ES2206706T3 - Utilizacion de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de androgenos en un varon. - Google Patents

Utilizacion de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de androgenos en un varon.

Info

Publication number
ES2206706T3
ES2206706T3 ES97920511T ES97920511T ES2206706T3 ES 2206706 T3 ES2206706 T3 ES 2206706T3 ES 97920511 T ES97920511 T ES 97920511T ES 97920511 T ES97920511 T ES 97920511T ES 2206706 T3 ES2206706 T3 ES 2206706T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment
androgens
dhea
testosterone
aromatase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97920511T
Other languages
English (en)
Inventor
Jorg Elliesen
Albert Radlmaier
Ursula Habenicht
Friedmund Neumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2206706T3 publication Critical patent/ES2206706T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE LA COMBINACION DE DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) Y AL MENOS UN INHIBIDOR DE AROMATASAS, ASI COMO EL EMPLEO DE DICHA COMBINACION PARA LA PRODUCCION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA DEFICIENCIA ANDROGENA RELATIVA Y/O ABSOLUTA EN EL HOMBRE. PARA LA PRODUCCION DEL MEDICAMENTO CORRESPONDIENTE A LA INVENCION SE UTILIZAN PREFERENTEMENTE UNOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE AROMATASAS, POR EJEMPLO, ATAMESTANO, FORMESTANO, PENTROZOL, ARIMIDEX, FADROZOL, CGS 20267 Y/O VOROZOL.

Description

Utilización de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de andrógenos en un varón.
El invento se refiere a la nueva utilización de deshidro-epiandrosterona (DHEA) en combinación con agentes inhibidores de la aromatasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y/o absoluto de andrógenos en un varón.
Con el aumento de la edad se llega, en el caso de un varón, a una disminución de la producción testicular de andrógenos y de la concentración de andrógenos en el organismo, así como, en varones y mujeres de igual manera, a una disminución de la producción adrenal de deshidro-epiandrosterona, que es un compuesto precursor hormonal para andrógenos y estrógenos. Al contrario que en la situación que se presenta en una mujer, en la que la producción de estrógenos disminuye hasta valores de castración en el transcurso de un período de tiempo comparativamente corto, en el caso de un varón se trata de un suceso que persiste durante décadas y de una disminución solamente gradual. A pesar de todo, se puede comprobar inequívocamente que la concentración total de testosterona en el suero está disminuida en el grupo de edades más altas de una manera significativa en comparación con los valores que se presentan en el caso de varones jóvenes. Mediante el aumento de la globulina que fija hormonas esteroides (SHBG de SteroidHormonBindende Globulin) que va acompañado simultáneamente con el proceso de envejecimiento, disminuye por lo demás la proporción de la testosterona libre, no combinada y por consiguiente biológicamente activa. Además llama la atención el hecho de que los niveles en suero de los estrógenos, aún cuando éstos resulten por transformación directa a partir de andrógenos, no disminuyan de igual manera en función de la edad. Con ello se desplaza claramente el medio hormonal.
En un varón, el medio hormonal de los esteroides sexuales está caracterizado por una manifiesta preponderancia de los andrógenos con respecto a los estrógenos. Mientras que el componente principal circulante de los andrógenos, la testosterona, se detecta en el suero en unidades comprendidas en el intervalo de los nmol/l (nanomoles por litro), el contrincante de los estrógenos, el estradiol, se mide solamente en el intervalo de los pmol/l (picomoles por litro). Esta clara preponderancia de los andrógenos se puede comprobar fundamentalmente en todo el período de tiempo de vida después de la pubertad, pero se manifiesta un pronunciamiento diverso claramente diferente de esta dominancia de los andrógenos en función de la edad. Con una edad creciente, y de modo más claramente pronunciado en el caso de las personas con una edad mayor que los 60 años, se encuentra una acentuación claramente menos pronunciada de la preponderancia de los andrógenos. La Tabla 1 muestra series de mediciones publicadas, en las que se determinó la relación de la testosterona (E) en suero con el estradiol (E_{2}) en suero en una comparación entre varones jóvenes y ancianos (con una edad de \geq 60 años).
