PL214680B1 - Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy - Google Patents
Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozyInfo
- Publication number
- PL214680B1 PL214680B1 PL377939A PL37793904A PL214680B1 PL 214680 B1 PL214680 B1 PL 214680B1 PL 377939 A PL377939 A PL 377939A PL 37793904 A PL37793904 A PL 37793904A PL 214680 B1 PL214680 B1 PL 214680B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- combination
- endometriosis
- estrogen
- aromatase inhibitor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
Endometrioza charakteryzuje się obecnością poza jamą macicy implantowanych grudek tkanki podobnej do śluzówki macicy i jest stanem obserwowanym głównie u kobiet przed menopauzą. Szacuje się, że dotyka ona między 2-10% kobiet w wieku rozrodczym. Ta tkanka podobna do śluzówki macicy odpowiada na zmiany w otoczeniu hormonalnym podczas cyklu miesiączkowego w taki sam sposób jak normalna śluzówka macicy tak, że w miarę jak zmieniają się stężenia estrogenu i progesteronu, tkanka rośnie i złuszcza się w taki sam sposób jak sama śluzówka macicy. Objawy endometriozy obejmują dolegliwości bólowe w miednicy małej, bolesne miesiączkowanie i bolesne spółkowanie, i często stwierdza się ją w powiązaniu z niepłodnością, chociaż jej ścisły związek z niepłodnością, z wyjątkiem ciężkiej endometriozy, jest niepewny. [Przegląd ogólny endometriozy i aktualnych strategii leczenia - patrz: Olive DL, Pritts EA, (2001) New England Journal of Medicine 345(4):266-75]. Usiłując wykorzenić chorobę stosuje się zarówno podejścia medyczne i chirurgiczne, oraz kombinację obu z nich, jednak w wielu przypadkach leczenie nie uzdrawia, a choroba i związane z nią objawy powracają.
Estrogen to najlepiej określony mitogen, który w tej tkance pozamacicznej wzmaga wzrost i zapalenie, przyczyniając się do zwiększonego bólu w miednicy małej. Do pomyślnego leczenia endometriozy stosowano terapie, które hamują główne źródło wytwarzania estrogenu u kobiet przed menopauzą, mianowicie jajniki, albo które stwarzają tak zwaną pseudo-menopauzę. W tej poprzedniej klasie, analogi agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (analogi GnRH) hamują wytwarzanie LH i w mniejszym stopniu FSH z przysadki, prowadząc do zahamowania wytwarzania estradiolu przez jajniki. To obniżanie stężeń estradiolu w krążeniu do zakresu typowego po menopauzie powoduje poprawę objawów bólu w miednicy i ciśnienia oraz ustępowanie wszczepiających się fragmentów śluzówki macicy. Do leczenia choroby stosuje się także danazol i progestageny. Kuracja analogami GnRH, chociaż skuteczna, jest ograniczona do 6 miesięcy ze względu na potencjalne działanie na gęstość mineralną kości. Leczenie danazolem jest także ograniczone ze względu na jego androgenne działania uboczne.
Nierzadko pacjentki nie mogą tolerować i/lub reagować na obecnie dostępne podejścia medyczne. Dodatkowo, częstość nawrotów choroby jest wysoka.
Na przykład, 18 miesięcy po zakończeniu 6-miesięcznej kuracji przy użyciu Lupron™-depot (który zawiera agonistę GnRH leuprolid), tylko 52% pacjentek doświadczało znaczącego usunięcia bólu. Współczynnik nawrotu bólu u reszty pacjentek wynosił w przybliżeniu 5-20% na rok (osiągając przeciętny skumulowany współczynnik nawrotu po 5 latach równy 53%). W ciężkich postaciach endometriozy współczynnik nawrotu po 5 latach wynosił aż 75% [patrz Rice VM (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955:343-352]. U kobiet leczonych na ból w miednicy, po zaprzestaniu terapii objawy zazwyczaj dość szybko powracają. Jednak przez pewien okres czasu po leczeniu medycznym intensywność objawów jest mniej ciężka. Współczynniki nawrotu po leczeniu agonistami GnRH są podobne do współczynników po leczeniu danazolem, i wszystkie one są podobne do współczynników uzyskiwanych przy wycięciu chirurgicznym.
