MXPA00012304A - Composiciones farmaceuticas y usos para el androst-5-ene-3beta, 17 beta-diol. - Google Patents

Abstract

El androst-5-ene-3(, 17(-diol es usado para tratar o reducir la probabilidad de adquirir osteoporosis o sintomas menopausicos, u otras enfermedades que son afectadas por la actividad receptora de estrogenos, y para condiciones las cuales responden bien al tratamiento de DHEA, pero en donde se desea una proporcion mas alta de efectos estrogenicos a androgenicos. Se incluyen terapias de combinacion, asi como equipos y composiciones farmaceuticas para administrar los ingredientes activos de los metodos y combinaciones reclamados.

Description

niveles de plasma encontrados en las mujeres adultas, el 5-DIOL aumenta la proliferación cel ular, y los niveles receptores de progesterona en las células de tumor mamario humano ZR-75-1 las cuales carecen de la actividad de la isomerasa D5-D4/dehidrogenasa del hidroxiesteroide-3ß (Poulin y Labrie, Cáncer Res. , 46 págs. 4933-4937, 1986) y aumenta la síntesis dependiente del estrógeno de la glicoproteína 52 kDa en las células MCF-7 (Adams y asociados., Cáncer Res. , 41 págs. 4720-4926, 1981 ). En general, es sabido que los niveles de DHEA y DHEA-S disminuyen con la edad y correspondientemente existe una reducción dramática en la formación de andrógenos en los tejidos objetivos periféricos y una disminución marcada en las funciones celulares y bioquímicas inducidas por los asteroides sexuales. Como resultado, se han estado usando el DHEA y el DHEA-S en el tratamiento de una variedad de condiciones las cuales están asociadas con la disminución y/o desequilibrio d e los niveles de esteroides sexuales. Recientemente, hemos descub erto que los niveles de suero de 5-DIOL disminuyen marcadament con la edad. La osteoporosis, una con dición la cual afecta tanto a hombres como a mujeres, está asoc iada con una disminución de los andrógenos y estrógenos. Los estrógenos han demostrado disminuir la cantidad de degradación del hueso, mientras que los andrógenos han demostrado construir más m asa ósea. Los síntomas de la menopausia también han estado asociados con una pérdida de estrógenos, y una terapia de estrógenos de dosis androgénicos son un problem a especialmente en las mujeres, la presente invención permite una proporción mejor de efectos estrogénicos contra androgéni cos. La lista siguiente incluy lo más cercano conocido del arte previo: WO 94 16709 A (ENDORECHE RCHE INC) 4 Agosto 1994 (1994-08-04) WO 98 56386 A (CAMPON OVO TIZIANO; SUNNIMEX LTD (GB)) Diciembre 1998 (1998-12-17) US-A-5387583 (LORIA ROGÉ R M) 7 Febrero 1995 (1995-02-07) US-A-5-206008 (LORIA ROGÉ ) 27 Abril 1993 (1993-04-27) FR 672 M (VISMARA) 17 Julio 1961 (1961-07-17) US-A-5461 042 (LORIA ROGÉ Ffc M) 24 Octubre 1995 (1995-10-24) La publicación de CE. BIRD y ¡ sociados: " Delta 5- androestenediol: cinéticas del metabolismo y e nlace a las proteínas de plasma de mujeres normales post-menopá usicas "SCANDINAVIAN UNIVERSITY PRESS, OSLO, vol.99, no.2, págs. 309-313 ISSN: 0001-5598 ACTA ENDOCRINOLOGÍA No. La publicación de DAUVOIS y asociados: EL ANDROTENEDIONE Y AND ROST-5-ENE-3BETA, 17BETA-DIOL ESTIMULAN LOS TUMORES MAMARIOS EN LAS RATAS INDUCIDOS POR DMBA, Y EL ROL DE CÁNCER DE PECHO EN LA AROMATASA INVESTIGACI ÓN Y TRATAMIENTO, US, NIGHOFF, BOSTON, vol. 13, no. 1, pags.61-69 ISSN: 0167-6806. TOURNAIRE: "Les limites de I androgenotherapie CAH. MED., VOL. 15, no. 9, 1974, páginas 583-588 ARANEO y asociados:"La dehidroepiandrosterona reduce la isquemia dérmica progresiva causada por lesiones térmicas" J .

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Sumario del Invento. Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas y equipos los cuales incluyen 5-DIOL o drogas convertidas al mismo i n vivo. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas consisten esencialmente en 5-DIOL. También es un objeto df la presente invención proporcionar métodos de tratamiento y prevé nción de desequilibrios y reducciones en los niveles de hormonas dfe esteroides sexual (andrógenos y/o estrógenos) que aumentan los niveles de 5-DIOL en un paciente que necesita dicho tratamiento de prevención. Es un objeto adicional de la presente invención métodos de o tratamiento ó reducción del riee go de la presentación de condiciones los cuales responden favorabl emente a la actividad estrogénica, incluyendo atrofia vaginal, hip ganodismo, libido disminuido, atrofia de la piel , incontinencia ur inaria, l ípidos, y desequilibrio de lipoproteínas, ateroescleros s, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, en ermedad de Parkinson , desordenes mentales, y síntomas de la menopausia (sofocaciones, desordenes en el sueño, depresión , pérdi da de la memoria) por medio de la administración de 5-DIOL. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar métodos de prevención y tratamiento de condiciones las cuales responden favorablemente a la actividad androgénica, incluyendo el cáncer de pecho, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, disminución del libido, atrofia de piel, resequedad de la piel, osteoporosis y síntomas de la menopausia por medio de la administración de 5-DIOL. El número de enfermedades que son el efecto de los e steroides sexuales (por ejemplo la osteoporosis) responden favorablemente tanto a los andrógenos como a los estrógenos.

Un paciente que necesija del tratamiento de reducción de riesgo de la presentación de una enfermedad determinada es un individuo que ya ha sido diagnosticado con dicha enfermedad o uno que tiene la susceptibilidad para adquirir dicha enfermedad. Excepto donde se indiqu le de otra manera, o en donde sea aparente de acuerdo con el con texto, las dosificaciones a las que nos referimos en la presente invención se refieren al peso de los compuestos activos no afectad os por los excipientes farmacéuticos, diluyentes, vehículos, ingredi entes, aunque dichos ingredientes adicionales es deseable que sean incluidos, tal y como se muestra en los ejemplos de la prese i nte distribución . Es apropiado para usarse en la presente invenc ;ión cualquier forma de dosificación (cápsulas, tabletas, inyecciones o similares) generalmente usados en la industria farmacéutica, y los términos "excipiente" las tierras, "diluyente" ó "vehículo" , incluyen ingredientes no activos que son incluidos generalmente junto con los ingredientes activos en dichas formas de dosificación en la industria. Por ejemplo, las cápsulas, pastillas, capas entéricas, diluybntes sólidos o líquidos o excipientes, saborizantes, conservadores o similares también están incluidos. La presente invención in luye también el uso de un agente activo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad especificada en la presente invención como susceptible a dicho agente, y/o un agente o una combinación en la manufactura de un medicam ento para un tratamiento de una enfermedad, donde el tratamiento incluye adicionalmente otro DH EA, agonistas o antago nistas de LH RH , inhibidores de dehidrogenasa de hidroxieste roides de 17ß, inhibidores de aromatasa, inhibidores de la se creción sexual de los esteroides de las gónadas, como parte de una combinación de terapia. En el contexto de la p résente invención, se pueden utilizar cualesquiera prodrogas de 5-D IOL en lugar del 5-DIOL, incluyendo los ácidos grasos de 5-DIOL, yei que estos aumentarán los niveles de suero del 5-DIOL. Otras cara operísticas y ventajas de la presente invención , podrán ser apreciad as a partir de la lectura de presente descripción detallada del inven to la cual se refiere a los dibujos que la acompañan.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una gráfic a del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administra a percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en el peso uter| no de ratas a las que se le operaron los ovarios, un parámetro sé nsible al estrógeno. Se utilizaron animales intactos como controle s adicionales. Los compuestos fueron disueltos en 50% de etanol, 50° °/o de glicol propileno administrados en cantidades de 0.1 ml en el área dorsal de la piel ( 2cm X 2cm). La Figura 2 es una gráfi ca del efecto del aumento de la dosis de DH EA o 5-DIOL, administrad a percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en la conc ntración de suero de la hormona luteinizante (LH) en ratas ope ra das de los ovarios, una medida del efecto androgénico y/o estrogé nico. Se utilizaron animales intactos ratas operadas de los ovarios . Los compuestos fueron disueltos en 50% de etanol- 50% de glicol propileno y fueron administrados en 0.1 ml del área de la piel dorsal (2om X 2cm). La Figura 7 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DH EA o 5-DIOL, administraba percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en la concentra ción del suero de dihidrotestosterona (DHT) en ratas operadas del ov ario. Los compuestos fueron disueltos en 50% de etanol- 50% de glicql propileno y fueron administrados en 0.1 ml del área de la piel dorsal (2cm X 2cm). La Figura 8 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administraba percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en el peso ventral de la próstata en ratas orquiectomizadas, una medida del efecto androgénico, se utilizaron animales intactos para control a dicional. La Figura 9 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administradla percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en el peso de la vesícula seminal de ratas orquiectomizadas, una medida del efecto androgénico. Se utilizaron animales intactos para control a dicional. La Figura 10 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DH EA o 5-DIOL, administrada percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en la concentración de la codificación de mRNA del componente C 1 de la proteína de enlace prostático (PBP-C 1 ) en la próstata ventral de ratas orqui ectomizadas, una medida del efecto androgénico. Se utilizaron animales intactos para control adicional .

