JP2000506844A - 男性の相対及び絶対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬の製造に用いるデヒドロエピアンドロステロン及びアロマターゼ阻害剤の複合、並びにこの複合の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、男性の相対及び／又は絶対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬を製造するための、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及び少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤の複合、並びにこれらの複合の使用を記述する。発明の医薬を製造するために、例えば、アタメスタン、ホルメスタン、ペントロゾール、アリミデックス、ファドロゾール、ＣＧＳ20267及び／又はボロゾールなどの選択されたアロマターゼ阻害剤が、優先して使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 男性の相対及び絶対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬の製造に用いるデヒド ロエピアンドロステロン及びアロマターゼ阻害剤の複合、並びにこの複合の使用 本発明は、男性の相対及び／又は絶対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬の 製造に用いるデヒドロエピアンドロステロン及びアロマターゼ阻害剤の複合、並 びにアロマターゼ阻害剤と複合して用いるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨ ＥＡ）の新規な使用に関する。 男性は、年令の増加と共に、精巣におけるアンドロゲンの産出と生体内でのア ンドロゲンの濃度が減り、そして男性でも女性でも同様に、アンドロゲンとエス トロゲンに関して、そのホルモン前駆体であるデヒドロエピアンドロステロンの 副腎における産出が、減少する。女性の場合、エストロゲンの産出が、比較的短 い期間内に去勢値に下がる状況であるのに比べて、男性の場合には、何十年も持 続し、ごく除々に低下することが問題にされる。それにもかかわらず血清中での テストステロンの総濃度は、若い男性の値に比べて、比較的高年令層の男性にお いて著しく低いことが明白に認められている。その上、老化プロセスが進むと同 時に発生する、ステロイドホルモン結合性グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加によっ て、遊離した非結合性の、そのために生物学的に有効なテストステロンの関与が 減ってくる。さらに顕著なことは、アンドロゲンが、直接、エストロゲンに変化 するにもかかわらず、エストロゲンの血清含有量は、同じように年令と共に減少 しないことである。そのためにホルモンの環境状況に明らかなずれが見られる。 男性の場合、性ステロイドのホルモン環境は、エストロゲンに対してアンドロ ゲンが、明らかに優位なことで特徴づけられる。循環するアンドロゲンの主成分 であるテストステロンが、血清中でnmol/l（ナノモル／リットル）範囲の濃度単 位で検出されるのに対して、その反対役のエストロゲンであるエストラジオール は、わずかpmol/l（ピコモル／リットル）の濃度範囲でしか測定されない。この アンドロゲンの明白な優位性は、基本的には思春期以降の全期間で認められるが 、それでもアンドロゲンの優位性は年令によって明らかに異なる現れ方をする。 年令が増し、しかも６０才を超えた年令のときに、より明らかになるが、明らか に現れていたアンドロゲンの優位性が、減少してくる。血清テストステロンと血 清エストラジオールの関係を、若年層と初老層（≧６０才）の男性について比較 して求め、発表された測定シリーズを表１に示す。 表１：若年層と初老層の男性における血清中のＴ／Ｅ₂比の比較 1）Deslypere，J.P．et al.，Journal of Clinical Endocrino− logy and Metabolism，64，No.1，1987 2）PirKe，K.M．& Doerr，P.，Acta Endocrinologica，74 (1973)，792-800 3）Baker，H.W.G．et al.，Clinical Endocrinology，5(1976)， 349-372 4）Murano，E.P．et al.，Acta Endocrinologica，99(1982)， 619-623 ここに述べた試験ではテストステロンとエストラジオールの比は、部分的にみ ると明らかにかけ離れた範囲にあるが―これは使用した測定方法が異なることに 帰せられる―初老層男性におけるテストステロンの優位性は、若年層男性に対し て求めた値より、相対的に３０〜５０％だけ減少することで驚くべき一致を示し ている。 