Niedawne prace wykazały, że do rozwoju i ciągłej obecności endometriozy, oprócz jajników, przyczyniają się inne źródła estrogenów. W szczególności, kluczowe dla utrzymania i patofizjologii endometriozy wydają się być wysokie poziomy miejscowej aktywności aromatazy i wytwarzania estrogenów w samej tkance śluzówki macicy. Tak więc, do leczenia endometriozy sugerowano inhibitory aromatazy [Bulun i in. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418; Bulun i in. (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22-27],
W publikacji zgłoszenia patentowego nr US 2002/0156059 A1 (Elliesen) ujawniono kombinację inhibitora aromatazy, takiego jak atamestan, formestan, pentrozol, fadrozol, anastrozol lub worozol, z estrogenem i gestagenem. Estrogenem może być estrogen naturalny lub syntetyczny, taki jak etynyloestradiol, a gestagenem może być dezogestrel, lewonorgestrel, noretisteron lub octan noretisteronu. Celem tego wynalazku było dostarczenie estrogenowej terapii zastępczej bez podwyższania zagrożenia rakiem sutka.
Zważywszy, że przywołana powyżej publikacja Bulun i in. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418, pouczała o potrzebie antagonizowania działania estrogenów przy leczeniu endometriozy, znawca nie miałby motywacji do łączenia pouczeń z obu publikacji wspomnianych w tym akapicie
PL 214 680 B1 niniejszego opisu. Zatem US 2002/0156059 A1 nie szkodzi nowości ani nieoczywistości rozwiązania według niniejszego wynalazku.
W publikacji patentu USA nr 5550107 (Labrie) ujawniono kombinację antyestrogenu z progestagenem i inhibitorem aromatazy do leczenia raka sutka oraz raka śluzówki macicy. Progestagenem może być lewonorgestrel, dezogestrel lub noretindron. Antyestrogenem może być również tamoksyfen, który wykazuje pewną aktywność agonistyczną, a zatem mieści się także w aktualnej definicji estrogenów. Patent 5550107 nie ujawnia jednak takiej kombinacji, jaką określa zastrzeżenie patentowe niniejszego wynalazku.
Podawane ciągle analogi GnRH przez zahamowanie wytwarzania gonadotropin z przysadki zmniejszają stężenia estradiolu w krążeniu do zakresu typowego po menopauzie. Nie można jednak oczekiwać, żeby inhibitory aromatazy obniżały stężenia estradiolu w surowicy u kobiet przed menopauzą ze względu na mechanizm sprzężenia zwrotnego, oś podwzgórze-przysadka, tak że gdy spadają stężenia estradiolu w krążeniu, to przysadka wytwarza więcej gonadotropin, które z kolei stymulują wytwarzanie estrogenu przez jajniki. Postawiono hipotezę, że zwiększone stężenia gonadotropiny, hormonu folikulotropowego (FSH) mogą powodować tworzenie torbieli w jajniku. Należałoby oczekiwać, że towarzyszące stosowanie środka progestagenowego z inhibitorem aromatazy zmniejszy ten gwałtowny napływ gonadotropin z przysadki. Inną korzyścią z towarzyszącego podawania progestagenu jest to, że należałoby oczekiwać bezpośredniego pocienienia miejscowo obfitej śluzówki macicy wskutek dominującego działania progestagennego.
Chociaż w endometriozie estrogen odgrywa rolę patologiczną, to ma także działanie ochronne na szereg tkanek, takich jak kości. Tak więc, leczenie endometriozy terapiami obniżającymi estrogeny może mieć skutek uboczny wskutek hamowania działania ochronnego estrogenu, oprócz hamowania działań patologicznych estrogenu. Na przykład, leczenie endometriozy przy użyciu analogów GnRH prowadzi do kastracyjnych poziomów estrogenu, powodując skutki uboczne obejmujące przemijające krwawienie z pochwy, uderzenia krwi do twarzy, suchość pochwy, zmniejszony popęd, tkliwość dotykową sutków, bezsenność, przygnębienie, drażliwość i zmęczenie, ból głowy, osteoporozę, i zmniejszoną elastyczność skóry.