TABLA 1 Comparación de la relación de T/E_{2} en suero en el caso de varones jóvenes y ancianos
1 
\hskip0,5cm
^{1)} Deslypere, J.P. y colaboradores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64 Nº 1, 1987 
\hskip0,5cm
^{2)} Pirke, K.M. & Doerr, P., Acta Endocrinologica, 74 (1973), 792-800 
\hskip0,5cm
^{3)} Baker, H.W.G. y colaboradores, Clinical Endocrinology, 5 (1976) 349-372 
\hskip0,5cm
^{4)} Murano, E.P. y colaboradores, Acta Endocrinologica, 99 (1982), 619-623 
\newpage
A pesar de que en los trabajos mencionados la relación de testosterona a estradiol se indica parcialmente en unos órdenes de magnitud manifiestamente diversos - lo cual ha de ser atribuido a los diferentes métodos de medición que se utilizan - en el caso de los varones ancianos se muestra una coincidencia llamativa en las disminuciones relativas encontradas de la preponderancia de la testosterona en un 30-50% con respecto al valor preliminar en el caso de los varones jóvenes.
El resultante déficit relativo de testosterona puede repercutir desfavorablemente en muchos aspectos. Así, p.ej., se supone que un desequilibrio entre andrógenos y estrógenos que va acompañado por la disminución de testosterona, en unas concentraciones de estrógeno que en conjunto son aproximadamente equivalentes, es de importancia decisiva para la generación de la hiperplasia de próstata benigna (BPH, de Benigne Prostata Hyperplasie). Independientemente de los efectos de los estrógenos, no obstante, también el déficit relativo de testosterona puede ser hecho responsable por sí mismo de una serie de trastornos debidos a la edad. Hay que mencionar en este contexto la disminución de la masa muscular, que va acompañada por una limitación de la capacidad de rendimiento del cuerpo, una disminución de la densidad de los huesos, en casos individuales hasta llegar a la osteoporosis, una reducción de la libido y de la potencia, así como trastornos psico-vegetativos. Todos los trastornos mencionados son recopilados con frecuencia por la denominación de climaterio viril.
El tratamiento corriente de este síndrome, debido presumiblemente a un defecto de andrógenos, consiste hasta ahora en la aportación exógena de andrógenos. Pasan a emplearse andrógenos activos por vía oral y ésteres de testosterona de cadena larga, con un efecto de depósito (liberación retardada), que se han de aplicar por vía intramuscular. Estas formas de terapias son apropiadas para mejorar los síntomas debidos a un defecto de andrógenos, pero constituyen no obstante solamente una aproximación insuficiente al estado fisiológico.
Como sustancia que se ha de administrar por vía oral, o bien se aporta un derivado de testosterona, es decir ninguna testosterona natural, (p.ej. Proviron®), o la administración va acompañada con un aumento superior al proporcional de dihidro-testosterona (DHT), que se diferencia de la situación fisiológica (p.ej. Andriol®). La DHT, al contrario que la testosterona, parece ser el constituyente andrógeno, que es de gran importancia para el desarrollo de la BPH y también de la alopecia androgenética.
En el caso de las formulaciones de depósito, la liberación irregular a partir del depósito constituye un problema no resuelto satisfactoriamente hasta ahora; inicialmente, se llega a un aumento de la testosterona que está manifiestamente por encima del intervalo normal; hacia el extremo del intervalo de dosificación, por el contrario, se llega a unos valores de testosterona claramente disminuidos.
Desde hace mucho tiempo, es conocido que en el círculo de regulación endocrino, mediante el cual los niveles de andrógeno se mantienen en un nivel constante en un varón, junto a los andrógenos participan también estrógenos. Por administración de dosis farmacológicas de sustancias activas como estrógenos, tales como p.ej. dietil-estilbestrol, en el caso de pacientes con carcinoma de próstata se consigue reprimir ampliamente la liberación hipofisaria de LH (hormona luteinizante) y disminuir a niveles de castración los niveles de testosterona en el suero.
A partir de las experiencias obtenidas con el empleo de agentes anti-andrógenos puros en pacientes con carcinoma de próstata, que pertenecen al mismo grupo de edades que los pacientes con climaterio viril, se puede estimar la magnitud del potencial regulador contrario. Si mediante agentes anti-andrógenos puros, tales como flutamida o casodex, se reprime el efecto inhibidor central de los andrógenos, en este grupo de edades se llega a un aumento regulador contrario de la concentración de testosterona en suero en aproximadamente un 50-60% con respecto al valor inicial. En el caso de un tratamiento que persiste durante varios meses, se mostraron no obstante, en el caso de los pacientes con carcinoma de próstata, tratados con agentes anti-andrógenos puros, indicaciones acerca de una disminución de la actividad de la regulación contraria, es decir que disminuyen de nuevo los niveles de andrógenos, aumentados claramente al comienzo (Lund y Rasmussen, 1988; Mahler y Denis, 1990; Delaere y Van Thillo, 1991).
