-93 (1980), wurde dargelegt, dass der uterine Blutfluss eine Abhängigkeit von der anfänglichen Estrogenkonzentration im Serum und der Dauer des Reizes aufweist. Hieraus wurde geschlossen, dass eine längerfristige Exposition gegenüber hohen Konzentrationen an Estrogen zu Tachyphylaxis führt.
In Medlock et al., „Estradiol down-regulation of the rat uterine estrogen receptor", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991, März, 196(3): 293-300, wurden die Effekte physiologischer und pharmakologischer Dosen an Estradiol, welche mittels Silastic-Implantaten an ovarektomierte Ratten verabreicht wurden, untersucht. Es wurde gezeigt, dass die homologe Herabregulierung oder der Verlust der Bindungsfähigkeit für Estrogen nach 24 Stunden ein Maximum erreichte und nach Entfernung des Implantats vollständig reversibel war. Interessanterweise war die Zeitspanne, welche erforderlich war, um von der Herabregulierung ausgehend eine Regeneration zu bewirken, dosisabhängig. Medlock et al. schlossen hieraus, dass Estrogene gegenüber ER als Giftstoffe fungieren können, wobei dies insbesondere dann der Fall ist, wenn sie chronisch und in hohen Dosen verabreicht werden. Nachfolgend zeigte eine andere Studie von Medlock et al., welche in Medlock, K. L. et al., „Shortterm effects of physiological and pharmacological doses of estradiol on estrogen receptor and uterine growth", J. Recept. Res. 1991, 11(5): 743-56, beschrieben ist, dass Estradiol ER bereits 3 Stunden nach Exposition gegenüber pharmakologischen Dosen herabregulieren kann, und dass der herabregulierte Zustand durch erhöhte E2-Spiegel aufrechterhalten werden kann.
Die derzeitigen Applikationsformen für Estrogen an postmenopausale Frauen sind oral, parenteral oder transdermal. Die orale Verabreichung setzt den Körper einem kurzzeitigen Tageshöchstwert an relativ hohen Estrogenspiegeln in Blut und Leber aus, wobei eine rasche Umwandlung zu supraphysiologischen Spiegeln an weniger aktivem Estron und inaktivem konjugiertem Estronsulfat stattfindet. Die parenteralen und transdermalen Ansätze bewirken bei minimaler hepatischer Metabolisierung eine Zuführung konstanter Spiegel an Estradiol. Epidemiologische Beobachtungen haben bis zum heutigen Tag keine wesentlichen klinischen Unterschiede zwischen den verschiedenen Applikationsformen für Estrogen gezeigt. In derzeitigen Verabreichungsverfahren steht keine Zeit zur Auffüllung von ER durch Änderung der Verabreichung von Estrogen zur Verfügung.
Eine längerfristig erfolgende Verabreichung einer konstanten Dosis an Estradiol (entweder kontinuierlich transdermal oder über eine täglich erfolgende orale Bolusverabreichung, wie sie während einer HRT-Behandlung gegeben ist) kann die klinische Antwort durch Herabregulierung von Estrogenrezeptoren verringern. Dieser Effekt kann, wie in der vorliegenden Patentanmeldung gezeigt wird, durch intermittierende Verabreichung ultraniedriger Dosen an Estrogen wiederhergestellt werden. Es besteht eine begründete Annahme, dass durch Umgehen des möglichen Herabregulierungseffektes von Estrogenrezeptoren, welcher im Rahmen der herkömmlichen Verabreichung von Estrogen beobachtet wird, die gegenwärtig vorgeschlagene Verabreichung zu einer verbesserten klinischen Antwort führt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem breitem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, welche im Rahmen eines verbesserten Verfahrens der Zuführung von Estrogen an menopausale Frauen von Nutzen sind, umfassend das Verabreichen, entweder intermittierend oder gepulst, von ultraniedrigen Dosen an Estradiol abwechselnd mit Standarddosen an Estradiol.
Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen jeweils eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen jeweils eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen jeweils eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen zur Verabreichung in sich wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verpackungseinheit, enthaltend eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verpackungseinheit, enthaltend eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen; welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verpackungseinheit, enthaltend eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, bereit, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verpackungseinheit, enthaltend mindestens einen Zyklus einer verbesserten pharmazeutischen Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz in sich wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas bedürfen, bereit, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines als Estrogenersatz dienenden Medikaments zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines als Estrogen- und Progesteronersatz dienenden Medikaments zur Verabreichung von Estrogen an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines als Estrogen- und Progesteronersatz dienenden Medikaments zur Verabreichung von Estrogen an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines zur Verabreichung von Estrogen und Progesteron an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, dienenden Medikaments zur Verabreichung an die Frauen in sich wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas vor, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogenersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
In einer alternativen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, vor, wobei das Medikament sich wiederholende Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas umfasst, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird unter Berücksichtigung der beigefügten Beschreibung und der nachfolgenden Figuren verständlicher, wobei:
1 eine graphische Darstellung ist, welche das experimentelle Protokoll der zweiten Phase einer in der Beschreibung dargelegten Studie veranschaulicht;
2 eine graphische Darstellung ist, welche die Ergebnisse der in 1 und in der Beschreibung dargelegten Studie für die Vehikel-Kontrollgruppe veranschaulicht;
3 eine graphische Darstellung ist, welche die Ergebnisse der in 1 und in der Beschreibung dargelegten Studie für die Gruppe mit Standarddosis veranschaulicht; und
4 eine graphische Darstellung ist, welche die Ergebnisse der in 1 und in der Beschreibung dargelegten Studie für die Gruppe mit ultraniedriger Dosis veranschaulicht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Basierend auf nicht beweiskräftigen Ergebnissen geeigneter randomisierter und kontrollierter klinischer Studien wird derzeit kontrovers diskutiert, ob ERT bei Frauen tatsächlich eine kardioprotektive Wirkung bietet. Es ist möglich, dass derzeitige Estrogenersatz-Behandlungsschemata, welche oral eine Verabreichung konjugierter equiner Estrogene (mit einer längeren Zirkulierungs- und Gewebehalbwertszeit als natürliches Estradiol) oder transdermal eine kontinuierliche Verabreichung von Estradiol umfassen, mit der Zeit jeweils zu einem verringerten Ansprechen von ER im kardiovaskulären System führen können. Die Anwendung des intermittierenden, unter Einsatz ultraniedriger Dosen an Estrogenersatz durchgeführten Behandlungsschemas gemäß vorliegender Erfindung kann dazu verwendet werden, das vaskuläre Ansprechen von ER zu normalisieren und die schützenden Wirkungen von Estrogenersatz auf das kardiovaskuläre System wiederherzustellen.
