KR20060098400A - 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 포함하는 약학 조성물 및그 용도 - Google Patents

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Abstract

골다공증, 또는 폐경기후 증상, 또는 에스트로겐 수용체 활성에 의해서 영향받는 다른 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 치료하기 위해서, 그리고 DHEA 치료에 잘 반응하나 안드로겐성 효과에 대한 에스트로겐 효과의 비율이 높은 것이 바람직한 다른 질병에 대해서 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 사용한다. 청구한 방법 및 병용의 활성성분을 제공하기 위한 약학 조성물 및 키트로서 병용치료를 포함한다.

Description

안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 포함하는 약학 조성물 및 그 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES FOR ANDROST-5-ENE-3β,17β-DIOL}
도 1은 에스트로겐-민감성 인자로서 난소절제된 래트의 자궁무게에 대해 7일간 하루에 두번 경피로 투여되는 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다. 상기 화합물은 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)에 0.1ml로 투여하였다.
도 2는 난소절제된 래트에서 황체형성 호르몬(LH)의 혈청 농도에 대해 7일간 하루에 두번 경피로 투여되는 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군로 사용하였다. 상기 화합물을 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)사이 0.1ml로 투여하였다.
도 3은 난소절제된 래트에서 혈청 DHEA 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다. 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)사이 0.1ml로 투여하였다.
도 4는 난소절제된 래트에서 혈청 5-디올의 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다. 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)사이 0.1ml로 투여하였다.
도 5는 난소절제된 래트에서 혈청 안드로스텐디온(4-디온) 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다. 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)에 0.1ml로 투여하였다.
도 6은 난소절제된 래트에서 테스토스테론 혈청 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다. 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)에 0.1ml로 투여하였다.
도 7은 난소절제된 래트에서 디하이드로테스토스테론(DHT) 혈청 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다. 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해하였고, 등쪽 피부면적(2 cm X 2 cm)에 0.1ml로 투여하였다.
도 8은 고환절제된 래트에서 안드로겐성 효과의 측정으로서 복부 전립선 무게에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 9는 고환절제된 래트에서 안드로겐성 효과의 측정으로서 정낭무게에 대 해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 10은 안드로겐성 효과의 측정으로서 고환절제된 래트의 복부 전립선에서 전립선 결합 단백질(PBP-C1)을 코딩하는 mRNA의 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 11은 안드로겐성 효과의 측정으로서 고환절제된 래트의 복부 전립선에서 전립선 결합 단백질(PBP-C1)의 C3 성분을 코딩하는 mRNA의 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 경피로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 12는 에스트로겐성 효과의 측정으로서 난소절제된 래트에서 자궁무게에 대해, 7일간 하루에 두번 피하로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 13은 안드로겐성 및/또는 에스트로겐성 효과의 측정으로서 난소절제된 래트에서 LH 혈청 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 피하로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 14는 안드로겐성 효과의 측정으로서 고환절제된 래트에서 전립선 무게에 대해, 7일간 하루에 두번 피하로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 15는 안드로겐성 효과의 측정으로서 고환절제된 래트에서 정낭무게에 대해, 7일간 하루에 두번 피하로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 16은 안드로겐성 및/또는 에스트로겐성 효과의 측정으로서 고환절제된 래트에서 LH 혈청 농도에 대해, 7일간 하루에 두번 피하로 투여된 DHEA 또는 5-디올의 투여량 증가에 따른 효과 그래프이다. 완전한 동물을 추가적인 대조군으로 사용하였다.
도 17은 수컷 래트에서 안드로스-5-엔-3β,17β-디올(150μmol/래트) DHEA의 단일 경구흡수 후에 혈장 농도(ng/ml)(시간 X축의 함수로서의 Y축)을 나타낸다. 상자에는 이들 화합물에 의하여 유도된 DHEA의 AUC 24 시간이 보고되었다.
EM-760 데하이드로에피안드로스테론
EM-900 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올
EM-1304 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 3-아세테이트
EM-1305-CS 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디아세테이트
EM-1397 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 아세테이트 17 벤조에이트
EM-1400 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디벤조에이트
EM-1410 안드로스-5-엔-3β,17β-디올 디프로피오네이트
EM-1474-D 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디헤미숙시네이트
도 18은 수컷 래트에서 안드로스-5-엔-3β,17β-디올(150μmol/래트) DHEA의 단일 경구흡수 후에 혈장 농도(ng/ml)(시간 X축의 함수로서의 Y축)을 나타낸다. 상 자에서는 이들 화합물에 의하여 유도된 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 AUC 24 시간이 보고되었다.
EM-760 데하이드로에피안드로스테론
EM-900 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올
EM-1304 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 3-아세테이트
EM-1305-CS 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디아세테이트
EM-1397 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 아세테이트 17 벤조에이트
EM-1400 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디벤조에이트
EM-1410 안드로스-5-엔-3β,17β-디올 디프로피오네이트
EM-1474-D 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 디헤미숙시네이트
본 발명은 성스테로이드 농도의 감소 또는 불균형 및 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 활성 증가에 우선적으로 반응할 수 있는 질병을 예방 및 치료하기 위한 약학 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(이하에서는 5-디올이라 함) 또는 생체내에서 5-디올로 전환되는 화합물을 이용하는 것이다.
5-디올은 환원성 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소(17β-HSD)의 작용으로 DHEA로부터 생합성된 화합물로서 약한 에스트로겐이다. 5-디올은 래트의 뇌하수체 전염 세포질에서 에스트로겐 수용체에 대해서 17β-에스트라디올(E2)보다 85배 더 낮은 친화성을 가지며(Simard and Labrie, J. Steroid Biochem., 26: 539-546, 1987), 이는 사람의 근육층 및 유방암에서 동일한 인장에 대해서 얻어진 자료를 뒷받침한다(Kreitmann and Bayard, J. Steroid Biochem., 11: 15891595,1979; Adams 등, Cancer Res., 41: 4720-4926, 1981; Poulin and Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937, 1986).
성인 여성에게서 발견되는 혈장 수준의 범위내의 농도에서, 5-디올은 3β-히드록시스테로이드 탈수소효소/D5-D4 이성화효소 활성이 상실된 사람의 유방암 ZR-75-1 세포에서 세포증식 및 프로제스테론 수용체의 수준을 증가시키고(Poulin and Labrie, Cancer Res., 46: 4933-4937,1986), MCF-7세포에서 52Kda 당단백질의 에스트로겐-의존성 합성을 증가시킨다(Adams 등, Cancer Res., 41: 4720-4926,1981).
일반적으로, 나이가 증가할수록 DHEA 및 DHEA-S의 혈청 수준이 감소되므로 말초 표적 조직에서 안드로겐 및 에스트로겐의 생성이 상당히 감소되고 성스테로이드에 의해서 유도되는 생화학적 기능 및 세포성 기능이 현격히 감소된다는 것은 알려져 있다. 따라서, 성스테로이드 수준의 감소 및/또는 불균형과 관련된 다양한 질병의 치료에 DHEA 및 DHEA-S이 사용되어 왔다. 최근에, 우리는 5-디올의 혈청 수준이 나이에 따라 급격히 감소함을 알았다.
남성 및 여성 모두의 경우에 영향을 미치는 질병인 골다공증은 안드로겐 및 에스트로겐의 감소와 관련이 있다. 에스트로겐은 뼈분해 속도를 감소시키고 안드로겐은 뼈를 생성시킨다는 것을 보여준다.
폐경기 증후군은 또한 에스트로겐의 손실과 관련되며, 폐경 전후기 및 폐경기 여성에 있어서 혈관 운동기 증후, 비뇨생식기 위축, 흥분(irritability), 수면 문제, 에너지 손실, 골다공증 및 폐경기와 관련된 다른 증후들을 완화시키기 위해서 낮은 투여량의 에스트로겐 치료가 흔히 사용된다.
추가로, 유방암, 심혈관 질환, 및 인슐린 내성은 DHEA 및 DHEA-S의 혈청 수준의 감소와 관련되며, DHEA 및 DHEA-S 모두는 이들 질환을 예방하거나 치료하는 것으로 제안되어왔다. DHEA는 또한 비만, 당뇨, 아테롬성 동맥경화증, 화학적으로 유도된 유방암, 피부암 및 결장암, 자가 면역 질환, 알츠하이머 질환, 기억 실조, 노화, 에너지 상실, 근육량 상실, 및 수명 단축의 치료 및/또는 예방에 유리한 효과를 갖는 것으로 제시되었다. DHEA의 안드로겐 및 에스트로겐 치료의 유용성 이외에도 그 용도에 대하여 국제특허공개공보 WO 94/16709에 언급되어 있다.
DHEA 및 DHEA-S의 작용은 DHEA 및/또는 DHEA-S을 특이적 성스테로이드로 전환하는 조직을 표적으로 하는 것이기 때문에, 이들 질환의 치료에 있어서 DHEA 및 DHEA-S가 표준 에스트로겐 및 안드로겐 치료법보다 더 좋다고 제시되고 있다. 그러나, 높은 투여량의 DHEA는 필요한 에스트로겐 및 안드로겐 효과를 가질 것이 요구된다. 가장 중요한 것은, DHEA의 안드로겐 효과가 우세하기 때문에, 높은 비율의 에스트로겐이 바람직하거나 안드로겐성 부작용이 문제가 되는 질환에 대해서는 특히 여성에 있어서, 본 발명은 안드로겐성 효과에 비해서 더 높은 비율의 에스트로겐성 효과를 부여한다.
다음의 리스트는 가장 근접한 종래기술을 포함한다:
WO 94 16709 A (ENDORECHERCHE INC) 1994년 8월 4일(1994-08-04)
WO 98 56386 A (CAMPONOVO TIZIANO; SUNNIMEX LTD (GB)) 1998년 12월(1998-12-17)
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본 발명의 목적은 5-디올 또는 생체내에서 5-디올로 전환될 수 있는 전구 약물을 포함하는 약학 조성물 및 키트를 제공하는 것이다. 몇몇 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 5-디올을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 또는 예방이 필요한 환자에 있어서 5-디올 수준을 증가시켜 성스테로이드 호르몬(안드로겐 및/또는 에스트로겐) 수준의 감소 또는 불균형을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명의 목적은 5-디올을 투여함으로써 에스트로겐성 활성에 우세하게 반응하는 질병, 예컨대 질위축, 성선기능 저하증, 성욕 감퇴, 피부 위축, 요실금, 성욕 및 지질 단백질의 불균형, 죽상 경화증, 심혈관 질환 및 폐경기 증상(홍조, 수면질환, 우울, 기억상실)을 감소 또는 치료하는 방법을 제공한다. 추가 로, 본 발명의 목적은 5-디올을 투여함으로써 안드로겐성 활성에 우세하게 반응하는 질병, 예컨대 유방암, 난소암, 자궁내막암, 성욕 감퇴, 피부 위축, 피부 건조, 골다공증 및 폐경기 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 성호르몬에 의해 영향 받는 다수의 질환(예, 골다공증)은 안드로겐 및 에트로젠 모두에 대하여 우세하게 반응한다.
