-
Technisches Gebiet
-
Die
vorliegende Erfindung macht ein Verfahren möglich zur Vorbeugung oder Behandlung
von gutartigen Östrogen-sensitiven
gynäkologischen Krankheiten
durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Kombination von
Wirkstoffen umfasst, wobei die Kombination ein Progestogen und ein
Androgen enthält.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Vorbeugung oder Behandlung von gutartigen Östrogen-sensitiven gynäkologischen
Krankheiten wie Endometriose, Uterusfibrome (Leiomyoma), Dysmenorrhöe, Menorrhagie und
Metrorrhagie in weiblichen Säugetieren,
wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer
Kombination eines Progestogens und eines Androgens umfasst.
-
Hintergrund der Erfindung
-
Endometriose
ist eine der am häufigsten
vorkommenden gynäkologischen
Krankheiten, die 10 bis 15% der Frauen im gebärfähigen Alter betreffen. Es handelt
sich hierbei um eine gutartige Krankheit, die charakterisiert ist
durch das Vorliegen von aktiven Endometriumdrüsen- und Stromazellen außerhalb der
Gebärmutterhöhle, und
tritt am häufigsten
im Beckenbereich auf. In Frauen, die eine Endometriose entwickeln,
haben diese Endometriumzellen die Fähigkeit, an der Peritonealverkleidung
zu kleben und einzudringen und können
dann implantiert werden und wachsen. Es ist bis jetzt nicht bekannt,
warum einige Frauen eine Endometriose entwickeln und andere nicht.
Die Implantate reagieren auf den Menstrualzyklus in ähnlicher
Weise wie das Endometrium im Uterus. Jedoch führt eine Infiltration von Läsionen und
dem Blut von diesen Läsionen,
das den Körper nicht
verlassen kann, zu einer Entzündung
des umgebenden Gewebes. Die üblichsten
Symptome einer Endometriose sind Dysmenorrhöe, Dyspareunie und (chronischer)
abdominaler Schmerz. Das Auftreten dieser Symptome steht in keinem
Zusammenhang zu der Schwere dieser Läsionen. Eine Frau mit einer schweren
Endometriose ist asymptomatisch, während Frauen mit einer schwachen
Endometriose schwere Schmerzen haben können.
-
Bis
jetzt ist kein nicht-invasiver Test zur Diagnose von Endometriose
verfügbar.
Es muss eine Laparoskopie durchgeführt werden, um die Krankheit zu
diagnostizieren. Eine Endometriose wird entsprechend den von der
American Fertility Society (AFS) festgelegten vier Stadien klassifiziert.
Das Stadium I entspricht einer leichten Erkrankung, während das Stadium
IV schwer ist, was von dem Ort und dem Ausmaß der Endometriose abhängt.
-
Eine
Endometriose ist in bis zu 50% der Frauen mit Unfruchtbarkeit anzutreffen.
Jedoch besteht bis jetzt kein kausaler Zusammenhang zwischen einer
schwachen Endometriose und einer Unfruchtbarkeit. Eine mittlere
bis schwere Endometriose kann eine Eileiterbeschädigung und Adhäsion, die zu
Unfruchtbarkeit führen,
auslösen.
-
Trotz
intensiver Forschung ist die Ursache einer Endometriose zum größten Teil
noch unbekannt. Es wurden mehrere Theorien bezüglich des Ursprungs einer Endometriose
vorgeschlagen, obwohl keine einzige Hypothese alle Fälle dieser
Krankheit vollständig
erklärt.
Jedoch besteht das Schlüsselereignis
bei allen diesen Theorien in dem Auftreten einer retrograden Menstruation.
-
Die
Ziele der Behandlung einer Endometriose sind Schmerzbefreiung, Auflösung des
Endometriumgewebes und Wiederherstellung der Fruchtbarkeit (wenn
erwünscht).
Die zwei üblichen
Behandlungen sind Operation oder Hormontherapie oder eine Kombination
von beiden.
-
Eine
operative Behandlung entfernt das Endometriumgewebe. Anfangs erreicht
die Schmerzbefreiung unter Verwendung von diesem Verfahren 70 bis
80%. Jedoch kommt der Schmerz in vielen Fällen aufgrund des erneuten
Wachstums des Endometriumgewebes wieder zurück. Zur Zeit ist der verbreiteste
Weg zur Behandlung einer Endometriose das Entfernen der Ovarien,
wodurch die Herstellung von Östrogenen
und möglichen
anderen Ovarienfaktoren, welche das Wachstum und die Aktivität des Endometriumgewebes
regulieren, ausgeschlossen wird.
-
Die
gegenwärtig
verfügbaren
pharmakologischen Behandlungen von Endometriose sind antientzündlich und
hormonell. In den frühen
Stadien einer Endometriose sind nichtsteroidale anti-entzündliche Arzneimittel
(NSAID) zur Beseitigung des Beckenschmerzes oftmals erfolgreich.
Eine hormonelle Behandlung wird hauptsächlich verabreicht, um die Östrogenproduktion
durch die Ovarien herunterzuregulieren. Es sind verschiedene Arzneimittel
zur Unterdrückung
dieser Ovarienfunktion verfügbar,
was weiter unten erklärt
wird.
-
Danazol
und Gestrinon sind beides Testosteron-Derivate, welche die Hypophysen-Freisetzung des follikelstimulierenden
Hormons (FSH) und des lutenisierenden Hormons (LH) unterdrücken. Die
Wirksamkeit dieser beiden Arzneimitteln auf die Rückbildung
von Endometriumgewebe ist nicht besser als die anderer Hormonbehandlungen.
Jedoch besitzen diese Arzneimittel verstärkte androgene Nebenwirkungen,
wie Gewichtszunahme, Akne und Hirsutismus, was die geringe Popularität dieser
Arzneimittel erklärt.
Zusätzlich
produzieren diese Arzneimittel ein hypoöstrogenes Milieu.
-
Gonadotrophin-Freisetzungshormon-Agonisten
(GnRH) (z. B. Nafarelin, Buserelin) ergeben eine vollständigere
Suppression der ovarialen Aktivität, was zu einer Herunterregulation
von LH- und FSH-Rezeptoren führt.