テストステロンの相対的欠乏が発生すると、多くの視点からみて有利な効果は 生まれない。ここで予想されることは、例えば、全体としてエストロゲン濃度が 同じに保たれても、テストステロンの減少によってアンドロゲンとエストロゲン の間で同時に不均衡が進み、これが良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）の発生に対し て決定的な意味をもつことになる。いずれにしてもエストロゲンの効果と無関係 であるが、テストステロンの相対的欠乏自体にも、年令に関係する一連の障害に ついて責任が課せられる。これらを挙げると、筋肉量の減少、これに伴う肉体能 力の縮小、骨密度の減少、個々の場合に起きる骨粗鬆症、リビドーと性能力の減 退及び精神自律神経障害がある。以上に挙げた障害はすべて男性更年期の名のも とに総括されることがしばしばである。 アンドロゲンの欠乏で引き起こされると推定される症候群に対して、従来から 一般に行われている治療は、外部からアンドロゲンを供給する方法である。経口 により効果が得られるアンドロゲン、筋肉内投与によりデポー効果が得られる長 鎖型テストステロンエステルが使用される。これらの治療形態は、アンドロゲン 欠乏から引き 起こされる症候群をよくする適性があるが、ただ生理的状態への対応が不十分で ある。 経口投与の物質としてテストステロン誘導体、従って非天然性のテストステロ ン（例えば、プロビロン（商標））が供給されるか、又は投与が、生理的状況か ら外れるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の過剰増加を伴って行われる（例え ば、アンドリオール（商標））。ＤＨＴは、テストステロンとは対照的にアンド ロゲンの成分のように見えて、これはＢＰＨの進行とアンドロゲン性脱毛症にも 大きな意味をもつ。 デポー製剤においては、デポーからの不均一な放出が、問題であり、未だに満 足のゆく解決がなされていない。すなわち、放出の初期では、テストステロンの 増加が、明らかに標準域を超えるが、投与期間の終期では、テストステロンの量 は明らかに減少している。 以前から知られているように、男性のアンドロゲン含有量を一定の水準に保つ 内分泌制御系においては、アンドロゲンのほかにエストロゲンも関与する。例え ば、ジエチルスチルベストロールなどのエストロゲンとして働く物質を薬理的用 量だけ投与すると、前立腺癌患者の場合、脳下垂休のＬＨ分泌が著しく抑制され て、血清中のテストステロン濃度を去勢水準にまで低下させることができる。 男性更年期の患者と同じ年令層に属する前立腺癌患者について、純粋な抗アン ドロゲン剤を使用した経験から、逆調節能力の程度を評価することができる。フ ルタミド又はカソデックスのように純粋な抗アンドロゲン剤によって、アンドロ ゲンの中枢阻害作用が阻まれるときに、この年令層では血清テストステロン濃度 が逆調節的に上昇し、初めの値に対して約５０〜６０％だけ多くなる。いずれに しても何箇月も続けて治療するときに、純粋な抗アンドロゲン剤を投与した前立 腺癌患者の場合は、逆調節活性が弱まることが指摘さ れ、すなわち初期に明らかに高められたアンドロゲン含有量が、再び低下してく る（Lund und Rasmussen，1988；Mahler und Denis，1990；Delaere und Van Th illo，1991）。 注目すべきことには、老年におけるアンドロゲンの減少は、逆調節機構を活性 化しても阻止されない。該当する原因として、第一に、年令とともに一般的に睾 丸機能が低下すること、そしてまた、一方では、フィードバック機構が、性ステ ロイドに対する感度を高めることもある（Deslypere，J.P．et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，64，No.1，1987）。従って初老の男 性には、若年と比較（以下を参照）して逆調節作用の現れ方が少ないので、長期 間の治療を行ったとき出発時に比べて高められる血清アンドロゲンの濃度を、予 想できないことを前提にしなくてはならない。 これに対して若年層男性では、抗エストロゲン剤を毎日服用すると（そのつど エストロゲンの部分作用が高まる）、テストステロン値が、長期治療を行っても 持続的に高まることが知られている（Treatment of Male Infertility，Springe r-Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1982;Fuse H．et al.，Archives of A ndrology 31（1993）139-145）。 アンドロゲンが相対的に欠乏する男性の治療用として、理論的に考察すると、 抗エストロゲン剤は、あまり適正がないようにみえる。