Es llamativo el hecho de que la disminución de los andrógenos con la edad no es impedida mediante una activación del mecanismo de regulación contraria. Como causa de ello se considera que, por una parte, disminuye generalmente la función de los testículos, y por otra parte, sin embargo, también el mecanismo de reacción (feedback) manifiesta una sensibilidad aumentada para los esteroides sexuales (Deslypere, J.P. y colaboradores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, Nº 1, 1987). Como consecuencia, hay que partir del hecho de que en el caso de los varones más ancianos en comparación con los más jóvenes (véase más adelante) se presenta una regulación contraria menos pronunciada, por lo que para la aplicación a largo plazo no hay que contar con ninguna concentración de andrógenos en suero, que haya aumentado con respecto al valor inicial.
En comparación con ello, es conocido que en el caso de varones más jóvenes mediante tratamiento diario con agentes anti-estrógenos (con un efecto parcial estrógeno en cada caso considerable), los valores de testosterona aumentan también persistentemente en un tratamiento a largo plazo (Treatment of Male Infertility [Tratamiento de la infertilidad de varones], Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, Nueva York, 1982; Fuse, H y colaboradores, Archives of Andrology 31 (1993) 139-145).
Los agentes anti-andrógenos parecen ser poco apropiados, por causa de estimaciones teóricas acerca del tratamiento de un defecto de andrógenos en el caso de varones. Así, un tratamiento con agentes anti-estrógenos no tiene ninguna influencia sobre el nivel de estrógenos, puesto que aquéllos bloquean el efecto de los estrógenos junto a su receptor. En el caso de la utilización de agentes anti-estrógenos como agentes bloqueadores de receptores, una compliancia (capacidad de distensión) insuficiente condujo inmediatamente al efecto más desfavorable, puesto que a causa de la regulación contraria que se establece, la más alta concentración de estrógenos puede actuar inmediatamente a través de los receptores, que ahora se han puesto en libertad.
Una desventaja adicional de un tratamiento con agentes anti-estrógenos es la incertidumbre sobre si el bloqueo de los receptores de estrógenos está pronunciado con igual intensidad en todos los tejidos y órganos dependientes de estrógenos, y sobre la importancia que tiene la estrogenicidad propia, tal como la presenta p.ej. el agente anti-estrógeno más conocido, tamoxifeno, para la utilización en un varón.
La cita Comp. Biochem. Physiol. volumen 112B(4), 1995, páginas 613-618, divulga una formulación combinada que contiene DHEA (sulfato) y un agente inhibidor de la aromatasa en un disolvente salino para su administración por vía oral.
En J. Steroid. Biochem. volumen 32(5), 1989, páginas 625-631, se describe el tratamiento (por vía oral) de ratas con sulfato de DHEA, seguido por la administración (por vía subcutánea) de un agente inhibidor de la aromatasa (formestano, atamestano).
Sin embargo, en las dos publicaciones mencionadas en último término no se divulga una utilización en el sentido conforme al invento.
El presente invento tiene la misión de poner a disposición sustancias apropiadas, que supriman un defecto relativo de andrógenos (hipoandrogenismo) en un varón, con aproximación simultánea a la relación hormonal fisiológica de andrógenos a estrógenos y evitar las desventajas mencionadas.
El problema planteado por esta misión se resuelve conforme al presente invento mediante la utilización de deshidro-epiandrosterona (DHEA) y de por lo menos un agente inhibidor selectivo de la aromatasa, seleccionado entre el conjunto formado por los compuestos atamestano, formestano, pentrozol, arimidex, fadrozol, CGS 20267 y vorozol, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de andrógenos en varones.
Se comprobó que el empleo de una combinación de DHEA y de por lo menos un agente inhibidor de la aromatasa seleccionado entre el conjunto precedente, conduce, en el caso del tratamiento de un defecto relativo de andrógenos en varones más ancianos, a un aumento a largo plazo del nivel de andrógenos.
