KR101075929B1 - 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물을포함하는 조성물 및 자궁내막증의 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물을 사용하여 자궁내막증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조합물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물을 사용하여 자궁내막증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조합물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
자궁내막증은 자궁강 외부의 자궁내막-유사 조직의 존재를 특징으로 하며 주로 폐경전 여성에서 나타나는 병태이다. 이것은 가임 연령 여성의 2∼10%에 영향을 주고 있는 것으로 추정된다. 이러한 자궁내막-유사 조직은 생리 주기 동안 호르몬 환경을 변화시키는 정상적인 자궁내막과 동일한 방식으로 반응하여 에스트로겐 및 프로게스테론의 농도 변화에 따라 자궁내막 자체와 동일한 방식으로 조직이 성장하고 소실된다. 자궁내막증의 증상은 골반통, 생리통 및 성교통을 포함하며, 심각한 자궁내막증의 경우를 제외하고 불임과의 정확한 관계는 확실하지 않으나 종종 불임과 관련이 있는 것으로 나타난다. [자궁내막증 및 현재의 치료 방법에 대한 일반적인 고찰에 관해서는 하기 문헌을 참조하기 바란다: Olive DL. Pritts EA. (2001) New England Journal of Medicine. 345(4): 266-75]. 약물 요법과 수술 요법 및 이 두가지의 조합이 상기 질환을 근절하려는 시도에 사용되나, 다수의 경우 치유적인 치료가 되지 못하고 질환 및 그 관련 증상이 재발한다.
에스트로겐은 외자궁 조직에서의 생장과 염증을 증대시켜 골판통을 증가시키는 가장 잘 알려진 유사분열 인자이다. 폐경전 여성에서 에스트로겐의 주요 공급원, 즉 난소의 생성을 억제하거나 소위 가폐경(pseudomenopause)을 일으키는 치료를 이용하여 자궁내막증을 성공적으로 치료해 왔다. 전자의 경우, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제 유사체(GnRH 유사체)가 LH의 생성을 억제하고 뇌하수체로부터의 FSH를 더 낮게 억제하여 난소에 의한 에스트라디올의 생성을 억제한다. 순환하는 에스트라디올의 농도를 폐경 범위로 낮추는 것은 골판통 및 혈압 증상과 자궁내막 이식의 퇴화를 개선시킨다. 다나졸 및 황체 호르몬제도 이 질환의 치료에 사용된다. GnRH 유사체를 사용하는 치료는 효과적이기는 하지만 골밀도에 미치는 잠재적인 효과 때문에 6개월로 제한된다. 다나졸을 사용하는 치료도 안드로겐 부작용 때문에 제한된다.
흔한 경우는 아니지만, 환자가 현재 이용할 수 있는 의학적인 방법에 견디지 못하거나 및/또는 이에 반응하지 않을 수 있다. 또한, 재발하는 경우가 많다.
예컨대, 루프론™-데포(GnRH 유사체 루프로리드 함유)의 6개월 코스를 마치고 18개월 후, 52%의 환자만이 유의적인 통증 경감을 보였다. 나머지 환자에서 통증의 재발율은 연간 약 5∼20%(5년 누적 평균 53%에 달함)였다. 5년 재발율은 중증 자궁내막증의 경우 75%였다[Rice VM (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955: 343-352 참조]. 골반통 치료를 받은 여성에서, 증상은 통상적으로 치료의 중단 직후 비교적 빠르게 재발한다. 그러나, 의료적 처치후 얼마동안 증상의 강도가 완화된다. GnRH 작용제로 치료한 후 재발율은 다나졸과 비슷하고 둘다 외과적 절제로 얻어지는 것과 비슷하다.
최근 연구는 난소 외에 다른 에스트로겐 공급원이 자궁내막증의 발병 및 지속에 기여함을 증명하였다. 특히, 자궁내막 조직에서 높은 수준의 국소적 아로마타제 활성 및 에스트로겐 생성은 그 자체로 자궁내막증의 유지 및 병리 생리학의 핵심인 것으로 보인다. 따라서, 자궁내막증의 치료에 아로마타제 억제제가 제안되었다[Bulun 등 (2000) Human Reproduction 증보판 6(5), 413-418; Bulun 등 (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22-27].