La Figura 1 1 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DH EA o 5-DIOL, administrada percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en la codificación de mRNA el componente C3 de la proteína de enlace prostático (PBP-C3) en la próstata ventral de ratas orquiectomizadas, una hedida del efecto androgénico. Se utilizaron animales intactos para control adicional . La Figura 12 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administrada percutáneamente dos veces al día durante 7 días, en el peso uteri no de ratas operadas del ovario, una medida del efecto estrogénico. Se utilizaron animales intactos para control adicional. La Figura 13 es una gráfi ca del efecto del aumento de la dosis de DH EA o 5-DIOL, administrad a subcutáneamente dos veces al día durante 7 días, en la concentra ción del suero LH en ratas operadas del ovario, una medida del efect o androgénico y/o estrogénico. Se utilizaron animales intactos pa ra control adicional. La Figura 14 es una gráfi qa del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administractl a subcutáneamente dos veces al día durante 7 días, en el peso de I i próstata de ratas orquiectomizadas, una medida del efecto androgí nico. Se utilizaron animales intactos para control adicional. La Figura 15 es una gráfi ca del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administra qa subcutáneamente dos veces al día durante 7 días, en el peso de la vesícula seminal de ratas orquiectomizadas, una medida del efecto androgénico. Se utilizaron animales intactos para control adicional La Figura 16 es una gráfica del efecto del aumento de la dosis de DHEA o 5-DIOL, administrada subcutáneamente dos veces al día durante 7 días, en la concentración de suero LH de ratas orquiectomizadas, una medida del efecto androgénico. Se utilizaron animales intactos para control a idicional. En la Figura 17 muestra lIa concentración del plasma de DHEA (ng/ml) (eje Y en función del liempo) (eje X) después de una sola absorción oral de las prod rogas de andros-5-ene-3ß, 17ß-diol (150umol /rat) en ratas mach os. En el cuadro, AUC 24 horas de DHEA inducidos por estos comp luestos. EM-760 dehidroepiandrosterona EM-900 androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1304 acetato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol 3 EM-1305-CS diacetato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1397 benzoato 17 de acetato androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1400 dibenzoato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1410 dipropionato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1474-D dihemisuccinato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol La Figura 18 muestra la concentración del plasma del androst-5-ene-3ß, 17ß-diol (ng/ml) (eje Y) en función del tiempo (eje X) después de una sola absorción de las prodrogas de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol (1 50umol / rat) en ratas machos. En el cuadro se reportan el AUC de 24 horas de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol inducido por estos compuestos . EM-760 dehidroebiandrosterona EM-900 androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1304 acetato dp androst-5-ene-3ß, 17ß-diol 3 EM-1305-CS diacetato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1 397 benzoato 17 de acetato androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1400 dibenzoa to de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol EM-1410 dipropion ato de androst-5-ene-3ß, 1 7ß-diol EM-1474-D dihemisu ccinato de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol Ensayos in vivo de la biodispo nibilidad de las prodrogas androst-5-ene-3ß, 17ß-diol . 1 )Principio Los ensayos de la biodisp onibilidad de las prodrogas androst-5-ene-3ß, 17ß-diol fueron realizai os en ratas Sprague Dawley machos midiendo las concentraciones de plasma después de una sola administración oral de los mismos 2)Animales y Tratamiento Se obtuvieron ratas mac os Sprague-Dawley [Crl:CD (SB) Br] con un peso de 275-350 gr. De Charles-River Canadá Inc. , y fueron guardados de dos por jaula d urante el período de aclimatación e individualmente durante el perí odo del estudio. Los animales fueron mantenidos bajo un régimen d e doce horas de luz, doce horas de oscuridad (encendiendo la luz las 08:00). Los animales recibieron alimento para roedores certifi Oados (Lab Diet # 5002, pastillas) y agua de la llave ad libitum. Le s ratas ayunaron (acceso solamente agua) comenzando al atardecer antes de la dosificación. Cada uno de los compu estos que iban a ser probados fue administrado a tres animales en forma de una suspensión de metilcelulosa al 0.4% por medi o de ingestión oral en una dosis de 150 umol /rat. Se recolectó una muestra de sangre de -0.7 ml de la vena yugular de las ratas bajo anestesia inducida por isoplurano en las horas 1 , 2, 3, 4, y 7 despu s de la ingestión. Inmediatamente se transfirieron las muestras de ?angre a un microtainer de 0.75 ml refrigerado que contenía EDTA y se mantuvieron en un baño de hielo hasta una centrifugación a 300 rpm durante 10 minutos. La separación del plasma se rea lizó rápidamente (en menos de 50 minutos después de la recolección de la sangre). Entonces se transfirió una alícuota de 0.25 ml de plasma en un tubo de borosilicato (3 X 100) y fue congelado rápidamente en hielo seco.

Las muestras de sangre se con servaron a una temperatura de -80°C hasta la medición de concentración de plasma del esteroide sexual, o precursores del esteroide sexua I mediante GC-MS.

Descripción Detallada del Invento Se considera que el 5-DIO L puede ser usado, de acuerdo con la presente invención , para el traf miento de cualquier enfermedad que se sabe que responde favorabl emente al tratamiento con DHEA con los beneficios agregados reí acionados con su proporción más obtenidas con el 5-DIOL. Por otra parte, una producción 53% mayor de testosterona fue obtenida cbn DHEA mediante la administración de 5-DIOL. El 4-dione, es un esteroide que por si mismo es un andrógeno débil pero es transformado de una manera particularmente eficiente intradelularmente en una testosterona de andrógenos más potente, y D HT. Los datos muestran que el nivel máximo del DHT en el suero al icaí nzado después de 5-DIOL fue menor de la mitad del nivel máximo a canzado por DH EA, y que en niveles de dosificación relativamente b j os, el efecto androgénico de 5-Diol alcanza una actividad máxima m ucho más baja que la lograda por el DHEA. Las Figuras 10 y 1 1 co firman que los niveles relativamente más altos de actividad androg énica del DHEA comparados con la actividad del 5-DIOL. Los datos muestran, dependiendo de la dosificación que el DHEA es d 2 a 5 veces más potente que el 5-DIOL, en la estimulación de la proteína -C1 de enlace de la próstata (PBP-C 1 ) y la proteína C3 del i nlace de la próstata (PBP-C3) en los niveles de mRNA. Los nivele i de mRNA PBP-C 1 y PBP-C3 son parámetros particularmente sen sibles de la acción androgénica y la concentración de la codificaci m de mRNA de estas proteínas es regulada por los andrógenos. La medición de los nivele de mRNA PBP-C 1 y PBP-C3 indican la actividad androgénica ya que los andrógenos actúan en el nivel de transcripción para aumentar ¡veles de condición estable de la codificación de mRNAs de los componentes de las subunidades de PBP.