Jedoch führt
diese Inaktivität der
Ovarien nicht zu einem Verschwinden der Endometriose. Mehrere zufällige Vergleichsstudien
haben gezeigt, dass die Wirksamkeit dieser Arzneimittel nicht besser
ist als die anderer existierender Hormonbehandlungen. Die Verwendung
von GnRH-Agonisten ist beschränkt,
da die Frauen, welche diese Arzneimittel einnehmen, hypoöstrogene
Symptome entwickeln, wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Vaginalaustrocknung
und Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD). Daher können diese
Arzneimittel für
einen Zeitraum von maximal ungefähr
6 Monaten verabreicht werden. Eine Rückführtherapie (eine Suppletion
geringer Dosen eines Östrogens,
ein Östrogen
mit einem Progestogen oder ein Progestogen mit östrogener Aktivität) wird manchmal
an Frauen verabreicht, die GnRH-Agonisten erhalten, um die hypoöstrogenen
Symptome zu vermindern. Jedoch muss noch gezeigt werden, ob die
Behandlung mit GnRH-Agonisten und eine Rückführtherapie für mehr als
6 Monate ohne unerwünschte
Nebenwirkungen möglich
ist und ob eine solche Behandlung gegen eine Endometriose für diesen
gesamten Zeitraum wirksam bleibt.
-
Progestogene
wurden in einem weiten Bereich von pharmazeutischen Anwendungen
für Jahrzehnte
eingesetzt, einschließlich
Endometriose. Diese Arzneimittel funktionieren auch durch eine Suppression
von LH und FSH und induzieren infolgedessen eine Hypoöstrogämie. Beispiele
von Progestogenen, die bei einer Endometriose vera breicht werden, sind
Medroxyprogesteron-Acetat, Dydrogesteron und Lynestrenol. Diese
Arzneimittel sind auch mit Nebenwirkungen assoziiert, z. B. Stimmungsschwankungen
und Durchbruchsblutungen. Die Behandlung einer Endometriose mit
Progestogenen hat nicht die regulatorische Genehmigung in den Vereinigten
Staaten erhalten.
-
Orale
Verhütungsmittel,
die sowohl Östrogen als
auch Progestogen enthalten, werden auch für eine Endometriose verschrieben.
Jedoch ist diese Behandlung nicht optimal, da der stimulatorischen Wirkung
der Östrogen-Verbindung
in den Endometriumläsionen
nicht effektiv genug durch das Progestogen gegengesteuert werden kann
und da die induzierte Abbruchsblutung auch eine Blutung im Endometriumgewebe
verursacht.
-
Ein
großer
Prozentsatz der Frauen erfährt eine
Erleichterung von den Symptomen während der Behandlung mit den
o. g. hormonellen Arzneimitteln. Jedoch ist das Wiederauftreten
von Symptomen wahrscheinlich, wenn das Arzneimittel abgesetzt wird.
Keines der zuvor genannten Arzneimittel ist für eine langfristige Behandlung
von Endometriose geeignet, da die schweren Nebenwirkungen größtenteils
mit einer Hypoöstrogämie assoziiert
sind. Diese Behandlungen werden daher in den meisten Fällen nach
einem Zeitraum von 6 Monaten, nachdem es wahrscheinlich ist, dass
die Symptome wieder auftreten, abgesetzt.
-
Daraus
folgt, dass ein großer
Bedarf einer pharmazeutischen Behandlung von Endometriose besteht
und die Behandlung für
einen längeren
Zeitraum angewendet werden sollte als die bestehenden hormonellen
Behandlungen, vorzugsweise bis die behandelte Frau die Menopause
erreicht, und/oder eine Behandlung, welche bessere Ergebnisse hervorbringt,
insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen während der Behandlung und der
Rückfallquote
nach dem Absetzen der Therapie. Alles oben bezüglich der Behandlung von Endometriose
Gesagte trifft auch auf andere gutartige Östrogen-sensitive gynäkologische
Krankheiten zu, nämlich
Adenomyose, Uterinfibrome, Dysmenorrhöe, Menorrhagie und Metrorrhagie.
Diese gutartigen gynäkologischen Krankheiten
sind alle Östrogen-sensitiv
und werden auf eine vergleichbare Weise behandelt wie zuvor hinsichtlich
der Endometriose beschrieben. Die verfügbaren pharmazeutischen Behandlungen
leiden jedoch an denselben schweren Nachteilen wie oben im Zusammenhang
mit Endometriose erwähnt,
d. h. sie müssen
abgebrochen werden, wenn die Nebenwirkungen ernster werden als die
zu behandelnden Symptome, und/oder die Symptome treten nach dem Abbruch
der Therapie wieder auf.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine medizinische Verwendung, welche
die zuvor genannten Aufgaben verwirklicht, d. h. sie kann zur Behandlung von
gutartigen Östrogensensitiven
gynäkologischen Krankheiten
für einen
signifikant längeren
Zeitraum angewendet werden als existierende Arzneimittelanwendungen,
da sie weniger Nebenwirkungen verursacht und/oder den Vorteil geringerer
Rückfallquoten nach
einem Abbruch bietet als existierende pharmazeutische Therapien.
-
Die
Anmelder haben überraschenderweise herausgefunden,
dass die zuvor genannten Aufgaben durch die Verabreichung einer
Kombination eines Progestogens und eines Androgens in einer Menge
realisiert werden können,
die therapeutisch wirksam ist, um die Symptome von gynäkologischen Krankheiten,
wie Endometriose, Adenomyose, Uterinfibrome (Leiomyoma), Dysmenorrhoe,
Menorrhagie und Metrorrhagie zu verhindern oder zu vermindern, wobei
das Antrogen in einer Menge bereitgestellt wird, die einer täglichen
oralen Dosis von 5 bis 100 mg Dehydroepiandrosteron (DHEA) entspricht.
-
Die
Verwendung von Androgenen zur Behandlung von gutartigen gynäkologischen
Krankheiten wurde bisher keine große Aufmerksamkeit geschenkt.