뇌하수체로부터의 성선 자극 호르몬의 생성을 억제함으로써 계속적으로 주어지는 GnRH 유사체는 순환 에스트라디올 농도를 폐경 범위로 감소시킨다. 그러나, 아로마타제 억제제는 피드백 메카니즘, 시상하부-뇌하수체 축으로 인하여 순환 에스트라돌 농도가 떨어지면 뇌화수체가 성선 자극 호르몬을 더 생성시키고 이로써 난소에 의한 에스트로겐의 생성이 자극되어 폐경전 여성에서 혈청 에스트라디올 농도를 낮추는 것으로 예상되지 않는다. 성선 자극 호르몬, 여포 자극 호르몬(FSH)의 농도 증가로 난소에서 포낭이 형성될 수 있는 것으로 가정하였다. 프로게스틴제와 아로마타제 억제제를 동시에 사용하는 것으로 뇌하수체 성선 자극 호르몬의 급상승을 감소시킬 것으로 예상된다. 프로게스틴의 동시적 투여의 또다른 이점은 우세한 황체 호르몬제 효과로 인하여 이소성 자궁내막의 박막화를 직접 초래할 것으로 예상된다는 것이다.
에스트로겐은 자궁내막증에서 병리학적 작용을 하지만, 뼈와 같은 다수의 조직에서 보호 작용도 한다. 따라서, 에스트로겐 저하 요법을 이용한 자궁내막증의 치료는 에스트로겐의 병리학적 효과를 억제하는 외에 에스트로겐의 보호 효과를 억제함으로 인한 부작용이 있을 수 있다. 예컨대, GnRH 유사체를 사용한 자궁내막증의 치료는 에스트로겐의 수준을 감소시켜 일시적 질 출혈, 홍조, 질 건조증, 성욕 감퇴, 유방 압통, 불면증, 우울증, 흥분 및 피로, 두통, 골다공증 및 피부의 탄력 감소를 비롯한 부작용을 유발한다.
따라서, 부작용을 최소로 하면서 에스트로겐 유도 자궁내막증 증상을 억제시키는 방법이 필요하다. 아로마타제 억제제와 프로게스틴의 조합은 골 손실과 관련이 있는 몇가지 이점을 갖는 것으로 예상된다. 그러나, 이러한 조합물에 에스트로겐을 추가로 첨가하는 것은 프로게스틴만을 첨가하는 것보다 더 효과적으로 골 손실을 방지할 뿐만 아니라 프로게스틴 사용시 통상 관찰되는 출혈을 극적으로 멈춘다. 그러나, 자궁내막증 환자에게 폐경전 여성에서 아로마타제 억제제의 부분적 에스트로겐-감소 요법과 더불어 에스트로겐을 첨가하는 것은 아로마타제 억제제를 사용한 치료 효과를 감소시거나 또는 상태를 악화시킬 것으로 예상된다. 실제로, 야생형 마우스 및 아로마타제 녹아웃 마우스를 사용하여, Fang 등은 아로마타제 억제제인 레트로졸에 에스트로겐을 첨가하면 자궁내막 병변 크기가 커져 자궁내막증의 악화를 유발함을 발견하였다[Fang 등(2002) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7), 3460-3466]. 우리는 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물을 연구하였고, 아로마타제 억제제 및 프로게스틴의 조합물에 에스트 로겐을 첨가하면 예상과는 달리 놀랍게도 자궁내막증이 심한 여성에서 증상이 효과적으로 완화된다는 것을 발견하였다. 또한, 이러한 조합 요법은 온건한 홍조, 파행성 출혈 그리고 기준선 및 치료후의 둔부 및 척추 골밀도 측정 간의 유의적인 변화 없이 허용되었다.
따라서, 본 발명의 제1의 양상은 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물의 투여를 포함하는 자궁내막증의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 자궁내막증 치료용 약제의 제조에서의 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 약학적 허용 희석제 또는 담체와 혼합하여 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐을 포함하는 자궁내막증 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 약학적 조성물에서 명확을 기하기 위하여 성분은 하기와 같이 제조할 수 있다: (i) 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐은 단일 제제로 함께 혼합됨; (ii) 성분 중 2 종은 단일 제제로 함께 혼합하고, 한 성분은 별도로 조제하여 동시 또는 순차 투약함; 또는 (iii) 각 성분을 별도로 조제하여 동시 또는 순차 투약함.