Zatem potrzebne są strategie, które hamują kierowane przez estrogen objawy endometriozy przy jak najmniejszych skutkach ubocznych. Należałoby oczekiwać, że kombinacja inhibitora aromatazy z progestagenem będzie mieć pewne zalety w odniesieniu do utraty kości. Jednak dalsze dodanie do tej kombinacji estrogenu nie tylko zapobiegałoby utracie kości bardziej skutecznie niż dodanie samego progestagenu, ale także należałoby oczekiwać zatrzymania nieregularnego krwawienia powszechnie obserwowanego przy progestagenach. Należałoby jednak oczekiwać, że w przypadku pacjentek mających endometriozę dodanie estrogenu w kombinacji z terapią inhibitorem aromatazy częściowo redukującą estrogen u kobiet przed menopauzą zaostrzy stan lub zmniejszy skuteczność leczenia inhibitorem aromatazy. Rzeczywiście, stosując model endometriozy w badaniach na myszach typu dzikiego i myszach ze znokautowanym genem aromatazy Fang i in. stwierdzili, że dodanie estrogenu do inhibitora aromatazy letrozolu spowodowało powiększenie endometriotycznych zmian chorobowych, i tak zaostrzyło endometriozę [Fang i in. (2002) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7), 3460- 3466].
Twórcy niniejszego wynalazku badali kombinację anastrozolu jako inhibitora aromatazy, lewonorgestrelu jako progestagenu oraz etynyloestradiolu jako estrogenu, i niespodziewanie stwierdzili, że dodanie estrogenu do kombinacji inhibitora aromatazy i progestagenu, wbrew oczekiwaniom, powoduje skuteczne łagodzenie objawów u kobiet mających ciężką endometriozę. Ponadto, ta terapia skojarzona była dobrze tolerowana, przy występowaniu tylko łagodnych uderzeń krwi do twarzy, nieregularnego plamienia, a bez znaczących zmian między wynikami pomiarów gęstości kości biodrowej i kręgosłupa początkowymi i po leczeniu.
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
W niniejszym opisie inhibitor aromatazy jest zdefiniowany jako związek, który zapobiega tworzeniu estrogenów powstających z ich prekursorów metabolicznych, przez zahamowanie enzymu aromatazy. Inhibitor aromatazy dla celów niniejszego wynalazku stanowi anastrozol. Anastrozol można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,1 a 10 mg/dzień, korzystnie, między 0,5 i 5 mg/dzień, najkorzystniej anastrozol podaje się w ilości 1 mg/dzień.
W niniejszym opisie progestagen jest zdefiniowany jako naturalna lub syntetyczna substancja progestagenna, która naśladuje niektóre lub wszystkie działania progesteronu. Progestagen dla celów
PL 214 680 B1 niniejszego wynalazku stanowi lewonorgestrel. Lewonorgestrel można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,05 i 0,15 mg/dzień, korzystnie 0,1 mg/dzień. W niniejszym opisie estrogeny są zdefiniowane jako związki, które mają aktywność agonistyczną na receptorze estrogenowym. Estrogen dla celów niniejszego wynalazku stanowi etynyloestradiol. Etynyloestradiol można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,01 i 0,06 mg/dzień, korzystnie 0,02 mg/dzień.
Dla uniknięcia wątpliwości, w kombinacji składniki mogą być przygotowane, jak następuje:
(i) inhibitor aromatazy, progestagen i estrogen zmieszane razem w pojedynczym preparacie;
(ii) dwa z składników zmieszane razem w pojedynczym preparacie i jeden składnik przygotowany oddzielnie, do dawkowania równocześnie lub po kolei; lub (iii) każdy ze składników przygotowany oddzielnie, do dawkowania równocześnie lub po kolei.
Dogodnie składniki progestagenowy i estrogenowy kombinacji według wynalazku mogą być zapewniane przez skojarzoną pigułkę antykoncepcyjną zawierającą etynyloestradiol i lewonorgestrel.