Wie vorstehend erläutert, gestatten derzeitige Verabreichungsverfahren für Estrogen an postmenopausale Frauen keine Auffüllung von ER durch Änderung der Verabreichung von Estrogen. Um sich dieses Problems anzunehmen, wurde eine Studie zur Beantwortung der Fragen durchgeführt: Gibt es einen Unterschied im Ansprechen des uterinen Blutflusses auf intermittierende Exposition im Vergleich zu kontinuierlicher Exposition gegenüber Estradiol? Bewirkt eine kontinuierliche Exposition gegenüber Estrogen in der therapeutisch verwendeten Dosis eine Herabregulierung der uterinen vaskulären Antwort? Können intermittierend verabreichte ultraniedrige Dosen an Estrogen eine Wiederherstellung dieser Antwort bewirken? Die Methodik und die Ergebnisse der Studie werden nachstehend erläutert.
In der Studie wurden fünfzehn nicht-trächtigen, oophorektomierten Mutterschafen Doppler-Flusssonden (Transonic System, Ithaca, NY) in die Uterusarterie implantiert, und es wurden zur Messung des mittleren arteriellen Drucks (MAP) bzw. zur Verabreichung von Estrogen Dauerkatheter in die Oberschenkelarterie und -vene platziert. Alle Tiere wurden oophorektomiert. MAP, Herzfrequenz (HR) und uteriner Blutfluss (UBF) wurden nach mindestens 60-minütiger Anpassung im Aufzeichnungsraum über 14 Tage hinweg für täglich 30 Minuten aufgezeichnet. Eine Grundlinie für jeden Parameter eines jeden Schafes wurde durch Mitteln der von Tag 8 bis 14 nach dem letzten chirurgischen Eingriff erhaltenen Werte ermittelt. An Tag 14 wurden die Schafe nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen unterteilt, welche aus jeweils 5 Tieren bestanden. Gruppe Eins (kontinuierlich) erhielt eine kontinuierliche Infusion von täglich 220 μg an 17β-Estradiol in die Oberschenkelvene. Die zweite Gruppe (Bolus) erhielt täglich einen einzelnen Bolus von 10 μg/kg an 17β-Estradiol in die Oberschenkelvene. Die dritte Gruppe (Kontrolle) diente als Vehikelkontrolle. Die Behandlungsgruppen erhielten Estrogen von Tag 15 bis 28, wobei die Parameter während dieses Zeitraums täglich aufgezeichnet wurden.
In der zweiten Phase der Studie wurde eine ultraniedrige Dosis an Estrogen (0.01 μg/kg) verabreicht, um eine Wiederherstellung der Antwort zu erproben, welche sich in der ersten Phase der Studie durch kontinuierliche Infusion am stärksten abgeschwächt hatte. Die Bolusverabreichung von Estradiol (stellvertretend für eine täglich orale ERT-Verabreichung bei Frauen) bewirkte in den ersten 4 Tagen eine graduelle Erhöhung des UBF, und anschließend ein reproduzierbares tägliches Plateau (von 489 ± 206.5% bis 1028-1448 ± 380-489%). Der UBF kehrte nach 24 Stunden fast auf die Grundlinienspiegel zurück (vor dem nächsten Bolus). Die Bolusverabreichung hatte keinerlei Auswirkungen auf den MAP, bewirkte jedoch eine intermittierende, tägliche Erhöhung der HR (15-20%), welche sich nach 24 Stunden auf Spiegel unterhalb der Grundlinie verringerte (8-10%). Die kontinuierliche Verabreichung (welche die Situation von transdermalem Estrogenersatz bei Frauen widerspiegelt) bewirkte an zwei Behandlungstagen eine signifikante Erhöhung des UBF um 1854.2 ± 527.9%, wobei der UBF anschließend jedoch für die nächsten 12 Tage der Studie fast auf die Grundlinienspiegel zurückkehrte. Während der kontinuierlichen Verabreichung von Estrogen verringerte sich der MAP in den ersten beiden Tagen um 8.6 + 4%, und erhöhte sich während des Rests der Studie graduell auf die Grundlinienspiegel. Die HR erhöhte sich am ersten Tag signifikant, fiel am zweiten Tag auf die Grundlinienspiegel ab, und erhöhte sich anschließend graduell. Es scheint, dass keiner der Outcome-Parameter während des Zeitraums der Studie einen konstanten Zustand erreichte. Die Kontrollgruppe zeigte keinerlei signifikante Veränderungen hinsichtlich irgendeines Parameters.