본 명세서에서, 아로마타제 억제제는 효소 아로마타제를 억제함으로써 에스트로겐이 이들의 대사 전구체로부터 형성되는 것을 방지하는 화합물로서 정의한다. 아로마타제 억제제의 예는 하기 (i)∼(ix)를 포함한다:
(i) "Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, "49, 672 (1979)에 개시된 테스토락톤(17a-옥사-D-호모안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온);
(ii) "Endocrinology" 1973, 92권, 3호, 874 페이지에 개시된 화합물 안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온, 안드로스타-4,6-디엔-17β-올-3-온 아세테이트, 안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온, 4-안드로스텐-19-클로로-3,17-디온, 4-안드로스텐-3,6,17-트리온;
(iii) 독일 특허 출원 제DE 3124780호에 개시된 19-알킬화 스테로이드;
(iv) 독일 특허 출원 제DE 3124719호에 개시된 10-(1,2,-프로파디에닐)-스테로이드;
(v) 유럽 특허 출원 공개공보 제EP 100566호에 개시된 19-티오-안드로스탄 유도체;
(vi) "Endocrinology" 1977, 100권, 6호, 1684 페이지 및 미국 특허 제4,235,893호에 개시된 4-안드로스텐-4-올-3,17-디온 및 이의 에스테르;
(vii) 독일 특허 출원 제DE 3539244호에 개시된 1-메틸-15α-알킬-안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온;
(viii) 독일 특허 출원 제DE 3644358호에 개시된 10β-알키닐-4,9(11)-에스트라디엔 유도체, 및
(ix) 유럽 특허 출원 제EP 250 262호에 개시된 1,2β-메틸렌-6-메틸렌-4-안드로스텐-3,17-디온.
아로마타제 억제제의 추가의 예는 아타메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 펜트로졸, 아나스트로졸 및 보로졸을 포함한다.
더 바람직한 아로마타제 억제제는 아나스트로졸이다. 아나스트로졸은 1일 0.1∼10 mg, 바람직하게는, 0.5∼5 mg을 전달하는 용량 및/또는 스케줄로 투약될 수 있으며, 가장 바람직하게는 1일 1 mg으로 투약된다.
본 명세서에서, 프로게스틴은 프로게스테론의 작용을 일부 또는 전부 모방한 천연 또는 합성 월경전 물질로서 정의된다. 프로게스틴의 예로는 19-노르테스토스테론의 유도체, 예컨대 에스트로겐 및 고난, 및 17a-아세톡시프로게스테론(프레그난)의 유도체가 포함된다. 에스트로겐의 예로는 노르에틴드론 및 이의 아세테이트 및 에티노디올 디아세테이트가 포함된다. 고난의 예로는 노르게스트렐과 레보노르게스트렐 및 레보노르게스트렐의 안드로겐 유도체, 예컨대 데소게스트렐, 노르게스티메이트 및 게스토덴이 포함된다. 프로게스틴의 추가의 예로는 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 데소게스트렐, 노르게스티메이트 및 에틴디올 디아세테이트가 포함된다. 바람직한 프로게스틴은 레보노르게스트렐이다. 레보노르게스트렐은 1일 0.05∼0.15 mg, 바람직하게는, 0.1 mg을 전달하는 용량 및/또는 스케줄로 투약할 수 있다.
본 명세서에서, 에스트로겐은 에스트로겐 수용체에서 작용제 활성을 갖는 화합물로서 정의된다. 부분 작용제 및 완전 작용제가 고려되나, 완전 작용제가 바람직하다. 부분 작용제의 예는 타목시펜이다. 완전 작용제의 예로는 에스트로겐, 에스트라디올, 메스트라놀 및 에티닐 에스트라디올이 포함된다. 완전 작용제의 추가의 예로는 에스트로겐, 에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올이 포함된다. 바람직한 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 및 메스트라놀을 포함한다. 더 바람직한 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올이다. 에티닐 에스트라디올은 1일 0.01∼0.06 mg, 바람직하게는, 0.02 mg을 전달하는 용량 및/또는 스케줄로 투약될 수 있다.