상기 질병의 발생 위험을 감소시키거나 치료할 필요가 있는 환자는 그러한 질병이 있는 것으로 진단된 사람, 또는 그러한 질병에 걸릴 가능성이 있는 사람이다.
반대로 기재하지 않거나 문맥상 분명한 경우를 제외하고는, 본 명세서에서 투여량(dosage)이라는 것은 본원의 실시예에 있어서 포함되는 것이 바람직한 추가적인 성분인 약학 부형제, 희석제, 담체 또는 다른 성분에 의하여 영향을 받지 않는 활성 성분의 무게를 말한다. 제약 산업에서 흔히 사용되는 어떠한 제형(캡슐, 정제, 주사 또는 기타 등등)도 본 명세서의 용도에 적합하고, "부형제", "희석제" 또는 "담체"는 일반적으로 포함되는 비활성 성분을 포함한다. 예를 들면, 전형적인 캡슐, 환약, 장관 코팅, 고형 또는 액체 희석제 또는 부형제, 향료, 보존제, 기타 등등도 포함된다.
또한 본 발명은 활성제에 감수성이 있는 것으로 본 명세서에서 언급한 질병의 치료를 위한 약제 제조용 활성제, 또는 질병의 치료를 위한 제약 제조에서의 한 성분을 병용하는 용도를 포함하며, 상기 치료는 추가적으로 병용 치료에서 청구하고 있는 또다른 성분을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 5-디올의 투여를 포함하는 신규한 피임 방법을 제공하는 것이다.
5-디올은 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)의 대사산물이다. 현재, 5-디올은 DHEA에 비해 안드로겐성 및 에스트로겐성 효과에서 예기치 못한 다양성을 갖는 것이 밝혀졌다. 특히, 5-디올은 DHEA에 비해서 5배 많은 에스트로겐성을 가지나, 이의 안드로겐성 활성은 단지 DHEA의 1배 내지 2배만 높다. 따라서, 5-디올은 안드로겐성에 대한 에스트로겐성 효과가 약 3.0이다. 반면에, 더 높은 투여량에서 5-디올은 DHEA보다 더 낮은 최대 안드로겐성 효과를 나타낸다. 따라서, 5-디올 투여의 안드로겐성 효과에 대한 상대적인 에스트로겐성 효과는 DHEA의 대응 투여량보다 더 높은 에스트로겐성 효과를 나타낸다. 그러므로, 5-디올은 에스트로겐 수준이 특히 떨어지는(즉, 안드로겐 수준 보다 높은) 낮은 성스테로이드를 포함하는 질병을 치료 및 예방하는 데에 특히 유용하다. 에스트로겐성 효과가 안드로겐성 효과보다 더 높은 정도로 요구되는 경우에 본 발명은 유용하다. 이하에서 설명하는 바와 같이, 5-디올을 단독으로 또는 다른 치료제, 예컨대 항에스트로겐, 안드로겐, 프로제스틴, 에스트로겐, DHEA, DHEA-설페이트, LHRH 작동근 또는 길항근, 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제, 아로마타제 저해제, 생식선의 성스테로이드 분비 저해제와 함께 병용 치료의 일부로서 병용 투여할 수도 있다.
본 발명의 문맥에서, 5-디올의 어떠한 전구 약물도 5-디올 대신에 사용할 수 있으며, 상기 전구 약물은 혈청 수준의 5-디올을 증가시키는 것으로서 5-디올-지방산을 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 도면과 상세한 설명에 의해서 더욱 명백해질 것이다.
본 발명에 따라, 안드로겐 활성에 비해서 더 높은 비율의 에스트로겐 활성과 DHEA에 비해 상대적으로 더 낮은 최대 안드로겐성 활성으로, DHEA의 치료에 우세하게 반응하는 것으로 알려진 어떠한 질병의 치료를 위해 5-디올을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 5-디올을 직접 투여함으로써 본 명세서에 기재된 바와 같이 DHEA를 투여하는 것에 비하여 다수의 장점이 있다.
본 출원인은 5-디올이 DHEA와 비교하여 상당히 다른 안드로겐성 및 에스트로겐성 효과를 일으킨다는 것을 알았다. 특히, 5-디올은 DHEA에 비해서 주어진 에스트로겐 효과의 생성에 대해 잠재적인 남성적 또는 안드로겐성 효과가 더 적다고 보여진다. 따라서, 5-디올은 특히 최소 안드로겐성 활성을 갖는 에스트로겐성 활성을 필요로 하는 질병을 치료하는 데에 특히 유리하다. 사실상, 폐경기 이후에 여성은 폐경기 이전보다 에스트로겐/안드로겐 비율이 더 낮기는 하지만 안드로겐과 에스트로겐이 모두 부족하다. 따라서, 여성은 난소에 의해 분비되는 에스트라디올의 손실을 보충하기 위하여 더 높은 에스트로겐성-안드로겐성 비율을 필요로 한다. DHEA는 이러한 난소 에스트로겐 결핍을 보충할 수 없고 단지 부신에서 DHEA 및 DHEA-S의 더 낮은 분비를 대체할 수밖에 없다.
특히, 활성 안드로겐 DHT 및 이의 전구체의 생성은 투여량을 30에서 125%까지 증가시키는 경우에 5-디올 투여에서 얻을 수 있는 것보다 더 높다. 5-디올은 그 자체가 약학 안드로겐이나 세포내에서 더 강력한 안드로겐인 테스토스테론 및 DHT로 전환하는데 특히 효율적이다. 상기 자료에 의하면, 5-디올 투여후에 도달하는 최대 혈청 DHT수준은 DHEA에 의한 최대 수준의 반 이하이고, 상대적으로 낮은 투여량 수준에서 5-디올의 안드로겐성 효과는 DHEA에 의한 효과보다 훨씬 낮은 최대 활성의 한계선(plateau)에 이른다는 것을 보여준다.
도 10 및 11은 5-디올의 활성에 비해 상대적으로 높은 수준의 DHEA의 안드로겐성 활성을 보여준다. 상기 자료에 의하면, 전립선 결합 단백질-C1(PBP-C1) 및 전립선 결합 단백질-C3(PBP-C3) mRNA 수준을 자극함에 있어서, 5-디올에 비해서 DHEA가 2 내지 5배 더 강력하다는 것을 보여준다. PBT-C1 및 PBT-C3 mRNA의 수준은 특히 안드로겐성 활성의 민감한 인자이고, 이들 단백질을 코딩하는 mRNA의 농도는 안드로겐에 의해서 조절된다. PBT-C1 및 PBT-C3 mRNA 수준의 측정에 의하면 안드로겐이 전사수준에서 PBP의 서브유니트 성분을 코딩하는 mRNA의 정상수준을 증가시키기 때문에 안드로겐성 활성을 나타낸다.
경피로 투여된 DHEA 및 5-디올이 주어진 투여량에서 에스트로겐 인자에 대해 거의 동등한 효과를 가지기 때문에, DHEA는 동일한 에스트로겐성 효과를 제공하는 5-디올에 비해서 2 내지 3배 이상의 안드로겐 활성을 생성한다.
또한, DHEA와 5-디올의 주요한 차이는, 5-디올을 DHEA로 전환하는 산화성 17β-HSD(s)는 5-디올의 전신 투여후에 매우 낮은 수준의 활성을 가진다는 것이다(도 3 및 4를 참고). 반면에, DHEA 및 5-디올을 투여한 후에 유사한 수준의 혈청 5-디올은, 환원성 17β-HSD은 상대적으로 높은 수준의 활성을 나타낸다. 추가로, 5-디 올의 투여 후에 3β-HSD에 의해서 상당한 DHEA가 직접 4-디온으로 직접 전환되지 않기 때문에, 안드로스테론은 테스토스테론의 산화로부터 유도되어야만 한다. 이것은 매우 효율적인 안드로겐 전구체인 4-디온의 혈청 수준이 DHEA 투여후에보다 5-디올의 투여후에 더 낮다는 사실과 일치한다.
이론에 한정되지 않을 의도로, 5-디올보다 DHEA(동일 투여량)가 다른 안드로겐성 반응을 나타내는 이유 중 하나는 DHEA와 5-디올이 다르게 대사된다는 것이다. 5-디올의 대사(DHEA의 대사보다 더욱)는 안드로겐성 활성을 나타내기 전에 어떤 스테로이드(예, 테스토스테론 및 DHT)의 형성이 적고 및/또는 더 많이 불활성화한다. 따라서, 5-디올은 동일한 투여량의 DHEA보다 이들 강력한 안드로겐에 대해 더 낮게 노출되고 여기서 산화된 스테로이드는 활성 안드로겐의 형성에 대한 저수조로서 우세하다.
추가로, 최대 생체 이용률을 측정하기 위해서 두 화합물을 피하로 투여한 도 14 및 15에서 나타낸 바와 같이, 5-디올에 의한 안드로겐 민감성 인자의 자극은 DHEA보다 더 낮은 농도에서 한계값(plateau)에 도달한다. 따라서, 두 화합물의 경피 투여후에 관찰되는 DHEA와 5-디올의 최대 안드로겐 활성의 차이는(도 8, 9, 10 및 11) 피부를 통한 흡수율의 차이로 인한 것이 아니다.
일반적으로, 최대 생체 이용률의 조건하에서 5-디올의 에스트로겐성 활성은 동일 투여량의 DHEA보다 큰 것으로 나타났다. 실제로, 피하투여 후에, DHEA에 비해 5-디올은 약 5배 이상 자궁 성장을 촉진했다. 따라서, 이상에서 언급한 바와 같이, 에스트로겐성 효과가 동일한 투여량에서, 5-디올의 안드로겐성 효과는 DHEA에 의한 것보다 상당히 더 낮다. 더욱이, 5-디올의 안드로겐성 효과는 DHEA에 의해 달성된 최대 자극보다 상당히 더 낮은 최대 효과의 한계값에 도달한다.