Mediante disminución gradual de la concentración de estrógenos, se induce una estimulación reguladora contraria de la síntesis de andrógenos. La magnitud del aumento del nivel de andrógenos, por administración a solas de un agente inhibidor de la aromatasa, está limitada sin embargo por el defecto de DHEA que predomina al mismo tiempo. Si el agente inhibidor de la aromatasa se combina con una sustitución de DHEA, la biosíntesis de esteroides por los andrógenos se puede corregir a valores normales de una manera más confiable y eficaz. También se puede suprimir un defecto absoluto de andrógenos, sin que se tengan que aportar andrógenos exógenos. La utilización de la combinación de un agente inhibidor de la aromatasa con una sustitución de DHEA conduce a un sinergismo - cada sustancia activa, por sí sola, no puede alcanzar la meta deseada en la medida en que lo hace la combinación. La limitación del principio de acción de la aromatasa mediante el defecto de DHEA se opone a la limitación de una sola sustitución de DHEA mediante el aumento indeseado de la tasa de síntesis biológica de estrógenos, que resulta entonces en un varón.
Junto al tratamiento de un hipoandrogenismo en un varón anciano, la formulación farmacéutica combinada, que se ha de utilizar conforme al invento, se puede utilizar en otras indicaciones, que se establecen a partir del defecto de DHEA y de los andrógenos que siguen en la biosíntesis de esteroides.
La frecuencia, que aumenta con la edad, de enfermedades del corazón y la circulación, de enfermedades de cáncer, de enfermedades del metabolismo, así como la susceptibilidad a infecciones y la disminución de la capacidad corporal y anímica de rendimiento, se pueden atribuir directa o indirectamente a una producción reducida de hormonas. La eliminación del defecto hormonal predominante mediante el principio del tratamiento con aromatasa + DHEA constituye una intervención terapéutica eficaz para la prevención y el tratamiento de estos fenómenos típicos de la ancianidad.
En este contexto, se describen solamente para la DHEA numerosos efectos en un modelo con animales y con seres humanos. A ellos pertenecen efectos anti-proliferativos, efectos moduladores inmunitarios, efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos, sobre el peso corporal, sobre la masa grasa y la masa muscular, sobre la coagulación, efectos en el sentido de una protección cardíaca, efectos sobre el sistema nervioso central, sobre la respiración celular mitocondrial, así como un efecto protector de la célula con respecto a la formación de radicales de oxígeno.
Mediante agentes inhibidores de la aromatasa se impide la formación de estrógenos a partir de sus compuestos precursores metabólicos mediante inhibición de la enzima aromatasa (inhibición de la biosíntesis).
\newpage
Para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo de andrógenos (hipoandrogenismo) en un varón de acuerdo con el presente invento, se utilizan los agentes inhibidores selectivos de la aromatasa seleccionados entre el conjunto formado por
1-metil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona (documento de solicitud de patente alemana DE-A 33.22.285; atamestano),
4-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona (formestano),
(RS)-5-(4-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-(1,5\alpha)-piridina, hidrocloruro (Cancer Res., 48, páginas 834-838, 1988; fadrozol),
4-[ciano-\alpha-(1,2,4-triazol-1-il)-bencil]-benzonitrilo (CGS 20267),
5-[ciclopentiliden-(1'-imidazolil)-metil]-tiofeno-2-carbonitrilo (documento de solicitud de patente europea EP-A-0.411.735; pentrozol),
2,2'-[5-(1H',2',4-triazol-1-il-metil)-1,3-fenilen]-bis(2'-metil-propionitrilo) (arimidex), así como
(6-[1-(4-cloro-fenil)-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-1-metil-1H-benzotriazol, dihidrocloruro (vorozol)
Por el concepto de agentes inhibidores selectivos de la aromatasa se deben entender los compuestos que actúan como substrato para la aromatasa y que en la dosificación empleada, aparte de influir sobre la aromatasa, no influyen sobre ninguna otra enzima de una manera clínicamente relevante.
Contradiciendo la suposición de que, en el caso del tratamiento de varones más ancianos con un agente inhibidor de la aromatasa durante varios meses, podría disminuir el impulso regulador contrario, datos procedentes de estudios prolongadamente duraderos, p.ej. con atamestano en pacientes con BPH, muestran que incluso después de un tratamiento durante 24 a 48 semanas, se sigue presentando un aumento significativo de la concentración de testosterona.
La Tabla 2 muestra los correspondientes resultados de un estudio de cuatro brazos durante 24 semanas, en comparación con un placebo (100 mg/d, 300 mg/d y 600 mg/d).