Dazu können
ein paar Publikationen sowohl in der wissenschaftlichen als auch
Patentliteratur gefunden werden, die Androgene im Zusammenhang mit
beispielsweise einer Endometriose erwähnen und die auch die Wirkung
von Androgenen auf das Endometrium in Ratten berichten.
-
US 5,753,639 beschreibt
ein Verfahren zur Behandlung von Endometriose, umfassend die Verabreichung
von wenigstens einem androgenen Steroid mit einem Ki-Wert des Androgenen
Rezeptors von weniger als ungefähr
2 × 10
–8M.
Vorzugsweise ist das androgene Steroid ein synthetisches Progestin, vorzugsweise
Medroxyprogesteronacetat.
-
US 5,340,584 betrifft Verfahren
und Formulierungen zur Verwendung bei der Empfängnisverhütung und zur Behandlung gutartiger
gynäkologischer Krankheiten.
Ein in diesem Patent offenbartes Verfahren umfasst (a) die Verabreichung
einer GnRH-Zusammensetzung
in einer Menge die wirksam ist, um die ovarielle Östrogen-
und Progesteron-Produktion zu unterdrücken, (b) die gleichzeitige
Verabreichung einer Östrogenzusammensetzung
in einer Menge die wirksam ist, um die Symptome einer Östrogen-Defizienz
zu verhindern und (c) die gleichzeitige Verabreichung eines Progestogens
in einer Menge die wirksam ist, um die endometriale Zellproliferation
zu vermindern. In der Beschreibung des Patents wird festgestellt,
dass gemäß einer
Ausführungsform der
Erfindung eine androgene Zusammensetzung über den ersten Zeitraum gleichzeitig
mit der Gabe einer GnRH-Zusammensetzung, Östrogenzusammensetzung und
Progestogen verabreicht wird. Im Gegensatz zu dem in dem US-Patent
5,340,584 beschriebenen Behandlungsverfahren verwendet das vorliegende
Verfahren Progestogen und kein GnRH-Analog, um die endokrine Ovarienfunktion
zu unterdrücken.
Im Gegensatz zu dem im
US 5,340,584 beschriebenen
Verfahren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung
gutartiger gynäkologischer
Krankheiten bereit, bei denen die Wirkstoffe einfach oral verabreicht
werden können.
-
Sourla
et al., "Effect
of Dehydroepiandrosterone on Vaginal and Uterine Histomorphology
in the Rat", J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. (1998), 66(3), S. 137–149, berichten,
dass nach einer Anwendung von DHEA auf der dorsalen Haut von Ratten,
denen der Eierstock entfernt wurde, das Endometrium bei allen Zeitintervallen
während
der DHEA- Behandlung atrophisch
blieb. Daraus wird geschlossen, dass die Daten nahe legen, dass
DHEA durch dessen lokale Transformation zu inaktiven Östrogenen
in dem Vaginalepithelium eine gewebespezifische Wirkung besitzt,
während
das Gebärmutterepithel
atrophisch bleibt.
-
US 6,284,263 beschreibt
bukkale Dosierungseinheiten, die ein Progestin, ein Östrogen
und gegebenenfalls ein androgenes Agenz sowie einen bioabbaubaren
Polymerträger
umfasst und eine Abgabe der Wirkstoffe über den gesamten vorbestimmten
Abgabezeitraum ermöglichen.
Es wird in dem US-Patent vorgeschlagen, diese bukkalen Dosierungseinheiten
bei einer weiblichen Hormonersatztherapie, einer weiblichen Verhütung und
zur Behandlung einer weiblichen sexuellen Dysfunktion einzusetzen.
-
Obwohl
die Anmelder nicht an eine bestimmte Theorie gebunden sein wollen,
wird angenommen, dass die überraschend
guten Ergebnisse, wie sie bei der Kombination eines Progestogens
und eines Androgens zu beobachten sind, größtenteils auf die Tatsache
zurückzuführen sind,
dass der Androgenbestandteil die Wirkung des Progestogens verstärkt, d. h.
die Suppression des Wachstums, der Proliferation und der Lebensfähigkeit
des endometriotischen Gewebes, Adenomyose, Fibroide und Endometriumsgewebe
und/oder die Suppression von unerwünschten Nebenwirkungen des
Progestogens, insbesondere solche Nebenwirkungen, die mit einer
Hypoandrogämie
assoziiert sind.
-
Die
gleichzeitige Verabreichung eines Androgens zusammen mit einem Progestogen
gemäß des vorliegenden
Verfahrens trägt
auch dazu bei, eine Androgendefizienz zu vermeiden. Eine Androgendefizienz
ergibt sich normalerweise aus einer längeren Verabreichung eines
Progestogens (z. B. in Form eines oralen Verhütungsmittels) bei den in diesem
Dokument empfohlenen Dosierungsspiegeln. Die Tatsache, dass das
vorliegende Verfahren die Testosteronserumkonzentrationen in dem
physiologischen Bereich aufrecht erhält, hat eine besonders vorteilhafte
Wirkung auf die Stimmung. Geringe Serumandrogenkonzentrationen in
Frauen wurden mit Unbehaglichkeitsgefühlen in Verbindung gebracht.
In dem vorliegenden Verfahren werden die Serumandrogenkonzentrationen
bei einem Spiegel aufrecht erhalten, der ausreichend hoch ist, um
Stimmungsschwankungen und Unbehaglichkeitsgefühlen zu vermeiden.
-
Da
Androgene Vorläufer
von Östrogenen sind,
würde man
bei einer Vera breichung des Androgens erwarten, dass das Wachstum,
die Proliferation und die Lebensfähigkeit des endometriotischen
Gewebes, eine Adenomyose, Fibroide und das Endometriumgewebe verstärken und
daher zu einer Verschlechterung der Krankheit führen.