Como ambos el DH EA y el 5-DIOL administrados percutáneamente tiene casi efectos idénticos en los parámetros estrogénicos en una dosis déte rminada, el DHEA produce de 2 a 3 veces más actividad androgé nica que el 5-DIOL en donde se proporcionaron los efectos and ro génicos equivalentes. También se ha descubie rtó que una diferencia importante entre el DH EA y el 5-DIOL, es qu e el 17ß-HSD (s) oxidante el cual transforma el 5-DIOL en DHEA tiene un nivel extremadamente bajo de actividad de administración sistémica de 5-DIOL (ver figuras 3 y 4). Por otra parte, los niveles si milares del suero de 5-DIOL después de la administración de DH EA y 5-DIOL indican que el 17ß-HSD reductor tiene un nivel relativam ente alto de actividad. Además, como no parece estar disponible un DH EA significativo para ser transformado directamente en -dione por 13ß-HSD, después de la administración 5-DIOL, el anc rostenedione debe derivarse de la oxidación de la testosterona. E sto está de acuerdo con el hecho de que los niveles de suero de 4 dione, un precursor de andrógenos altamente eficiente, son mucho más bajo después del tratamiento con 5-DIOL que después del tratami ento con DHEA. Sin tener la intención < le estar ligados por la teoría, se considera que una de las razón es por las que el DH EA produce una respuesta androgénica diferen íe que el 5-DIOL (en dosificaciones iguales) es que eIDH EA y el 5-DIOL son metabolizados de una manera diferente. El metab lismo del 5-DIOL (más que el metabolismo del DHEAs) con duce a menos formación y/o más significativamente más bajo qu la estimulación máxima lograda con el DH EA. Como se explicará con m ás detalle a continuación , el 5-DIOL puede ser administrado para tratar o prevenir condiciones en pacientes quienes tienen nivi les insuficientes o concentraciones desequilibradas de esteroides sexuales, es decir andrógenos y/o estrógenos. En particular, se co nsidera que el 5-DIOL es útil en el tratamiento y reducción del ries go de adquisición de condiciones las cuales disponen favorablemen to a la actividad estrogénica y en las cuales se desea una acti vidad androgénica inferior a la proporcionada por el DH EA. Como el 5-DIOL es metabolizado cualitativamente a los mismos esteroides sexuales que el DHEA, el 5-DIOL puede ser usado pa ra cualquier propósito que responde favorablemente al DH EA, con el beneficio de efectos diferentes androgénicos contra estrogéni c0s que resultarían del uso del DH EA. En los casos en que la proporci ón deseada de estrógeno / andrógeno yace entre lo que se puede Ifgrar entre el DHEA contra 5-DIOL, entonces puede ser usada un a mezcla de DHEA y 5-DIOL para producir la proporción deseada Los individuos que se be neficiarán del tratamiento con 5-DIOL incluyen todos aquellos que su fren condiciones que se pueden tratar con DH EA, incluyendo aquellos con niveles anormalmente bajos de 5-DIOL, estrógeno o andrógeno También es posible la reducción del riesgo de la adquisición de dich as condiciones y la dosificación de 5-DIOL recomendada y los nivele s de suero objetivos son los mismos tratamiento de 5-DIOL en muje res premenopausicas. En algunas modalidades preferidas, las concentraciones de suero es de entre 4.0 y 7.0 o entre 7.0 y 15 nM para mujeres y hombres respectivamente, Sin embargo, para propósitos anticonceptivos o para la pre ención de cáncer en los ovarios o uterino, puede preferirse de c? ncentraciones hasta de 15 nM (por ejemplo, entre 10 y 1 3) para las mujeres. Para los anticonceptivos se puedes agregar un estrógeno ( por ejemplo, estradiol que da niveles de suero de estradiol entre 50 y 200 nanógramos por litro), y una progestina agregada puede ser particularmente apropiada. Las dosis preferidas que se discuten en la presente invención, pueden ser aumentadas según sea apropi ido para lograr las concentraciones deseadas del suero, por ejempl o con variaciones para la respuesta individual de los pacientes seg ún vayan siendo supervisadas por el médico. Cuando el 5-DIOL es administrado por técnicas percutáneas o transmucosas, la dosis adminis rada puede ser elevada o disminuida por medios conocidos, por ejem pío alterando la ubicación a la cual es aplicada la loción , ungüento, c ema, gel o parche alterando el área de la superficie en donde es api icada, alterando la concentración del ingrediente activo, o alterand o el vehículo o transportador. Por ejemplo, aumentando el área de la superficie se aumentará normalmente la dosis del in rediente activo administrado si la concentración del ingrediente activo permanece constante. Del mismo modo, la dosis adminis trada aumenta con la concentración aumentada del ingrediente act ¡vo en la base de administración, y disminuye con la concentración disminuida. La dosis administrada en el torrente sanguíneo también varia de manera conocida con respecto a la región del cuerpo en la cual es aplicada a la piel en el sistema de penetración tran ?dérmico. El cambio del vehículo transportador también puede alterar la dosis administrada de una manera conocida. Preferentemente la concentración en el suero de 5-DIOL, es medida antes de que comience el tratamiento, y es seleccionada una dosificación para aumentar ráp damente la concentración de 5-DIOL en el suero al rango objetivo | referido entre 4.0 y 10 nM para las mujeres y 10 a 20 nM para horrj bres. Subsecuentemente, el paciente es monitoreado tanto sintb matológicamente como por las concentraciones circulantes de 5-DIOL, o el metabolito del esteroide sexual para verificar que se I layan obtenido la concentración del suero y la liberación síntoma ica deseadas. Luego el 5-DIOL es mantenido en una concentració i constante en la circulación. Para un paciente postmenopáusico t í pi co por ejemplo, esta dosis es el equivalente de la aplicación de 400mgde 5-DIOL, como parte de una composición al 10% en 505 de etanol y un 50% de glicol propileno, para un área de 200 cm2 del a bdomen o caderas dos veces diarias por 50 Kg. De peso del cuerpo Si se elige la administración oral , se deberán administrar dos veces il d ía 500 mg por 50 Kg. Del peso del cuerpo. Como se usa en la prese nte invención , el 5-DIOL, puede ser El 5-DIOL puede ser administrado solo o puede ser administrado en combinación con otros compuestos activos, tales como antiestrógenos, progestin as, andrógenos, estrógenos, DHEA o DHEA-S, inhibidores de deshi rogenasa del hidroxiesteroide 17ß, inhibidores de aromatasa, agón istas o antagonistas de LH RH y otros inhibidores de la secreción de esteroides de las gónadas. Tanto el DH EA como el 5-DIOL son metabolizados en andrógenos y estrógenos, pero en diferente proporciones. Además, el 5-DIOL posee una actividad estrogén ica intrínseca débil . La cual, en conjunto con la acción inhere ite diferente del DHEA o el 5-DIOL tienen en el receptor de andró geno o estrógeno, se considera que imparten proporciones diferen tes de actividad androgénica contra estrogénica proporcionada por el 5-DIOL contra el DHEA. No es necesario utilizar solam ente las proporciones de andrógeno/estrógeno del DHEA o solamente las proporciones de andrógeno/estrógeno del 5-DIO L. El DH EA y el 5-DIOL pueden ser utilizados juntos para produ cir una proporción de respuesta androgénica/estrogénica óptim mente efectiva que está entre la proporción del DH EA y la pro porción del 5-DIOL. Las cantidades relativas de DH EA contra 5-DIO L pueden variar dependiendo de si la proporción de respuesta de and rógeno/estrógeno deseada yace más cercana a la del DHEA o a la de 5-DIOL. Para el tratamiento dfel cáncer del pecho, cáncer del endometrio, cáncer de los ovarios, endometriosis u otras enfermedades sensibles a los strógenos que requieren el bloqueo de la formación y/o acción del estrógeno, por lo menos uno de los siguientes, es decir un anties trógeno, un inhibidor de aromatasa, un compuesto androgénico, una p rogestina, un agonista o antagonista de LHRH u otro inhibidor de la secreción del esteroide sexual de las gónadas, un inhibidor de la actividad de deshidrogenasa del hidroxiesteroide 17ß puede se utilizado en combinación con el 5-DIOL. El 5-DIOL solo o cd n DHEA produciría el componente androgénico requerido para es timular las funciones sensibles al andrógeno, particularmente la ormación de huesos e inhibición del crecimiento del cáncer sensib le a los andrógenos (por ejemplo, cáncer del pecho o endometric ). Entonces podría ser usado el 5-DIOL solo o en combinación con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente úti es en la combinación . En algunos casos, se podría utilizar el D H EA en la ausencia del 5-DIOL en combinación con cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. En otra modalidad, e I 5-DIOL es combinado con un antiestrógeno, el cual es prefe ifentemente EM-800 ((+)-7-pivaloiloxi-3-(4'-pivalioloxifenil)-4-metil-2(4 2(2-piperininoetoxi)fenil)-2H-benzopiran), ICI 182, 780 (7a-[9-4(4, 4,5,5, 5-pentafluoro-pentilsulfinil)nonil]oestra-1 ,3,5(1 0)-trieno-3, 1 7ß-diol) o cualquier otro antiestrógeno para el tratamien to del cáncer del pecho, cáncer del endometrio, cáncer de los ova p os, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, y otras enfe rm edades sensibles a los estrógenos. Los antiestrógenos no esteroid les tales como el EM-800 tienden a ser moduladores selectivos de|l receptor de estrógeno, los cuales actúan como antagonistas del receptor de estrógeno en los tejidos del pecho, y proporcionan todavía efectos benéficos como el estrógeno en el colesterol , los I pidos y la arteroesclerosis. La dosis de 5-DIOL puec e variar. El nivel en la sangre de 5-DIOL y otros esteroides sexua es y sus metabolitos son indicadores de la dosis adecuada tomando n cuenta la variación individual en la absorción, metabolismo, y la sensibilidad de respuesta. Preferentemente, el médico co i ienzará especialmente el tratamiento, supervisará a un paciente in dividual en cuanto a su respuesta general y niveles en el suero de 5-DIOL (en comparación con las concentraciones preferidas en el suero explicado anteriormente), y supervisará la respuesta gei eral del paciente en tratamiento, ajustando las dosificaciones egún sea necesario en donde un metabolismo de un paciente o reacción al tratamiento determinados es atípico. Para las terapias de combinación , un método sería comenzar el tratamiento con 5- DIOL solo y luego agregar los otros compuestos solamente si es necesario. Para el tratamiento del cáncer del pecho, cáncer del ndometrio, cáncer de los ovarios, y endometriosis, el tratamiento con antiestrógeno + 5-DIOL o antiestrógeno + 5-DIOL + D NEA O antiestrógeno + DHEA son comenzados simultáneamente. Si se agrega DH EA, andrógeno, progestina o estrógeno, se p Defiere la supervisión similar de los niveles de suero generales, ta to de los ingredientes activos y los metabolitos androgénicos o estrogénicos durante las etapas tempranas del tratamiento, y según se juzgue conveniente por el médico en intervalos posteriores El tratamiento de acu rdo con la presente invención es adecuado para una continuac ion indefinida. Se espera que el tratamiento de 5-DIOL genera mente mantendrá simplemente este esteroide natural dentro de un rango de 4 a 10 nM y de 10 a 20 nM de concentración del sud ro para mujeres y hombres, respectivamente. Los efectos I aterales no deseables del tratamiento sostenido de 5-DIOL se espera que sean ya mínimos o no existentes. Se puede lograr evitar los efectos laterales no probables del uso sostenido de los estrógenos po r medios ya conocidos en el arte, por ejemplo, por la administrad! n de una progestina de manera intermitente (o en algunas m odalidades continuas) (por ejemplo, acetato de medroxiprogesteron¡ ) en una dosis oral diaria de 2 a 10 mg. Cualesquiera efectos I aterales androgénicos deberán ser mínimos debido a los efectos ai drogénicos relativamente bajos de 5- DIOL y los niveles ya bajos de DHEA en la mayoría de los pacientes que se someten a los métodos cl e la presente invención (Figura 18). Con el objeto de facilitar el aspecto de terapia de combinación de la presente invención , para cualquier indicación explicada en la presente descripción, la presen íe invención contempla composiciones farmacéuticas las cuales in luyen tanto el 5-DIOL y un(os) compuesto(s) activo(s) secund< rio(s) o subsecuente(s) en una sola composición para administració n simultánea. La composición puede ser adecuada para la administ ración en cualquier forma tradicional incluyendo, pero sin estar imitado a, la administración oral, administración percutánea o a Iministración transmucosa. En otras modalidades, se proporciona un equipo en donde el equipo incluye el 5-DIOL y un segundo compu to en recipientes separados. Los compuestos activos adición les explicados en la presente descripción también pueden se r incluidos. Además de otros modos de administración , el segund o compuesto así como el 5-DIOL también pueden ser admini strados transdérmicamente de acuerdo con la presente invención tal y como se explicará con mayor detalle más adelante. Por lo tanto, e I equipo puede incluir los materiales adecuados para la administ ración transdérmica, por ejemplo, ungüentos, lociones, geles, cre mas, parches de liberación sostenida y similares. La misma es trategia es aplicable a la progestina, antiestrógenos, andrógenos, es trógenos, DH EA, DH EA-S, inhibidores de la deshidrogenasa del hi proxiesteroide 17ß, inhibidor de la aromatasa o inhibidor de la s creción del esteroide sexual de las gónadas los cuales pueden ser administrados oralmente (o por medio de la inyección para el agonista o antagonista de LHRH). Aunque, se ha anticipad! i que en algunas circunstancias el 5-DIOL puede ser administrado rr ediante la inyección , este método no es el preferido. Debido a que el tratamiento con 5-DIOL frecuentemente será de una uración prolongada e indefinida, la administración repetida por med io de la inyección no es conveniente, Se considera que las ru tas preferidas para la administración terapéutica del 5-DIOL son pe rc utánea, transmucosa u oral , ya que éstos evitan la incomodidad y I a inconveniencia de la administración del 5-DIOL mediante la inyecció Se puede utilizar cu alquier cantidad de sistemas de penetración transdérmica re conocidas en el arte para la administración del 5-DIOL. P or ejemplo, el 5-DIOL puede ser preparado como parte de un un jüento, loción, gel o crema para frotar sobre la piel o mucosa de un paciente. El ingrediente activo está presente preferentemente en cantidades de aproximadamente 5% a 20% por peso relativo al peso tdtal de la composición farmacéutica y más preferentemente entre ap roximadamente el 5% y el 12% por peso. Alternativamente, el ing rediente activo puede ser colocado en un parche transdérmico que ti< ne estructuras conocidas en el arte, por ejemplo, estructuras como las que se describen en la Patente E. P. No. 0279982. Cuando es formulado en la forma de un ungüento, loción, gel, crema o similar, el compuesto activo es mezclado con un vehículo adecuado, el cual es compatibl e con la piel o mucosa humana, y el cual aumenta la penetración transdérmica o transmucosa del compuesto a través de la piel p mucosa, Los vehículos adecuados son conocidos en el arte e inclu yen , pero no están limitados a, Klucel HF y base de Glaxal, la cual sé consigue comercialmente en Glaxal Canadá Limited Company. Ot os vehículos adecuados pueden ser encontrados en el S.T.P. Pharrd a 3(2), de Koller y Buri, páginas 1 15 a 124, 1987. El vehículo es p eferentemente uno en el cual el(los) ingrediente(s) activo(s) es(son) soluble(s) a la temperatura ambiente en la concentración del ingredi míe activo que es usado. El vehículo debe tener la viscosidad suficie nte para mantener el precursor en un área localizada de la piel o m ucosa a la cual ha sido aplicada la composición, sin correrse o e vaporarse por un período de tiempo suficiente para permitir la pen etración substancial del precursor a través del área localizada de la piel o la mucosa y dentro del torrente sanguíneo en donde causará e I aumento mensurable y deseable de la concentración del 5-DIOL en el suero. El vehículo generalmente es una mezcla de varios comp nentes, por ejemplo, solventes y un agente espesador farmacéuti ca mente aceptables. Una mezcla de solventes orgánicos e inorgáni cos pueden auxiliar para la solubilidad hidrofílica y lipofílica, por ejem l o, agua y un alcohol tal como etanol. De un modo deseable, el vehículo es uno el cual, si es formulado como el 10% de 5-DI OL y el 90% de vehículo (por peso) y aplicado dos veces diariamente en una cantidad que suministra 100 mg de 5-DIOL en el área abdo minal, elevará la concentración en el suero de 5-DIOL en un paciente típico en por lo menos 1 .0 nM por 50 kg del peso del cuerpo arriba e los niveles de suero anteriores al tratamiento, y posteriormente mantendrá los niveles en el suero del 5-DIOL relativamente constantes El vehículo puede incluir varios aditivos utilizados generalmente en los ungüentos , lociones, geles, y cremas y bien conocidos en las artes cosméti cas y médicas. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, a ntioxidantes, perfumes, agentes de gelificación , agentes espesado res tales como carboximetilcelulosa, surfactantes, estabilizadores, emolientes, agentes de coloración y otros agentes similares. Cuarjdo es usado para el tratamiento de enfermedades sistémicas, el sitio de aplicación de la piel es cambiado preferentemente de una manera periódica para evitar la concentración local excesiv a de esteroides y la posible sobreestimulación de la piel y las glándulas sebáceas por los metabolitos androgénicos del 5- DIOL. El 5-DIOL o sus derivados pueden ser también administrados por la ruta oral, y pueden ser formulados por excipientes farmacéuticos convencionales, por ejemplo, lactosa rociada en seco estearato de magnesio en tabletas o cápsulas o la administración oral en concentraciones que pro porcionan una dosis fácil en un rango de 0.050 a 2.5 gramos por día or 50 kg de peso del cuerpo La substancia activa p uede ser elaborada en tabletas, y núcleos de pastillas siendo mezclados con substancias de vehículos polvosos, sólidos, tales como c trato de sodio, carbonato de calcio o fosfato dicalcio, y enlazadores tales como pirrolidona polivinílica, gelatina o derivados de celulo sa, posiblemente agregando también lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato laurilo de sodio, "CARBOWAX" o glicol p olietileno. Por supuesto, se pueden agregar substancias que mejoran el sabor en el caso de las formas de administración oral. La s µbstancia activa también puede ser administrada en una condición de dispersión sólida en vehículos apropiados. Dichos vehículos pueden ser seleccionados del grupo consistente de glicoles polieti eno de peso molecular variable de 1000 a 20000 y polivinilpirrolidona (Povidone comercializado por American Chemicals Ltd. , de Mdntreal, Canadá). Como formas adicionales, se pueden utilizar cápsulas duras, por ejemplo, de gelatina dura, así como cápsulas de gelatina suave cerradas que comprenden un su avizador o plastificadas, por ejemplo, glicerina. Las cápsulas dura s contienen la substancia activa preferentemente en la forma de granulado, por ejemplo, en una mezcla con rellenadores, tale s como lactosa, sacarosa, manitol, almidones, tales como almidón de papa o amilopectín , derivados de celulosa o ácidos salicílicos altamente dispersados. En las cápsulas de gelatina suave, la substancia activa es preferentemente disuelta o suspendida en líquidos adecuapos, tales como, aceites vegetales o glicoles polietileno líquidos. La concentración de lo? ingredientes activos en ungüento, crema, gel o loción son general mente de aproximadamente 2 al 20%, preferentemente entre el 5 y el 15%, y más preferentemente entre el 5 y 10% (por peso en relación con el peso total de la loción, crema, gel o ungüento). Dentro de los rangos preferidos, las concentraciones más altas peí rmiten que se logre una dosificación adecuada mientras se aplica I: loción, ungüento, gel o crema a un área de superficie menor de a piel que lo que sería posible en concentraciones más bajas, y p ermiten más libertad para seleccionar las partes del cuerpo a las cuales será aplicado el ungüento o loción.

