PL214680B1 - Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy - Google Patents
Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozyInfo
- Publication number
- PL214680B1 PL214680B1 PL377939A PL37793904A PL214680B1 PL 214680 B1 PL214680 B1 PL 214680B1 PL 377939 A PL377939 A PL 377939A PL 37793904 A PL37793904 A PL 37793904A PL 214680 B1 PL214680 B1 PL 214680B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- combination
- endometriosis
- estrogen
- aromatase inhibitor
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title abstract description 34
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title abstract description 21
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 18
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 16
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 10
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002826 levonorgestrel and ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 32
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 8
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- -1 pentrozole Chemical compound 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 3
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 3
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010029421 Nipple pain Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000037416 cystogenesis Effects 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000016216 Choristoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
Endometrioza charakteryzuje się obecnością poza jamą macicy implantowanych grudek tkanki podobnej do śluzówki macicy i jest stanem obserwowanym głównie u kobiet przed menopauzą. Szacuje się, że dotyka ona między 2-10% kobiet w wieku rozrodczym. Ta tkanka podobna do śluzówki macicy odpowiada na zmiany w otoczeniu hormonalnym podczas cyklu miesiączkowego w taki sam sposób jak normalna śluzówka macicy tak, że w miarę jak zmieniają się stężenia estrogenu i progesteronu, tkanka rośnie i złuszcza się w taki sam sposób jak sama śluzówka macicy. Objawy endometriozy obejmują dolegliwości bólowe w miednicy małej, bolesne miesiączkowanie i bolesne spółkowanie, i często stwierdza się ją w powiązaniu z niepłodnością, chociaż jej ścisły związek z niepłodnością, z wyjątkiem ciężkiej endometriozy, jest niepewny. [Przegląd ogólny endometriozy i aktualnych strategii leczenia - patrz: Olive DL, Pritts EA, (2001) New England Journal of Medicine 345(4):266-75]. Usiłując wykorzenić chorobę stosuje się zarówno podejścia medyczne i chirurgiczne, oraz kombinację obu z nich, jednak w wielu przypadkach leczenie nie uzdrawia, a choroba i związane z nią objawy powracają.
Estrogen to najlepiej określony mitogen, który w tej tkance pozamacicznej wzmaga wzrost i zapalenie, przyczyniając się do zwiększonego bólu w miednicy małej. Do pomyślnego leczenia endometriozy stosowano terapie, które hamują główne źródło wytwarzania estrogenu u kobiet przed menopauzą, mianowicie jajniki, albo które stwarzają tak zwaną pseudo-menopauzę. W tej poprzedniej klasie, analogi agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (analogi GnRH) hamują wytwarzanie LH i w mniejszym stopniu FSH z przysadki, prowadząc do zahamowania wytwarzania estradiolu przez jajniki. To obniżanie stężeń estradiolu w krążeniu do zakresu typowego po menopauzie powoduje poprawę objawów bólu w miednicy i ciśnienia oraz ustępowanie wszczepiających się fragmentów śluzówki macicy. Do leczenia choroby stosuje się także danazol i progestageny. Kuracja analogami GnRH, chociaż skuteczna, jest ograniczona do 6 miesięcy ze względu na potencjalne działanie na gęstość mineralną kości. Leczenie danazolem jest także ograniczone ze względu na jego androgenne działania uboczne.
Nierzadko pacjentki nie mogą tolerować i/lub reagować na obecnie dostępne podejścia medyczne. Dodatkowo, częstość nawrotów choroby jest wysoka.
Na przykład, 18 miesięcy po zakończeniu 6-miesięcznej kuracji przy użyciu Lupron™-depot (który zawiera agonistę GnRH leuprolid), tylko 52% pacjentek doświadczało znaczącego usunięcia bólu. Współczynnik nawrotu bólu u reszty pacjentek wynosił w przybliżeniu 5-20% na rok (osiągając przeciętny skumulowany współczynnik nawrotu po 5 latach równy 53%). W ciężkich postaciach endometriozy współczynnik nawrotu po 5 latach wynosił aż 75% [patrz Rice VM (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955:343-352]. U kobiet leczonych na ból w miednicy, po zaprzestaniu terapii objawy zazwyczaj dość szybko powracają. Jednak przez pewien okres czasu po leczeniu medycznym intensywność objawów jest mniej ciężka. Współczynniki nawrotu po leczeniu agonistami GnRH są podobne do współczynników po leczeniu danazolem, i wszystkie one są podobne do współczynników uzyskiwanych przy wycięciu chirurgicznym.