Podawanie dokonywane jest ciągle, przez co najmniej 6 miesięcy. Jednak przewiduje się także leczenie przez 1 do 2 lat. Rozważa się także leczenie przez więcej niż 2 lata.
Najbardziej korzystne jest leczenie kobiet przed menopauzą, jednak można także rozważać leczenie tych kobiet po menopauzie, dla których można byłoby rozważać estrogenową terapię zastępczą, chociaż obecnie jest przeciwwskazana wskutek kwestii związanych z endometriozą.
Rozważa się stosowanie kombinacji według wynalazku dla pacjentek, które są oporne na kombinację wycięcia chirurgicznego i/lub jednej lub więcej kuracji uprzedniego lub następczego leczenia hormonalnego. Przykłady takiej terapii hormonalnej obejmują leczenie analogami GnRH.
Określenie „wycięcie chirurgiczne” odnosi się do chirurgicznego usunięcia implantów endometriotycznych i/lub usunięcia zrostów powodowanych przez bliznowacenie wskutek endometriozy. Takie usunięcie mogłoby obejmować usunięcie na przykład laserem.
Kombinację można zapewnić w postaci pojedynczego preparatu lub w wielu preparatach, zawierających jeden lub więcej składników kombinacji. Podawanie składników kombinacji może odbywać się równocześnie, albo każdy ze składników może być podawany w różnych momentach. Korzystne jest podawanie równoczesne. Kombinację można zapewniać w rozmaitych preparatach, takich jak pozajelitowe (np. zawiesiny wodne lub olejowe) lub doustne (np., tabletki, proszki, kapsułki, granulat, zawiesiny wodne lub olejowe). Korzystnie, kombinację zapewnia się w preparacie dostępnym doustnie do podawania codziennie. Jednak do podawania kombinacji można także stosować preparat o powolnym uwalnianiu lub depot lub preparaty przezskórne.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych do składników kombinacji można dodawać obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulat dyspergowalny, kapsułki i opłatki.
Nośnikiem stałym może być jedna lub więcej substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, środki nadające rozpuszczalność, środki smarujące, środki zawieszające, środki wiążące, lub środki powodujące rozpad tabletek; może on także stanowić materiał zamykający.
W proszkach nośnik stanowi rozdrobnioną substancję stałą, która znajduje się w mieszaninie z rozdrobnionym składnikiem aktywnym. W tabletkach składnik aktywny miesza się w przydatnych proporcjach z nośnikiem mającym niezbędne właściwości wiążące i zgniata do pożądanego kształtu i rozmiaru.
Przydatne nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktozę, cukier, pektynę, dekstrynę, skrobię, gumę tragakantową, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe.
Określenie preparat ma obejmować mieszaninę składnika aktywnego z materiałem zamykającym jako nośnikiem zapewniającym kapsułkę, w której składnik aktywny (z innymi nośnikami lub bez) jest otoczony przez nośnik, który jest zatem w połączeniu z nim. Podobnie, to określenie obejmuje opłatki. Tabletki, proszki, opłatki, i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postacie dawkowania przydatne do podawania doustnego.
Kompozycje w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny oraz emulsje. Jako przykład preparatów ciekłych przydatnych do podawania pozajelitowego można wymienić jałowe roztwory związków aktywnych w wodzie lub mieszaninie woda-glikol propylenowy. Kompozycje ciekłe można także przygotowywać w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Wodne roztwory do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczanie składnika aktywnego w wodzie i dodawanie przydatnych środków barwiących, środków zapachowych, stabilizatorów, i środków zagęszczających, zależnie od potrzeby. Wodne zawiesiny do stosowania doustnego można wytwarzać przez dyspergowanie
PL 214 680 B1 rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie razem z materiałem lepkim, takim jak naturalne i syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i innymi środkami zawieszającymi, które są znane w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.