[mg/d = miligramos por día].
TABLA 2 Concentración de testosterona en suero (ng/ml) en un tratamiento con atamestano
2
DT = desviación típica
Las Tablas 3 y 4 muestran los resultados después de un tratamiento durante 48 semanas.
TABLA 3 Concentración de testosterona en suero (ng/ml) en un tratamiento con atamestano
3
TABLA 4 Concentración de testosterona en suero (ng/ml) en un tratamiento con atamestano
4
Mediante una disminución gradual de la concentración de estrógenos se induce una estimulación reguladora contraria de la síntesis de andrógenos. En cierta manera, se llega a una sustitución endógena de testosterona, con lo que el balance entre andrógenos y estrógenos se devuelve de nuevo al intervalo "juvenil". Esto lo demuestran los resultados del tratamiento a largo plazo de varones más ancianos (con una edad promedia por encima de los 60 años) con el agente inhibidor selectivo de la aromatasa, atamestano.
En varios estudios clínicos, a varones de este grupo de edades, para el tratamiento de una BPH existente, se les administró atamestano en diferentes dosificaciones y durante unos períodos de tiempo hasta de 48 semanas. Los resultados muestran que en un tratamiento con atamestano para colectivos de pacientes aparece un significativo desplazamiento de la relación entre testosterona y estradiol en favor de la testosterona. La Tabla 5 reproduce la relación de testosterona a estrógeno antes y después de la administración de atamestano para colectivos de pacientes procedentes de 4 estudios y 7 grupos de tratamiento.
(Tabla pasa a la página siguiente)
TABLA 5 Modificaciones de la relación de T/E_{2} en un tratamiento con atamestano
5 
\hskip0,5cm
t.i.d. = tres veces por día
La administración de atamestano conduce absolutamente a un nuevo ajuste del balance entre testosterona y estradiol el favor del componente andrógeno. Este efecto se podía comprobar durante todo el período de tiempo de observación hasta un tratamiento durante como máximo 48 semanas. A pesar de que la disminución periférica de estrógenos en las dosificaciones diarias de 100 mg - 600 mg era pronunciada con igual intensidad, se manifiesta una tendencia a la acentuación más intensa de la porción andrógena en el caso de altas dosificaciones.
Con la suposición de que la dominancia de testosterona (defecto relativo de andrógenos) disminuida en un 30-50% en el grupo de edades de los pacientes por encima de los 60 años con respecto a las edades más jóvenes, causa el cuadro de trastornos del "climaterio masculino", se alcanza por consiguiente la meta de restablecer "la relación original de fuerzas" entre andrógenos y estrógenos, mediante la administración de un agente inhibidor de la aromatasa, preferiblemente selectivo, por estimulación de la sustitución endógena de testosterona, sin necesidad de una aportación exógena de andrógenos. Con ayuda de la medida, de que el resultado de una disminución de 30-50% con respecto a los valores juveniles es la relación predominante en la ancianidad, es decir que siempre es todavía de 50-70% del valor preliminar, se puede calcular para cada paciente individual el correspondiente valor preliminar "juvenil". Un paciente que tiene una edad de 70 años con una relación de testosterona a estradiol de 230:1 debe ser ajustado por consiguiente a un nuevo balance situado en el intervalo comprendido entre 229:1 y 460:1, para que se compense una precedente disminución de 30 a 50%. La Tabla 6 muestra el resultado de un cálculo de este tipo para el colectivo de pacientes de los estudios con atamestano que se han expuesto en la Tabla 4.
(Tabla pasa a la página siguiente)
TABLA 6 Comparación entre el intervalo T/E_{2} "juvenil" calculado y los valores medidos con dosificaciones diarias diferentes de atamestano
6
Con una dosis diaria de 100 mg se consigue por lo general bien el intervalo diana. Por el contrario, con dosificaciones más bajas el resultado está algo por encima del intervalo diana.
Por medición de la concentración de testosterona y estradiol en suero se puede controlar por lo tanto tempranamente, si se había alcanzado el pretendido balance hormonal y si eventualmente se debe llevar a cabo una adaptación de la dosis.
En comparación con este tratamiento precedentemente descrito de un hipoandrogenismo con por lo menos un agente inhibidor de la aromatasa a solas (documento de solicitud de patente alemana DE P 44 35 368.5), un tratamiento con DHEA y por lo menos un agente inhibidor selectivo de la aromatasa, tomado entre el conjunto formado por los compuestos atamestano, formestano, pentrozol, arimidex, fadrozol, CGS 20267 y vorozol, conduce a un efecto sinérgico.