Por ejemplo, es bien conocido en el arte que un compuesto el cual tiene la capacidad de la per) etración transdérmica generalmente penetra más eficientemente e algunos puntos del cuerpo que en otros. Por ejemplo, la penetrac ón es muy eficiente en el antebrazo y considerablemente menos eficie nte en las palmas de las manos, La loción , ungüento, g di o crema deben de ser frotadas completamente en la piel de mi do que no sea visible exceso alguno a simple vista, y la piel no debe rá ser lavada en esa región hasta que haya ocurrido la mayor pa rte de la penetración transdérmica, preferentemente, por lo menos 15 minutos, y más preferentemente, por lo menos 30 minutos despu s de la aplicación. Se puede utilizar un pa rche transdérmico para administrar el 5-DIOL de acuerdo con técn icas conocidas. Generalmente es aplicado por un período mucho más largo, por ejemplo, de 0.5 a 4 días, pero generalmente los ing redientes activos hacen contacto con un área de superficie más pequeña, permitiendo una administración lenta y constante del ingrediente activo. Se han desarrollado una cantidad de sistemas transdérmicos de administración de drogas, y éstos están en uso, y son adecuados para administrar el ingrediente activo de la presente invención. El rango de liberación es contro lado generalmente por una difusión matriz, o por medio del paso d el ingrediente activo a través de una membrana controladora. Los aspectos mecánicos de los aparatos transdérmicos son bien conocidos en el arte y on explicados, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas No ;. 4, 162,037, 5, 154,922, 5, 135,480, 4,666,441 , 4,624,665, 3,742,951 , 3,797,444, 4,568,343, 4,064,654, sihcona para su remoción ácil. Para aplicar el aparato, el recubrimiento de liberación si itiplemente es retirado, y el adhesivo adherido a la piel del paciente En la Patente Norteamericana No. 4, 135,480, Bannon y asociad os describieron un aparato alternativo que tiene medios no adhesivos para asegurar el aparato a la piel. Excepto para indicación s de dosificación más alta como las que se indicaron anteriormen te (por ejemplo, anticonceptivos), la concentración objetivo en el suero del 5-DIOL es comparable independientemente de si el 5 D IOL está siendo usado como parte de una terapia de combinación pa ra el tratamiento de la menopausia o está siendo usado (por sí mismo) o en combinación con antiestrógenos, andrógenos, prog estinas, estrógenos e inhibidores de la deshidrogenasa del h droxiesteroide 17ß, inhibidores de aromatasa, inhibidores de la fo rmación del esteroide sexual de las gónadas, agonistas o antagon stas de LH RH , DH EA y/o DHEA-S) para el tratamiento de enfermed ades cardiovasculares, osteoporosis, deterioro de la piel, menopa usia, atrofia vaginal, incontinencia urinaria, cáncer de útero, cá ncer de los ovarios, osteoporosis, endometriosis, hipogonadismo libido disminuido de acuerdo con la presente invención o para el tratamiento de cualesquiera condiciones relacionadas con la disminució n o desequilibrios en los niveles de esteroides sexuales, en particul ar 5-DIOL y sus metabolitos. El 5-DIOL es particula rti( ente útil en el tratamiento de las condiciones en las cuales se c esea un efecto androgénico mínimo, ya que los efectos androgénico s del 5-DIOL son inferiores que los producidos por el DHEA para u n efecto estrogénico igual y el efecto máximo androgénico logrado co n el 5-DIOL es inferior que el logrado con el DHEA. El 5-DIOL es preferido especialmente para el tratamiento de las condiciones en las mujeres que responden a la terapia de estrógenos (o terapi a con un precursor de estrógeno, tal como el DH EA) ya que la acción androgénica del 5-DIOL es inferior que la del DH EA y por lo ta nto, los efectos androgénicos o de masculinización potenciales son reducidos, mientras se proporciona la actividad estrogénica deseada. Además, en mujeres postmenopáusicas, en general se requiere una proporción mayor estrogénica/androgénica que la proporcionada por el DH EA. Como el 5-DIOL es una fuente natural de estrógenos y andrógenos y la secreción de este compuesto disminuye marcadamente durante el enve ecimiento (Figura 17), su reemplazo debe tener los efectos laterales no deseados mínimos. Su actividad estrogénica intrínseca debe co mpensar la pérdida de secreción de estrógenos por los ovarios des ?ués de la menopausia, un efecto que no se puede lograr con el DHEA La presente invención es útil para muchas enfermedades en do nde la activación del receptor de estrógeno tendrá efectos benéf cos, especialmente la osteoporosis y síntomas de la menopausia, i ncluyendo atrofia vaginal, insomnia, irritabilidad, enfermedad cardi ovascular, incontinencia urinaria, y pérdida del libido. Además, I a presente invención es útil para el tratamiento y prevención de er fermedades las cuales se presentan en respuesta a la activación de receptor de andrógeno, por ejemplo, pérdida de los huesos, obesiidad , cáncer del pecho, cáncer del endometrio, cáncer de los ovarios, incontinencia urinaria, hipogonadismo, pérdida del ibido, pérdida de masa muscular, pérdida de energía, resistencia a la insulina y otros procesos de envejecimiento. Además, el 5-DIOL puede ser utilizado para tratar o prevenir cualquier condición la cual responda favorablemente a una mejora en el equilibrio gene >ral de los esteroides sexuales en circulación , es decir, los estrógenos y andrógenos Las condiciones que se espera respondan a los tratamientos aquí mencionados, pueden ser diagnosticadas por medios convencionales. Por ejemplo, la aparición del cáncer de pecho generalmente es detectada por el examen mismo del pecho, el examen cl ínico del pecho por medio del doctor y/o una mamografía. El cáncer de endometrio, por otra parte, generalmente es diagnosticado por medio de una biopsia del endometrio. Ambos cánceres pueden ser diagnosticados y evaluados por métodos físicos estándares bien conocidos po r aquellos expertos en el arte, por ejemplo, la exploración del hueso, Rayos X del pecho, investigación del esqueleto, ultrasonografía d el hígado y exploración del hígado (si es necesaria), exploración CAT, M RI y examen físico, La presentación de la m enopausia es generalmente conocida primero porque ocurren sofocaciones. Una caracterización adicional de la menopausia puede ser d eterminada de acuerdo con técnicas conocidas. Ver, por ejemplo, el artículo "La Menopausia" (The Menopause) (Herbert J. Buch sbaurm , editores), Springer Verlag, de punción y un examen histológico estándar. El rango normal de peso del cuerpo es bien conocido para aquellos expertos en el arte mientras que el colesterol y las lipoproteínas son medidos de una manera rutinaria por medio de técnicas estándar (Nestier y asociados, J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: páginas 57 a 61 , 1998 para referencias). Además, el 5-DIOL es ú itil como un anticonceptivo femenino. En el arte previo, la anticoncepción femenina generalmente comprende la administración df un estrógeno, el cual en niveles de circulación aumentados, reduce la secreción de LHRH del hipotálamo la cual , a la vez, disminuye la secreción de LH en la glándula pituitaria. La reducción resulta inte en la secreción de LH disminuye la función de los ovarios y en particular la ovulación . Además de una progestina controlada, el crecimiento del endometrio y transformada en secreciones vaginales y cervicales en un ambiente desfavorable para la capacitación y fertilidad del esperma. En la presente invenció n, el 5-DIOL proporciona estrógenos para la anticoncepción mientras que simultánea y deseablemente proporciona un aumento mínir?io en los niveles de andrógenos, el cual contribuirá a la anticoncep ción, ya que los andrógenos también inhiben la secreción de LHRH y LH . Estos andrógenos pueden, especialmente las mujeres e?]? la perimenopausia (así como en mujeres postmenopáusicas cuando ya no es requerida la anticoncepción) proporcionar mucho estímulo necesario para la formación de huesos y resistencia a la pérdida de los huesos.