-
Jedoch
hat überraschenderweise
der Androgenbestandteil, der gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet wird, im Gegensatz dazu einen verstärkenden Effekt auf die antiproliferative
Wirkung des Progestogens auf das Endometrium. Das Androgen kann
diese Wirkung über
eine Aktivierung der Androgenrezeptoren ausüben. Es ist bekannt, das Androgenrezeptoren
in endometriotischmen und endometrialem Gewebe sowie bei der Adenomyose vorhanden
sind. Horie et al., "Immunohistochemical localisation
of androgen receptor in the human endometrium, decidua, placenta
and pathological conditions of the endometrium", Hum. Repr. Bd. 7, Nr. 10 (1992), S.
1461–1466,
berichten, dass der Androgenrezeptor bei der Modulation dieser Veränderung
eine Rolle spielen kann, obwohl die Proliferation und Differenzierung
des Endometriums hauptsächlich über Östrogen-
und Progesteronrezeptoren vermittelt wird. Bis jetzt besteht jedoch
kein wissenschaftlicher Nachweis, dass diese Androgenrezeptoren
tatsächlich
eine Rolle bei der Inhibierung der Proliferation des endometriotischen
Gewebes, der Adenomyose, der Fibroide und des Endometriumgewebes
spielen.
-
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer
Kombination von Wirkstoffen zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Verwendung in einem Verfahren zur Vermeidung oder Behandlung
von gutartigen östrogen-sensitiven
gynäkologischen
Krankheiten in einem weiblichen Säugetier, wobei das Arzneimittel
ein Progestogen und ein Androgen enthält und wobei das Verfahren
die Verabreichung des Arzneimittels an das weibliche Säugetier
umfasst, so dass die Kombination von Progestogen und Androgen in
einer Menge bereitgestellt wird, die therapeutisch wirksam ist,
um das Auftreten dieser Krankheiten durch Hemmung des Wachstums,
der Proliferation und der Lebensfähigkeit des endometriotischen
Gewebes, Adenomyose, Fibroide und/oder Endometriumgewebes zu verhindern
oder zu lindern, wobei das Androgen in einer Menge bereitgestellt
wird, die einer täglichen
oralen Dosis von 5–100
mg Dehydroepiandrosteron (DHEA) entspricht. Gewöhnlicherweise wird das vorliegende Verfahren
dieses Ziel erreichen, indem der Blutserumspiegel von endogenem
17-β-Östradiol
auf 50 pg/ml oder weniger, vorzugsweise auf weniger als 30 pg/ml
abgesenkt wird.
-
Die
vorliegende medizinische Verwendung verwendet vorzugsweise im Wesentlichen
kein Gonadotrophin-Freisetzungshormon (GnRH)-Analog, was bedeutet,
dass bei Verwendung eines GnRH-Analogs die verabreichte Menge unterhalb
des Spiegels gehalten werden muss, bei dem das GnRH-Analog anfängt, eine
physiologische Wirkung zu entfalten, insbesondere eine physiologische
Wirkung auf die endokrine Ovarienfunktion. Vorzugsweise verwendet
das erfindungsgemäße Verfahren überhaupt
kein GnRH-Analog.
-
Der
Ausdruck "Androgen" wird in diesem Dokument
durchweg verwendeat, um Steroide zu beschreiben, die eine Androgen-ähnliche
Aktivität
aufweisen. Obwohl Danazol und Gestrinon, Bestandteile, die zur Behandlung
von Endometriose verwendet werden, auch als Androgene bezeichnet
werden, sind sie nicht von den überall
in diesem Dokument verwendeten Ausdruck Androgene umfasst. Der Ausdruck "Androgen" umfasst auch keine
Progestogene, die eine androgene Aktivität aufweisen. Beispiele von
Progestogenen, die eine gewisse androgene Aktivität besitzen,
sind: Gestoden, Desogestrel und Levonorgestrel. Bezüglich des
Selektivitätsverhältnisses
der durch Progestin vermittelten Wirkungen gegenüber den durch Androgen vermittelten
Wirkungen besitzen die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten
Progestogene ein Selektivitätsverhältnis von
wenigstens 0,5 (siehe N.B. Sobel, Progestins in preventive hormone
therapy. Obstet Gynecol Clin North Am 21(1994), S. 299–319). Androgene besitzen
immer ein Selektivitätsverhältnis von
Progestin-vermittelten Wirkungen gegenüber Androgenvermittelten Wirkungen,
das gut unterhalb dieses Wertes ist.
-
Die
für die
erfindungsgemäße Verwendung eingesetzten
Androgene werden vorzugsweise mit einer Dosierung verabreicht, bei
der die gewünschte synergistische
Wirkung erreicht wird, die jedoch nicht zu signifikanten androgenen
Nebenwirkungen führt, wie
Akne und Hirsutismus, wie im Falle von Danazol und Gestrinon. Vorzugsweise
wird das Androgen bei einer Dosis verabreicht, die zu einer Steigerung
des Blutserum-Androgenspiegels
um mehr als 5 nMol Gesamttestosteronäquivalent pro Liter führt, vorzugsweise
von weniger als 3 nMol Gesamttestosteronäquivalent pro Liter und am
meisten bevorzugt weniger als 1,5 nMol Gesamttestosteronäquivalent pro
Liter. Das Gesamttestosteron, das im Serum vorliegt, umfasst sowohl
freies Testosteron als auch gebundenes Testosteron.
-
Damit
die vorliegende Verwendung wirksam ist, ist es wünschenswert, dass die Verabreichung des
Arzneimittels und damit die Verabreichung des Progestogens und Androgens
in einer Menge durchgeführt
wird, die therapeutisch wirksam ist, um die endokrine Ovarialfunktion
zu unterdrücken.
Eine wirksame Unterdrückung
der endokrinen Ovarialfunktion bedeutet, dass Östrogen-Serumkonzentrationen
(hauptsächlich
17-β-Östradiol-Spiegel) und damit
endogene Progesteron-Serumkonzentrationen auf einen Spiegel abgesenkt
werden, bei dem so gut wie kein Wachstum des Endometriurngewebes
stattfindet. Wenn die Ovarien ausreichend supprimiert sind, führt dies
normalerweise zum Auslösen
einer Amenorrhöe.
Vorzugsweise wird die Kombination des Progestogens und Androgens
in einer Menge bereitgestellt, die therapeutisch wirksam ist, um
das Endometriumwachstum zu hemmen.