Preparat farmaceutyczny może znajdować się w jednostkowej postaci dawkowania. W takiej postaci, kompozycja jest podzielona na dawki jednostkowe zawierające właściwe ilości składnika aktywnego. Jednostkową postacią dawkowania może być pakiet preparatu, gdzie pakiet zawiera oddzielne ilości preparatów, na przykład, opakowane tabletki, kapsułki, i proszki w fiolkach lub ampułkach. Jednostkową postacią dawkowania może także być sama kapsułka, opłatek, lub tabletka, albo może nią być odpowiednia liczba dowolnych z tych postaci opakowanych.
Obecnie wynalazek zostanie zilustrowany odniesieniem do następującego przykładu.
Zaplanowano test kliniczny w celu oceny skuteczności kombinacji inhibitora aromatazy, progestagenu i estrogenu przy leczeniu endometriozy. Do testu włączono 18 pacjentek cierpiących na ciężki ból w miednicy związany z endometriozą, które poprzednio nie reagowały na kombinację wycięcia chirurgicznego i jednej lub więcej kuracji leczenia hormonalnego. Pacjentki były w zakresie wiekowym od 23 do 46 lat, i wszystkie miały normalne działanie jajników. Te pacjentki leczono doustnym inhibitorem aromatazy, anastrozolem [Arimidex™], w ilości 1 mg/dzień w kombinacji z pigułką antykoncepcyjną zawierającą estrogen, Alesse 21™, jedna tabletka na dzień [Alesse 21™ zawiera lewonorgestrel (0,1 mg) jako progestagen, oraz etynyloestradiol (0,02 mg) jako estrogen]. U pacjentek oceniano ciężkość bólu i ciężkość skutków ubocznych. Spośród tych 18 pacjentek badanie ukończyło 9 pacjentek.
Ból
System samooceny przez analogię wizualną (VAS, ang. visual analog system) zastosowano do oceny punktowej bólu, o ciężkości zmieniającej się od 0 (bez bólu) do 10 (największy ból), którą rejestrowano codziennie. Wszystkie pacjentki miały wyjściową ocenę punktową bólu między 7 i 10. Tabele 1 i 2 pokazują wyniki pomiarów bólu w teście. Tabela 1 pokazuje dane dla 9 pacjentek, które ukończyły badanie, Tabela 2 pokazuje dane dla wszystkich pacjentek objętych badaniem, przy czym w każdym punkcie czasowym podana jest liczba pacjentek. Wyniki pokazują znaczące zmniejszenie bólu u pacjentek w każdym punkcie czasowym, ze wzrostem usuwania bólu aż do końcowego punktu czasowego 6 miesiąca.
T a b e l a 1
Uśrednione miesięczne oceny punktowe bólu dla 9 pacjentek, które ukończyły badanie.
Istotność statystyczną oceniano metodą ANOVA, a następnie testem porównań wielokrotnych Newmana-Keulsa
Średnia ocena punktowa bólu | Istotność statystyczna w stosunku do przed leczeniem | Istotność statystyczna w stosunku do 1 miesiąca | |
Przed leczeniem | 8,6 | ||
1 miesiąc | 6,1 | p<0,01 | |
2 miesiąc | 5,3 | p<0,001 | p<0,05 |
6 miesiąc | 4,6 | p<0,0005 |
T a b e l a 2
Uśrednione miesięczne oceny punktowe bólu dla wszystkich pacjentek objętych testem
Średnia ocena punktowa bólu1 | Liczba pacjentek | |
Przed leczeniem | 8,3 | 15 |
1 miesiąc | 5,8 | 14 |
2 miesiąc | 5,2 | 14 |
6 miesiąc | 4,6 | 9 |
1 Wszystkie wyniki wykazały istotność statystyczną między sobą.
PL 214 680 B1
Skutki uboczne
Skutki uboczne wyłapywano w trakcie planowych wizyt i rejestrowano w kartach pacjentek. Potencjalne skutki uboczne, które kontrolowano, obejmowały brak tolerancji (tj. brak objawów niedoboru estrogenów, na przykład objawów związanych z leczeniem GnRH, takich jak przemijające krwawienie z pochwy, uderzenia krwi do twarzy, suchość pochwy, zmniejszony popęd, tkliwość dotykową sutków, bezsenność, przygnębienie, drażliwość i zmęczenie, ból głowy, osteoporozę, nieregularne plamienie i zmniejszoną elastyczność skóry) oraz kwestie bezpieczeństwa (tj. brak nagłego przypływu gonadotropin prowadzącego do stymulacji jajników i tworzenia torbieli oraz zachowane wartości pomiarów gęstości kości).