Además de ser un estrógeno débil por sí mismo, los estrógenos producidos a partir del 5-DIOL administrado también contribuyen a reducir la pérdida de los huesos. Igual que con otros usos explicados en la presente descripción, el uso del 5-DIOL en vez de un esteroide sexual (en este ca so estrógeno) evita la administración externamente de dosis relativanjiente altas de estrógenos y esto evita el dar a dichos estrógenos un acceso extenso en todos los tejidos, muchos de los cuales no los redujeren . Substituyendo el 5-DIOL, los estrógenos y/o andrógenos sor producidos por medio de procesos naturales en los mismos teji dos en donde los estrógenos y/o andrógenos son necesarios y q ue normalmente convierten el 5-DIOL en estrógenos y/o andrógeno s. Las proporciones relativas de estrógeno y andrógeno perma necen también substancialmente en niveles naturales en cada tejido específico. Debido a que la función de los ovarios es disminuida por las técnicas de anticoncepción descritas en la presente invención, la producción de los ovarios d e estrógenos y progesterona será disminuida. Por lo tanto, se p uede administrar una progestina (por ejemplo, acetato de medroxi progesterona, acetato de megestrol , noretinodrel , L-norgestrel) co mo parte del método anticonceptivo para evitar la hipertrofia del en ometrio cuando son necesarias dosis mayores de 5-DIOL. La proge stina puede ser administrada en una composición farmacéutica que incluye el 5-DIOL o separadamente.