편리하게는, 본 발명 조합물의 프로게스틴 및 에스트로겐 성분은 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는 조합 피임 환약에 의하여 제공될 수 있다. 이러한 피임 환약의 예로는 (i) 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론; (ii) 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트; (iii) 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐; (iv) 에티닐 에스트라디올 및 레보노게스트렐; (v) 에티닐 에스트라디올 및 게스토덴; (vi) 에티닐 에스트라디올 및 노르게스트렐; 및 (vii) 메스트라놀 및 노르에틴드론을 포함하는 정제가 포함된다.
바람직한 조합 피임 환약은 에티닐 에스트라디올 및 레보노게스트렐을 포함한다.
본 발명의 한 양상에서, 투약은 6개월 이상 지속된다. 그러나, 1∼2년도 고려된다. 2년 이상의 치료도 고려된다.
폐경전 여성의 치료가 가장 바람직하다. 그러나, 자궁내막증을 우려하여 현재 금기되는 에스트로겐 대체 요법이 고려되는 폐경후 여성의 치료도 고려될 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명 조합물은 전 호르몬 치료 또는 후 호르몬 치료의 하나 이상의 코스 및/또는 외과적 절제의 조합이 듣지 않는 환자를 위한 것으로 고려된다. 이러한 호르몬 요법의 에로는 GnRH 유사체를 사용한 치료가 포함된다.
'외과적 절제'라는 용어는 자궁내막증에서 유래하는 상처로 인한 유착의 용출 및/또는 자궁내막 이식물의 외과적인 제거를 의미한다. 이러한 제거는 에컨대 레이저에 의한 절제를 포함할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위하여, 조합물은 조합물의 하나 이상의 성분을 포함하나는 단일 제제 또는 다중 제제로 제공될 수 있다. 조합물의 성분들은 동시에 투여되거나, 각 성분이 상이한 시간에 투여될 수 있다. 동시 투여가 바람직하다. 조합물은 예컨대 비경구로(예컨대, 수성 또는 유성 현탁액) 또는 경구로(예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 과립, 수성 또는 유성 현탁액) 여러가지 제제로 제공될 수 있다. 조합물은 매일 투여되는 경구 이용 제제로 제공되는 것이 바람직하다. 그러나, 서방형 제제 또는 데포 또는 경피적 제제를 사용하여 조합물을 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상은 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐을 포함하는 약학적 제제, 바람직하게는 자궁내막증의 치료를 위한 약학적 제제를 제공한다.
본 발명 약학적 제제의 제조에서, 비활성의 약학적 허용 담체를 고체 또는 액체일 수 있는 본 조성물의 성분에 첨가할 수 있다. 고형 제제에는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐 및 교갑이 포함된다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕괴제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 적당한 비율의 담체와 혼합되고 소정 형상 및 크기로 압축된다.
적당한 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 락토즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
제제란 담체로서 캡슐화 물질과 활성 성분의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되며, 활성 성분(다른 담체 포함 또는 불포함)이 이와 결합하는 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑이 포함된다. 정제, 분말, 교갑 및 캡슐이 경구 투여에 적당한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.
액체형 조성물은 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 무균수 또는 활성 성분의 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적당한 액체 제제의 예로서 언급할 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 조제될 수도 있다. 경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증량제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈나트륨 및 약학적 제제 업계에 공지된 다른 현탁제와 더불어 물에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
약학적 제제는 단위 제형일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 나뉘어진다. 단위 제형은 포장된 제제, 별개량의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 패킷 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플형 분말일 수 있다. 단위 제형은 또한 캡슐, 교갑 또는 정제 자체이거나 또는 적절한 수의 임의의 이들 패킷 형태일 수 있다.
이제 본 발명을 하기의 비제한적 실시예를 참고로 예시하기로 하겠다.