이하에서 상세히 언급하는 바와 같이, 성스테로이드, 즉 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 불균형 농도 또는 불충분한 수준을 갖는 환자에 있어서 질환의 치료 또는 에방을 위해서 5-디올을 투여할 수 있다고 믿어진다. 특히, 에스트로겐 활성에 우세하게 반응하는 질병, 그리고 DHEA에 의한 더 낮은 안드로겐성 활성이 바람직한 질병에 걸릴 위험을 감소시키고 예방하는 데에 5-디올이 유용하다. 5-디올은 DHEA와 마찬가지로 정량적으로 대사되어 동일한 성스테로이드로 되기 때문에, 5-디올은 DHEA을 사용함으로서 얻어지는 에스트로겐성 효과에 대한 다른 안드로겐성 효과의 잇점을 가지고 DHEA에 대해 우세하게 반응하는 어떠한 목적에도 사용할 수 있다. 바람직한 에스트로겐/안드로겐 비율이 5-디올에 대해 DHEA로 달성할 수 있는 범위에 있는 경우에, 원하는 비율을 제공하기 위해서 DHEA와 5-디올의 혼합물을 제공할 수도 있다.
5-디올의 치료의 잇점을 갖는 대상은 예컨대 비정상적으로 낮은 수준의 5-디올, 에스트로겐, 또는 안드로겐을 갖는 환자를 포함하여 DHEA로 치료할 수 있는 질병을 갖는 모든 사람을 포함한다. 그러한 질병에 걸린 위험을 감소시킴으로써 또한 추천된 5-디올 투여량과 목표 혈청 수준은 본 명세서에서 5-디올의 치료학적 용도와 동일하다. 본 발명의 수혜를 입는 대상은 B langer 등의 Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral, Normal and Neoplastic tissues (H. Bradlow, L. Castagnetta, S. d'Aquino, L. Gogliotti, eds) Ann. N. Y. Acad. Sci. 586: 93-100,1990에 기재된 바와 같은 5-디올, DHEA, 성스테로이드 및 이들의 대사산물(특히 안드로겐에 대해서는 안드로스테론 글루쿠로니드 및 안드로스탄-3,17-디올 글루쿠로니드, 및 에스트로겐에 대해서는 에스트론-설페이트 및 에스트라디올-설페이트)의 혈청 수준을 측정함으로써 확인된다. Furlanetto 등의 J. Clin. Invest. 60: 648, 1977에 기재된 대로 IGF-1 혈청 수준을 측정할 수 있다.
본 발명의 일예에 따라, 일단 결핍 또는 불균형이 결정되면 혈청 5-디올을 증가시키고 유지하는 데에 충분한 투여량, 젊은 성인의 정상적인 범위보다 3배 이상의 농도까지 5-디올을 투여하는 것이 바람직하다. 여성에 대해서는 4.0nM 및 10nM, 남성에 대해서는 10 내지 20nM의 범위의 5-디올 혈청 농도, 예를 들면 여성의 경우 7.0nM 및 남성의 경우 15nM이 바람직하다. 본질적으로, 참여 임상자가 상당히 다양한 환자의 반응에 기초하여 투여량을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 프로제스틴(예, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 5-10 mg/일 경구)의 간헐적인 또는 연속적인 투여로 폐경기전 여성에서 5-디올 치료의 자궁내막에 대한 바람직하지 않는 가능한 부작용을 감소시킬 수 있을 것이다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 혈청 농도는 여성에 대해서 4.0 내지 7.0범위, 또는 남성에 대해서 7.0 내지 17nM 범위이다. 그러나, 피임목적 또는 난소암 또는 자궁암을 예방하기 위해서는, 최대 15nM(예, 10 내지 13) 농도가 여성에 있어서 바람직할 수도 있다. 피임목적으로 에스트로겐이 첨가될 수도 있고(예, 50 내지 200 나노그램/리터 혈청 에스트라디올 수준을 제공하는 에스트라디올), 첨가된 프로제스틴이 특히 적합할 수도 있다. 본 명세서에서 언급한 바람직한 투여량은 참석 임 상자에의해서 모니터되는 대로 각 환자의 반응에 따라 다양하게 하는 등, 원하는 혈청 농도를 얻기에 적합하도록 증가시킬 수도 있다.
5-디올을 경피 또는 경점막으로 투여하는 경우에, 공지된 방법, 즉 로션, 연고, 크림, 겔 또는 패치 등 적용 위치를 변경하거나, 적용된 표면적 크기를 변경하거나, 활성 성분의 농도를 변경하거나, 담체 또는 운반체를 변경하여 전달량을 증가 또는 감소시킬 수도 있다. 예를 들면, 활성성분의 농도가 일정하더라도 표면적의 증가는 일반적으로 활성성분의 전달량을 증가시킬 것이다. 동일한 방식으로, 전달량은 전달 기재에 있는 활성성분의 농도 증가에 따라 증가하고, 농도가 감소하면 감소한다. 또한 혈류로 전달되는 투여량은 경피전달체계가 피부에 적용되는 신체 영역과 관련하여 알려진 방법에 따라 다양할 것이다. 운반체 또는 담체를 변경함으로써 또한 알려진 방법에 따라 전달량도 변경될 것이다.
바람직하게는, 치료전에 5-디올 혈청 농도를 측정하고, 여성의 경우 4.0-10 nM 및 남성의 경우 10-20 nM의 바람직한 목표 범위로 5-디올 혈청 농도를 빨리 증가시킬 수 있도록 투여량을 선택한다. 따라서, 바람직한 혈청 농도와 증후 제거가 달성되었는지를 확인하기 위해서, 5-디올 또는 성스테로이드 대사산물을 조사 및 종합적 증상 모두로 환자를 모니터한다. 예를 들면, 전형적인 폐경기후 환자에 대해서는, 이 투여량은 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜중 10% 조성의 일부분으로서 5-디올 400 mg을 복부 또는 허벅지의 200 제곱센티미터 면적에 체중 50kg당 하루에 2회 투여한다. 경구투여의 경우에는, 체중 50Kg당 하루에 두번 500mg을 투여한다.
본 발명에서 사용한 바와 같이, 경구경로로 추가적인 담체 또는 희석제가 없 이 또는 함께 5-디올을 투여할 수도 있으나, 경피 또는 경점막 경로로 투여하는 경우에는 추가적인 담체 또는 희석제가 필요하다. 경구 투여용 약학 조성물에 있어서, 조성물 전체 중량에 대해 5-99 중량%의 농도, 바람직하게는 50-99중량%, 더욱 바람직하게는 80-99중량%의 5-디올이 존재하는 것이 바람직하다.
경피 투여용으로 제조하는 경우에는, 조성물 전체 중량에 대해서 2-20 중량%, 더욱 바람직하게는 5-15 중량%, 가장 바람직하게는 5-10 중량%로 5-디올을 포함하는 것이 바람직한다.
5-디올 활성성분은 Steraloids 사(P.O. Box 310, Wilton, N.H., 03086, USA)로부터 구입할수 있다. 바람직한 5-디올 전구 약물은 다음에 나타낸 두 화합물이며, 이들은 Steraloids사로부터 구입가능하다.
Figure 112006058935640-PAT00001
5-디올을 단독으로 투여하거나, 다른 활성화합물, 예컨대 항에스트로겐, 프로제스틴, 안드로겐, 에스트로겐, DHEA 또는 DHEA-S, 17β-히드록시스테로이드 탈 수소효소 저해제, 아로마타제 저해제, LHRH 작동근 또는 길항근, 다른 생식선 스테로이드 분비 저해제를 함께 투여할 수도 있다. DHEA 및 5-디올은 안드로겐 및 에스트로겐으로 대사되나, 다른 비율로 대사된다. 추가로, 5-디올은 약학적으로 본질적인 에스트로겐성 활성을 가진다. 즉, 다른 본질적인 작용과 더불어, DHEA 또는 5-디올은 안드로겐 또는 에스트로겐 수용체상에 있으며, 이는 DHEA에 비해 5-디올에 의해 다른 비율의 에스트로겐에 대한 안드로겐을 부여하는 것으로 믿어진다. 단지 DHEA의 안드로겐/에스트로겐 비율만을 이용하거나 단지 5-디올의 안드로겐/에트로젠 비율을 이용할 필요가 없다. DHEA에 대한 비율과 5-디올에 대한 비율 사이에 있는 최적으로 효율적인 안드로겐/에스트로겐 반응 비율을 제공하기 위해서 DHEA 및 5-디올을 함께 사용할 수도 있다. 5-디올에 대한 DHEA의 상대적인 양은 원하는 안드로겐/에스트로겐 반응 비율이 DHEA에 비율 또는 5-디올의 비율에 근접하는가에 따라 다양해질 수 있다.
유방암, 자궁내막암, 난소암, 자궁내막증 또는 에스트로겐의 형성 및/또는 작용의 차단이 필요한 다른 에스트로겐 민감성 질환의 치료에 있어서, 적어도 다음 중 한가지, 즉 항에스ㅌ로젠, 아로마타제 저해제, 안드로겐성 화합물, 프로제스틴, LHRH 작동근 또는 길항근 또는 생식선 성스테로이드 분비의 다른 저해제, 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 활성 저해제가 5-디올과 함께 사용될 수 있다. 5-디올 단독 또는 DHEA와의 병용으로 안드로겐 민감성 기능, 특히 뼈형성 및 안드로겐-민감성 종양(예, 유방암 및 자궁내막암)성장의 저해를 촉진하는 데에 필요한 안드로겐성 화합물을 제공한다. 5-디올은 병용에 유용한 상기 화합물 중 어느 것과 함 께 또는 단독으로 사용할 수 있다. 몇몇 경우에, 5-디올이 없이 DHEA만을 상기 화합물중 어느 것과 병용하여 사용할 수도 있다.
또 다른 일례에서, 항에스트로겐(바람직하게는 EM-800 ((+)-7피발로일옥시-3-(4'-피발로일옥시페닐)-4-메틸-2(4'''-2(2-피페리니노에톡시)페닐)-2H-벤조피란), ICI 183, 780 (7a-[9-4(4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸설피닐)노닐]오에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)) 또는 유방암, 자궁내막암, 난소암, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 및 다른 에스트로겐-민감성 질환의 치료를 위한 다른 항에스트로겐과 5-디올을 병용한다. 비스테로이드성 항에스트로겐 예컨대 EM-800은 선택적 에스트로겐 수용체 조절자가 될 수 있어 유방 조직에서 에스트로겐 수용체 길항근으로 작용하여, 콜레스테롤, 지질 및 아테롬성 동맥경화증에 에스트로겐-유사 유리한 효과를 제공한다.