-
Das
in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete
Arzneimittel kann in auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Wegen
verabreicht werden. Es wurde jedoch festgestellt, dass eine orale,
eine perkutane und eine intravaginale Verabreichung des Arzneimittels
am meisten wirksam ist. Eine orale Verabreichung ist eine besonders
bevorzugte Verabreichungsform, da festgestellt wurde, dass diese
sowohl wirksam als auch benutzerfreundlich ist.
-
Die
erfindungsgemäße medizinische
Verwendung kann erfolgreich an weiblichen Säugetieren durchgeführt werden.
Vorzugsweise umfassen diese Säugetiere
Menschen, Rinder und Haustiere. Vorzugsweise ist das weibliche Säugetier
eine Menschenfrau.
-
Die
Hauptfunktion des in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Progestogens
besteht darin, das Wachstum und die Proliferation des endometriotischen
Gewebes, die Adenomyose, Fibroide und/oder das Endometriumgewebe
zu verringern, indem die Sekretion von Östrogen über eine Hemmung der Hypophysenfreisetzung
von FSH und LH unterdrückt
wird. Ein unerwarteter Vorteil des vorliegenden Verfahrens liegt
in der Beobachtung, dass die negativen Stimmungseffekte und eine
vaginale Austrocknung, die normalerweise mit der Verabreichung von
Progestogenen auftreten, durch die gleichzeitige Verabreichung eines
Androgens signifikant verbessert werden. Das Progestogen kann in geeigneter
Weise ausgewählt
werden aus einer Gruppe bestehend aus Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron,
Dydrogesteron, Drospirenon, 3-Beta-Hydroxydesogestrel, Etonogestrel
(=3-Keto Desogestrel), 17-Deacetyl-Norgestimate, 19-Norprogesteron,
Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Anageston, Chlormadinon, Cyproteron,
Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron,
Ethynodiol-Diacetat, Flurogeston-Acetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon,
Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol),
Medrogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol,
Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel
und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron,
Quingestanol, (17 Alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-diene-20-yn-3-on, Tibolon,
Trimegeston, Algeston Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteron-Ester,
19-Nor-17-Hydroxyprogesteron, 17-Alpha-ethinyl-testosteron, 17-Alpha-ethinyl-1nor-testosteron,
d-17-beta-acetoxy-13-beta-ethyl-17-alpha-ethinyl-gon-4-en-3-on Oxim, Vorläufer dieser
Verbindungen, die zur Freisetzung eines solchen Progestogens fähig sind,
wenn diese in dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, und Gemische davon.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Progestogen ausgewählt
aus einer Gruppe bestehend aus: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron,
Drospirenon, Dehydrogesteron, Trimegeston, Dienogest, Vorläufer dieser
Progestogene, und Gemische davon.
-
Spezifische
Beispiele von Progestogen-Vorläufern,
die gemäß der Erfindung
eingesetzt werden können,
umfassen: Anagestonacetat, Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat,
Gestodenacetat, Hydroxymethylprogesteronacetat, Hydroxyprogesteronacetat,
Hydroxyprogesteronhexanoat, Hydroxyprogesteroncaproat, Hydroxyprogesteronenanthat,
Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melengestrolacetat, Nomegestrolacetat,
Norethindronacetat, Norethisteronacetat, Norethisteronenanthat,
Quingestanolacetat, (17-Alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-diene-20-yn-3-on,
Tibolon, Algeston Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteron-Ester,
19-or-17-hydroxyprogesteron-ester, 17-Alpha-ethinyltestosteron.
-
Wie
zuvor erwähnt,
verwendet das erfindungsgemäße Verfahren
im Wesentlichen keine GnRH-Analoge, d. h. GnHR-Agonisten und/oder
GnRH-Antagonisten. Beispiele von GnRH-Agonisten sind: Nafrarelin,
Buserelin, Leuprolin, Goserelin, Triptorelin, Deslorelin, Avorelin,
Histrelin. Beispiele von GnRH-Antagonisten umfassen: Cetrorelix,
Ganirelix, Abarelix, Iturelix, Prazarelix, Antarelix, ORG 30850, HOE
2013, A-75998, A-76154, A-222509,
A-198401, A-84861, Nal-Glu, D-63153, FE-200486.
-
Das
vorliegende Verfahren kann in geeigneter Weise zur Behandlung einer
Vielzahl von gutartigen Östrogen-sensitiven
gynäkologischen
Krankheiten verwendet werden. Solche Krankheiten umfassen Endometriose,
Adenomyose, uterine Fibroide, Dysmenorrhöe, Menorrhagie und Metorrhagie.
Das erfindungsgemäße Verfahren
ist insbesondere dann wirksam, wenn es zur Behandlung von Endometriose und
Adenomyose eingesetzt wird, da die Hauptsymptome dieser Krankheiten
direkt auf eine endometriale Proliferation zurückzuführen sind. Am meisten bevorzugt
wird das vorliegende Verfahren zur Behandlung von Endometriose verwendet.
-
Das
verwendete Androgen ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus: Dehydroepiandrosteron (DHEA); DHEA-Sulfat (DHEAS); Testosteron;
Testosteron-Ester wie z. B. Testosteronundecanoat, Testosteronpropionat,
Testosteronphenylpropionat, Testosteronisohexanoat, Testosteronenantat,
Testosteronbucanat, Testosterondecanoat, Testosteronbuciclat; Methyltestosteron;
Mesterolon; Stanozolol; Androstenedion; Dihydrotestosteron; Androstanediol;
Metenolon; Fluoxymesteron; Oxymesteron; Methandrostenolol; MENT,
Vorläufer,
die zur Freisetzung dieser Androgene in der Lage sind, wenn sie
in dem vorliegenden Verfahren verwendet werden, und Gemische davon.