Die zweite Phase der Studie umfasste eine kontinuierliche Infusion von 220 μg an Estradiol von Tag 15 bis 28 in 15 weiteren Schafen, gefolgt von einer Randomisierung in 3 Gruppen (siehe 1). Gruppe 1 (Kontrolle) erhielt 2 Tage lang eine Kochsalzbolus-Infusion (0 μg an 17β-Estradiol/kg), gefolgt von 3 Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg). Die zweite Gruppe (Standardbolus) erhielt 2 Tage lang Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg), gefolgt von weiteren 3 Tagen mit Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg). Die dritte Gruppe (ultraniedriger E2-Bolus) erhielt 2 Tage lang Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (0.01 μg/kg), gefolgt von 3 Tagen mit Standard-Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg). Der UBF wurde über den gesamten Zeitraum der Studie hinweg gemessen.
Im Anschluss an die 2-tägige Verabreichung von Kochsalzbolus in der Kontrollgruppe wurde mit den Standardbolusdosen an 17β-Estradiol ein teilweises Ansprechen des UBF beobachtet (2). Im Anschluss an die 2-tägige Verabreichung des Standardbolus an 17β-Estradiol (10 μg/kg) in der Standardbolusgruppe wurde nach 3 weiteren Tagen bei einem Bolus von 10 μg/kg an 17β-Estradiol kein Ansprechen des UBF beobachtet. Der UBF blieb vollständig unterdrückt (3). Im Gegensatz hierzu wurde in der Gruppe mit ultraniedrigem E2-Bolus, bei welcher 2 Tagen mit Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (0.01 μg/kg) 3 Tage mit Standard-Bolustagesdosen an 17β-Estradiol (10 μg/kg) folgten, ein vollständiges Ansprechen des UBF zurück auf Maximalspiegel beobachtet (4).
Die Bolusverabreichung von Estrogen (ähnlich der klinisch angewendeten oralen Verabreichung von Estrogen) bewirkte eine signifikante Erhöhung des uterinen Blutflusses, welche reproduzierbar war. Im Gegensatz hierzu zeigten Tiere, welche konstante Infusionen an Estrogen erhielten (ähnlich der klinisch angewendeten transdermalen Verabreichung von Estrogen), eine signifikante Erhöhung des uterinen Blutflusses an Tag 15 und 16, wobei der uterine Blutfluss anschließend jedoch auf Grundlinienspiegel zurückkehrte und dort für den Rest der Studie verweilte. Es war möglich, das schwindende Ansprechen des UBF durch intermittierende Verabreichung ultraniedriger Dosen an Estrogen bis auf Maximalspiegel wiederherzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine intermittierende oder gepulste Verabreichung ultraniedriger Dosen an Estrogen im Wechsel mit Standarddosen an Estrogen als verbessertes Verfahren der Zuführung von Estrogen an postmenopausale Frauen sowie zur Umgehung der Einschränkung derzeit verfügbarer Verfahren im Hinblick auf eine Herabregulierung von ER bereit. Die vorliegende Erfindung stellt einen in stärkerem Maße physiologischen Ansatz und somit ein besseres Ansprechen auf die Behandlung bereit.
Die bevorzugte Ausführungsform der pharmakologischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung umfasst sich abwechselnde Dosen an Estrogen, welche aus verfügbaren Standarddosen an Estrogen und ultraniedrigen Dosen an Estrogen ausgewählt sind, als gepulste Estrogenersatztherapie.
Definitionen
Eine estrogene Aktivität aufweisende Substanz
Eine beliebige Substanz, welche eine geeignete estrogene Aktivität aufweist, kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wie angedeutet, ist das bevorzugte Estrogen 17β-Estradiol. Andere geeignete Estrogene umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Estradiolvalerat, andere Estrogene, 17α-Ethinylestradiol, Ester und Ether von 17α-Ethinylestradiol, wie beispielsweise 17α-Ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionat, 17α-Ethinylestradiol-3-cyclopentylether (Quienestrol) und 17α-Ethinylestradiol-3-methylether (Mestranol). Natürliche Estrogene, wie beispielsweise Estron, Estronsulfat, Estronsulfat-Piperazinsalz, Estradiol und Estriol, und deren Ester, konjugierte equine Estrogene, sowie beliebige Bestandteile hiervon mit estrogener Aktivität können ebenfalls verwendet werden. Die Wahl des Estrogens sowie der Dosismenge ergeben sich im Allgemeinen aus der Literatur, welche dem Fachmann wohlbekannt ist.
Eine progestogene Aktivität aufweisende Substanz
Die nachfolgende Erläuterung betreffend die Wahl eines Progestins und dessen Dosismenge kann als Richtlinie hinsichtlich der Wahl der physiologischen Ersatzdosis an Estrogen, wie vorstehend erläutert, verwendet werden.
Progestine werden in Übereinstimmung mit ihren Strukturen in verschiedene Gruppen unterteilt, welche Progesteron, Retroprogesterone, 17α-Hydroxyprogesterone, 19-Norprogesterone, 17α-Hydroxyprogesteron-Derivate, Androstan sowie Estran-Derivate umfassen.
Das bevorzugte Progestin ist mikronisiertes Progesteron oder eine dritte Generation von Progestin mit ähnlicher Affinität für den Androgenrezeptor wie natürliches Progesteron, wie beispielsweise Desogestrel oder Norgestimat. Desogestrel ist auch unter seinem chemischen Namen 13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinor-l7-alpha-preg-4-en-20-in-17-ol bekannt. Während andere Progestine anstelle von Desogestrel oder Norgestimat verwendet werden können, umfassen die Auswahlkriterien bei der Wahl eines geeigneten Progestins, und insbesondere Desogestrel oder Norgestimat, den Affinitätsgrad für den Progesteronrezeptor, mangelnde Affinität für den Androgenrezeptor, sowie die Frage, ob das Progestin Androgen von an menschliche Sexualhormone bindendes Globulin (SHBG) verdrängt hat [siehe Phillips, Audrey et al., „Preclinical evaluation of norgestimate, a progestin with minimal androgenic activity", Am. J. Obstet. Gynecology, Oktober 1992, Band 167, Nummer 4, Teil 2, S.1191-1196]. Im Falle von Desogestrel und Norgestimat binden beide an Progesteronrezeptoren, zeigen beide eine sehr geringe Affinität für Androgenrezeptoren, und besitzen beide eine mangelnde Affinität für SHBG. Alle diese Effekte bewirken eine Ähnlichkeit dieser Progestine mit natürlichem Progesteron.