Niedawne prace wykazały, że do rozwoju i ciągłej obecności endometriozy, oprócz jajników, przyczyniają się inne źródła estrogenów. W szczególności, kluczowe dla utrzymania i patofizjologii endometriozy wydają się być wysokie poziomy miejscowej aktywności aromatazy i wytwarzania estrogenów w samej tkance śluzówki macicy. Tak więc, do leczenia endometriozy sugerowano inhibitory aromatazy [Bulun i in. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418; Bulun i in. (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22-27],
W publikacji zgłoszenia patentowego nr US 2002/0156059 A1 (Elliesen) ujawniono kombinację inhibitora aromatazy, takiego jak atamestan, formestan, pentrozol, fadrozol, anastrozol lub worozol, z estrogenem i gestagenem. Estrogenem może być estrogen naturalny lub syntetyczny, taki jak etynyloestradiol, a gestagenem może być dezogestrel, lewonorgestrel, noretisteron lub octan noretisteronu. Celem tego wynalazku było dostarczenie estrogenowej terapii zastępczej bez podwyższania zagrożenia rakiem sutka.
Zważywszy, że przywołana powyżej publikacja Bulun i in. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418, pouczała o potrzebie antagonizowania działania estrogenów przy leczeniu endometriozy, znawca nie miałby motywacji do łączenia pouczeń z obu publikacji wspomnianych w tym akapicie
PL 214 680 B1 niniejszego opisu. Zatem US 2002/0156059 A1 nie szkodzi nowości ani nieoczywistości rozwiązania według niniejszego wynalazku.
W publikacji patentu USA nr 5550107 (Labrie) ujawniono kombinację antyestrogenu z progestagenem i inhibitorem aromatazy do leczenia raka sutka oraz raka śluzówki macicy. Progestagenem może być lewonorgestrel, dezogestrel lub noretindron. Antyestrogenem może być również tamoksyfen, który wykazuje pewną aktywność agonistyczną, a zatem mieści się także w aktualnej definicji estrogenów. Patent 5550107 nie ujawnia jednak takiej kombinacji, jaką określa zastrzeżenie patentowe niniejszego wynalazku.
Podawane ciągle analogi GnRH przez zahamowanie wytwarzania gonadotropin z przysadki zmniejszają stężenia estradiolu w krążeniu do zakresu typowego po menopauzie. Nie można jednak oczekiwać, żeby inhibitory aromatazy obniżały stężenia estradiolu w surowicy u kobiet przed menopauzą ze względu na mechanizm sprzężenia zwrotnego, oś podwzgórze-przysadka, tak że gdy spadają stężenia estradiolu w krążeniu, to przysadka wytwarza więcej gonadotropin, które z kolei stymulują wytwarzanie estrogenu przez jajniki. Postawiono hipotezę, że zwiększone stężenia gonadotropiny, hormonu folikulotropowego (FSH) mogą powodować tworzenie torbieli w jajniku. Należałoby oczekiwać, że towarzyszące stosowanie środka progestagenowego z inhibitorem aromatazy zmniejszy ten gwałtowny napływ gonadotropin z przysadki. Inną korzyścią z towarzyszącego podawania progestagenu jest to, że należałoby oczekiwać bezpośredniego pocienienia miejscowo obfitej śluzówki macicy wskutek dominującego działania progestagennego.
Chociaż w endometriozie estrogen odgrywa rolę patologiczną, to ma także działanie ochronne na szereg tkanek, takich jak kości. Tak więc, leczenie endometriozy terapiami obniżającymi estrogeny może mieć skutek uboczny wskutek hamowania działania ochronnego estrogenu, oprócz hamowania działań patologicznych estrogenu. Na przykład, leczenie endometriozy przy użyciu analogów GnRH prowadzi do kastracyjnych poziomów estrogenu, powodując skutki uboczne obejmujące przemijające krwawienie z pochwy, uderzenia krwi do twarzy, suchość pochwy, zmniejszony popęd, tkliwość dotykową sutków, bezsenność, przygnębienie, drażliwość i zmęczenie, ból głowy, osteoporozę, i zmniejszoną elastyczność skóry.