5-디올의 투여량은 다양하다. 5-디올 및 다른 성스테로이드의 혈액 수준 및 이들의 대사산물은 흡수, 대사 및 반응의 민감성에 대한 개인의 다양성을 고려하여 적합한 투여량을 지시한다. 바람직하게는 담당 임상의가 특히 치료 초기에 각 환자의 전체 반응과 5-디올의 혈액 수준을(상기한 바람직한 혈청 농도에 비교하여) 모니터하고, 치료 대상 환자의 반응 및 대사 작용을 불규칙한 경우에필요한 투여량을 조절하면서 치료에 대한 환자의 전체적인 반응을 모니터한다. 병용치료의 경우에, 한가지 접근법은 5-디올만으로 치료를 시작하고 필요한 경우에만 다른 화합물을 추가하는 것이다. 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 자궁내막증을 치료하는 경우에, 항에스트로겐 + 5-디올, 또는 항에스트로겐 + 5-디올 + DHEA, 또는 항에스트로겐 + DHEA를 동시에 시작한다. DHEA의 경우에는, 전체 혈청 수준을 유사하게 모니터링하면서 안드로겐, 프로제스틴 또는 에스트로겐을 첨가하며, 두 가지 성분 및 안드로겐성 또는 에스토로젠성 대사산물을 치료의 초기단계에 첨가하며, 일정한 시간간격후에 의하여 유용하다고 판단되는 때에 첨가한다.
본 발명에 따른 치료는 불특정한 연속 치료에 적합하다. 5-디올 치료는 일반적으로 여성의 경우에 4-10 nM 및 10-20nM 혈청 농도내에서 이러한 천연 스테로이드를 단순히 유지한다. 5-디올의 지속적인 치료로 초래되는 바람직하지 못한 부작용은 최소로 되거나 없을 것이다. 본 기술분야에서 이미 알려진 방법, 예컨대 2 내지 10mg으로 하루에 한번 경구로 간헐적(또는 몇몇 구체예에서는 연속적인) 프로제스틴(예, 데메독시프로제스테론 아세테이트) 투여함으로써 지속적 에스토렌의 사용으로 인한 바람직하지 못한 부작용을 방지할 수 있다. 본 발명의 치료를 받는 대부분의 환자에 있어서 5-디올의 매우 낮은 수준 및 낮은 수준의 DHEA의 안드로겐성 효과 때문에 안드로겐성 효과는 최소화되어야 한다. (도 18)
본 발명의 병용치료를 용이하게 하기 위해서는, 본 명세서에 언급된 어떠한 지시에 대해서도, 본 발명은 동시 투여를 위한 단일 조성물 중 5-디올 및 두번째 또는 잇따른 활성물질을 모두 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 어떠한 종래의 방식, 예컨대 경구투여, 경피투여 또는 경점막 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는 방법의 투여에 적합하다. 다른 일례에서, 5-디올과 다른 별개 용기에 포함된 두번째 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 투여 방식에 더하여, 5-디올뿐만 아니라 두번째 화합물도 본 발명에 따라 경피로 투여될 수도 있으며 이 하에서 더욱 자세히 설명할 것이다. 따라서, 상기 키트는 경피 투여, 예를 들면 연고, 로션, 겔, 크림, 지속방출 패치, 기타 등등에 적합한 물질을 포함할 수도 있다. 상기와 동일한 방법이 프로제스틴, 항에스트로겐, 안드로겐, 에스트로겐, DHEA, DHEA-S, 17-히드록시스테로이드 탈수소효소, 아로마타제 저해제 또는 생식선 성스테로이드 분비 저해제에도 적용되며, 경구로 투여될 수도 있다(또는 LHRH 작동근 또는 길항근에 대해서는 주사로).
몇몇 경우에 5-디올이 주사로 투여될 수 있을 것으로 예상되나, 이러한 방법이 선호되는 것은 아니다. 5-디올 치료는 종종 장기간 및 부정기간 동안 진행될 수 있으며, 반복 주사는 불편하다.
5-디올를 주사로 투여하는 경우에 불편함 및 과민성을 방지하기 위해서, 5-디올의 치료 투여를 위한 바람직한 경로는 경피, 경점막, 또는 경구로 여겨진다. 5-디올의 전달을 위해서 다수의 인지된 경피 관통 시스템을 이용할 수도 있다. 예컨대, 5-디올을 환자의 피부 또는 점막에 문지르도록 연고, 로션, 겔 또는 크림으로 제조할 수도 있다. 활성성분은 전체 약학 조성물 중량에 대해 5-20중량%로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 5-12 중량%이다. 또는, 본기술분야에서 알려진 구조, 예컨대 유럽특허 제0279982호에 나타난 구조를 갖는 경피패치에 활성성분을 포함시킬 수도 있다.
연고, 로션, 겔, 크림, 기타 등등과 같이 제제화하는 경우에, 사람의 피부 또는 점막과 병립성이 있고 피부 또는 점막을 통한 화합물의 경점막 또는 경피투과를 향상시키는 적합한 담체와 활성 화합물을 혼합한다. 적합한 담체는 본기술분야 에서 알려져 있으며 Glaxal Canada Limited company사로부터 구입가능한 Klucel HF 및 Glazal 기재를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 운반체는 Koller and Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987에 나타나 있다. 상기 담체는 활성 화합물이 실온에서 사용가능한 활성화합물의 농도로 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 담체는 전구체가 피부 또는 점막의 국소면적을 실질적으로 통과하여 혈액으로 전달되어 5-디올의 혈액농도가 측정가능하고 바람직하게 증가하도록 하기에 충분한 시간동안 흘러내리거나 증발되지 않고, 조성물이 적용된 피부 또는 점막의 국소면적에 전구체를 유지할 정도로 충분한 점성이 있어야 한다. 담체는 일반적으로 몇가지 성분, 예컨대 약리적으로 허용가능한 용매 및 농후제의 혼합물이다. 유기 및 무기 용매의 혼합물은 친수성 용해도 및 친지성 용해도, 예컨대 물 및 에탄올과 같은 알콜을 도울 수 있다.
바람직하게는, 10% 5-디올과 90 중량% 담체로 제제화되어 5-디올 100mg을 복부면으로 제공하는 양을 매일 두번씩 적용하는 경우에, 담체는 치료하기전에 일반적인 환자에서 혈청 수준을 적어도 체중 50kg당 1.0nM만큼 5-디올 혈청 농도를 증가시키고 그후에 상대적으로 일정한 혈청 수준의 5-디올을 유지할 수 있다.
화장품 및 제약분야에서 잘 알려진 연고, 로션, 겔 및 크림 등에 흔히 사용되는 다양한 첨가물을 포함할 수도 있다. 예컨대, 방향제, 항산화제, 향료, 겔화제, 카르복시메틸셀룰로스와 같은 농후제, 계면활성제, 안정화제, 완화제, 색소성분 및 다른 유사한 물질이 담체에 존재할 수도 있다. 전신질환의 치료에 사용되는 경우에, 5-디올의 안드로겐성 대사산물에 의해서 스테로이드의 잠재적 국소과농도 및 피부 및 피지선의 과자극을 방지하기 위해서, 적용 피부자리는 주기적으로 변화시키는 것이 바람직하다.
5-디올 또는 그 유도체를 경구로 투여할 수 있으며, 종래의 약학 부형제, 예컨대 분사 건조된 락토스 및 마크네슘 스테아레이트와 함께 정제나 캡슐로 제제화하여, 체중 50Kg 당 하루에 0.050 내지 2.5 그램의 범위의 투여량을 제공하는 농도로 경구투여할 수 있다.
소디움 시트레이트, 칼슘 카보네이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 고형, 분말성 담체 물질 및 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 또는 셀룰로스 유도체와 같은 결합제를 활성물질과 혼합하여 정제 또는 당의정 코어를 제조할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 라우릴 설페이트, "Carbowax" 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 첨가하는 것도 가능하다. 물론, 경구 제제의 경우에 맛을 증가시키는 물질을 첨가할 수도 있다. 또한 적절한 담체에 고형 분산상태로 활성물질을 제공할 수도 있다. 그러한 담체는 분자량 1000-20000 을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈(포피돈은 American Chemicals Ltd., Montreal, Canada에서 구입)
추가적인 형태로, 플러그 캡슐(plug capsule), 예컨대 경질 젤라틴, 그외에 연화제 또는 가소제, 예컨대 글리세린을 포함하는 폐쇄 연질-젤라틴 캡슐을 사용할 수 있다. 플러그 캡슐은 바람직하게는 과립형태, 예컨대 락토스와 같은 충진제, 사카로스, 만니톨, 감자전분과 같은 전분, 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 도는 잘 분산된 규산과의 혼합물로 활성물질을 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 있어서, 활성물질은 식물오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 현 탁 또는 용해되어 있는 것이 바람직하다.
연고, 크림, 겔 또는 로션중 활성물질의 농도는 2 내지 20%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15%이이다(로션, 크림, 겔 또는 연구의 전체 중량에 대한 중량%). 바람직한 범위내에서, 더 높은 농도는 더 낮은 농도에 비해서 더 좁은 피부면적에 로션, 연고, 겔 또는 크림을 적용한 경우에 달성될 수 있는 적합한 투여량을 제공하며, 연고 또는 로션을 적용할 신체부분을 선택하는데 더 자유롭다. 예를 들면, 경피 통과가 가능한 화합물은 일반적으로 다른 신체부분보다 몇몇 위치에서 더 효율적으로 통과한다. 예를 들면, 약물 통과는 팔뚝에서 매우 효과적이고 손바닥에서는 덜 효과적이다.
피부에 로션, 연구, 겔 또는 크림을 철저히 문질러서 과량이 보이지 않도록 하며, 대부분의 경피통과가 이루어질 때까지, 적용후에 적어도 15분간이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 적어도 30분까지는 피부를 씻어서는 안된다.
알려진 기술에 따라 경피 패치를 사용하여 5-디올을 전달할 수 있다. 일반적으로 더 오랜기간 예를 들면 0.5 내지 4일이나 더 좋은 면적에 활성성분을 접촉하면, 활성성분을 느리고 일정하게 전달하도록 한다.
개발되어 사용되는 다수의 경피 약물 전달 시스템이 본 발명의 활성성분의 전달에 적합하다. 매트릭스 확산, 또는 활성성분을 조절막으로 통과시킴으로써 방출 속도를 일반적으로 조절한다.
경피 장치의 기계적인 측면은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 다음의 미국특허 제 4,162,037호, 5,154,922호, 5,135,480호, 4,666,441호, 4,624,665호, 3,742,951호, 3,797,444호, 4,568,343호, 4,064,654호, 5,071,644호, 5,071,657호에 설명되어 있으며, 상기 문헌은 모두 본 명세서에 참고문헌으로 병합되어 있다. 추가적인배경기술을 유럽특허 제 0279982 및 영국특허출원 21851187에 기재되어 있다.