Vorzugsweise ist das Androgen ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus: DHEA, pharmazeutisch verträgliche
Testosteronester wie Testosteronundecanoat, Androstenedion, Vorläufer, die
zur Freisetzung dieser Androgene in der Lage sind, wenn sie in dem
erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, und Gemische davon. Vorzugsweise umfassen die
in dem vorliegenden Verfahren eingesetzten Testosteron-Ester eine
Acylgruppe, die wenigstens 6, vorzugsweise 8–20 und mehr bevorzugt 9–13 Kohlenstoffatome
umfasst. Vorzugsweise ist das in dem vorliegenden Verfahren verwendete
Androgen DHEA und/oder Testosteronundecanoat. Diese Androgene bieten
den Vorteil, dass sie wirksam in oralen Dosierungseinheiten verwendet
werden können.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Androgen in einer Menge bereitgestellt, die einer täglichen
oralen Dosierung von 5–100
mg DHEA entspricht, vorzugsweise in einer Menge, die einer täglichen
oralen Dosis von 40–60
mg DHEA entspricht. Eine tägliche
orale Dosierung von 5–250
mg DHEA entspricht einer täglichen
oralen Dosierung von 1–50 mg
Testosteronundecanoat. Der Ausdruck "einer täglichen Dosierung entsprechend" soll nicht zu eng ausgelegt
werden. Beispielsweise umfasst die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zum
Erreichen einer täglichen
Dosierung von 5–250 mg
DHEA ein Protokoll, bei dem DHEA einmal pro Woche verabreicht wird,
vorausgesetzt, dass die wöchentliche
Dosierung zwischen 35 und 1750 mg beträgt, d. h. so dass die durchschnittliche
tägliche
Dosis zwischen 5 und 250 mg DHEA liegt.
-
Das
gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendete Androgen ist vorzugsweise kein androgenes synthetisches
Progestin, wie in der
US 5,753,639 beschrieben.
-
Es
ist anzumerken, dass beispielsweise DHEA, Testosteronundecanoat
und Androstenedion Vorläufer
von Testosteron sind und dass diese Vorläufer per se so gut wie keine
Affinität
zu den Androgenrezeptoren im weiblichen Körper besitzen. Die Wirksamkeit
von Androgenen in dem erfindungsgemäßen Verfahren wird anhand ihrer
funktionell aktiven Form bestimmt, die sich von der zu verabreichenden
Form durchaus unterscheiden kann.
-
DHEA
und dessen Sulfatester (DHEAS) sind die Hauptsekretionsprodukte
der menschlichen Nebennierendrüse
und zirkulieren zusammen bei Spiegeln, die andere Steroide im Körper weit übertreffen. DHEA
ist ein Vorläufer
des Androgentestosterons und der Östrogenhormone Estron und Östradiol.
Sobald DHEA in den Körper
von der Nebennierendrüse freigesetzt
wird, wird es teilweise in das Sulfatester DHEA-S durch die Leber
umgewandelt. Viele Gewebe sind in der Lage, DHEA-S zurück zu DHEA
umzuwandeln, das wiederum als ein Vorläufer für Testosteron, Estron und Östradiol
fungieren kann. Die Leber und die Niere sind die Hauptorgane, die
bei der Klärung
der Steroidhormone aus der Zirkulation beteiligt sind. Der hepatische
Metabolismus bewirkt zwei Funktionen für DHEA: eine Abnahme der biologischen
Aktivität
des Hormons und eine Zunahme von dessen Wasserlöslichkeit aufgrund der Umwandlung der
hydrophilen Sulfatform, die in Urin abgegeben werden kann.
-
Um
die gewünschten
Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens
zu bekommen, ist es ratsam, das Arzneimittel bei einer ausreichenden
Dosierung zu verabreichen, um die Serumandrogenkonzentration des
weiblichen Säugetiers
innerhalb eines (physiologischen) Bereiches zu halten, der zwischen
0,5 und 5,0, vorzugsweise zwischen 0,7 und 4,0, mehr bevorzugt zwischen
1,0 und 3,0 nMol Gesamttestosteron pro Liter liegt. Diese Testosteronkonzentrationen
umfassen wiederum sowohl freies als auch gebundenes Testosteron.
-
Entsprechend
der erfindungsgemäßen medizinischen
Verwendung kann das Arzneimittel in Intervallen in einem Zeitraum
von 6 Stunden bis 2 Wochen verabreicht werden. Vorzugsweise wird
das Arzneimittel jedoch einmal täglich
verabreicht, da dies hilfreich ist, um Fluktuationen der Blutserumspiegel
der Wirkstoffe zu minimieren. Vorzugsweise wird das Arzneimittel
einmal täglich
verabreicht. Im Falle einer einmal täglichen Verabreichung des Arzneimittels
ist es vorteilhaft, das Arzneimittel am Morgen zu verabreichen,
insbesondere zwischen 6:00 a.m. und 10:00 a.m. Durch Verabreichung
des Arzneimittels am Morgen nimmt die Serumkonzentration des Androgens
ein nahezu natürliches
Muster an, von dem angenommen wird, dass es eine vorteilhafte Wirkung,
beispielsweise auf die Stimmung, hat.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst das Verfahren eine kontinuierliche Verabreichung
des Arzneimittels für einen
Zeitraum von wenigstens 3 Monaten, vorzugsweise wenigstens 6 Monaten,
so dass die Kombination des Progestogens und Androgens in einer
Menge bereit gestellt wird, die therapeutisch wirksam ist, um die
endokrine Ovarialfunktion während
dieses Zeitraumes zu unterdrücken.
-
Der
Ausdruck "kontinuierlich" bezeichnet in Verbindung
mit der Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe, dass der eine
oder die mehrere Wirkstoffe in relativ regelmäßigen Intervallen verabreicht werden,
ohne (therapeutisch) signifikante Unterbrechungen. Naturgemäß können leichte
Unterbrechungen vorkommen, die nicht die Gesamtwirksamkeit des vorliegenden
Verfahrens beeinflussen, und tatsächlich sind solche Variationen
von der vorliegenden Erfindung umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform,
und mehr arithmetisch, wird ein Verabreichungsschema als kontinuierlich
angesehen, wenn das längste
Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen nicht
mehr als 3,5-mal
so lang dauert wie das durchschnittliche Intervall. Dabei ist es
mehr bevorzugt, dass das längste
Intervall nicht mehr als 2,5 mal so lang ist wie das durchschnittliche Intervall.