Zatem potrzebne są strategie, które hamują kierowane przez estrogen objawy endometriozy przy jak najmniejszych skutkach ubocznych. Należałoby oczekiwać, że kombinacja inhibitora aromatazy z progestagenem będzie mieć pewne zalety w odniesieniu do utraty kości. Jednak dalsze dodanie do tej kombinacji estrogenu nie tylko zapobiegałoby utracie kości bardziej skutecznie niż dodanie samego progestagenu, ale także należałoby oczekiwać zatrzymania nieregularnego krwawienia powszechnie obserwowanego przy progestagenach. Należałoby jednak oczekiwać, że w przypadku pacjentek mających endometriozę dodanie estrogenu w kombinacji z terapią inhibitorem aromatazy częściowo redukującą estrogen u kobiet przed menopauzą zaostrzy stan lub zmniejszy skuteczność leczenia inhibitorem aromatazy. Rzeczywiście, stosując model endometriozy w badaniach na myszach typu dzikiego i myszach ze znokautowanym genem aromatazy Fang i in. stwierdzili, że dodanie estrogenu do inhibitora aromatazy letrozolu spowodowało powiększenie endometriotycznych zmian chorobowych, i tak zaostrzyło endometriozę [Fang i in. (2002) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7), 3460- 3466].
Twórcy niniejszego wynalazku badali kombinację anastrozolu jako inhibitora aromatazy, lewonorgestrelu jako progestagenu oraz etynyloestradiolu jako estrogenu, i niespodziewanie stwierdzili, że dodanie estrogenu do kombinacji inhibitora aromatazy i progestagenu, wbrew oczekiwaniom, powoduje skuteczne łagodzenie objawów u kobiet mających ciężką endometriozę. Ponadto, ta terapia skojarzona była dobrze tolerowana, przy występowaniu tylko łagodnych uderzeń krwi do twarzy, nieregularnego plamienia, a bez znaczących zmian między wynikami pomiarów gęstości kości biodrowej i kręgosłupa początkowymi i po leczeniu.
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
W niniejszym opisie inhibitor aromatazy jest zdefiniowany jako związek, który zapobiega tworzeniu estrogenów powstających z ich prekursorów metabolicznych, przez zahamowanie enzymu aromatazy. Inhibitor aromatazy dla celów niniejszego wynalazku stanowi anastrozol. Anastrozol można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,1 a 10 mg/dzień, korzystnie, między 0,5 i 5 mg/dzień, najkorzystniej anastrozol podaje się w ilości 1 mg/dzień.
W niniejszym opisie progestagen jest zdefiniowany jako naturalna lub syntetyczna substancja progestagenna, która naśladuje niektóre lub wszystkie działania progesteronu. Progestagen dla celów
PL 214 680 B1 niniejszego wynalazku stanowi lewonorgestrel. Lewonorgestrel można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,05 i 0,15 mg/dzień, korzystnie 0,1 mg/dzień. W niniejszym opisie estrogeny są zdefiniowane jako związki, które mają aktywność agonistyczną na receptorze estrogenowym. Estrogen dla celów niniejszego wynalazku stanowi etynyloestradiol. Etynyloestradiol można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,01 i 0,06 mg/dzień, korzystnie 0,02 mg/dzień.
Dla uniknięcia wątpliwości, w kombinacji składniki mogą być przygotowane, jak następuje:
(i) inhibitor aromatazy, progestagen i estrogen zmieszane razem w pojedynczym preparacie;
(ii) dwa z składników zmieszane razem w pojedynczym preparacie i jeden składnik przygotowany oddzielnie, do dawkowania równocześnie lub po kolei; lub (iii) każdy ze składników przygotowany oddzielnie, do dawkowania równocześnie lub po kolei.
Dogodnie składniki progestagenowy i estrogenowy kombinacji według wynalazku mogą być zapewniane przez skojarzoną pigułkę antykoncepcyjną zawierającą etynyloestradiol i lewonorgestrel.