Najbardziej spójnie rejestrowane skutki uboczne stanowiły łagodne uderzenia krwi do twarzy i nieregularne plamienie, chociaż nieregularne plamienie występowało u nielicznych pacjentek niemal wyłącznie wskutek nieumyślnego przerywania stosowania pigułki antykoncepcyjnej zawierającej estrogen.
Nie wykryto znaczących zmian między wynikami pomiarów DEXA gęstości kości biodrowej i kręgosłupa początkowymi i po leczeniu.
Comiesięczne pomiary FSH, LH, estradiolu i estronu nie wykazały znaczących odmienności od wyników początkowych. Nie zaobserwowano zatem gwałtownego napływu gonadotropin.
A zatem kombinacja anastrozolu, etynyloestradiolu i lewonorgestrelu daje skuteczne leczenie objawów endometriozy, przy profilu względnie łagodnych skutków ubocznych.
Claims (1)
- Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0302572.3A GB0302572D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-02-05 | Method of treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL377939A1 PL377939A1 (pl) | 2006-02-20 |
PL214680B1 true PL214680B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=9952433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL377939A PL214680B1 (pl) | 2003-02-05 | 2004-02-03 | Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7910570B2 (pl) |
EP (2) | EP1589976B1 (pl) |
JP (2) | JP4658918B2 (pl) |
KR (1) | KR101075929B1 (pl) |
CN (1) | CN100393360C (pl) |
AR (1) | AR043013A1 (pl) |
AT (1) | ATE374612T1 (pl) |
AU (1) | AU2004210184B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0407039A (pl) |
CA (1) | CA2513910C (pl) |
CO (1) | CO5580789A2 (pl) |
CY (1) | CY1107816T1 (pl) |
DE (1) | DE602004009288T2 (pl) |
DK (1) | DK1589976T3 (pl) |
ES (1) | ES2293215T3 (pl) |
GB (1) | GB0302572D0 (pl) |
HK (1) | HK1082918A1 (pl) |
IL (1) | IL169583A0 (pl) |
IS (1) | IS2547B (pl) |
MX (1) | MXPA05008347A (pl) |
MY (1) | MY140723A (pl) |
NO (1) | NO20053626L (pl) |
NZ (1) | NZ541222A (pl) |
PL (1) | PL214680B1 (pl) |
PT (1) | PT1589976E (pl) |
RU (2) | RU2360681C2 (pl) |
TW (1) | TWI354556B (pl) |
UA (1) | UA80741C2 (pl) |
WO (1) | WO2004069260A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200506221B (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
CA2585832A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Wayne State University | Use of aromatase inhibitors for endometrial thinning in preparation for surgical procedures on the endometrial cavity and uterus |
US20100292150A1 (en) * | 2007-12-10 | 2010-11-18 | Meditrina Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Menorrhagia with Aromatase Inhibitor |
DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
EP2476409A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | Université Catholique De Louvain | Implant comprising a core and a tube encasing the core |
RU2541089C1 (ru) * | 2013-11-22 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательски институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза |
GB201614179D0 (en) * | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
KR20240076617A (ko) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | 성균관대학교산학협력단 | 디프레닐로로볼을 유효성분으로 포함하는 자궁내막증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
EP0462189B1 (en) * | 1989-03-10 | 1995-09-27 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
JP2602456B2 (ja) | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
WO1999063973A2 (en) | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Endorecherche, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES FOR ANDROST-5-ENE-3β,17β-DIOL |
US6265393B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
WO2002030355A2 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
DK1377298T3 (da) | 2001-01-26 | 2007-01-02 | Pfizer Italia Srl | Exemestan til behandling af hormon-afhængige lidelser |
AU2002240949A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combined preparations containing aromatase inhibitors and substances having an estrogen effect in addition to the use thereof for producing a medicament for estrogen-replacement-therapy |
GB0120147D0 (en) | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
WO2003017974A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method |
AU2002342163B2 (en) | 2001-11-06 | 2007-11-08 | Laboratoires Serono Sa | Methods of treating endometreosis |
EP1469861A1 (en) | 2002-01-22 | 2004-10-27 | Akzo Nobel N.V. | Tibolone in the treatment of complaints associated with the administration of drugs which prevent the synthesis of endogenous estrogen |