-
Die
Kombination der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Wirkstoffe
kann vorteilhafterweise auch ein Östrogen umfassen. Das erfindungsgemäße Verfahren
wird in Abwesenheit des co-verabreichten Östrogens zwangsläufig zu
einer Verminderung des endogenen Östrogens der endogenen Östrogen
(17-β-Östradiol)-Spiegel
in dem weiblichen Körper
führen.
Dieses Absenken der Blutserumöstrogenspiegel
wird das Risiko einer Hypoöstrogenämie erhöhen. Eine
Hypoöstrogenämie ist
mit einer Reihe von unerwünschten
Symptomen verbunden, wie Hitzewallungen, vaginale Austrocknung, Osteoporose
etc. Um diese Symptome zu verhindern oder zu unterdrücken, wurde
es als vorteilhaft erachtet, dass die Kombination der Wirkstoffe
zusätzlich ein Östrogen
in einer therapeutisch wirksamen Menge einschließen, um die Symptome einer
Hypoöstrogenämie zu vermindern
oder zu vermeiden.
-
Das
verwendete Östrogen
ist vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus: Ethinylöstradiol, Mestranol, Quinestranol, Östradiol,
Estron, Estran, Estriol, konjungierte Equinöstrogene, Vorläufer, die
zur Freisetzung eines solchen Östrogens
in der Lage sind, wenn es in dem vorliegenden Verfahren eingesetzt
wird, und Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Östrogen ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus: Ethinylöstradiol, Östradiol, Vorläufer dieser Östrogene
und Gemische davon. Vorzugsweise wird das Östrogen in einer Menge verabreicht,
die einer täglichen
oralen Dosierung von 1–40 μg Ethinylöstradiol
(z. B. 0,5–5 mg
17-β-Östradiol)
entspricht.
-
Es
ist so zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht nur die
Verwendung der Androgene, Progestogene und Östrogene, die spezifisch in
dieser Anmeldung genannt sind, umfasst, sondern auch Metabolite
dieser Wirkstoffe, die eine vergleichbare Funktionalität in dem
vorliegenden Verfahren aufweisen. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass
beispielsweise Levonorgestrel ein Metabolit von Norgestimat ist,
das Östradiol
ein Metabolit von 17-β-Östradiol
ist und das Testosteron ein Metabolit von DHEA ist. Alle diese Steroide
haben Anwendung in schwangerschaftsverhütenden Formulierungen und/oder
Präparationen
für eine
Hormonersatztherapie gefunden.
-
Eine
andere besonders bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung umfasst zwei Phasen, eine erste Phase von wenigstens
30 Tagen und höchstens 120
Tagen, vorzugsweise wenigstens 60 Tage und höchstens 90 Tage, an denen ein
Progestogen und kein Östrogen,
gegebenenfalls in der Abwesenheit eines Androgens, in einer Menge
zur Verfügung
gestellt wird, die wirksam ist, um die endokrine Ovarialfunktion
zu unterdrücken,
und eine zweite Phase von wenigstens 3 Monaten, in der die Kombination
eines Progestogens, Östrogens
und Androgens in einer täglichen
Menge bereitgestellt wird, die wirksam ist, um die endokrine Ovarialfunktion
zu unterdrücken. Es
ist eine bekannt Tatsache, dass Therapien wie das vorliegende Verfahren
oft abgebrochen werden, da Frauen, die ein solche Therapie durchlaufen,
an einer Vaginalschmierblutung und einer unerwarteten Blutung leiden.
Das Zwei-Phasen-Verfahren stellt sicher, dass eine Blutung in Form
einer Schmierblutung und eine unerwartete Blutung während der
Behandlung einschließlich
der Anfangsphase minimiert wird.
-
Da
das Auftreten der zuvor genannten gutartigen gynäkologischen Krankheiten schlagartig
abfällt,
nachdem die Frauen die Menopause erreicht haben, ist das vorliegende
Verfahren insbesondere dann verwendbar, wenn es zur Behandlung von Frauen
in der Prä-Menopause eingesetzt
wird.
-
Eine
geeignete Dosis des Progestogens kann leicht festgestellt werden,
indem die geringste Dosis der Kombination von Progestogen und Androgen,
die wirksam ist, um den endogenen 17-β-Östradiolblutserumspiegel der
Frau innerhalb eines Zeitraumes von 14 Tagen zu vermindern, auf
weniger als 50 pg/ml, vorzugsweise weniger als 30 pg/ml bestimmt
wird. Unter Bezugnahme auf das beispielhafte Progestogen Levonorgestrel
würde diese
Dosis gewöhnlicherweise
in einem Bereich von 30–500 μg pro Tag
sein, vorzugsweise von 50–400 μg pro Tag und
am meisten bevorzugt 100–300 μg pro Tag.
Der Fachmann wird erkennen, dass die Menge des Progestogens und
Androgens, die wirksam ist, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen,
hinsichtlich eines beliebigen gegebenen Progestogens und Androgens
und für
ein beliebiges Säugetier
empirisch bestimmt werden kann. Die wirksamen Dosisbereiche sowie
die spezifische Verbindung können
auch von den Patienteneigenschaften wie Alter und Gewicht abhängen. Ferner
hängt die
wirksame Menge der Wirkstoffe auch von der Verabreichungsroute ab.
-
Ein
weiterer Aspekt der folgenden Erfindung betrifft einen pharmazeutischen
Kit, der eine Vielzahl von oralen Dosierungseinheiten umfasst, die
ein Progestogen in einer Menge von 30–500 μg Levonorgestrel und 20–100 mg
Dehydroepiandrosteron umfassen. Vorzugsweise umfassen alle Dosierungseinheiten
innerhalb des Kits die Kombination eines Progestogens und Dehydroepiandrosteron.