Podawanie dokonywane jest ciągle, przez co najmniej 6 miesięcy. Jednak przewiduje się także leczenie przez 1 do 2 lat. Rozważa się także leczenie przez więcej niż 2 lata.
Najbardziej korzystne jest leczenie kobiet przed menopauzą, jednak można także rozważać leczenie tych kobiet po menopauzie, dla których można byłoby rozważać estrogenową terapię zastępczą, chociaż obecnie jest przeciwwskazana wskutek kwestii związanych z endometriozą.
Rozważa się stosowanie kombinacji według wynalazku dla pacjentek, które są oporne na kombinację wycięcia chirurgicznego i/lub jednej lub więcej kuracji uprzedniego lub następczego leczenia hormonalnego. Przykłady takiej terapii hormonalnej obejmują leczenie analogami GnRH.
Określenie „wycięcie chirurgiczne” odnosi się do chirurgicznego usunięcia implantów endometriotycznych i/lub usunięcia zrostów powodowanych przez bliznowacenie wskutek endometriozy. Takie usunięcie mogłoby obejmować usunięcie na przykład laserem.
Kombinację można zapewnić w postaci pojedynczego preparatu lub w wielu preparatach, zawierających jeden lub więcej składników kombinacji. Podawanie składników kombinacji może odbywać się równocześnie, albo każdy ze składników może być podawany w różnych momentach. Korzystne jest podawanie równoczesne. Kombinację można zapewniać w rozmaitych preparatach, takich jak pozajelitowe (np. zawiesiny wodne lub olejowe) lub doustne (np., tabletki, proszki, kapsułki, granulat, zawiesiny wodne lub olejowe). Korzystnie, kombinację zapewnia się w preparacie dostępnym doustnie do podawania codziennie. Jednak do podawania kombinacji można także stosować preparat o powolnym uwalnianiu lub depot lub preparaty przezskórne.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych do składników kombinacji można dodawać obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulat dyspergowalny, kapsułki i opłatki.
Nośnikiem stałym może być jedna lub więcej substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, środki nadające rozpuszczalność, środki smarujące, środki zawieszające, środki wiążące, lub środki powodujące rozpad tabletek; może on także stanowić materiał zamykający.
W proszkach nośnik stanowi rozdrobnioną substancję stałą, która znajduje się w mieszaninie z rozdrobnionym składnikiem aktywnym. W tabletkach składnik aktywny miesza się w przydatnych proporcjach z nośnikiem mającym niezbędne właściwości wiążące i zgniata do pożądanego kształtu i rozmiaru.
Przydatne nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktozę, cukier, pektynę, dekstrynę, skrobię, gumę tragakantową, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe.
Określenie preparat ma obejmować mieszaninę składnika aktywnego z materiałem zamykającym jako nośnikiem zapewniającym kapsułkę, w której składnik aktywny (z innymi nośnikami lub bez) jest otoczony przez nośnik, który jest zatem w połączeniu z nim. Podobnie, to określenie obejmuje opłatki. Tabletki, proszki, opłatki, i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postacie dawkowania przydatne do podawania doustnego.
Kompozycje w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny oraz emulsje. Jako przykład preparatów ciekłych przydatnych do podawania pozajelitowego można wymienić jałowe roztwory związków aktywnych w wodzie lub mieszaninie woda-glikol propylenowy. Kompozycje ciekłe można także przygotowywać w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Wodne roztwory do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczanie składnika aktywnego w wodzie i dodawanie przydatnych środków barwiących, środków zapachowych, stabilizatorów, i środków zagęszczających, zależnie od potrzeby. Wodne zawiesiny do stosowania doustnego można wytwarzać przez dyspergowanie
PL 214 680 B1 rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie razem z materiałem lepkim, takim jak naturalne i syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i innymi środkami zawieszającymi, które są znane w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.
Preparat farmaceutyczny może znajdować się w jednostkowej postaci dawkowania. W takiej postaci, kompozycja jest podzielona na dawki jednostkowe zawierające właściwe ilości składnika aktywnego. Jednostkową postacią dawkowania może być pakiet preparatu, gdzie pakiet zawiera oddzielne ilości preparatów, na przykład, opakowane tabletki, kapsułki, i proszki w fiolkach lub ampułkach. Jednostkową postacią dawkowania może także być sama kapsułka, opłatek, lub tabletka, albo może nią być odpowiednia liczba dowolnych z tych postaci opakowanych.