抗エストロゲン剤による 治療を行うと、エストロゲンの受容体に対するエストロゲン作用が、遮断される ために、治療は、エストロゲン含有量になんらの影響を与えない。受容体ブロッ カーとして抗エストロゲン剤を使用すると、コンプライアンスが不十分なために 、すぐに好ましくない効果がでるが、これは逆調節作用が始まるために、比較的 高いエストロゲン濃度が、ここで遊離した受容体に直 接作用することによる。 抗エストロゲン治療による他の欠点は、エストロゲン受容体の遮断が、エスト ロゲン関連のあらゆる組織と器官に同じ強さで現れるのか、否かが、不確かであ ることにあり、例えば、非常によく知られる抗エストロゲン剤であるタモキシフ ェンを、男性に適用して得られる特有のエストロゲン効果の意味が、明確でない ことにある。 この発明の課題は、適切な物質を提供し、同時にアンドロゲンとエストロゲン の比率を、生理的なホルモンの比率に近づけることで、男性の相対アンドロゲン 欠乏症（男性ホルモン減少症）を取り除き、そして上に述べた欠点を回避するこ とにある。 この課題は、本発明により、男性の相対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬 を製造するための、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びアロマター ゼ阻害剤の複合、並びに少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤のＤＨＥＡとの使 用によって解決される。 初老男性の相対的アンドロゲン欠乏症の治療に際して、ＤＨＥＡと少なくとも １つのアロマターゼ阻害剤の複合を投与すると、長期にわたりアンドロゲンの含 有量が高められることが確認された。 エストロゲン濃度が漸次的に減少することによって、アンドロゲン合成の逆調 節的刺激が誘発される。アロマターゼ阻害剤の単独投与によってアンドロゲンの 含有量が増す程度は、しかしながら、同時に支配的であるＤＨＥＡの欠乏によっ て制限を受ける。アロマターゼ阻害剤とＤＨＥＡ補充が組み合わされると、アン ドロゲンのステロイド生合成は、より信頼がおかれ、より活性になり、正常な値 に補正される。アンドロゲンの絶対的な欠乏も、外部からアンドロゲンを補給す る必要なしに、解消される。アロマターゼ阻害剤とＤＨＥＡ補充を複合すると、 相乗効果が得られるが、ここで、それぞれの活性物質を、単独で用いても、複合 で得られるような望ましい 目標には達しない。ＤＨＥＡの欠乏によりアロマターゼの作用原理が制限される のに対して、そのとき結果的に男性で起こる望ましくないエストロゲン生合成率 の向上により単独のＤＨＥＡ補充が制限される。 初老男性の男性ホルモン減少症のほかに、発明の薬学複合調剤は、さらにＤＨ ＥＡの欠乏、及びステロイド生合成に続くアンドロゲンの欠乏から発生する症徴 に使用される。 年令と共に頻度が増す心臓／循環器、癌、物質代謝などの発病、そして感染症 にかかり易く、肉体と精神力が減退することは、直接または間接的にホルモン産 出の減退に帰せられる。アロマターゼ＋ＤＨＥＡ治療の原理を用いて、優勢なホ ルモン欠乏を解消する方法は、この種の老化現象の予防と処置への効果的な治療 介入を提供するものである。 （これに関連して、ＤＨＥＡについてだけであるが、動物モデルと人間に与え る数多くの作用についての記述がある。それには、抗増殖効果、免疫調節効果、 炭化水素と脂質の物質代謝への効果、体重、脂肪質及び筋肉質への効果、凝血へ の効果、心臓機能保護を意味する効果、中枢神経系への効果、ミトコンドリア細 胞呼吸への効果、そして酸素ラジカルを形成する細胞の保護作用がある。） この発明が意味するアロマターゼ阻害剤とは、酵素アロマターゼの阻害（生合 成抑制）により代謝的前段階からエストロゲン産出を阻害するすべての化合物を いう。従ってアロマターゼ阻害剤としては、アロマターゼの基質として考慮の対 象になるあらゆる化合物が適し、例えば、次ぎの化合物がある： Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，49，672（1979）に記載 されるテストラクトン（１７ａ−オキサ−Ｄ−ホモアンドロスト−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン）、 “Endocrinology”1973、Vol．92、No.3、874頁に記載される化合物 アンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン、 アンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−オールー３−オン−アセタート、 アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン、 ４−アンドロステン−１９−クロロ−３，１７−ジオン、 ４−アンドロステン−３，６，１７―トリオン、 ドイツ特許発明公開明細書31 24 780に記載される１９−アルキニル化ステロイ ド、 ドイツ特許発明公開明細書31 24 719に記載される１０−（１，２−プロパジエ ニル）−ステロイド、 欧州特許出願、公開番号Nr．