상기 장치는 부착 매트릭스 또는 저장형 경피 전달장치를 포함하여 본기술분야에 알려진 일반적인 유형중 하나일 수 있다. 상기 장치는 활성 성분 및/또는 담체를 흡수하는, 약물-함유 매트릭스 함유 섬유를 포함할 수 있다. 저수형 장치에 있어서, 저장(reservoir)는 담체 및 활성문질이 통과할 수 없는 폴리머막으로 정의될 수 있다.
경피 장치에 있어서, 장치 그 자체는 바람직한 국소 피부 표면에 접촉하여 활성성분을 유지한다. 이런 장치에 있어서, 활성성분에 대한 담체의 점성(viscosity)은 크림 또는 겔 보다는 덜 중요하다. 경피 장치를 위한 용매 시스템은 예컨대 올레산, 직쇄상 알콜 락테이트 및 디프로필렌 글리콜 또는 본기술분야에 알려진 다른 용매 시스템을 포함할 수 있다. 상기 활성성분은 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다.
피부에 부착하기 위해서, 중간에 구멍이 있는 외곽용 접착 테이트 위에 경피 패치를 올려놓을 수도 있다. 사용전 보호를 위해서 상기 접착 테이트를 방출 라이너로 덮어두는 것이 바람직하다. 방출에 적합한 일반적인 물질은 폴리에틸렌 및 폴리에틸렌-코팅 종이이고, 용이하게 제거하기 위해서는 실리콘-코팅된 테이프가 바람직하다. 장치를 적용하기 위해서는, 방출 라이너를 단순히 벗겨내고 접착제를 환 자 피부에 부착하면 된다. 미국 특허 제 4,135,480호에는 피부에 장치를 확보하기 위한 비접착성 수단을 갖는 다른 장치를 개시하고 있다.
상기 언급한 더 많은 투여량을 제외하고는, 5-디올이 (단독 또는 항에스트로겐, 안드로겐, 프로제스틴, 에스트로겐, 및 17-히드록시스테로이드탈수소효소의 저해제, 아로마타제 저해제, 생식선 성스테로이드 형성 저해제, LHRH 작동근 또는 길항근 저해제와 함께) 본 발명에 따라 심혈관 질환, 골다공증, 피부퇴화, 폐경기, 질위축, 요실금, 자궁암, 난소암, 자궁내막염, 성선기능 저하증(hypogonadism), 또는 성욕 감퇴를 치료하기 위해서 또는 성스테로이드, 특히 5-디올 및 이의 대사산물의 감소 또는 불균형에 관련된 질환을 치료하기 위한 병용요법의 일부로서 사용하는지에 상관없이 5-디올의 목표 혈청 농도는 상당하다.
동일한 에스트로겐성 효과에 대해서 DHEA보다 5-디올의 안드로겐성 효과가 더 낮고 5-디올에 의한 최대 안드로겐성 효과가 DHEA보다 낮기 때문에, 최소 안드로겐성 효과가 필요한 질병의 치료에 5-디올이 특히 유용하다. 5-디올의 안드로겐성 작용이 DHEA보다 낮아 원하는 에스트로겐 활성은 제공되면서 잠재적인 안드로겐성 효과 또는 남성화 효과가 감소되기 때문에, 에스트로겐 치료(도는 DHEA와 같은 에스트로겐 건구체로 인한 치료)에 반응하는 여성에 있어서 질병을 치료하기 위해서 5-디올은 특히 바람직하다. 더욱이, 폐경기후 여성에 있어서, 일반적으로 DHEA에 의한 것보다 에스트로겐성/안드로겐성 비율이 더 크게 요구된다.
5-디올은 천연 기원의 에스트로겐 및 안드로겐이고 이 화합물의 분비는 나이가 들면서 급격히 감소하기 때문에(도 17), 이의 치환은 바람직하지 못한 부작용을 최소화해야 한다. 이의 본질적인 에스트로겐성 활성이 폐경기 이후에 난소에 의한 에스트로겐 분비 손실을 보상해야만 하며, 이는 DHEA에 의해서는 달성될 수 없다. 본 발명은 에스트로겐 수용체의 활성화가 유리한 효과를 가진는 질병, 특히 골다공증, 및 페경기의 증후군, 예컨대 질위축, 불면증, 과민감성, 심혈관질환, 요실금 및 성욕 감퇴를 포함하는 많은 질병에 유용하다. 추가로, 본 발명은 안드로겐 수용체의 활성화에 반응하는 질환, 예컨대 뼈손실, 비만, 유방암, 자궁내막암, 성선기능 저하증, 성욕 감퇴, 근육량 손실, 에너지 손실, 인슐린 내성, 및 다른 노화 과정을 치료하고 예방하는 데에 유용하다. 추가로, 순환하는 성호르몬, 즉 안드로겐과 에스트로겐의 전체 균형의 향상에 우세하게 반응하는 질병을 치료 또는 예방하는 데에 5-디올을 사용할 수도 있다.
본 명세서에서 치료에 반응할 것으로 기대되는 질병은 종래의 방법으로 진단한다. 예를들면, 유방암의 존재는 일반적으로 자가 유방검사, 의사 또는 유방 X선 사진에 의한 임상적 유방 검사로 탐지될 수 있다. 반면에, 자궁내막암은 일반적으로 자궁내막의 조직검사로 진단할 수 있다. 유방암과 자궁내막암은 본기술분야의 전문가에게 잘 알려진 표준 물리적 방법, 예컨대 골스캔, 흉부 X-선 검사, 간의 초음파 검사 및 간 스캔(필요한 경우), CAT 스캔, MRI 및 물리적 검사로 진단 및 평가할 수 있다.
폐경기의 시작은 일반적으로 홍조(hot flash)의 발생으로 처음 인지된다. 폐경기의 추가적인 특징은 알려진 기술에 따라 결정되며, Menopause (Herbert J. Buchsbaurm, et), Springer Verlan, New Your (1983), pp. 222을 참조하라. 종종 질위축은 성교 불쾌증 및 질감염으로 나타낸다. 질위축, 성선기능 저하증, 성욕 감퇴, 불면증, 과민성, 우울증, 및 요실금은 모두 잘 알려진 기술로 특성화가능하다. 상기 질환에 대해서는, 예컨대 Koreanman, Stanley G. "Sexual Dysfuctions" in Williams Textbook of Endocrinology, Jean D. Wilson and Daniel W. Foster, eds, WB Saunders Co., Philadelphia, PP. 1033-1048, 1992를 참조하라.
반면에 골밀도는 본 기술분야의 전문가에게 알려진 표준방법, 예를 들면 QDR (Quantitative Digital Radiography), 이중 광자 흡수 측정법 및 컴퓨터 단층사진으로 측정할 수 있다. 혈장 및 요 칼슘 및 포스페이트 수준, 혈장 알칼라인 포스페이트, 오스테오칼신, 칼시노닌 및 부갑상선 호르몬 농도, 그외에 요의 히드록시프롤린, 데옥시피롤리딘 및 칼슘/크레아티닌 비율은 뼈형성 및 재흡수의 유용한 인자이다.
종종 노화와 더불어, 특히 50세 이상의 사람에 있어서, 피부에서 콜라겐 또는 결합조직이 손실된다. 피부 주름 및/또는 낮은 탄력성에 의하여 분명해진다. 육안 검사, 촉진에 의해서 그리고 더욱 정확하게는 펀치 생검 및 표준 조직검사로 피부상태를 측정할 수 있다.
정상적인 범위의 체중은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려져 있으나, 콜레스테롤 및 지질 단백질은 통상적으로 표준기술로 측정한다.(참고문헌, Nestler 등 J. Clin. Endocrinol. Metab. 66:57-61, 1988)
추가로, 5-디올은 여성의 피임용으로 유용하다. 종래기술에서, 여성의 피임은 일반적으로 에스트로겐 투여를 포함하여, 증가된 순환수준에서 에스트로겐은 시 상하부에서 LHRH의 분비를 감소시켜 뇌하수체에서의 LH 분비를 감소시킨다. 결과적으로 LH 분비가 감소되어 난소기능, 특히 배란을 감소시킨다. 프로제스틴의 첨가는 자궁내막의 성장을 조절하고 정자의 착상 및 수정에 유리하지 않은 환경으로 질 및 자궁경부의 분비를 전환시킨다.
본 발명에서, 5-디올은 안드로겐의 수준을 최소한으로 증가시키면서 동시에 피임을 위한 에스트로겐을 제공하며, 안드로겐도 LHRH 및 LH 분비를 또한 감소시키기 때문에 피임에 기여한다. 이들 안드로겐은 특히 폐경기 전후의 여성에 있어서(피임이 더이상 필요하지 않은 폐경기 이후의 여성에 있어서 뿐만 아니라), 더 많이 필요한 뼈의 형성을 자극하고 뼈손실에 대한 내성을 부여한다. 약학 에스트로겐에 더하여, 투여된 5-디올에서 생성된 에스토로젠은 뼈손실를 감소시킨다. 본 명세서에 언급한 다른 용도와 함께, 성스테로이드 (여기서는 에스트로겐) 대신에 5-디올의 사용으로 상대적으로 높은 투여량의 에스트로겐을 외부에서 투여할 필요성을 없애고, 이는 에스트로겐이 필요하지 않은 모든 조직으로 에스트로겐이 광범위하게 공급하는 것을 방지한다. 5-디올로 대체함으로써, 에스트로겐 및/또는 안드로겐이 필요한 동일한 조직에서 에스트로겐 및/또는 안드로겐이 자연적 방법으로 생산되고, 정상적으로 5-디올이 에스트로겐 및/또는 안드로겐으로 전환된다. 에스트로겐과 안드로겐의 상대적인 비율도 또한 각 구체적 조직에서 실질적으로 자연수준으로 유지된다.
본 명세서에 기재된 피임기술에 의해 난소기능이 감소되기 때문에, 난소에서의 에스트로겐 및 프로제스테론 생산은 감소할 것이다. 따라서, 5-디올이 높은 투 여량이 필요한 경우에 자궁내막의 과위축을 방지하기 위해서, 피임방법의 일부로서 프로제스틴 (예, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 메제스트롤 아세테이트, 노르에틸노드렐, L-노르제스트렐)을 투여할 수 있다. 5-디올 또는 별개로 포함하는 약학 조성물의 형태로 프로제스틴을 투여할 수도 있다. 어떤 구체예에서, 생리적 투여량에서 자궁내막에 자극적인 영향을 미치지 않는 5-디올의 투여량에 따라, 프로제스틴을 매달 12-14일 동안, 또는 몇달마다(예, 2-5달마다) 12-14일씩 간헐적으로 투여하거나, 연속적으로 투여할 수 있다. 프로제스틴 투여량은 종래기술에서 이용가능한 범위일 수 있으나, 다음에 설명하는 이유로 인해 더 낮는 것이 바람직하다.