Im Rahmen des vorliegenden therapeutischen Behandlungsschemas können andere Progestine verwendet werden. Eine mögliche Wahl jener Progestine umfasst Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethynodrel, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Magestrolacetat, 17D-Acetylnorgestimat, Dienogest, Trimegeston, Drosperinon und Nomagestrel, Norethindron, Norethindronacetat, Gestoden, Levonorgestrel und DL-Norgestrel. Die Literatur enthält Beschreibungen zahlreicher Progestine, wobei der Fachmann auf Grundlage vorstehend dargelegter Kriterien eine geeignete Wahl treffen kann.
Beispiele geeigneter Tagesdosen an Progestin umfassen etwa 50 μg bis etwa 200 μg an Norgestimat und etwa 50 μg bis etwa 200 μg an Desogestrel. Äquivalente Dosen anderer Progestine können vom Fachmann unter Bezugnahme auf die Literatur, beispielsweise auf den Standardtext Treatment of the Menopausal Woman, Basic and Clinical Aspects, Hrsg. Lobo, Rogerio A., Raven Press, New York, S. 73-80, bestimmt werden. Die Wahl der Dosis erfolgt unter Berücksichtigung der Wirksamkeit des Hormons und der Art des Behandlungsschemas. Andere geeignete Dosen können auf einer zu den vorstehenden zwei Bereichen äquivalenten Dosis basieren. Wird eine Wahl hinsichtlich der Dosismenge getroffen, so stellt es für den Fachmann eine experimentelle Routineangelegenheit dar, sich der äquivalenten Dosismenge an ausgewähltem Hormon zu bedienen und anschließend einige Dosen rund um jene Menge herum zu testen, um die Dosismenge zu verfeinern.
Tagesdosen oder ein Äquivalent hiervon
Die Tagesdosen der vorliegenden Erfindung können in einer beliebigen, als zweckmäßig erachteten Form verabreicht werden. Bevorzugt ist, wie zuvor dargelegt wurde, eine einzelne tägliche Tablette, jedoch kann auch eine beliebige andere geeignete Form verwendet werden. Die einzelne Tablette ist bevorzugt, da sie die Wahrscheinlichkeit einer Konfusion des Patienten verringert. Die Worte „ein Äquivalent hiervon" sollen Verabreichungsformen abdecken, welche keine Tagesdosen umfassen, wie beispielsweise eine transdermale Form.
Im Allgemeinen werden die Formulierungen gemäß herkömmlich bekannten Verfahren in Übereinstimmung mit dem gewünschten Verabreichungsverfahren hergestellt. In unterschiedlichen Formulierungsarten können unterschiedliche Mengen an Wirkstoffen erforderlich sein, wobei jedoch entscheidend ist, dass die Menge der eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und der eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz so ausgewählt wird, dass das Dosisäquivalent für das vorstehend beschriebene Behandlungsschema bereitgestellt wird. Der Prozentsatz an Wirkstoffen kann entsprechend der Wirksamkeit des Hormons, dem Zuführsystem oder dem Verabreichungsverfahren variieren, und wird in Übereinstimmung mit den im Fachbereich bekannten herkömmlichen Verfahren ausgewählt.
Die Estrogen- und Progesteronzusammensetzungen können unter Verwendung beliebiger im Fachbereich bekannter Mittel, wie sie auf dem Gebiet der Pharmazie eingesetzt werden, verabreicht werden. So können das Estrogen und Progesteron einzeln oder in Kombination beispielsweise derart formuliert werden, dass sie oral, mittels eines Hautpflasters für transdermale Absorption, mittels intramuskulärer Injektion, in einer inerten Matrix enthalten, welche innerhalb des Körpers implantiert wird und sich in einem Depotzustand befindet, oder intravaginal in einer Matrix, welche die wirksamen Zusammensetzungen langsam freisetzt (derartige Implantate werden beispielsweise in den U.S.-Patenten Nr. 4,937,119 und 5,088,505 gelehrt), verabreicht werden können.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind Zusammensetzungen für enterale, wie beispielsweise perorale oder rektale, Verabreichung, ferner für transdermale oder sublinguale Verabreichung, sowie für parenterale, wie beispielsweise intravenöse, subkutane und intramuskuläre, Verabreichung. Geeignete Formen von Dosiseinheiten, insbesondere für perorale und/oder sublinguale Verabreichung, beispielsweise Dragees, Tabletten oder Kapseln, umfassen bevorzugt von etwa 0.01 mg bis etwa 20 mg, insbesondere von etwa 0.1 mg bis etwa 10 mg, der Kombination der vorstehend genannten Verbindungen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Die bevorzugte Verabreichungsform ist oral. Der Anteil an Wirkstoff in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen beträgt im Allgemeinen von etwa 0.001 % bis etwa 60%, bevorzugt von etwa 0.1 % bis etwa 20%.
Geeignete Hilfsstoffe für pharmazeutische Zusammensetzungen, welche für orale Verabreichung vorgesehen sind, sind insbesondere Füllstoffe wie beispielsweise Zucker, zum Beispiel Laktose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, zum Beispiel Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose, Desintegratoren, wie beispielsweise die vorstehend genannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie beispielsweise Natriumalginat, und/oder Cellulose, zum Beispiel in Form von Kristallen, insbesondere in Form von Mikrokristallen, und/oder Fließregulatoren und Gleitmittel, zum Beispiel Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze hiervon, wie beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat, Cellulose und/oder Polyethylenglykol.