En ciertas modalidades, la pr gestina puede ser administrada de manera intermitente cada mes durante 12 a 14 días, o de 12 a 14 días cada pocos meses (por e.jemplo, en períodos de cada 2 a 5 meses) o continuamente, dependiendo de la dosis de 5-DIOL utilizada, la cual puede tene r un efecto no estimulante en el endometrio en el uso fisiológico. La dosis de progestina puede ser en el rango utilizado en el a rte previo pero preferentemente es inferior por las razones que se explicarán a continuación. Como el 5-DIOL es convertido en estrógeno en muchos tejidos, no es probable que el pstrógeno necesite ser agregado a la terapia de anticonceptivos para compensar la producción disminuida de estrógeno en los ovarios Sin embargo, se pueden administrar dosis mínimas, si es necesa rio. Las dosis preferidas de los estrógenos agregados, cuand o son utilizados en los métodos anticonceptivos es en una can idad efectiva para lograr entre 50 y 300 nanógramos de estradiol por litro o equivalente. Preferentemente la proporción peí estradiol agregado al 5-DIOL (p/p) estará en un rango de 100: 1 a 10,000: 1 , preferentemente, de 200: 1 a 5,000: 1 y especialmente de 300: 1 a 3000: 1 . Igual que con la progestina agregada, el estrógeno agregado puede ser administrado como parte de una composición farmacéutica que incluye el 5-DIOL (o, cuando es usado, una prodroga de 5-DIOL) o separadamente. En algunas modalidades, el 5-DIOL, la progestina y el estrógeno son administrados todos, juntos o separadamente, como parte de una terapia de combinación. Una terapia de combinación resulta siempre que un régimen de tratamiento eleve los niveles en la sangre de cada uno de los agdntes activos simultáneamente. Esto estimular la formación de huesps y reducir la pérdida de los huesos. Además, la actividad estrogéniba baja del 5-DIOL y los estrógenos producidos del 5-DIOL administrado contribuyen a reducir la pérdida de los huesos. Como la densidad de la masa ósea ha mostrado ser estimulada en dosis particularm lente bajas de andrógenos, el 5-DIOL, el cual tiene una proporción de actividad androgénica/estrogénica inferior que el DHEA debe tener la capacidad de tener efectos benéficos máximos en los huesfs en una dosificación la cual produce llooss rriieessggooss mmíínniimmooss ddeell hhiippeerraannßrogenismo. Además, como el 5-DIOL (o las prodrogas del mismo, si así se desea) es transformado en and rógenos y estrógenos solamente por mecanismos naturales exclusivamente en los tejidos que normalmente realizan dicha transformación de acuerdo con sus necesidades locales, los efectos laterales son reducidos en gran manera o eliminados con relac ón a los esteroides sexuales activos administrados externamente de arte previo, los cuales tienen acceso a muchos tejidos que ni proi ucen ni requieren un andrógeno o estrógeno determinado. El eq uilibrio fisiológico de los esteroides sexuales en aquellos tejidos por lo tanto no es perturbado de acuerdo con la presente invenc ion, contrario a todas las terapias de reemplazo de hormonas del a rte previo. La proporción relativa de andrógenos y estrógenos prodi cidas por el 5-DIOL también es una proporción substancialmente n >rmal en vez de ser una proporción anormalmente elevada de un t po de esteroide sexual como ocurre cuando el esteroide sexual act ivo es administrado directamente de manera exogénica, causando de este modo la exposición de todos los tejidos, incluyendo aquellos que no necesitan dicha terapia. En un tratamiento prefer do para síntomas de la menopausia, la presente invención busca m antener simultáneamente los niveles en la sangre de 5-DIOL, andrógenos, y estrógenos dentro de los parámetros premenopáusicos r ormales. Sin tener la intención de estar atados por la teoría, se considera que el mantenimiento de los niveles apropiados del precursor hará posible que las enzimas naturales, tales como la deshid rogenasa del hidroxiesteroide 17ß, la hidrogenasa del hidroxiesteroic e 1 3ß, la aromatasa y la reductasa 5a, regulen la producción d B andrógenos y estrógenos y los mantengan en una manera que se asemeje más cercanamente a sus niveles absolutos y relativos qu e prevalecen antes de la menopausia. De aquí que, la presente invención contempla que no sólo los estrógenos sino también los andrógenos pueden ser mantenidos en un equilibrio mejor. En efecto, Los tejidos objetivo poseen la maquinaria enzimática necesa ria para sintetizar e inactivar los andrógenos y/o estrógenos de acuerdo con las necesidades locales (Labrie, Mol . Cell . Endocrinol. 78, páginas C1 13 a C1 18, 1991 ) Tal y como se discutió anteriormente, el 5-DIOL puede ser administrado con estrógenos. Sin embargo, debido a que comparado con el DH EA, se produce una proporción relativamente mayor de estrógenos que andrógenos, y el 5-DIOL por sí mismo es un estrógeno débil, debe ser pos ¡ble lograr los niveles deseados de del estrógeno también pueden per evaluados por la desaparición de los síntomas de la menopausia. Las concentraciones en el suero de 5-DIOL generalmente son maijitenidas entre 4 y 10 nM para las mujeres y entre 10 y 20 nM para los hombres o en algunas modalidades entre 4.0 y 7.0 nlyl para mujeres o entre 7.0 y 15 nM para hombres. Si el estrógeno es combinado con el 5-DIOL, éste es preferentemente estradiol pero puede ser sulfato de estrona u otro compuesto el cual actúa como un receptor de estrógeno agonista directamente o después de la conversión apropiada. Cuando es administrado separadamente, se pueden utilizar suplementos de estrógeno que se consigue n en el mercado, por ejemplo, "PREMARIN", comercializado por Ayerst (St. Laurent, Québec, Canadá). Para los pacientes típicos, la dosificación adecuada de estrógeno para lograr las concentraciones deseadas en el suero es de entre 0.3 y 2.5 miligramos de PREMARI N por día por 50 kg de peso del cuerpo cuando es a dministrado oralmente. En algunas modalidades de la presente invención, el estrógeno puede ser estradiol-17ß administrado pe rcutáneamente en la forma de un parche el cual es comercializado por CI BA bajo el nombre de "ESTRADERM" en donde la dos ificación diaria es de entre 0.05 y 0.2 miligramos por día por 50 kg de peso del cuerpo. Para los pacientes típicos, la dosificación apropiada del precursor de esteroide sexual 5-DIOL para lograr la conce ntración deseada en el suero del precursor es de entre 0.10 y 2 5 gramos por día por 50 kg de peso del cuerpo cuando es admini strado oralmente. Otras prodrogas serán administradas en una dos ificación que depende de su rango de conversión in vivo a 5-DIO _. El 5-DIOL también puede ser administrado en forma transdé rmica o transmucosa, tal y como se describió con detalle anteriormente, en una cantidad suficiente para lograr la concentración objetivo en el suero. En otra modalidad , la me nopausia es tratada con 5-DIOL tal y como se estableció anterio rmente, en combinación con la administración periódica de u na progestina tal como acetato de medroxiprogesterona (por ejem pío, Provera) la cual es administrada preferentemente de manera intermitente, por ejemplo, en una dosificación de 2 a 10 mg po r día durante 12 días consecutivos, siendo espaciados dichos períodos de 12 a 20 días, a una terapia de cada 5 meses. Una combinado n de terapia que utiliza el 5-DIOL, un estrógeno, y una progestin a también puede ser utilizada, preferentemente en las dosis que se explican en la presente descripción para cada compone hte. La misma dosis de 5-DIOL será utilizada para todas las indicaciones, excepto para la anticoncepción y prevención del cáncer del ovario y el endometrio en d onde son preferidos los niveles en el suero de aproximadamente 15 n M de 5-DIOL. Para todas las otras indicaciones en donde son necesarios los andrógenos y/o estrógenos, deberá utilizarse la dosis usual mencionada anteriormente. De un modo similar, cuando es usado en combinación con un antiestrógeno para el tratamiento o prevención Tratamiento Los animales fueron divi pidos al azar en los grupos indicados (8 y 10 ratas por grupo para k administración subcutánea y tópica, respectivamente). Los animal es de los grupos apropiados fueron operados de los ovarios bilate raímente (OVX) u orquihectomizados (ORCH) bajo anestesia con éte r mientras que las otras ratas fueron utilizadas intactas como control ss. El DH EA y el 5-DIOL obtenido de Steraloids (Wilton , NH , USA) también fueron disueltos en 50% de etanol - 50% de glicol propileno y aplicados dos veces al día (0.5 ml) en el área dorsal de la piel (2 c ifn x 2 cm) durante 7 días comenzando el día de la OVX u ORCH. P ara la administración subcutánea, el DH EA y el 5-DIOL fueron disue Itos en 0.5 ml del 10% de etanol - 1 % de gelatina - 0.9% de NaCI e in yectados dos veces al día en el área dorsal durante 7 días comenzan do también el día de la OVX u ORCH .