많은 조직에서 5-디올이 에스트로겐으로 전환되기 때문에, 난소에서 감소된 에스트로겐 생성을 보충하기 위해서 피임치료에 에스트로겐을 추가할 필요는 없는 것 같다. 그러나, 필요하면, 최소 투여량을 줄수 있다. 피임방법용으로 사용되는 경우에, 첨가되는 에스트로겐의 바람직한 투여량은 리터당 50 내지 300 ng 에스트라디올 또는 동등물을 얻기에 유효한 양이다. 바람직하게는 5-디올에 대한 첨가된 에스트라디올의 비율(W/w)은 100:1 내지 10,000:1, 바람직하게는 200:1 내지 5,000:1, 특히 바람직하게는 300:1 내지 3000:1 범위일 것이다. 프로제스틴의 첨가와 함께, 첨가된 에스트로겐을 5-디올을 포함하거나 또는 단독의 약학 조성물로 투여할 수도 있다.
몇몇 구체예에서, 5-디올, 프로제스틴, 및 에스트로겐 모두를 함께 또는 별개로 병용요법의 일부로서 투여한다. 병용요법의 결과 각 활성물질의 혈류수준을 동시에 증가시킨다. 이는 단순히 이들 물질의 증가된 혈액 수준이 동시에 발생하는 시간에 근접하기에 충분한 활성물질을 투여하는 것을 필요로 한다.
에스트로겐과 프로제스틴을 포함하는 병용 피임의 사용으로 유방암의 위험을 감소시키는 것으로는 나타나지 않았다(Romiev 등, 1990, Cancer 66: 2253-2263). 이들 자료는 에스트로겐과 프로제스테론의 유방세포 상피세포 증식에 대한 알려진 세포분열 촉진 효과와 일치하며, 따라서 이는 중기-항체기에서 최고 세포증식을 설명하고 있다(Masers 등, J. Natl. Cancer Inst. 1977, 58:1263-1265; Anderson 등, 1982, Brit. J. Cancer 46 376-382). 사실상, 피임약을 사용하는 폐경기전의 여성에 있어서, 전체 유방세포 증식 속도는 치료하지 않는 순환 여성의 것과 다르지 않다(Potter 등, 1988; Brit. J. Cancer 58: 163-170; Going 등, 1988; Am. J. Pathol. 130; 193-204). 5-디올의 안드로겐성 성분은 에스트로겐 및 프로제스틴의 이러한 잠재적인 유해한 효과를 감소시켜야만 한다.
골모세포(뼈형성 세포)는 5-디올을 에스트로겐 및 안드로겐으로 전환시키는 효소를 포함한다. 따라서, 골다공증 치료에 있어서 5-디올을 안드로겐, 에스트로겐, 또는 DHEA 대신에(또는 첨가하여) 사용 가능하다. 충분한 양의 안드로겐이 뼈에서 생성되어(투여된 5-디올에서 전환되어) 뼈형성을 자극하고 뼈손실을 감소시킨다. 게다가, 5-디올의 낮은 에스트로겐성 활성 및 투여된 5-디올로부터 생성된 에스트로겐은 뻐 손실의 감소에 기여한다.
뼈질량 밀도는 특히 낮은 투여량의 안드로겐에서 촉진되는 것으로 알려져 있기 때문에, 안드로겐성/에스트로겐성 활성이 DHEA에 비해 더 낮은 비율을 갖는 5-디올은 과안드로겐형성의 위험을 최소로 하는 투여량에서 뼈에 유리한 최대효과를 가져야만 한다.
추가로, 5-디올(또는 이들의 전구 약물)은 이들의 국소적 필요에 따라 정상적으로 안드로겐 및 에스트로겐으로의 전환을 수행하는 조직에서 자연 기작만으로 전환되기 때문에, 주어진 안드로겐이나 에스트로겐을 생성하거나 필요로 하지도 않는 많은 조직에 접근하는 종래기술에서 외부에서 투여된 활성 성스테로이드에 비하여, 부작용이 크게 감소되거나 제거된다. 종래기술의 모든 호르몬 대체 요법에서와 달리, 본 발명에서는 이러한 조직에서 성스테로이드의 생리적 균형은 깨어지지 않는다. 또한 활성스테로이드를 외부에서 직접적으로 투여함으로써 그러한 치료를 필요로 하지 않는 모든 조직에 노출을 야기하는 경우에 발생하는 한가지 유형의 성스테로이드의 비정상적인 증가비율 대신에, 5-디올에서 생성되는 안드로겐 및 에스트로겐의 상대적인 비율도 정상적이다.
한가지 바람직한 폐경기 증후군의 치료에 있어서, 본 발명은 정상적인 폐경기전의 인자 범위내에서 5-디올, 안드로겐 및 에스트로겐의 혈액 수준을 유지하고자 한다. 이론에 의해서 제한되지 않는 의도로, 적합한 전구체 수준의 유지로 17β-히드록시 스테로이드 탈수소효소, 3β-히드록시스테로이드 탈수소효소, 아로마타제 및 5α-환원효소와 같은 자연 효소가 안드로겐 및 에스트로겐의 생성을 조절하고 폐경기전에 우세한 절대적 및 상대적인 수준과 극히 유사한 방식으로 안드로겐과 에스트로겐을 더 잘 유지 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 에스트로겐뿐만 아니라 안드로겐을 더 좋은 균형상태로 존재하게 한다. 실제로, 표적 조직은 국소적 필요에 따라 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 합성 및 불활성화에 필요한 효소적 장 치를 가지고 있다(Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 7α, C113-C110, 1991).
위에서 설명한 바와 같이, 에스트로겐과 함께 5-디올을 투여할 수 있다. 그러나, DHEA에 비해 안드로겐에 대해 상대적으로 높은 비율의 에스트로겐을 생산하고 5-디올은 그 자체가 또한 약한 에스트로겐이기 때문에, 에스트로겐을 첨가하지 않고 더 높은 안드로겐성을 갖는 DHEA의 고수준에 수반되는 바람직하지 못한 안드로겐성 부작용없이 바람직한 수준의 에스트로겐을 얻어야 한다. 유사하게, 5-디올은 약학 에스트로겐이기 때문에, 프로제스틴 요법은 필요하지 않을 수도 있다.
그러나, 추가적인 에스트로겐이 필요한 것으로 결정된 경우에, 에스트로겐과 5-디올를 동시에 또는 별개로 투여할 수 있다. 추가로, 5-디올과 에스트로겐 모두를 같은 방식으로 투여하고 각각 원하는 수준의 혈청 농도를 얻기에 충분한 투여량으로 투여할 필요가 있을 뿐이다. 본 발명의 병용요법에 따라서, 원하는 인자 범위내에서 에스트로겐의 농도가 유지되는 동일한 시점에서 원하는 인자 범위내에서 5-디올의 농도를 유지한다. 에스트라디올을 사용하는 경우에, 혈청 에스트라디올 농도는 일반적으로 50 내지 200 ng/리터, 바람직하게는 100 내지 175 ng/리터, 더욱 바람직하게는 125 내지 175 ng/리터로 유지되어야 한다. 또 다른 에스트로겐이 사용되는 경우에는, 에스트라디올에 비해서 에스트로겐성 활성상의 알려진 차이를 설명하기 위해서 그리고 정상적인 폐경기전 에스트로겐 수준을 얻기 위해서, 알려진 방식으로 혈청 농도를 다양하게 할 수 있다. 메스트라놀이 사용되는 경우에는 더 낮은 농도가 필요하다. 또한, 폐경기 증후가 없어지는 것으로써 적절한 혈청 수준을 측정할 수 있다. 5-디올의 혈청 농도를 일반적으로 여성에 대해서는 4 내지 10nM, 남성에 대해서는 10 내지 20nM로 유지하거나, 몇몇 구체예에서는 여성에 대해서 4.0 내지 7.0 nM, 남성에 대해서는 7.0 내지 15 nM일 수 있다.
5-디올과 함께 에스트로겐을 사용하는 경우에는, 에스트라디올이 바람직하나, 에스트로겐 수용체 작동근으로 직접 작용할 수 있거나 이후에 적절히 전환되는 다른 화합물 또는 에스트론 설페이트일 수도 있다. 별개로 투여하는 경우에는, 상업적으로 구입가능한 에스트로겐 보충물, 예컨대 Ayerst사(St. Laurent, Quebec, Canada)의 "PREMARIN"를 사용할 수도 있다. 일반적인 환자의 경우에, 바람직한 혈청 농도를 달성하기 위한 에스트로겐의 적절한 투여량은 경구투여 시에 체중 50Kg당 매일 0.3 내지 2.5 mg의 PREMARIN이다. 본 발명의 어떤 구체예에서, 에스트로겐은 CIBA사로부터 구입가능한 상표명 "ESTRADERM"이라는 패치로 경피로 투여되는 17β-에스트라디올일 수 있으며, 여기서 매일 투여량은 체중 50Kg당 매일 0.05 내지 02mg이다. 일반적인 환자의 경우에, 5-디올 성스테로이드 전구체의 바람직한 혈청 농도를 얻기 위한 전구체의 적절한 투여량은 0.10 내지 2.5 g/일, 체중50Kg이다. 다른 전구 약물의 5-디올로의 전환속도에 따른 투여량으로 다른 전구 약물을 투여할 수 있다. 또한 위에서 상세히 기재한 바와 같이, 표적 혈청 농도를 달성하기에 충분한 양으로 5-디올을 경피로 또는 경점막으로 투여할 수도 있다.
또다른 예에서, 상기에서 말한 바와 같이 메드록시프로제스테론 아세테이트(예, 프로베라)와 같은 프로제스틴의 주기적 투여와 함께 5-디올로 폐경기를 치료할 수 있으며, 프로제스틴은 연속적인 12일 동안 하루에 2-10 mg의 투여량으로 간혈적으로 투여하는 것이 바람직하며, 상기 12일 주기는 20일 내지 5달간 간격을 둔 다. 5-디올을 이용한 병용치료는 에스트로겐과 프로제스틴을 사용할 수도 있으며, 바람직하게는 각 성분에 대해서 본 명세서에서 언급한 투여량으로 하는 것이다.