Drageekerne können mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen Überzügen bereitgestellt werden, wobei hierbei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid umfassen, oder Überzugslösungen in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder zur Herstellung enterischer Überzuge Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen, wie beispielsweise Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet werden.
Andere oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind mit Feststoff befüllte Kapseln, welche aus Gelatine bestehen, sowie ferner Weichkapseln, welche aus Gelatine und einem Weichmacher, wie beispielsweise Glycerin oder Sorbitol, bestehen. Die mit Feststoff befüllten Kapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, zum Beispiel gemischt mit Füllstoffen, zum Beispiel Laktose, Bindemitteln, wie beispielsweise Stärke, und/oder Gleitmittel, wie beispielsweise Talk oder Magnesiumstearat, und, sofern erwünscht, Stabilisatoren, enthalten. In Weichkapseln ist der Wirkstoff bevorzugt in geeigneten öligen Hilfsstoffen, wie beispielsweise fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, welchen auch Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel zugesetzt werden können. Es können ferner auch Kapseln verwendet werden, welche ein einfaches Durchbeißen ermöglichen, um durch die stattfindende sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes so schnell wie möglich eine Wirkung zu erzielen.
Geeignete rektal oder transvaginal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Zäpfchen, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Zäpfchengrundlage bestehen. Geeignete Zäpfchengrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Es können auch rektale Gelatinekapseln verwendet werden, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit einem Grundmaterial enthalten. Geeignete Grundmaterialien sind beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Geeignete Formulierungen für transdermale Verabreichung umfassen den Wirkstoff in Kombination mit einem Träger. Vorteilhafte Träger umfassen absorbierbare, pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, welche dazu dienen, den Durchtritt durch die Haut des Wirts zu erleichtern. Transdermale Systeme liegen üblicherweise in Form eines Verbands vor, welcher einen Träger, einen den Wirkstoff enthaltenden Vorratsbehälter, falls erforderlich in Kombination mit Trägern, gegebenenfalls eine Trennvorrichtung, die den Wirkstoff auf der Haut des Wirts mit einer kontrollierten und festgelegten Geschwindigkeit über einen relativ langen Zeitraum freisetzt, sowie Mittel zum Befestigen des Systems auf der Haut, umfasst.
Für eine parenterale Verabreichung geeignet sind insbesondere wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, beispielsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, sowie ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie beispielsweise entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei hierbei geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie beispielsweise fette Öle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat, oder Trigyceride, oder aber wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Substanzen, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran, sowie gegebenenfalls Stabilisatoren umfassen, verwendet werden.
Farbstoffe oder Pigmente können den pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere den Tabletten oder Drageeüberzügen, beispielsweise zu Identifizierungszwecken oder zur Kennzeichnung unterschiedlicher Dosen an Wirkstoff hinzugefügt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, können ferner pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen und entweder in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Feste Zubereitungen umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, etc. Der Träger kann ferner aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, welche als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel, oder als Tabletten-desintegrierende Mittel und als Verkapselungsmaterialien fungieren. Geeignete Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Laktose, Zucker, Peptin, Dextrin, Stärke, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und dergleichen. Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, welche für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, oder für orale Verabreichung geeignete Suspensionen und Emulsionen.
Sterile wässrige Lösungen des Wirkstoffes oder sterile Lösungen der Wirkstoffe in Lösungsmitteln, welche Wasser, Ethanol oder Propylenglykol umfassen, sind Beispiele flüssiger Zubereitungen, welche für parenterale Verabreichung geeignet sind. Wässrige Lösungen für eine orale Verabreichung können durch Auflösen des Wirkstoffes in Wasser und bedarfsgerechtes Hinzufügen geeigneter Geschmacksstoffe, Färbemittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen für eine orale Verwendung können durch Dispergieren des Wirkstoffes in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie beispielsweise natürlichem oder synthetischem Gummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Suspendierungsmitteln, hergestellt werden. Andere feste Dosisformen umfassen topische Dosisformen, welche Lösungen, Pulver, Flüssigemulsionen, Flüssigsuspensionen, halbfeste Stoffe, Salben, Pasten, Cremes, Gele oder Gallerten und Schäume umfassen, sowie parenterale Dosisformen, welche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Trockenpulver umfassen, die eine wirksame Menge an Estrogen oder Estrogen und Progesteron, wie im Rahmen dieser Erfindung gelehrt, umfassen.
Es können verschiedene herkömmliche Techniken zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend Lösungen, Suspensionen, Tabletten oder Kapseln, eingesetzt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind und beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Teil 8, Kapitel 76-93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, S. 1409-1677 (1985), offenbart sind.
Die pharmazeutischen Formulierungen können in Form eines Kits bereitgestellt werden, welcher bevorzugt ein Vielfaches von vier Dosiseinheiten enthält, die jeweils eine Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen darstellen und in einer geeigneten Form, wie beispielsweise Kapseln oder Tabletten, vorliegen. Der Kit kann eine nummerierte Verpackung oder einen Folienstreifen umfassen, wie es im Fachbereich wohlbekannt ist. Der Kit enthält üblicherweise eine gerade Anzahl an Dosen für jede Phase, welche in einer geraden Anzahl an Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind. Folglich sind die Dosiseinheiten in jeder Verpackungseinheit in einem Vielfachen von acht angeordnet, so dass in jeder Verpackungseinheit eine gerade Anzahl an Phasen vorliegt.