El compuesto precursor más importante de los andrógenos testosterona y dihidro-testosterona (DHT) es la deshidro-epiandrosterona (DHEA), que constituye el esteroide sexual humano con la tasa de síntesis diaria más alta. Es conocido que los niveles de DHEA en plasma en la ancianidad disminuyen a 20% de los valores máximos en la adolescencia.
La combinación de la DHEA con por lo menos un agente inhibidor de la aromatasa presenta por ejemplo las siguientes ventajas:
\bullet
Por medio del efecto sinérgico se hace posible una reducción de la dosis del agente inhibidor de la aromatasa, con mantenimiento de un aumento moderado de testosterona y DHT. Esto conduce a la evitación de efectos colaterales que pueden ser provocados por ambas sustancias activas.
\bullet
Mediante el efecto sinérgico se llega, manteniéndose constante la dosis del agente inhibidor de la aromatasa, a un aumento más claro y confiable de testosterona y DHT.
\bullet
En el caso de un defecto absoluto de andrógenos, éste es tratado eficazmente mediante la combinación del agente inhibidor de la aromatasa con DHEA en el sentido de un sinergismo. En tal caso se evita además una aportación de agentes andrógenos externos, con las desventajas que están vinculadas con ello.
\bullet
Puesto que también la DHEA y las hormonas esteroides, que siguen en la biosíntesis de andrógenos, poseen un efecto farmacológico propio, éstas se pueden utilizar también en el caso de una combinación simultánea con un agente inhibidor de la aromatasa, sin que al mismo tiempo se llegue al aumento de la biosíntesis de estrógenos, que es indeseada en un varón.
Junto con el cometido fisiológico clásico como compuesto precursor de hormonas en la biosíntesis de esteroides sexuales, se describen numerosos efectos de la DHEA en un modelo con animales y con seres humanos. A ellos pertenecen efectos anti-proliferativos, efectos moduladores de la inmunidad, un efecto reductor del peso con reducción de la masa grasa en favor de la masa muscular, un efecto sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos, efectos sobre la coagulación, un efecto protector cardíaco, efectos sobre el sistema nervioso central y sobre la respiración celular mitocondrial, así como un efecto protector para la célula con respecto a la formación de radicales de oxígeno. En una publicación de Yen y colaboradores (Effects of replacement dose of dehydro-epiandrosterone in men and women of advancing age [Efectos de la dosis de sustitución de deshidro-epiandrosterona en varones y mujeres de edad avanzada]. J. Clin. Endocrinol. Metab. 78: 1360-1367, 1994) se describen efectos sobre factores de crecimiento, que pueden ser puestos en conexión con el envejecimiento celular fisiológico. Adicionalmente, se describe allí un efecto positivo de la DHEA sobre la sensación de bienestar físico y psíquico.
La DHEA se emplea en la combinación en una cantidad diaria de 10 mg a 100 mg, preferiblemente de 20 mg a 60 mg, cuando la idea de sustitución se encuentra en predominancia. En el caso de un empleo terapéutico de DHEA con simultánea administración de un agente inhibidor selectivo de la aromatasa, con el fin de evitar un aumento del nivel de estrógenos, las dosificaciones de DHEA están situadas en el orden de magnitud de hasta 1.000 mg dentro del marco del presente invento.
Por lo general, se emplean diariamente de 25 a 500 mg, preferiblemente de 50 a 250 mg, de atamestano, o una cantidad equivalentemente eficaz desde el punto de vista biológico de otro agente inhibidor selectivo de la aromatasa para el tratamiento de un defecto relativo o absoluto de andrógenos en un varón, en la combinación conforme al invento.
La DHEA y los agentes inhibidores selectivos de la aromatasa se pueden aplicar p.ej. por las vías oral o parenteral. Para la aplicación por vía oral, preferida, entran en consideración en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, suspensiones o soluciones, que se pueden preparar de una manera usual y habitual para un experto en la especialidad con los aditivos y las sustancias de vehículo que son usuales en la galénica para la formulación de agentes inhibidores de la aromatasa que se han de aplicar por vía oral.
La DHEA y los agentes inhibidores selectivos de la aromatasa se pueden formular en común o por separado. En el caso de formulación por separado se puede concebir también una administración consecutiva.