100 566に記載される１９−チオ−アンドロスタン 誘導体、 “Endocrinology”1977、Vol．100，No.6，1684頁及び米国特許US-4,235,893に 記載される４−アンドロステン−４−オール−３，１７−ジオン及びそのエステ ル、 ドイツ特許発明公開明細書35 39 244に記載される１−メチル−１５α−アルキ ル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、 ドイツ特許発明公開明細書36 44 358に記載される１０β−アルキニル−４，９ （１１）−エストラジエン誘導体及び 欧州特許出願0 250 262に記載される１，２β−メチレン−６−メチレン−４− アンドロステン−３，１７−ジオン。 ＤＨＥＡ／アロマターゼ阻害剤の複合において、そして発明により男性の相対 的アンドロゲン欠乏症（男性ホルモン減少症）を治療する医薬を製造するために 、選択されたアロマターゼ阻害剤を使用 することが優先される。選択されたアロマターゼ阻害剤のなかでは、アロマター ゼに対する基質として機能し、使用する用量内でアロマターゼ以外の酵素に臨床 的に大きな影響を与えないような化合物を考えねばならない。 この発明による典型的な選択されたアロマターゼ阻害剤として、例えばステロ イド系化合物の １−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ドイツ特許DE -A 33 22 285;アタメスタン）、 ４−ヒドロキシ−アンドロステン−３，１７−ジオン（ホルメスタン） 並びに非ステロイド系アロマターゼ阻害剤の （ＲＳ）−５−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミ ダゾ−（１，５α）−ピリジン塩酸塩（Cancer Res.，48，834-838頁，1988；フ ァドロゾール）、 ４−〔シアノ−α−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンジル〕−ベ ンゾニトリル（ＣＧＳ20267）、 ５−〔シクロペンチリデン−（１−イミダゾリル）−メチル〕−チオフェン−２ −カルボニトリル（欧州特許EP-A 0 411735；ペントロゾール）、 ２，２’−〔５−（１Ｈ’，２’，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１ ，３−フェニレン〕−ビス（２’−メチルプロピオニトリル） （アリミデックス） 及び （６−〔１−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル） −メチル〕−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール二塩酸塩（ボロゾール）が ある。 上に挙げた選択されたアロマターゼ阻害剤は、これらに限定するものではなく 、先に挙げた印刷物及び出版物に記載される他の化合物、並びに設けられた要求 事項を満たす他の化合物すべてが考慮される。 初老の男性を数カ月にわたりアロマターゼ阻害剤で治療すると、逆調節的推進 力が弱まるもとの思われていたのに、例えば、ＢＰＨ患者に対してアタメスタン を、やや長く続けて試みたデータは２４〜４８週の長期治療をした後でもテスト ステロン濃度が著しく高まることを示している。 プラシーボ（１００mg/日、３００mg/日及び６００mg/日）と比較して２４週 間試みた４本腕の対応試験結果を表２に示す。 表２：アタメスタン使用によるテストステロン血清濃度(ng/ml) 表３及び４は、４８週治療の結果を示す。 表３：アタメスタン使用によるテストステロン血清濃度(ng/ml) 表４：アタメスタン使用によるテストステロン血清濃度(ng/ml) エストロゲン濃度が除々に減少してくると、アンドロゲン合成の逆調節的刺激 が誘発される。ある程度は内因的にテストステロン補充が起こり、これによって アンドロゲン／エストロゲンのバランスが、再び若年層の領域に戻される。この ことは初老男性（平均年令が６０才を超える）の選択されたアロマターゼ阻害剤 であるアタメスタンによるやや長期の治療結果を裏付けている。 いくつかの臨床試験において現存のＢＰＨを治療するために、この年令層の男 性に対しアタメスタンが、種々の用量で４８週までの期間にわたり投与された。 この結果によると、患者集団にアタメスタン治療を施すことにより、テストステ ロン／エストロゲンの比は、テストステロンが優勢になるように移行しているこ とが注目される。