Siete d ías después de comenzar el tratamiento aproximadamente 12 horas después de realizar la última administración del esteroide, I os animales fueron sacrificados por decapitación . Las muestras de la sangre fueron recolectadas individualmente, y el suero fu e congelado a una temperatura de -20°C hasta que se reali ó el ensayo. Se removieron inmediatamente los úteros, ova rios, próstatas ventrales, próstatas dorsales y vesículas seminales y liberados de los tejidos conectores y adiposos, pesados, congelad os en nitrógeno líquido, y guardados a una temperatura de -80°C hasta que fueron probados. Tres ratas de los grupos de tratamiento indica dos fueron sometidas a perfusión con paraformaldehído para una hibri dación in situ. Análisis de los Esteroides Extracción de los esteroi des. Se agregó etanol (5 ml) a 1 ml de suero y se sometió a cent j-ifugación en un rango de 2000 x g durante 1 5 minutos. El pellet resultante fue extractado adicionalmente con 2 ml de etanol y, después de una segunda centrifugación a 2000 x g du rante 15 minutos, los dos flotantes fueron combinados. La suspensión se volvió a centrifugar tal y como se describió anteriormente, y e I flotante fue decantado y combinado con los extractos de etanol p reviamente obtenidos. Entonces el solvente orgánico fue evapora do bajo nitrógeno y el residuo fue disuelto en 1 ml de agua: metanol (95:5, p/p). Las columnas C-18 (Bound-Elut, Amersham, Bucks, Reino Unido), fueron acondicionadas pasando consecutivamente 10 ml de metanol, 10 ml de agua y 10 ml de metanol/agua (5:95, p/p). os extractos fueron solubilizados en agua: metanol (95:5, p/p), e n donde fueron depositadas en las columnas C-18. Después de lavar las columnas con 2 ml de agua: metanol (95:5, p/p) y 5 ml de metanol: agua (50:50, p/p), 5 ml de metanol: agua (85: 15, p/p), fueron agregados para eluir los esteroides no conjugados. Cromatografía en columnas LH- 20 y radioinmunoensayo La cromatografía en as columnas "SEPHADEX" LH-20 (Pharmacia, Uppsala, Suecia) fue realizada tal y como se describió anteriormente (Bélanger y asiociados, 1988). Brevemente, los esteroides fueron solubilizados en 1 ml de isooctano/tolueno/metanol (90:5:5, p:p:p) y depositados e n las columnas LH-20. Las fracciones fueron recolectadas y, despu s de la evaporación del solvente orgánico, la concentración de los diferentes esteroides fue determinada por un radioinmu noensayo, tal y como se describió anteriormente (Bélanger y aso fiados, 1980; Bélanger y asociados, 1988; Bélanger y asociados, 1 990 ) • Preparación de muestras de cADN El plásmido que co ntiene los fragmentos de ADN complementario para la cod ificación del mARN PBP-C1 fue proporcionado amablemente po r el Dr. Malcolm G . Parker (Imperial Cáncer Research Fund , Londo , Reino Unido). Los fragmentos de parbase-434 Pst-I de restricciói del PBP-C 1 cADN fue purificado por electroelusión (electroeluyente Bio-Rad , modelo 422, Bio-Rad, Richmond , CA) después de la electrofóresis en un gel de poliacrilamida al 5% (p/v) El fragmento purificado fue radioetiquetado con [a-"S] dCTPaS (Amersham, Oakville, Ontario, Canadá) para la actividad alta specífica ( 109 dpm/µg) por el método de preparación aleatoria (Feinb rg y Vogelstein , 1 983). Medición de los niveles de mARN en el PBP-C1 mediante hibridación in situ La hibridación in situ cl e las secciones prostéticas con la muestra de PBP-C1 fue re alizada tal y como se describió anteriormente (Pelletier y asoc ados, 1988). Brevemente, las ratas fueron sometidas a perfusión co n un regulador de fijación consistente de paraformaldehído al 4% en regulador de fosfato 0.1 M (pH 7.4).