자궁내막증의 치료에서 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물의 효능을 분석하기 위한 임상 시험을 설계하였다. 전에 외과적 절제 및 하나 이상의 호르몬 치료 코스의 조합에 반응을 보이지 않았던, 자궁내막증-관련 골반통이 심한 18인의 환자가 시험에 포함되었다. 환자의 연령은 23∼46세이며, 모든 환자의 난소 기능은 정상이었다. 이들 환자를 에스트로겐-함유 피임 환약, Alesse21 1일 1정[Alesse 21은 레보노르게스트렐(0.1 mg), 프로게스틴 및 에티닐 에스트라디올 (0.02mg), 에스트로겐을 함유함]과 더불어 1일 1 mg의 경구 아로마타제 억제제, 아나스트로졸[Arilnidex™]로 치료하였다. 통증의 심각성 및 부작용의 심각성에 대하여 환자를 평가하였다. 이들 18명의 환자 중, 9명의 환자가 연구를 완성시켰다.
통증
0 (무통) ∼ 10 (최대 통증) 범위의 자가 평가 비쥬얼 아날로그 통증 등급 시스템(VAS)을 사용하여 매일 기록하였다. 모든 환자의 통증 스코어는 7∼10의 기준선이었다. 표 1 및 2는 테스트에서의 통증 측정 결과를 나타낸다. 표 1은 연구를 완료한 9인의 환자에 대한 데이터를 나타내며, 표 2는 연구에서의 모든 환자에 대한 데이터를 나타내고, 각 시점에서의 환자수가 나타나 있다. 결과는 각 시점에서 환자의 통증이 유의적으로 감소되었고 최종 6개월 시점까지 진통 효과가 증가하였 다.
[표 1]
연구를 완성한 9인의 환자에 대한 평균 월별 통증 스코어
NOVA 및 이어서 뉴먼-코일스 다중 비교 테스트를 하여 통계적인 유의성을 분석하였다.
평균 통증 스코어 | 통계적인 유의성 대 전처리 |
통계적인 유의성 대 1개월째 |
|
전처리 | 8.6 | ||
1개월째 | 6.1 | p<0.01 | |
2개월째 | 5.3 | p<0.001 | p<0.05 |
6개월째 | 4.6 | p<0.0005 |
주요 통증 스코어1 | 환자의 수 | |
전처리 | 8.3 | 15 |
1개월째 | 5.8 | 14 |
2개월째 | 5.2 | 14 |
6개월째 | 4.6 | 9 |
1모든 결과는 서로 통계적인 유의성을 나타내었다.
부작용
진찰시에 부작용을 파악하여 환자 카드에 기록하였다. 모니터링된 잠재적인 부작용은 허용 불가능성(즉, 하이포에스트로겐 징후 부족, 예를 들어, GnRH 치료와 관련된 것, 예컨대 일시적 질 출혈, 홍조, 질 건조증, 성욕 감퇴, 유방 압통, 불면증, 우울증, 흥분 및 피로, 두통, 골다공증, 파행성 출혈 및 피부 탄력 감소) 및 안전성 문제(즉, 성선 자극 호르몬의 급상승으로 난소 자극 및 포낭 형성이 유도되고 골밀도 크기가 보존됨)가 포함되었다.
가장 일관되게 관찰되는 부작용은 온건한 홍조 및 파행성 출혈이었으며, 파행성 출혈은 거의 에스트로겐-함유 피임 환약의 의도하지 않은 방해 작용의 결과로서만 일부 환자에서 일어났다.
DEXA 치료 후 둔부 및 척추의 골밀도과 기준선 사이에서 유의적인 변화가 검출되지 않았다.
FSH, LH, 에스트라디올 및 오에스트론을 월별 측정한 결과 기준선으로부터 유의적인 변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 성선 자극 호르몬의 급상승은 관찰되지 않았다.
따라서, 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물로, 부작용 프로필이 비교적 양호하면서 자궁내막증 증상이 효과적으로 치료된다.
Claims (10)
- 아로마타제 억제제, 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물을 포함하는 자궁내막증 치료용 약학 조성물로서, 아로마타제 억제제는 아나스트로졸이고, 프로게스틴은 레보노르게스트렐이며, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올인 것인 약학 조성물.
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