난소암 및 자궁내막암의 방지, 및 피임을 제외한 모든 증후에, 동일한 투여량의 5-디올을 사용할 수 있을 것이며, 여기서 약 15 nM 5-디올의 혈청 수준이 바람직할 것이다.
안드로겐 및/또는 에스트로겐이 필요한 경우의 모든 다른 증후에 대해서는, 상기에서 언급한 통상적인 투여량을 사용할 것이다. 이와 유사하게, 유방암, 자궁내막증의 치료 및 에방을 위한 항에스트로겐의 병용시에는, 다른 에스트로겐 민감성 질병과 마찬가지로 동일 투여량의 5-디올을 사용할 것이다. 몇몇 경우에, 아로마타제 저해제, 17β-히드록시 스테로이드 탈수소효소 저해제, 안드로겐, 프로제스틴, 생식성스테로이드 형성 저해제, LHRH 작동근 또는 길항근을 사용하는 경우에, 동일한 투여량의 5-디올을 추천한다.
다음의 실시예는 5-디올의 안드로겐성 및 에스트로겐성 효과를 설명하고, 5-디올과 DHEA의 상대적인 활성을 비교할 것이다. 상기한 바와 같이, 5-디올의 안드로겐성 활성에 대한 우세한 에스트로겐성 활성을 DHEA에 비교하여 나타낸다.
안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 전구 약물의 생체 이용률의 생체내 분석
1) 원리
수컷 Sprague-Dowley 래트에 상기 화합물을 1회 경구투여한 후에 화합물의 혈장 농도를 측정함으로써 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 전구 약물의 생체 이용률의 분석을 수행하였다.
2) 동물 및 처리
체중 275-350 g을 갖는 수컷 Sprague-Dawley 래트 [Cr1:CD(SB)Br]를 Charles-river Canada사로부터 얻었고, 연구기간 동안 각각 및 순응기간 동안 우리당 2마리를 넣었다. 12시간은 밝게 12시간은 어둡게(오전 8시에 불을 켰다)요법으로 상기 동물을 유지하였다. 상기 동물은 인증된 설치류 사료(Lab Diet # 5002, 펠렛) 및 임의대로 수돗물을 섭취하였다. 투여전날 저녁에 시작하여 래트를 (단지 물만 먹이고) 굶겼다.
시험할 각 화합물을 0.4 % 메틸셀룰로스 현탁액으로 3 동물에게 150 μmol/래트 투여량으로 경구 위관으로 투여하였다. 약 0.7ml의 1 혈액 시료를 장관 섭취후 1, 2, 3, 4 및 7시간에 이소풀루란-유도 마취 상태에서 래트의 경정맥에서 채취하였다. EDTA를 함유하는 0.75ml의 마이크로용기에 혈액 시료를 즉시 옮기고, 3000rpm에서 10분간 원심분리할 때까지 얼음물 중탕에 넣어 두었다. 신속하게리(혈액 채취 후 50분 이내에) 혈장 분리를 하였다. 0.25ml의 일 분획의 혈장을 보로실리케이트 튜브에 옮기고(3x100), 드라이아이스에서 재빨리 냉동하였다. GC-MS로 성스테로이트 또는 성스테로이드 전구체의 혈장농도를 측정할 때까지 혈장 시료를 -80℃에서 보관하였다.
물질 및 방법
동물
각각 무게 225-250g 및 175-200g을 갖는 암컷 및 수컷 Sprague-Dawley 래트[(Cr):CD(SD)Br]를 Charles River Canada Inc. (St-Constant, Quebec)로부터 구 입하였고, 14시간 빛/일 (07:15에 불을 켰다) 방법하에 우리당 2마리를 두었다. 상기 동물은 푸리나의 래트 사료 및 물을 섭취하였다. "실험 동물의 돌봄 및 사용에 대한 지침"에 따라 상기 동물 연구를 수행하였다.
처리
지정된 그룹으로(피하 및 국소투여를 위해서 각각 그룹당 8 및 10 래트) 상기 동물을 임의로 나누었다. 에테르 마취하에서 적합한 그룹의 동물을 좌우 양측으로 난소절제(OVX) 또는 고환절제(ORCH)하였고, 다른 래트를 완전한 대조군으로서 사용하였다. Steraloids (Wilton, NH, USA)사에서 구입한 DHEA 및 5-디올을 50% 에탄올-50% 프로필렌 글리콜에 용해시키고, 7일째에 OVX및 ORCH을 위해서 등쪽 피부 면적(2 cm X 2cm)에 하루에 두번(0.5ml)를 적용하였다. 피하 투여를 위해서, 0.5 ml 10% 에탄올-1% 젤라틴-0.9% NaCl에 DHEA와 5-디올을 용해시키고 또한 7일째 OVX 또는 ORCH를 위해서 등쪽 면적에 하루에 두번 주사하였다.
치료시작후 7일째 또는 마지막 스테로이드 투여후 약 12시간 후에, 목을 베어 동물을 치사시켰다. 혈액 시료를 각각 모으고 분석할 때까지 혈청을 -20℃에 냉동하였다. 자궁, 난소, 복부 전립선, 등쪽 전립선 및 정낭을 결합 조직이나 지방이 없이 즉시 제거하고, 무게를 재고, 액체 질소에서 냉동하고, 분석할때까지 -80℃에서 저장하였다. 즉석 혼성화를 위하여 표시된 처리 그룹중 3마리 래트에 파라포름알데하이드를 분사하였다.
스테로이드 분석
스테로이드 추출. 1ml 혈청에 에탄올(5ml)를 첨가하고, 2000 X g 에서 원심 분리를 15분간 수행하였다. 얻어진 펠렛을 추가로 2ml 에탄올로 추출하고, 2000 X g 에서 두번째 원심분리를 15분간 수행한 후에 두 상등액을 섞었다. 이 현탁액을 상기한 바와 같이 다시 원심분리하고 상등액을 따라내고 이전에 얻어진 에탄올 추출물과 혼합하였다. 그 다음, 질소하에서 유기 용매를 증발시키고 나머지를 1ml 물: 메탄올 (95:5 v/v)에 용해시켰다. C-10 칼럼(Bound-Elut, Amershan, Bucks, U.K.)에 연속적으로 10ml 메탄올, 10ml 물 및 10 ml 메탄올/물(5:95, v/v)을 통과시켜 조건을 설정하였다. 물:메탄올(95:5, v/v)에 용해시킨 상기 추출물을 C18 칼럼에 걸었다. 2ml 물:메탄올(95:5, v/v) 및 5ml 메타올:물(50:50, v/v)로 칼럼을 세척한 후에, 5ml 메탄올:물(85:15, v/v)를 첨가하여 컨쥬게이트되지 않는 스테로이드를 용출하였다.
LH-20 칼럼에서의 크로마토그래피 및 방사면역 측정법
이전에 기술된 대로(Belanger 등, 1988), "세파덱스" LH-20 칼럼(Pharmacia, Uppsala, Sweden)상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 요약하면, 1ml 이소옥탄/톨루엔/메탄올(90:5:5, v/v)에 스테로이드를 용해시키고 LH-20 칼럼에 걸었다. 분획을 모으고, 유기 용매를 증발시킨 후에 다양한 스테로이드의 농도를 이전에 기술된 대로(Belanger 등, 1980: Belanger 등, 1988; Belanger et al 1990) 방사능 면역법으로 결정하였다
cDMA 프로브의 제조
말콤 지, 파커 박사(Imperial Cancer Research Fund, London, United Kingdom)가 PBP-C1을 코딩하는 mRNA에 상보적인 DNA 단편을 포함하는 플라스미드를 제공하였다. 5% (wt/vol) 폴리아크릴아미드 겔상에서 전기영동한 후에, PBP-C1 cDNA의 434-염기쌍 Pst-I 제한효소 단편을 전기용출로 정제하였다(Bio-Rad Electro-eluter, model 422, Bio-Rad, Richmond, CA). 무작위 프라이머 방법(Feinberg and Vogelstein)으로 높은 특이적 활성을 부여하기 위해서 [a-35S]dCTPaS(Amersham, Oakville, Ontario, Canada)로 정제된 단편을 방사능으로 표지하였다.
즉석 혼성화법으로 PBP-C1 mRNA 수준의 측정
PBP-C1 프로브로 전립선 단편의 즉석 혼성화를 이전에 기술된 방법(Pelletier 등, 1988)에 따라 수행하였다. 요컨대, 0.1 M 포스페이트 완충액(pH 7.4)중 4% 파라포름알데하이드로 구성된 고정 완충액을 래트에 살포하였다. 지방과 결합 조직이 없는 복부 전립선을 고정 완충액에 4℃에서 2시간 동안 고정한 후에, 15%(wt/vol) 수크로스를 포함하는 0.05M PBS에 담그었다. 그 다음, 액체 질소에서 차갑게 한 이소펜탄에서 복부 전립선을 재빨리 냉각하였다. 각 복부 전립선에서 얻은 다수(6 내지 8) 10μM 조직 단편을 젤라틴-코팅 유리 슬라이드상에 올렸다. 전혼성화(prehybridization) 완충액은 50% 포름아미드, 5 x SSPE (1 X SSPE + 0.18 NaCl, 10mM NaH2PO4, 및 1mM EDTA, pH 7.4), 0.1% 소디움 도데실 설페이트, 0.1% BSA, 0.1% 피콜, 0.1% 폴리비닐 피롤리돈, 0.2mg/ml 효소 tRNA, 0.2mg/ml 변성된 연어 고환 DNA, 및 2μg/ml 폴리(A)를 포함한다. 추가로 4% 덱스트란 설페이트 및 포화 농도의 PBP-C1 cDNA 프로브를 포함하는 전혼성화 완충액에 상기 슬라이드를 48시간 동안 37℃에 두었다. 2 x SSC (1 x SSC + 0.15 M NaCl 및 0.015 M 소디움 시트레이트, pH 7.0)에서 상기 단편을 30분간 2회 세척하고, 탈수하고, 오토래디오그래피에 노출시켰다. 비특이적 배경 혼성화의 양을 결정하기 위해서, 래트 뇌, 뇌하수체, 신장 및 간에서 얻은 단편을 PBP-C1 프로브로 전혼성화하기 전에, 각 처리그룹의 전립선 단편을 실온에서 1시간 동안 판크레아틴 리보뉴클레아제-A(20 μg/ml)로 처리하였다. 어떠한 특이적인 혼성화도 관찰되지 않았다(자료는 제시하지 않음).
LH 방사능 면역법
래트 호르몬(요드화에 대한 LH-1-6; 표준으로서 LH-RP-2)을 사용하여 이중-항체 방사능 면역으로 혈청 LH를 측정하였고, 토끼 항혈청 항-r-LH-S-8는 National Pituitary Program, Baltimore, USA에서 제공하였다.