Der Ausdruck „Dosiseinheitsform", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet physikalisch getrennte Einheiten, welche als Dosiseinheiten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, welche daraufhin berechnet wurde, dass sie in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Der Ausdruck „Dosis", wie er hierin verwendet wird, umfasst in breiter Form den Begriff Dosiseinheitsform oder Dosiseinheiten sowie eine kontinuierliche Dosierung von Zusammensetzungen mittels eines Depots oder anderen Verfahren.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf eine per se bekannte Art und Weise hergestellt werden, wie beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Granulierungs-, Konfektionierungs-, Löse- oder Lyophilisierungsverfahren. So können beispielsweise pharmazeutische Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung durch Kombinieren des Wirkstoffes mit festen Trägern, gegebenenfalls Granulieren eines resultierenden Gemisches, und Verarbeiten des Gemisches oder der Granulate, falls gewünscht oder erforderlich nach Hinzufügen geeigneter Hilfsstoffe, erhalten werden, wobei Tabletten oder Drageekerne gebildet werden.
Phase mit Standarddosis an Estrogen
Beispiele für Standarddosen an Estrogen, welche in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verabreicht werden, sind in den Beispielen sowie beispielsweise in den U.S.-Patenten Nr. 5,422,119, 5,382,573, 5,256,421 und 5,108,995 dargelegt. Bevorzugt ist die Standarddosis an Estrogen ausreichend, um die Entwicklung von Progestinrezeptoren im Endometrium einer Frau zu fördern.
Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen
Beispiele für ultraniedrige Dosen an Estrogen, welche in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen verabreicht werden, sind in den bereitgestellten Beispielen dargelegt. Bevorzugt betragen die ultraniedrigen Dosen mindestens ein Zehntel der Standarddosis, mit welcher sie in sich abwechselnden Phasen verabreicht werden.
Es werden Beispiele geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen, welche erfindungsgemäß hergestellt werden können, bereitgestellt. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die bereitgestellten Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Dreitägige Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.625 mg an konjugiertem equinen Estrogen (CEE) und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.0625 mg an CEE und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat.
Beispiel 2
Dreitägige Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.625 mg an konjugiertem equinen Estrogen (CEE) und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.006 mg an CEE und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat.
Beispiel 3
Dreitägige Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 1 mg an mikronisiertem Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.01 mg an mikronisiertem Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat.
Beispiel 4
Dreitägige Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 1 mg an mikronisiertem Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit dreitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.001 mg an mikronisiertem Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat.
Beispiel 5
Dreieinhalbtägige Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form eines 50 μg an transdermalem Estradiol pro Tag enthaltenden Pflasters im Wechsel mit dreieinhalbtägigen Phasen eines 0.5 μg an transdermalem Estradiol pro Tag enthaltenden Pflasters.
Beispiel 6
Zweitägige Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 1 mg an mikronisiertem Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat, im Wechsel mit zweitägigen Phasen einer Tagesdosiseinheit in Form einer Tablette mit 0.001 mg an mikronisiertem Estradiol und den nachfolgenden inaktiven Inhaltsstoffen: Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid und Laktose-Monohydrat.
Diese Behandlungsbeispiele werden ausschließlich bei Frauen ohne Gebärmutter oder bei Frauen, welchen eine Progestin-enthaltende intrauterine Vorrichtung eingeführt wurde, verwendet. Die vorliegende Erfindung wird bei jenen Frauen, welche über ihre Gebärmutter verfügen, mit einer sequenziellen oder kontinuierlichen Progesteron- oder Progestinstandardbehandlung, oder mit einer unterbrochenen oder gepulsten Verabreichung von Progestin, wie vorab in den U.S.-Patenten Nr. 5,422,119, 5,382,573, 5,256,421 und 5,108,995 sowie in den U.S.-Anmeldungen Nr. 09/538,485 und 10/134,455 beschrieben, kombiniert.
Beispiel 7
Ein beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert mit einer kontinuierlichen Dosis an Progestin, welche 2.5 mg an Medroxyprogesteronacetat, 100 mg an mikronisiertem Progesteron oder 0.35 bis 0.5 mg an Norethisteronacetat entspricht.
Beispiel 8
Ein beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 90 μg an Norgestimat in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
Beispiel 9
Ein beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 90 μg an Desogestrel in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
Beispiel 10
Ein beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 100 mg an mikronisiertem Progesteron in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
Beispiel 11
Ein beliebiges der vorstehenden Beispiele 1 bis 6 kombiniert ohne Progestin in der Phase mit Standarddosis an Estrogen und kombiniert mit 0.35 mg an Norethinedron in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen.
Das nachfolgende Beispiel stellt Daten aus einer Studie bereit, welche zur Messung der Effekte bei einer Änderung der Dosis an Estrogen, die zwei Gruppen von Frauen im Rahmen einer HRT verabreicht worden war, durchgeführt wurde.
Beispiel 12
Die durchgeführte Studie umfasste zwei Gruppen von Frauen. Die erste Gruppe von Frauen, in Tabelle 1 als Gruppe A gekennzeichnet, umfasste 7 postmenopausale Frauen, welche bereits mit HRT behandelt worden waren.
Die zweite Gruppe von Frauen, in Tabelle 2 als Gruppe B gekennzeichnet, umfasste 7 postmenopausale Frauen, welche nicht mit HRT behandelt worden waren. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, traten bei allen Frauen der Gruppe B vor der Studie Hitzewallungen auf.
Die im Rahmen der Studie verwendeten Arzneimittel waren wie folgt:
Das verwendete Estrogen war Oestrogel^TM, welches von Laboratories Besins International, Frankreich, hergestellt wurde, und welches transdermal verabreicht wurde. Oestrogel^TM ist ein 0.06%iges Gel von 17β-Estradiol (Estradiol) (60 mg/100 g). Die herkömmlich verwendete Dosis betrug eine Lineallänge (etwa 2 ml), welche 2.5 g bereitstellt.