Obecnie wynalazek zostanie zilustrowany odniesieniem do następującego przykładu.
Zaplanowano test kliniczny w celu oceny skuteczności kombinacji inhibitora aromatazy, progestagenu i estrogenu przy leczeniu endometriozy. Do testu włączono 18 pacjentek cierpiących na ciężki ból w miednicy związany z endometriozą, które poprzednio nie reagowały na kombinację wycięcia chirurgicznego i jednej lub więcej kuracji leczenia hormonalnego. Pacjentki były w zakresie wiekowym od 23 do 46 lat, i wszystkie miały normalne działanie jajników. Te pacjentki leczono doustnym inhibitorem aromatazy, anastrozolem [Arimidex™], w ilości 1 mg/dzień w kombinacji z pigułką antykoncepcyjną zawierającą estrogen, Alesse 21™, jedna tabletka na dzień [Alesse 21™ zawiera lewonorgestrel (0,1 mg) jako progestagen, oraz etynyloestradiol (0,02 mg) jako estrogen]. U pacjentek oceniano ciężkość bólu i ciężkość skutków ubocznych. Spośród tych 18 pacjentek badanie ukończyło 9 pacjentek.
Ból
System samooceny przez analogię wizualną (VAS, ang. visual analog system) zastosowano do oceny punktowej bólu, o ciężkości zmieniającej się od 0 (bez bólu) do 10 (największy ból), którą rejestrowano codziennie. Wszystkie pacjentki miały wyjściową ocenę punktową bólu między 7 i 10. Tabele 1 i 2 pokazują wyniki pomiarów bólu w teście. Tabela 1 pokazuje dane dla 9 pacjentek, które ukończyły badanie, Tabela 2 pokazuje dane dla wszystkich pacjentek objętych badaniem, przy czym w każdym punkcie czasowym podana jest liczba pacjentek. Wyniki pokazują znaczące zmniejszenie bólu u pacjentek w każdym punkcie czasowym, ze wzrostem usuwania bólu aż do końcowego punktu czasowego 6 miesiąca.
T a b e l a 1
Uśrednione miesięczne oceny punktowe bólu dla 9 pacjentek, które ukończyły badanie.
Istotność statystyczną oceniano metodą ANOVA, a następnie testem porównań wielokrotnych Newmana-Keulsa
| Średnia ocena punktowa bólu | Istotność statystyczna w stosunku do przed leczeniem | Istotność statystyczna w stosunku do 1 miesiąca | |
| Przed leczeniem | 8,6 | ||
| 1 miesiąc | 6,1 | p<0,01 | |
| 2 miesiąc | 5,3 | p<0,001 | p<0,05 |
| 6 miesiąc | 4,6 | p<0,0005 |
T a b e l a 2
Uśrednione miesięczne oceny punktowe bólu dla wszystkich pacjentek objętych testem
| Średnia ocena punktowa bólu1 | Liczba pacjentek | |
| Przed leczeniem | 8,3 | 15 |
| 1 miesiąc | 5,8 | 14 |
| 2 miesiąc | 5,2 | 14 |
| 6 miesiąc | 4,6 | 9 |
1 Wszystkie wyniki wykazały istotność statystyczną między sobą.
PL 214 680 B1
Skutki uboczne
Skutki uboczne wyłapywano w trakcie planowych wizyt i rejestrowano w kartach pacjentek. Potencjalne skutki uboczne, które kontrolowano, obejmowały brak tolerancji (tj. brak objawów niedoboru estrogenów, na przykład objawów związanych z leczeniem GnRH, takich jak przemijające krwawienie z pochwy, uderzenia krwi do twarzy, suchość pochwy, zmniejszony popęd, tkliwość dotykową sutków, bezsenność, przygnębienie, drażliwość i zmęczenie, ból głowy, osteoporozę, nieregularne plamienie i zmniejszoną elastyczność skóry) oraz kwestie bezpieczeństwa (tj. brak nagłego przypływu gonadotropin prowadzącego do stymulacji jajników i tworzenia torbieli oraz zachowane wartości pomiarów gęstości kości).