PBP-C1 . No se pudo obseryar hibridación específica (datos no mostrados). Radioinmunoensayo LH El suero LH fue medido por medio de radioinmunoensayo de anticuerpo doble utilizando I ormonas de rata (LH-l-6 para la iodinación ; y LH-RP-2 como e tándar), y el anti-r-LH-S-8 antisuero de conejo, suministrado gene rosamente por the National Pituitary Program, Baltimore, EUA. Análisis Estadístico Los datos del radioinmun oensayo fueron analizados utilizando un programa basado en el mod ?lo I I de Rodbard y Lewald (Rodbard, 1974). Los niveles de esteroid e en el plasma son mostrados como los promedios ± SEM de las determinaciones duplicadas de las muestras individuales. Los d átos de la hibridación in situ fueron obtenidos de la manera siguiente: para cada sección de tejido prostático, 20 áreas selecciona as al azar con dimensiones de 0.25 mm (excluyendo el lumen aci har) fueron analizadas utilizando un Sistema de Análisis I mage Research (Amersham, Arlington Heights, IL) y el valor de densidad del medio óptico para cada sección fue calculado. Los datos son mostrados como los promedios ± SEM para 20 lecturas de 6 a 8 secciones prostéticas originadas de 3 próstatas ventrales. El significado estad ístico fue medido de acuerdo con una prueba de rango múltiple de Du ncan-Kramer (Kramer, 1956). Tal y como se ilustra e n la Figura 1 , el DHEA y el 5-DIOL produjeron efectos estimulantes similares en el peso uterino, un suero por aproximadamente 35 % y 70% abajo del valor encontrado en los animales de control intac tos. Los efectos en los niveles de circulación de los esteroides y precursores principales produci dos por la administración del 5-DIOL y DH EA son ilustrados en las Figuras de la 3 a la 7. En particular, tal y como se ilustra en la Figu ra 3, el tratamiento con DHEA causó que el DH EA en el suero aumep tara de los niveles no detectables en los animales de control que se les extirparon los ovarios a 1 .74 ± 0.30 nM (p < 0.01 ), 3.67 ± 0.59 nM (p < 0.01 ), 12.9 ± 3.69 nM (p < 0.01 ) y 39.2 ± 6.5 nM (p < 0.01 ) después de la administración de las dosis de 3, 10, 30 y 100 mg, respectivamente. Por otra parte, se produjo un nivel relativamente constante pero bajo de DHEA en el suero con las mismas dosificad ones de 5-DIOL. La Figura 4 muestra lo niveles en el suero de 5-DIOL los cuales son producidos después de la administración del 5-DIOL y de DH EA. Mientras en las dosis inferiores, de 1 a 3 mg, el 5-DIOL produjo niveles más altos de 5 D IOL, en las dosis mayores, hubo una diferencia significativa en los ni veles de 5-DIOL producidos por el 5-DIOL y el DH EA. Las concentraciones en el suero de 4-diona, testosterona y dihidrotestosterona (DHT) prod ucidas después de la administración del DH EA y el 5-DIOL se ilustrf n en las Figuras de la 5 a la 7. Los niveles de la 4-diona en el suero, un indicador androgénico, producido por el DH EA, estuvie ron en un rango, dependiendo de la dosificación, del 30% al 125% más altos que el producido por el 5- DIOL. Se obtuvieron resultados consistentes con los niveles en el suero de DHT y testosterona ambos indicadores de la actividad androgénica. Específicamente, el DHEA produjo niveles del 30% al 125% más altos de DHT en el suero que el 5-DIOL, y en las dosificaciones más altas, el DH EA produjo un efecto estimulante 53% mayor en la testosterona que I a misma dosis de 5-DIOL. Además, los niveles de DHT en el suero producido por el 5-DIOL permaneció substancialmente constante y re lativamente bajo en todo el rango de dosificación. Las Figuras de la 8 a la 1 1 están enfocadas a los efectos del DHEA y del 5-DIOL en una Variedad de parámetros sensibles al andrógeno bien reconocidos e n las ratas orquihectomizadas. La Figura 8 muestra los efectos e n el peso de la próstata ventral en donde en una dosis de 10 mg, el DH EA pudo invertir por aproximadamente 75% el efecto inhibitorio de la orquihectomía mientras que una dosis 150% rr ás alta (15 mg) de 5-DIOL solamente pudo producir una inversión d el 50% del efecto de la castración . Además, el DHEA fue 1 -doblez más potente en el aumento del peso de la vesícula seminal, tal y co m o se ilustra en la Figura 9. Además, tal y como se il stra en las Figuras 1 0 y 1 1 , el DH EA produjo de 2 a 5 veces el ífecto producido por el 5-DIOL en la concentración de la codificació i de los mARNs de los componentes C1 y C3 de la proteína enlaza ora de la próstata (PBP) los cuales, tal y como se explicó anteriornii ente, son indicadores precisos de la actividad androgénica. Adema: , los niveles máximos de mARNs de PBP C 1 y C3 logrados con la s dosis más altas de 5-DIOL fueron solamente del 17% al 37% de los niveles obtenidos por el DH EA. Las Figuras de la 12 a la 16 ilustran los efectos de la administración subcutánea del DHEA y el 5-DIOL en parámetros seleccionados tal y como se d escribió anteriormente. Como los dos esteroides fueron inyectados subcutáneamente, estos resultados proporcionan una medición más directa de las actividades estrogénica y androgénica reí ativas de DH EA y de 5-DIOL bajo condiciones de biodisponibilid d óptima. En particular, como se ilustra en la Figura 12, el 5-DI O L en la dosis más baja utilizada, es decir 0.3 mg, invirtió el 90% del efecto de la ovarioctomía de 1 semana en el peso uterino (i n parámetro sensible al estrógeno) mientras que el DHEA, en i misma dosis, no tuvo un efecto significativo. Sin embargo, en I as dosificaciones más altas, el efecto estimulante máximo logrado pd r los dos esteroides fue similar con una estimulación de 2.8- a 2.S -dobleces. Además, tal y como fue calculado a partir de las dosis que proporcionaron una estimulación media-máxima del peso uterin (~ 2.5 mg para el DH EA y 0.5 mg para el 5-DIOL), el 5-DIOL es aproximadamente 5.0 veces más uterotrófico que el DH EA desp és de la administración subcutánea. Además, tal y como lo ilustra a Figura 13, se descubrió que el 5-DIOL es de 5- a 7-dobleces más potente que el DH EA en la inhibición de los niveles elevados de LH en el suero indicados por la castración. efectos androgénicos que esa p roporción para el 5-DIOL. Aunque la presente inveí ción ha sido descrita en relación con las modalidades particulares d e la misma, aquellos expertos en el arte apreciarán que se le pued en hacer muchas otras variaciones y modificaciones y se le pueden d ar otros usos sin salirse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (1)

1. cantidad terapéuticamente efectiva de una progestina 4. La composición farma péutica, tal y como se describe en la Reivindicación 2, caracteri záda además porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una progestina. 5. La composición farma péutica, tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracteri zlada además porque comprende un compuesto seleccionado del grupo consistente de deshidroepiandrosterona y de hidroepiandrosterona-sulfato. 6. La composición farma ce utica, tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracte p izada además porque comprende adicionalmente un diluyente c vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración percu tánea o transmucosa, en donde dicho androst-5-ene-3ß, 1 7ß-diol o prodroga del mismo, está presente en una concentración de entre el 2 y el 20% por peso en relación con el peso total de la composición fd rmacéutica. 7. Un equipo que compren de: Un primer recipiente que co ntiene en el mismo androst-5-ene-3ß, 1 7ß-diol o prodroga, que es u n derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cu ya prodroga se convierte espontánea o enzimáticamente in vivo en e ingrediente activo, y por lo menos un recipiente adicional que cont iene en el mismo por lo menos un ingrediente activo selecciona lo del grupo consistente de una progestina, un estrójg leño, deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona-sulfato y una prodroga de los anteriores. 8. Un método terapéutico para el tratamiento o reducción de la probabilidad de adquisición de concentraciones reducidas o desequilibradas de esteroides sexuales, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol o prpdroga del mismo, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi máticamente in vivo en el ingrediente activo a un paciente en necesidad del mismo 9. El método, tal y como se describe en la Reivindicación 8, caracterizado además porqi e comprende adicionalmente la administración de por lo menos un agente adicional seleccionado del grupo consistente de deshidroepiandrosterona, deshidroepiandrosterona-sulfatc , como parte de una terapia de combinación. 10. Un método para el trata miento o reducción de la probabilidad de adquisición de síntomas de la menopausia, el cual comprende el paso de la administración de ui la cantidad terapéuticamente efectiva de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol o prodroga del mismo, que es un derivado farmacológicamente in activo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzimáticamente in vivo en el ingrediente activo, diferente al diformato de androsteno diol, a un paciente en necesidad del mism< 1 1 . Un método para el trata i iiento o reducción de la probabilidad de adquisición de atrofia vagi al, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol o prodrog a del mismo, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi friáticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesidad del mismo 12. Un método para el trata rn iento o reducción de la probabilidad de adquisición de hipogonadis mo, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst- 5-ene-3ß, 1 7ß-diol o prod roga, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi máticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesicl ad del mismo. 13. Un método para el trata rn iento o reducción de la probabilidad de adquisición de osteoporos s, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst- 5-ene-3ß, 17ß-diol o p ro droga , que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi friáticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesic ad del mismo. 14. Un método para el trata rn iento o reducción de la probabilidad de adquisición de libido dismin uido, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst- 5-ene-3ß, 17ß-diol o prod roga, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi friáticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesicl ad del mismo. 1 5. Un método para el trata i iiento o reducción de la probabilidad de adquisición de atrofia de la piel, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst- 5-ene-3ß, 17ß-diol o prod roga, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi máticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesici ad del mismo. 16. Un método para el tratamiento o reducción de la probabilidad de adquisición de incontinencia urinaria, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst-5-ene-3ß, 1 7ß-diol o prodroga, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzimáticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesidad del mismo 17. Un método para la redu cpión de la probabilidad de adquisición de cáncer en los ovarios, I cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst- 5-ene-3ß, 1 7ß-diol o prod roga, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi mátícamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesicl ad del mismo. 18. Un método para la redu c ion de la probabilidad de adquisición de cáncer uterino, el cual com prende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol o prodroga, que es un deri vado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzimáticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesidad del mismo. 19. Un método para el trata miento o reducción de la probabilidad de adquisición de resequedad e la piel, el cual comprende el paso de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol o prodroga, que es un derivado farmacológicamente inactivo de un ingrediente activo, cuya prodroga se convierte espontánea o enzi máticamente in vivo en el ingrediente activo, a un paciente en necesic ad del mismo. inhibidor de deshidrogenasa qel hidroxiesteroide 17ß, agonista o antagonista de LH RH . 24. Un método para el trata miento del cáncer de pecho, cáncer uterino, cáncer en los ovarios < endometriosis, el cual comprende el paso de la administración de u la cantidad terapéuticamente efectiva de deshidroepiandrosterona (D H EA), a un paciente en necesidad del mismo, en asociación con pci r lo menos uno de los siguientes compuestos: antiestrógeno, andrógeno, inhibidor de aromatasa, inhibidor de deshidrogenasa d el hidroxiesteroide 1 7ß, agonista o antagonista de LH RH . 25. Un método para el trata m iento o reducción de la probabilidad de adquisición de una indicado n seleccionada del grupo consistente de obesidad , enfermedad cardiovascular, arterioesclerosis, resistencia a la insulina, pércl ¡da de masa muscular, pérdida de energía o fatiga, pérdida de la m emoria, enfermedad de Alzheimer, el cual comprende la administrad n de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farm acéutica tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizad o además porque el diformato de androsteudiol no es usado com o una prodroga de androst-5-ene-3ß, 17ß-diol.