表５は、患者集団にアタメスタンを与えた前後のテストステロ ン／エストロゲンの比を、４試験と７治療グループで得た結果について示す。表５：アメスタン使用によるＴ／Ｅ₂比の変化 アタメスタンを投与すると、例外なく新しいテストステロン／エストラジオー ルのバランスに達して、アンドロゲン成分が優位になる。この作用は、最大２８ 週の治療に至るまでの観察期間全部を通じて認められた。１００mg〜６００mgを 毎日投与すると、周辺のエストロゲンの減少が、同じように強く現れたのに対し 、投与量が多いほどアンドロゲン成分が、強調される傾向にある。 ６０才を超える老年グループ患者を、若いほうの年令層と比べたときに、テス トステロンの優位性（相対的アンドロゲン欠乏）が、３０〜５０％だけ低いこと が、“男性更年期”の故障像の原因であると仮定すれば、アンドロゲンとエスト ロゲンの“力関係”を初めの値に戻す目的は、アロマターゼ阻害剤を、好ましく は選択されたアロマターゼ阻害剤を投与することにより、アンドロゲンを外部か ら供給する必要なしに、外因性のテストステロン補充を刺激することで達成され る。年令が支配する関係により、若いときの３０〜５０％の値に減少し、すなわ ち常に始めの値の５０〜７０％に保持される結果を条件として、それぞれ個別の 患者について“若い”とき に相当する値を、計算することができる。これを用いると230:1のテストステロ ン／エストラジオール比をもつ７０才の患者に対して、229:1と460:1の間のバラ ンスを新たに設定しなければならなくなり、ここですでに発生している３０乃至 は５０％の減少が償われることになる。このようにして表４に記したアタメスタ ン試験の患者集団について行った計算結果を表６に示す。 表６：“若いとき”のＴ／Ｅ₂範囲の計算値とアタメスタンを 毎日種々の用量で投与したときの測定値の比較 １００mgを毎日投与すると一般的に良好な目標範囲が達成される。これより用 量が増えると、逆に目標範囲をやや上回る結果が得られる。 テストステロン及びエストラジオールの血清濃度を測定すると、目標として定 めたホルモンバランスが得られたどうか、そして場合によっては適正な用量を企 図しなければならぬか、などの調節を早期に行うことができる。 前述したような、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を単独に用いて治療す る男性ホルモン減少症に対して(未公開ドイツ特許DE-P 44 35 368.5)、ＤＨＥＡ と少なくとも１つのアロマターゼ阻害 剤による治療を行うと相乗効果が発揮される。 アンドロゲンであるテストステロン及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の 最も重要な前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）であり、この 物質は、１日の合成速度が最高であるヒトの性ステロイドである。ＤＨＥＡの血 漿濃度は、年令と共に青春期における最高値の２０％まで下がることが知られて いる。 ＤＨＥＡを、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤と複合させると、例えば、 次のような長所が示される： ・相乗効果によって、テストステロンとＤＨＴの増加を、適度に保ちながらアロ マターゼ阻害剤の用量を減量することが可能になる。このために、２つの活性 物質に起因する副作用が避けられる。 ・相乗効果によって、アロマターゼ阻害剤の用量を同じにしても、テストステロ ンとＤＨＴの増加が、より明瞭で、より信頼のおけるものになる。 ・アンドロゲンが絶対的に欠乏するときに、アロマターゼ阻害剤とＤＨＥＡの複 合による相乗効果の意味において、この欠乏が効果的に処理される。この時さ らに外部から供給されるアンドロゲンとそれに付随する欠陥が避けられる。 ・ＤＨＥＡとアンドロゲン生合成に続くステロイドホルモンが、固有の薬剤効果 をもつために、これらは、同時にアロマターゼ阻害剤と複合して利用でき、男 性の場合に望ましくないエストロゲンの生合成が同時に多くなることがない。 性ステロイドの生合成におけるホルモン前駆体としての古典的な生理的役割の ほかに、ＤＨＥＡが、動物モデルと人間に与える数多くの効果についての記述が ある。これに属するのは、抗増殖効果、免疫調節効果、脂肪質を減量して筋肉質 に有利に働く体重の減量効果、炭水化物と脂質の物質代謝への効果、凝血への効 果、心臓機能 の保護効果、中枢神経系への効果、ミトコンドリア細胞呼吸への効果、そして酸 素ラジカルを形成する細胞の保護作用である。Yenらの出版物（Effects of repl acement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age ．J.Clin Endocrinol Metab 78:1360-1367，1994）に、生理的な細胞老化に関係 する成長因子への効果についての記述がある。