AU2003213956A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Jencap Research Ltd. | Improved hormone replacement therapy |
WO2003082336A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jencap Research Ltd. | Female birth control method |
AU2003213957A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Jencap Research Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male |
US20040120956A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-06-24 | Song Xiao-Yu R. | CNGH0004 polypeptides, antibodies, compositions, methods and uses |
GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
-
2003
- 2003-02-05 GB GBGB0302572.3A patent/GB0302572D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-01-29 TW TW093101969A patent/TWI354556B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 NZ NZ541222A patent/NZ541222A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 US US10/543,584 patent/US7910570B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 DK DK04707574T patent/DK1589976T3/da active
- 2004-02-03 AT AT04707574T patent/ATE374612T1/de active
- 2004-02-03 AR ARP040100329A patent/AR043013A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-03 WO PCT/GB2004/000414 patent/WO2004069260A1/en active IP Right Grant
- 2004-02-03 PT PT04707574T patent/PT1589976E/pt unknown
- 2004-02-03 EP EP04707574A patent/EP1589976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 AU AU2004210184A patent/AU2004210184B2/en not_active Ceased
- 2004-02-03 BR BR0407039-9A patent/BRPI0407039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 CA CA2513910A patent/CA2513910C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 MX MXPA05008347A patent/MXPA05008347A/es active IP Right Grant
- 2004-02-03 DE DE602004009288T patent/DE602004009288T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 CN CNB2004800035630A patent/CN100393360C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 PL PL377939A patent/PL214680B1/pl unknown
- 2004-02-03 EP EP07016253A patent/EP1857111A3/en not_active Withdrawn
- 2004-02-03 KR KR1020057014375A patent/KR101075929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 JP JP2006502229A patent/JP4658918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 ES ES04707574T patent/ES2293215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 RU RU2005127667/15A patent/RU2360681C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-04 MY MYPI20040307A patent/MY140723A/en unknown
- 2004-03-02 UA UAA200508473A patent/UA80741C2/uk unknown
-
2005
- 2005-07-07 IL IL169583A patent/IL169583A0/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 NO NO20053626A patent/NO20053626L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-01 CO CO05075357A patent/CO5580789A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-03 ZA ZA200506221A patent/ZA200506221B/en unknown
- 2005-08-30 IS IS8008A patent/IS2547B/is unknown
-
2006
- 2006-03-06 HK HK06102877A patent/HK1082918A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-29 CY CY20071101527T patent/CY1107816T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-25 RU RU2008138166/15A patent/RU2008138166A/ru not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-09-20 US US12/886,269 patent/US20110009373A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-07 JP JP2010227516A patent/JP2011001388A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20110009373A1 (en) | Composition comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen and its use for the treatment of endometriosis | |
US20120015917A1 (en) | Use of Estrogenic Compounds in Combination with Progestogenic Compounds in Hormone-Replacement Therapy | |
US6265393B1 (en) | Prevention of endometriosis signs or symptons | |
HU221589B (hu) | Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
HU221169B1 (en) | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same | |
JP2010508275A (ja) | 用量漸増長期サイクル治療プログラムを利用するホルモン処置の方法 | |
HU214598B (hu) | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
IL154975A (en) | Use of progestins to prevent and treat hormone-dependent diseases | |
US20050222100A1 (en) | Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients comprising tibolone and a serm | |
EP1029868A1 (en) | Hysteromyoma remedy containing dienogest as the active ingredient | |
US20050124592A1 (en) | Tibolone in the treatment of complaints associated with the administration of drugs which prevent the synthesis of endogenous estrogen | |
EA007529B1 (ru) | Применение антипрогестинов для профилактики и лечения гормонозависимых заболеваний |