통계 분석
Rodbard and Lewald(Rodbard, 1974)의 모델 II에 기초한 프로그램을 사용하여 방사능 면역분석 자료를 분석하였다. 혈장 스테로이드 수준을 각 시료를 두번씩 결정한 평균 ± SEM으로 나타냈다. 즉석 혼성화 자료를 다음과 같이 얻었다: 각 전립선 조직 단편에 대해서, Image Research Analysis System (Amershan, Arlington Heights, IL)로 선택된 20개 면적 0.25 ㎟ (선포 루멘을 제외)을 분석하였고, 각 단편에 대해서 평균 광학 밀도값을 계산하였다. 복부 3 전립선에서 얻어진 6-8 전립선 단편에서 평균 ± SEM으로서 자료를 나타냈다. Duncan-Kramer (Kramer, 1956)의 다중 범위 테스트에 따라 통계적 유의성을 측정하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, DHEA 및 디올은 에스트로겐 활성의 표지 인자인, 자궁 중량에 대해 동일한 자극 효과를 생성시켰다. 특히, DHEA와 5-디올의 10 mg 및 30 mg 투여량을 투여하여 난소 절제된 래트에서 상당한 자궁 중량의 자극을 얻었으나, 1 및 3 mg의 투여량은 그다지 별 효과를 얻지 못하였다. 그러나, 사용된 가장 큰 투여량인 100 mg에서는, DHEA에 의하여 얻어진 최대 42% 반전에 비하여, 5-디올은 난소절제술의 억제 효과의 최대 52%의 반전으로 더 큰 자극 효과를 생성시켰다.
혈청 LH에 대한 5-디올 및 DHEA의 효과는 도 2에 나타내었다. 혈청 LH는 수컷 및 암컷의 동물에서 생식선 절제술 이후에 성스테로이드의 두드러진 억제 피드백 작용의 제거에 대해 혈청 LH가 급격히 증가된다는 사실에 기초한, 안드로겐성 및 에스트로겐성 활성 모두의 민감한 표지 인자가 되는 것으로 알려져 있다(Ferland 등, In: Labrie, F., Meites, J., and Pelletier, G., (eds), Hypothalamius and Endocrine Functions, pp. 191-209, New York: Plenum Press, 1976). 10 mg 투여량에서, 5-디올은 좀더 큰 효과를 생성시켜 난소 절제술의 유력한 자극적 효과를 0.85±0.17 ng/ml로 역전시킨 반면에, 해당량의 DHEA는 61%(p < 0.01)의 억제 효과를 야기시켰을 뿐이다. 그러나, 좀더 큰 투여량에서, DHEA 및 5-디올은 손상되지 않은 대조군 동물들에서 발견되는 수치의 약 30% 및 70% 이하로 혈청 LH 수준을 억제하여 각각 30 mg 및 100 mg 투여량과 유사한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
5-디올 및 DHEA의 투여에 의해 생성되는 일차 스테로이드 및 전구물질의 순 환 수준에 대한 효과는 도 3 내지 7에 나타내었다. 특히, 도 3에 나타낸 바와같이, DHEA에 의한 치료는 각각 3, 10, 30 및 100 mg 투여량을 투여한 후에 혈청 DHEA를 난소 절제된 동물들에서 검측할 수 없는 수준로부터 1.74±0.30 nM(p<0.01), 3.67±0.59 nM(p<0.01), 12.9±3.69 nM(p<0.01) 및 39.2±6.5 nM(p<0.01)로 증가시켰다. 반면에, 비교적 일정하며 낮은 수준의 혈청 DHEA가 동일한 투여량의 5-디올에 의해 생성되었다.
도 4는 5-디올 및 DHEA에 의한 투여후에 생성되는 5-디올의 혈청 수준을 나타낸 것이다. 1 mg 및 3 mg 정도로 투여량이 작을수록 5-디올은 좀더 큰 수준의 5-디올을 생성시키는 반면에, 좀더 큰 투여량에서는 5-디올 및 DHEA에 의해 생성되는 5-디올의 수준에서 뚜렷한 차이가 없었다.
DHEA 및 5-디올의 투여후에 얻어진 4-디온, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)의 혈청 농도를 도 5 내지 7에 나타내었다. DHEA에 의해 얻어지는, 안드로겐성 표지 인자 혈청 4-디온의 수준은, 투여량에 따라 5-디올에 의해 얻어진 것보다 30% 내지 125% 큰 범위를 갖는 것이었다.
안드로겐성 활성의 두 표지 인자, 혈청 DHT 및 테스토스테론에 의해 일관된 결과들이 얻어졌다. 특히, DHEA는 5-디올보다 30% 내지 125% 큰 혈청 DHT 수준을 생성시키고, 가장 큰 투여량에서, DHEA는 동일 투여량의 5-디올보다 53% 더 큰 테스토스테론에 대한 자극 효과를 생성시켰다. 게다가, 5-디올에 의해 얻어진 혈청 DHT의 수준은 투여량 범위에 걸쳐서 실질적으로 일정하고, 비교적 낮게 남았다.
도 8 내지 11은 난소 절제된 래트에서 다양한 쉽게 인지되는 안드로겐 민감 성 인자들에 대한 DHEA 및 5-디올에 관한 것이다. 도 8은 복부의 전립선 중량에 대한 효과를 나타낸 것인데, 10 mg의 투여량에서, DHEA가 난소 절제술의 약 75% 억제 효과로 역전될 수 있으나, 5-디올의 150% 더 큰 투여량(15 mg)에서는 거세 효과의 50% 역전만이 얻어졌다. 추가로, DHEA는 도 9에 나타낸 바와 같이, 정낭 중량을 증가시키는 데 1 배 더 큰 효능이 있었다.
또한, 도 10 및 11에 나타낸 바와 같이, DHEA는 전술한 바와 같이, 안드로겐 활성의 정밀 표지 인자인 전립선 결합 단백질(PBP)의 C1 및 C3을 인코딩한 mRNA의 농도에 대해 5-디올에 의해 얻어진 효과에 비해 2 내지 5 배의 효과를 생성시켰다. 게다가, 5-디올의 최대 투여량으로 달성된 C1 및 C3 PBP mRNA의 최대 수준은 DHEA에 의해 얻어진 수준의 17% 내지 37%일 뿐이었다.
도 12 내지 16은 전술한 바와 같이 선택된 인자들에 대한 DHEA 및 5-디올의 피하 주사 효과를 나타낸 것이다. 상기 두 스테로이드류가 피하 주사되기에, 이 결과들은 최적의 생체 이용률 조건 하에서 DHEA 및 5-디올의 상대적 에스트로겐성 및 안드로겐성 활성의 좀더 직접적인 측정법을 제공한다. 특히, 도 12에 나타낸 바와 같이, 5-디올을 가장 작은 투여량, 즉 0.3 mg 사용한 경우, 자궁 중량에 대한 1주 난소 절제 효과가 90%로 역전된 반면에, 동일한 투여량의 DHEA는 뚜렷한 효과가 없었다. 그러나, 좀더 큰 투여량에서, 상기 두 스테로이드에 의해 달성되는 최대 자극 효과가 2.8 내지 2.9배 자극과 같았다.
게다가, 자궁 중량의 최대 자극치 절반값(~2.5 mg의 DHEA 및 0.5 mg의 5-디올)을 제공하는 투여량으로부터 산측된 바와 같이, 5-디올은 피하주사 이후의 DHEA 보다 대략 5.0 배 더 큰 자궁성이다. 더우기, 도 13에 나타낸 바와 같이, 5-디올은 거세에 의해 나타나는 상승된 혈청 LH 수준을 억제시키는 데에 DHEA보다 5 내지 7배 좀더 큰 효능이 있는 것을 알 수 있었다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 5-디올에 의해 얻어지는 전립선 및 정낭 중량(안드로겐-민감성 인자들)에 대한 최대 자극 효과는 DHEA의 의해 달성되는 수치의 약 70%였다. 그러나, 고환 절제술의 최대 역전치의 절반치(ED50)를 제공하는 투여량으로부터 산측된 바와 같이, DHEA 및 5-디올은 대략 동등한 성능을 가졌다(즉, 1 mg의 ED50). 반면에, 최대 DHEA 및 5-디올 효과에 대한 ED50 값은 DHEA에 비해 5-디올의 측정된 2배 더 큰 성능에 대해, 각각 2.5 mg 및 1.2 mg으로 산측되었다. 마찬가지로, 도 15에 나타낸 바와 같이, 정낭 중량에 있어서, 5-디올의 최대 자극 효과는 5-디올의 측정된 2배 고성능의 DHEA 및 5-디올에 대해 각각 2.5 mg 및 1.2 mg으로 측정된 고환 절제술의 효과의 최대 효과의 절반치를 갖는 DHEA의 대략 70%였다. C1 및 C3 PBP mRNA의 전립선 농도에 있어서, 5-디올은 DHEA의 약 2배 성능을 나타내었다. 도 16은 DHEA보다 대략 10배 큰 성능의 5-디올에 의한, 혈청 LH 농도에 대한 효과를 나타낸 것이다.
이상으로부터, 모든 농도에서, DHEA에 의해 제공되는 안드로겐성 효과에 대한 에스트로겐성 효과의 비는 5-디올에 대한 비율보다 좀더 안드로겐 효과 쪽으로 무겁게 계량됨을 알 수 있다.
본 발명을 이상과 같이 구체적인 일례들을 들어 기술하였지만, 이 분야의 당 업자라면 다수의 다른 변형이나 수정 및 다른 용도들이 가능함을 알 수 있을 것이다.

Claims (2)

  1. 치료적 유효량의 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올, 또는 약리학적으로 불활성이고 생체 내에서 효소에 의하여 또는 자발적으로 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 전환되는 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 전구 약물과,
    항에스트로겐 중에서 선택되는 약제를 포함하고,
    상기 전구 약물은 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 3-OH와 17-OH 중 어느 한쪽 또는 이들 양쪽 모두의 에스테르 또는 에테르 전구 약물인,
    골다공증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 치료적 유효량의 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올, 또는 약리학적으로 불활성이고 생체 내에서 효소에 의하여 또는 자발적으로 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올로 전환되는 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 전구 약물과,
    DHEA, LHRH 작용제 또는 길항제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 조합을 포함하고,
    상기 전구 약물은 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 3-OH와 17-OH 중 어느 한쪽 또는 이들 양쪽 모두의 에스테르 또는 에테르 전구 약물인,
    항에스트로겐과 관련이 있는 유방암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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