これに加えてＤＨＥＡが、肉体的 、心理的健康によい影響を与えることが記されている。 補充の思考を前面におくと、ＤＨＥＡは、１０ｍｇから１００ｍｇ、好ましく は２０ｍｇから６０ｍｇを、１日用の量として複合して使用する。アロマターゼ 阻害剤を同時に投与する治療において、エストロゲン濃度の増加を避けるために は、この発明の範囲ではＤＨＥＡ用量を１０００ｍｇまでの規模とする。 一般的に毎日２５〜５００mg、好ましくは５０〜２５０mgのアタメスタン又は 生物学的に等価量の他のアロマターゼ阻害剤が、発明による複合において男性の 相対又は絶対的アンドロゲン欠乏を治療するために使用される。 ＤＨＥＡ及びアロマターゼ阻害剤は、例えば、経口又は腸管外で投与すること ができる。優先される経口投与として、特に錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸 濁液又は溶液が考慮の対象となり、これらは通常の、そして専門家に知られた方 法によって、経口投与のアロマターゼ阻害剤を製剤する薬剤に用いる添加剤及び 担体物質を含ませて製造することができる。 ＤＨＥＡとアロマターゼ阻害剤は、共存して、又は分離して製剤することがで きる。分離して製剤する場合には、順次併用投与も考えられる。 発明によって製造された医薬は、活性物質として用量単位ごとに用量２５〜２ ５０mgのアロマターゼ阻害剤であるアタメスタン、 並びに通常の助剤、担体物質及び／又は希釈剤、又は生物学的に等価の効果を有 する他のアロマターゼ阻害剤を含有する。 ＤＨＥＡは、共存又は分離した用量単位に中に、５〜２００ｍｇの量で、通常 の助剤と共に含有される。 アロマターゼ阻害剤であるアタメスタンとＤＨＥＡを錠剤として製剤するとき の典型的な組成を次ぎの実施例２に表示する。実施例 実施例１． 臨床研究の範囲で１日にＤＨＥＡ５０ｍｇとアタメスタン１００ｍｇを経口投 与する。年令７０才又はこれを超える初老の男性１００名を扱い、無差別方式に より患者を４つの治療グループに分けた。彼らにＤＨＥＡ（５０ｍｇ／日）又は アタメスタン（１００ｍｇ／日）又はＤＨＥＡ＋アタメスタン又はプラシーボを ３６週間与え、引き続いて半年間の観察を行う。 実施例２． 100.0mg １−メチル−アンドロスタ−１、４−ジエン−３、１ ７−ジオン 50.0mg ＤＨＥＡ 140.0mg ラクトース 70.0mg トウモロコシデンプン 2.5mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン２５ 2.0mg エ一ロジル 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 365.0mg 錠剤用の全重量物質を通常の方法で加圧して錠剤を製 造する。 ＤＨＥＡとアロマターゼ阻害剤を、男性更年期の治療に使用する と、エストロゲン濃度が効果的に低下し、そしてＤＨＥＡ補充によって、望まし くないエストロゲン含有量の増加が、効果的に抑制される。治療は、制御され易 いが、その特徴は、抗エストロゲンの使用に対して、内因性のテストステロン産 出を促進するための、ＤＨＥＡとアロマターゼ阻害剤による処置にある。すでに 述べたように抗エストロゲン剤を用いて、薬理動力学的な因子を早期に測定する ことによって治療の制御を予測することは不可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ノイマン，フリードムント ドイツ連邦共和国，デー―14089 ベルリ ン，クランプニッツァー ベク 79

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及び少なくとも１つのアロマ ターゼ阻害剤、並びに薬学的に和合性を有する担体を含有する薬学複合調剤。 ２．選択されたアロマターゼ阻害剤を含有する請求項１記載の複合調剤。 ３．アタメスタン、ホルメスタン、ペントロゾール、アリミデックス、ファド ロゾール、ＣＧＳ20267、ボロゾールを、選択されたアロマターゼ阻害剤として 含有する請求項２記載の複合調剤。 ４．男性の相対及び絶対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬を製造するため に用いるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及び少なくとも１つのアロ マターゼ阻害剤の使用。 ５．男性の絶対的アンドロゲン欠乏症を治療する医薬を製造するために用いる デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及び少なくとも１つのアロマターゼ 阻害剤の使用。 ６．請求項４又は５記載の選択されたアロマターゼ阻害剤の使用。 ７．請求項６記載のアタメスタン、ホルメスタン、ペントロゾール、アリミデ ックス、ファドロゾール、ＣＧＳ20267、ボロゾールの使用。