Das verwendete Progesteron war Utrogestan^TM, welches von Laboratories Besins Iscovesco, Frankreich, hergestellt wurde, und welches in Form einer 100 mg enthaltenden Tablette verabreicht wurde. Für diese Studie betrug die über 10 Tage oral verabreichte Dosis an Progesteron 200 mg pro Tag.
Die Behandlungsschemata und Dosen, welche während der Studie eingesetzt wurden, waren wie folgt:
Für Gruppe A umfasste das Behandlungsschema 3 Tage mit herkömmlicher Dosis, d. h. 2.5 g an Oestrogel^TM, gefolgt von 3 Tagen mit niedriger Dosis an Estrogen, welche unter Verwendung einer Insulinspritze von 0.01 ml, was etwa 0.05 g an Oestrogel^TM entspricht, abgemessen wurde. Dieser Zyklus wurde über die gesamte Studie hinweg kontinuierlich wiederholt.
Alle 50 Tage werden dem Patienten zusammen mit dem Estrogen 10 Tage lang 200 mg an Utrogestan^TM oral verabreicht, d. h. 50 Tagen mit Estrogen folgten 10 Tage mit Estrogen und Progesteron (Tage 51-60).
Für Gruppe B umfasste das Behandlungsschema 3 Tage mit herkömmlicher Dosis, d. h. 2.5 g an Oestrogel^TM, gefolgt von 2 Tagen mit niedriger Dosis an Estrogen, welche unter Verwendung einer Insulinspritze von 0.01 ml abgemessen wurde, was gemäß Berechnung, wie vorstehend ausgeführt wurde, etwa 0.05 g an Oestrogel^TM entspricht.
Alle 50 Tage werden dem Patienten zusammen mit dem Estrogen 10 Tage lang 200 mg an Utrogestan^TM oral verabreicht, d. h. 50 Tagen mit Estrogen folgten 10 Tage mit Progesteron und Estrogen.
Die während der Studie aufgezeichneten Daten sind nachstehend in den Tabellen 1 und 2 bereitgestellt. Tabelle 1 umfasst Daten für Gruppe A und Tabelle 2 umfasst Daten für Gruppe B. Daten betreffend Menstruationsblutungen wurden nicht aufgezeichnet, obwohl beobachtet wurde, dass bei einigen Patienten Blutungen auftraten, während dies bei anderen nicht der Fall war. Im Anschluss an die Verabreichung von Progesteron wurde bei den meisten Patienten das Endometrium untersucht, welches eine beobachtete Dicke von nicht mehr als 5 mm aufwies. Tabelle 1: Patienten der Gruppe A, welche vorher eine Hormonersatztherapie erhielten
(Fortsetzung)
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, wurden bei den Patienten der Gruppe A keinerlei Beschwerden beobachtet, wenn ihr vorheriges HRT-Behandlungsschema auf das vorstehend beschriebene neue Behandlungsschema umgestellt wurde. Ein Patient verzeichnete eine leichte Veränderung der Symptome, wobei es sich hierbei um gelegentliche Hitzewallungen handelte, entschied sich jedoch dafür, das neue Behandlungsschema mit niedriger Dosis beizubehalten. Bei den Patienten der Gruppe A wurden keinerlei Veränderungen bezüglich der Vaginalbefeuchtung verzeichnet. Tabelle 2: Patienten der Gruppe B, welche vorher keine Hormonersatztherapie erhielten
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, verschwanden die Hitzewallungen, welche bei allen Patienten der Gruppe B als Symptome auftraten, innerhalb von 6 bis 10 Tagen nach Umstellung auf das neue Behandlungsschema. Ferner wurde bei 5 der Patienten der Gruppe B eine Verbesserung der Vaginalbefeuchtung verzeichnet. Eine Verbesserung der Vaginalbefeuchtung kann dem Individuum eine einfache Ausübung von Sexualverkehr ermöglichen. Die in dieser Studie für die beiden Gruppen A und B aufgezeichneten Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit des neuen Behandlungsschemas bei der Verringerung oder Eliminierung eines oder mehrerer der Symptome, welche mit einem vorher verzeichneten postmenopausalen Mangel an Estrogen verbunden sind, umfassend Hitzewallungen und verringerte Vaginalbefeuchtung.

Claims

Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatztherapie bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen zur Verabreichung in sich wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Verpackungseinheit, enthaltend eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogenersatz bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
Verpackungseinheit, enthaltend eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Verpackungseinheit, enthaltend eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz bedürfen, umfassend eine Vielzahl an Dosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Verpackungseinheit, enthaltend mindestens einen Zyklus einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verabreichung an Frauen, welche Estrogen- und Progesteronersatz in sich wiederholenden Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas bedürfen, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogenersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht.
Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 50 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, wobei das Medikament eine Vielzahl an Dosen umfasst, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, oder eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und eine Menge einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz enthalten, wobei die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz abwechselnd in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen erhöht wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche eine dominierende Progestinaktivität aufweisen, und in den Phasen mit Standarddosis an Estrogen verringert wird, um Tagesdosiseinheiten bereitzustellen, welche im Verhältnis zu den Phasen mit ultraniedriger Dosis eine niedrigere Progestinaktivität aufweisen, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit Standarddosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Menge der die estrogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit in der Phase mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine estrogene Aktivität aufweist, welche 0.0005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, und die Menge der die progestogene Aktivität aufweisenden Substanz pro Dosiseinheit im Bereich von 0 bis zu einer Menge liegt, welche eine Progestinaktivität aufweist, die 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Verwendung einer eine estrogene Aktivität aufweisenden Substanz und einer eine progestogene Aktivität aufweisenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament als Estrogen- und Progesteronersatz dient, zur Verabreichung an Frauen, welche einer derartigen Therapie bedürfen, wobei das Medikament sich wiederholende Zyklen eines pharmazeutischen Behandlungsschemas umfasst, wobei jeder Zyklus eine Reihe von achtundzwanzig bis dreißig aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten aufweist, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen angeordnet sind, wobei jede Phase aus 1 bis 4 aufeinander folgenden Tagesdosiseinheiten oder einem Äquivalent hiervon besteht, wobei die Phasen mit Standarddosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.5 mg bis 5.0 mg an Estradiol entspricht, und wobei die Tagesdosiseinheiten in den Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen eine Menge einer Substanz enthalten, deren estrogene Aktivität von 0.005 mg bis 0.5 mg an Estradiol entspricht, wobei die von Tag 16 bis Tag 30 verabreichten Tagesdosiseinheiten weiterhin eine Substanz enthalten, deren progestogene Aktivität von 0 mg bis 300 mg an mikronisiertem Progesteron entspricht.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4 oder Verpackungseinheit nach einem der Ansprüche 5-8, wobei die Tagesdosiseinheiten in mindestens einer einer oral, transdermal und bukkal verabreichbaren Form vorliegen.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4 oder 13, oder Verpackungseinheit nach einem der Ansprüche 5-8 oder 13, geeignet zur Verabreichung einer Reihe aufeinander folgender Tagesdosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen von jeweils zwei Tagesdosiseinheiten und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen von jeweils zwei Tagesdosiseinheiten angeordnet sind.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4 oder 13-14, oder Verpackungseinheit nach einem der Ansprüche 5-8 oder 13-14, geeignet zur Verabreichung einer Reihe aufeinander folgender Tagesdosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen von jeweils drei Tagesdosiseinheiten und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen von jeweils drei Tagesdosiseinheiten angeordnet sind.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4 oder 13-15, oder Verpackungseinheit nach einem der Ansprüche 5-8 oder 13-15, geeignet zur Verabreichung einer Reihe aufeinander folgender Tagesdosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen von jeweils vier Tagesdosiseinheiten und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen von jeweils vier Tagesdosiseinheiten angeordnet sind.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4 oder 13-16, oder Verpackungseinheit nach einem der Ansprüche 5-8 oder 13-16, wobei die die estrogene Aktivität aufweisende Substanz ausgewählt ist aus 17α-Ethinylestradiol, Estern und Ethern von 17α-Ethinylestradiol, 17α-Ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionat, 17α-Ethinylestradiol-3-cyclopentylether (Quienestrol) und 17α-Ethinylestradiol-3-methylether (Mestranol); natürlichen Estrogenen, Estron, Estronsulfat, Estronsulfat-Piperazinsalz, Estradiol und Estriol, und deren Estern, konjugierten equinen Estrogenen und beliebigen Bestandteilen hiervon mit estrogener Aktivität, sowie synthetischen Estrogenen, und wobei die die progestogene Aktivität aufweisende Substanz ausgewählt ist aus Desogestrel, Norgestimat, Gestoden, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethynodrel, Norethindron, Norethindronacetat, Levonorgestrel, DL-Norgestrel, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Magestrolacetat, 17D-Acetylnorgestimat, Dienogest, Trimegeston, Drosperinon und Nomagestrel.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 2-4 oder 13-17, oder Verpackungseinheit nach einem der Ansprüche 6-8 oder 13-17, wobei die die Progestinaktivität aufweisende Substanz auf Basis dessen ausgewählt ist, dass sie an Progestinrezeptoren bindet, eine geringe Affinität für Androgenrezeptoren zeigt, und eine mangelnde Affinität für an Sexualhormone bindendes Globulin besitzt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9-12, wobei die Tagesdosiseinheiten in mindestens einer einer oral, transdermal und bukkal verabreichbaren Form vorliegen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9-12 oder 19, geeignet zur Verabreichung einer Reihe aufeinander folgender Tagesdosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen von jeweils zwei Tagesdosiseinheiten und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen von jeweils zwei Tagesdosiseinheiten angeordnet sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9-12 oder 19-20, geeignet zur Verabreichung einer Reihe aufeinander folgender Tagesdosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen von jeweils drei Tagesdosiseinheiten und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen von jeweils drei Tagesdosiseinheiten angeordnet sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9-12 oder 19-21, geeignet zur Verabreichung einer Reihe aufeinander folgender Tagesdosen, welche abwechselnd in Phasen mit Standarddosis an Estrogen von jeweils vier Tagesdosiseinheiten und in Phasen mit ultraniedriger Dosis an Estrogen von jeweils vier Tagesdosiseinheiten angeordnet sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9-12 oder 19-22, wobei die die estrogene Aktivität aufweisende Substanz ausgewählt ist aus 17α-Ethinylestradiol, Estern und Ethern von 17α-Ethinylestradiol, 17α-Ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionat, 17α-Ethinylestradiol-3-cyclopentylether (Quienestrol) und 17α-Ethinylestradiol-3-methylether (Mestranol); natürlichen Estrogenen, Estron, Estronsulfat, Estronsulfat-Piperazinsalz, Estradiol und Estriol, und deren Estern, konjugierten equinen Estrogenen und beliebigen Bestandteilen hiervon mit estrogener Aktivität, sowie synthetischen Estrogenen, und wobei die die progestogene Aktivität aufweisende Substanz ausgewählt ist aus Desogestrel, Norgestimat, Gestoden, Dydrogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Norethynodrel, Norethindron, Norethindronacetat, Levonorgestrel, DL-Norgestrel, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Magestrolacetat, 17D-Acetylnorgestimat, Dienogest, Trimegeston, Drosperinon und Nomagestrel.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10-12 oder 19-23, wobei die die Progestinaktivität aufweisende Substanz auf Basis dessen ausgewählt ist, dass sie an Progestinrezeptoren bindet, eine geringe Affinität für Androgenrezeptoren zeigt, und eine mangelnde Affinität für an Sexualhormone bindendes Globulin besitzt.