Der Kit kann in geeigneter Weise wenigstens 10, vorzugsweise wenigstens
60 orale Dosierungseinheiten umfassen. Die Dosierungseinheiten können beispielsweise
in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
enthalten die oralen Dosierungseinheiten innerhalb des erfindungsgemäßen Kits
Dehydroepiandrosteron in einer Menge von wenigstens 40 mg. Die Menge
von Dehydroepiandrosteron in den Dosierungseinheiten ist vorzugsweise
nicht höher
als 80 mg, vorzugsweise nicht höher
als 60 mg.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst der erfindungsgemäße pharmazeutische
Kit eine Vielzahl von oralen Dosierungseinheiten, die ein Progestogen
in einer Menge, die 50–400 μg, vorzugsweise
100–300 μg Levonorgestrel
und 20–100 mg,
vorzugsweise 40–60
mg Dehydroepiandrosteron entspricht, umfassen.
-
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
enthält
die zuvor genannte Vielzahl von oralen Dosierungseinheiten zusätzlich ein Östrogen
in einer Menge von 1–40 μg Ethinylöstradiol.
Vorzugsweise ist das Östrogen
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Ethinylöstradiol und 17-β-Östradiol.
Vorzugsweise ist das Östrogen
Ethinylöstradiol.
-
Die
Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
-
BEISPIELE:
-
Beispiel 1:
-
Die
Wirkungen des Progestogens Levonorgestrel und des Androgens Testosteron
auf das Endometrium wurde in Kaninchen gemäß dem Verfahren von McPhail
bestimmt (Mc Phail M.K. "The
assay of progestin" J
Physiol (1934), 83, 145–156).
Vier Gruppen von jeweils 5 Kaninchen wurden mit täglichen
subkutanen Dosierungen von 5 μg
17-β-Östradiol
für 6 Tage
vorbehandelt.
-
Nach
der Vorbehandlung erhielten 3 Gruppen entweder Levonorgestrel bei
einer oralen Dosis von 8 μg
pro Tag für
5 Tage, Testosteron in einer subkutanen Dosis von 20 mg pro Tag
für 5 Tage
oder Levonorgestrel und Testosteron zusammen über die zuvor genannten Routen
und Dosierungen für
5 Tage. Die vierte Gruppe wurde als Negativkontrolle verwendet.
-
Es
wurde nach dem Behandlungszeitraum eine Autopsie durchgeführt und
der Uterus wurde gewogen und es wurden histologische Schnitte von
jedem Uterushorn hergestellt und mikroskopisch entsprechend den
McPhail-Index ausgewertet (Zahlen 0–4; 0 = keine Differenzierung,
4 = maximale Differenzierung). Die Vorbehandlungsphase induzierte eine
Proliferation des Endometriums. In der zweiten Phase wurde der Grad
der endometrialen Differenzierung (Transformation) untersucht, als
die Testverbindungen verabreicht wurden. Die Levonorgestrel-Gruppe
zeigte einen McPhail-Index von 2,1 ± 0,4, während die Gruppe mit Testosteron
alleine einen McPhail-Index von 2,9 ± 0,1 aufwies. Wenn Levonorgestrel
und Testosteron zusammen verabreicht wurden, betrug der McPhail-Index
3,7 ± 0,2.
Daher wurde eine signifikant höhere
Differenzierung des Endometriums feststellt, wenn Levonorgestrel
und Testosteron zusammen verabreicht wurden, im Vergleich zu den
Gruppen, die lediglich Levonorgestrel oder Testosteron erhielten,
was darauf hinweist, dass Progestogen und Androgen eine zusätzlich transformierende
Wirkung auf das Endometriumgewebe besitzen. Es wurde keine weitere
Proliferation des Endometriums in einer der Behandlungsgruppen in
der zweiten Phase der McPhail-Untersuchung festgestellt. Dies spiegelt
den antiproliferativen Effekt von Progestogen und Androgen auf das
Endometriumgewebe wieder. Bei diesem Aufbau wurde angenommen, dass die
Wirkung der Testverbindungen auf das Endometriumgewebe die Wirkung
auf das endometriotische Gewebe anzeigt. Dies ist eine nahe liegende
Annahme, da das spätere
Gewebe im Wesentlichen identisch zum Endometriumgewebe ist.
-
Beispiel 2:
-
Es
wurde eine klinische Studie mit 200 gesunden jungen Frauen durchgeführt. 4 Gruppen
mit 50 Frauen, die ein kombiniertes orales Schwangerschaftsverhütungsmittel
verwenden, das wenigstens 30 μg
Ethinylöstradiol
enthält,
für wenigstens
19 Tage vor Beginn der Untersuchung, erhalten eine tägliche Dosis
von 20 μg
Ethinlyöstradiol
und 100 μg
Levonorgestrel oder 30 μg
Ethinlyöstradiol
und 150 μg
Levonorgestrel, entweder mit oder ohne 50 mg DHEA für 104 Tage
(15 Wochen) ohne Pausen. Vaginale Schmierblutung und Blutung werden
täglich
durch die Teilnehmerinnen in einer Aufzeichnung ausgewertet, und
die Wirkungen auf das allgemeine Wohlbefinden werden bei einer Grundlinie
und zu jedem Untersuchungsbesuch (alle 5 Wochen während der Arzneimittelverabreichung
der Untersuchung) auf einer psychometrischen Auswertungsskala ausgewertet.
Die psychometrische Auswertungsskala ist insbesondere zur Feststellung
der Unterschiede in einer Population von gesunden jungen Frauen
geeignet. Die Skala besteht aus 24 Zuständen (ruhig, schläfrig, nervös, aufgebracht,
fehlendes Selbstbewusstsein, energetisch, empfindlich, erschöpft, ausgeglichen, ruhend,
schläfrig, ängstlich,
lebendig, kränklich,
in guter Stimmung, reizbar, lethargisch, ruhig, voller Tatendrang,
optimistisch, launisch, aktiv, angespannt, traurig) sowie eine Vierpunkteskala
(ja, definitiv; ja, ein bisschen; nein, tatsächlich nicht; nein, definitiv nicht),
welche von der Frau selbst ausgewertet wird. Zusätzlich werden endokrine Messungen
in einer Untergruppe der Teilnehmerinnen durchgeführt (17-β-Östradiol,
Progesteron, Gesamttestosteron, LH, FSH, und SHBG).