Najbardziej spójnie rejestrowane skutki uboczne stanowiły łagodne uderzenia krwi do twarzy i nieregularne plamienie, chociaż nieregularne plamienie występowało u nielicznych pacjentek niemal wyłącznie wskutek nieumyślnego przerywania stosowania pigułki antykoncepcyjnej zawierającej estrogen.
Nie wykryto znaczących zmian między wynikami pomiarów DEXA gęstości kości biodrowej i kręgosłupa początkowymi i po leczeniu.
Comiesięczne pomiary FSH, LH, estradiolu i estronu nie wykazały znaczących odmienności od wyników początkowych. Nie zaobserwowano zatem gwałtownego napływu gonadotropin.
A zatem kombinacja anastrozolu, etynyloestradiolu i lewonorgestrelu daje skuteczne leczenie objawów endometriozy, przy profilu względnie łagodnych skutków ubocznych.
Claims (1)
- Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0302572.3A GB0302572D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-02-05 | Method of treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377939A1 PL377939A1 (pl) | 2006-02-20 |
| PL214680B1 true PL214680B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=9952433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377939A PL214680B1 (pl) | 2003-02-05 | 2004-02-03 | Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7910570B2 (pl) |
| EP (2) | EP1857111A3 (pl) |
| JP (2) | JP4658918B2 (pl) |
| KR (1) | KR101075929B1 (pl) |
| CN (1) | CN100393360C (pl) |
| AR (1) | AR043013A1 (pl) |
| AT (1) | ATE374612T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004210184B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0407039A (pl) |
| CA (1) | CA2513910C (pl) |
| CO (1) | CO5580789A2 (pl) |
| CY (1) | CY1107816T1 (pl) |
| DE (1) | DE602004009288T2 (pl) |
| DK (1) | DK1589976T3 (pl) |
| ES (1) | ES2293215T3 (pl) |
| GB (1) | GB0302572D0 (pl) |
| IL (1) | IL169583A0 (pl) |
| IS (1) | IS2547B (pl) |
| MX (1) | MXPA05008347A (pl) |
| MY (1) | MY140723A (pl) |
| NO (1) | NO20053626L (pl) |
| NZ (1) | NZ541222A (pl) |
| PL (1) | PL214680B1 (pl) |
| PT (1) | PT1589976E (pl) |
| RU (2) | RU2360681C2 (pl) |
| TW (1) | TWI354556B (pl) |
| UA (1) | UA80741C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004069260A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200506221B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| CA2585832A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Wayne State University | Use of aromatase inhibitors for endometrial thinning in preparation for surgical procedures on the endometrial cavity and uterus |
| WO2009075838A2 (en) * | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Meditrina Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of menorrhagia with aromatase inhibitor |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| EP2476409A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | Université Catholique De Louvain | Implant comprising a core and a tube encasing the core |
| RU2541089C1 (ru) * | 2013-11-22 | 2015-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательски институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза |
| GB201614179D0 (en) * | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
| CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
| KR20240076617A (ko) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | 성균관대학교산학협력단 | 디프레닐로로볼을 유효성분으로 포함하는 자궁내막증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
| WO2024197239A1 (en) * | 2023-03-23 | 2024-09-26 | William Bologna | Bioadhesive compositions and a method of treating endometriosis with aromatase inhibitors without increased gonadatroprin production |
| US20240315958A1 (en) * | 2023-03-23 | 2024-09-26 | Chemo Research, S.L. | Method and device for providing effective contraception |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| IL93693A (en) * | 1989-03-10 | 2000-01-31 | Endorech Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of estrogen sensitive diseases |
| JP2602456B2 (ja) | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
| ID27922A (id) | 1998-06-11 | 2001-05-03 | Endorech Inc | KOMPOSISI FARMASETIKAL DAN PENGGUNAAN DARI ANDROST-5-ENA-3β, 17β-DIOL |
| US6265393B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| AU2002213198A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
| MXPA03006607A (es) | 2001-01-26 | 2003-09-22 | Upjohn Co | Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas. |
| WO2002074315A1 (de) | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend aromatasehemmer und substanzen mit estrogener wirkung sowie ihre verwendung zur herstellung eines medikaments zur estrogen-ersatz-therapie |
| GB0120147D0 (en) | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| WO2003017974A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method |
| US20050079156A1 (en) | 2001-11-06 | 2005-04-14 | Grace Wong | Method of treating endometreosis |
| KR20040073572A (ko) | 2002-01-22 | 2004-08-19 | 악조 노벨 엔.브이. | 내인성 에스트로겐의 합성을 예방하는 약물의 투여와관련된 호소 증상의 치료에서의 티볼론 |
| AU2003213956A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Jencap Research Ltd. | Improved hormone replacement therapy |
| CA2521305A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jencap Research Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male |
| WO2003082336A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Jencap Research Ltd. | Female birth control method |
| WO2004003147A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Centocor, Inc. | Cngh0004 polypeptides, antibodies, compositions, methods and uses |
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
-
2003
- 2003-02-05 GB GBGB0302572.3A patent/GB0302572D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-01-29 TW TW093101969A patent/TWI354556B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 PL PL377939A patent/PL214680B1/pl unknown
- 2004-02-03 NZ NZ541222A patent/NZ541222A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 EP EP07016253A patent/EP1857111A3/en not_active Withdrawn
- 2004-02-03 AR ARP040100329A patent/AR043013A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-03 US US10/543,584 patent/US7910570B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 ES ES04707574T patent/ES2293215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 BR BR0407039-9A patent/BRPI0407039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 CN CNB2004800035630A patent/CN100393360C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 AU AU2004210184A patent/AU2004210184B2/en not_active Ceased
- 2004-02-03 EP EP04707574A patent/EP1589976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 DE DE602004009288T patent/DE602004009288T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-03 JP JP2006502229A patent/JP4658918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 AT AT04707574T patent/ATE374612T1/de active
- 2004-02-03 MX MXPA05008347A patent/MXPA05008347A/es active IP Right Grant
- 2004-02-03 CA CA2513910A patent/CA2513910C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 RU RU2005127667/15A patent/RU2360681C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 WO PCT/GB2004/000414 patent/WO2004069260A1/en not_active Ceased
- 2004-02-03 KR KR1020057014375A patent/KR101075929B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-03 DK DK04707574T patent/DK1589976T3/da active
- 2004-02-03 PT PT04707574T patent/PT1589976E/pt unknown
- 2004-02-04 MY MYPI20040307A patent/MY140723A/en unknown
- 2004-03-02 UA UAA200508473A patent/UA80741C2/uk unknown
-
2005
- 2005-07-07 IL IL169583A patent/IL169583A0/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 NO NO20053626A patent/NO20053626L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-01 CO CO05075357A patent/CO5580789A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-03 ZA ZA200506221A patent/ZA200506221B/en unknown
- 2005-08-30 IS IS8008A patent/IS2547B/is unknown
-
2007
- 2007-11-29 CY CY20071101527T patent/CY1107816T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-25 RU RU2008138166/15A patent/RU2008138166A/ru not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-09-20 US US12/886,269 patent/US20110009373A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-07 JP JP2010227516A patent/JP2011001388A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110009373A1 (en) | Composition comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen and its use for the treatment of endometriosis | |
| US6265393B1 (en) | Prevention of endometriosis signs or symptons | |
| HU221589B (hu) | Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| HU221169B1 (en) | Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same | |
| EP1443966B1 (en) | Method of preventing or treating benign gynaecological disorders | |
| JP2010508275A (ja) | 用量漸増長期サイクル治療プログラムを利用するホルモン処置の方法 | |
| HU214598B (hu) | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| IL154975A (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| US20050222100A1 (en) | Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients comprising tibolone and a serm | |
| CA2306110A1 (en) | Therapeutic agent of uterine leiomyoma, containing dienogest as effective ingredient | |
| HK1113546A (en) | Composition comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an estrogen, and its use for the treatment of endometriosis | |
| HK1082918B (en) | Use of a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen for the treatment of endometriosis | |
| EA007529B1 (ru) | Применение антипрогестинов для профилактики и лечения гормонозависимых заболеваний | |
| MXPA04007071A (es) | Tibolona en el tratamiento de problemas asociados con la administracion de medicamentos que dictan la sintesis de estrogenos endogenos. |