El medicamento conforme al invento contiene como sustancia activa por cada unidad de dosificación el agente inhibidor de la aromatasa, atamestano, en una dosificación de 25 a 250 mg junto a los usuales agentes coadyuvantes, de vehículo y/o diluyentes u otros agentes inhibidores selectivos de la aromatasa en una dosificación equivalentemente eficaz desde el punto de vista biológico.
La DHEA está contenida en la unidad de dosificación común o en una unidad de dosificación separada en una cantidad de 5 a 200 mg, junto con las sustancias coadyuvantes usuales.
Una composición típica para una formulación del agente inhibidor de la aromatasa atamestano con DHEA en forma de una tableta se reproduce en el siguiente Ejemplo 2.
Ejemplos Ejemplo 1
Dentro del marco de un estudio clínico se administran diariamente 50 mg de DHEA y 100 mg de atamestano por vía oral. Se trata de 100 varones ancianos con una edad de 70 o más años, que se subdividieron en cuatro grupos de tratamiento mediante un procedimiento aleatorio. Estos reciben o bien DHEA (50 mg/día) o atamestano (100 mg/día) o DHEA + atamestano o, por el contrario, un placebo durante 36 semanas, y a continuación se observan ulteriormente todavía durante medio año.
\newpage
Ejemplo 2
100,0 mg de 1-metil-androsta-1,4-dieno-3,17-diona
50,0 mg de DHEA
140,0 mg de lactosa
70,0 mg de almidón de maíz
2,5 mg de poli(N-vinil-pirrolidona) 25
2,0 mg de Aerosil
0,5 mg de estearato de magnesio
\overline{365,0 \ mg} de peso total de la tableta, que se produce de un modo usual en una prensa para tabletas
En el caso de utilizarse DHEA y agentes inhibidores selectivos de la aromatasa para el tratamiento del climaterio viril, se disminuye eficazmente la concentración de estrógenos y se reprime eficazmente un aumento indeseado del nivel de estrógenos mediante la sustitución con DHEA. La fácil controlabilidad de la terapia distingue al tratamiento con DHEA y con un agente inhibidor selectivo de la aromatasa para la estimulación de la producción endógena de testosterona, con respecto al empleo junto con agentes anti-estrógenos. Tal como ya se ha señalado, con agentes anti-estrógenos no es posible un control prospectivo de la terapia mediante medición temprana de parámetros farmacodinámicos.

Claims (1)

1. Utilización de deshidro-epiandrosterona (DHEA) y de por lo menos un agente inhibidor selectivo de la aromatasa, seleccionado entre el conjunto de los compuestos atamestano, formestano, pentrozol, arimidex, fadrozol, CGS 20267 y vorozol para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de andrógenos en varones.
ES97920511T 1996-03-06 1997-03-06 Utilizacion de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de androgenos en un varon. Expired - Lifetime ES2206706T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610645 1996-03-06
DE19610645A DE19610645A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2206706T3 true ES2206706T3 (es) 2004-05-16

Family

ID=7788665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97920511T Expired - Lifetime ES2206706T3 (es) 1996-03-06 1997-03-06 Utilizacion de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de androgenos en un varon.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6696432B1 (es)
EP (1) EP0885005B1 (es)
JP (1) JP2000506844A (es)
KR (1) KR19990087573A (es)
AT (1) ATE247968T1 (es)
AU (1) AU730777B2 (es)
BR (1) BR9707844A (es)
CA (1) CA2248251A1 (es)
DE (2) DE19610645A1 (es)
DK (1) DK0885005T3 (es)
ES (1) ES2206706T3 (es)
HU (1) HUP9901505A3 (es)
IL (1) IL125821A0 (es)
NO (1) NO984075L (es)
PL (1) PL328709A1 (es)
PT (1) PT885005E (es)
WO (1) WO1997032588A2 (es)
ZA (1) ZA971965B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158168A1 (en) * 2000-08-09 2003-08-21 Giorgio Massimini Composition for combined use of aromatase inhibitors
WO2003017974A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method
EP1492515A1 (en) * 2002-04-03 2005-01-05 Jencap Research Ltd. Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
AU2012200290B2 (en) * 2005-10-19 2014-08-21 Havah Therapeutics Pty Ltd Reduction of side effects from aromatase inhibitors used for treating breast cancer
WO2007045027A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Chavah Pty Ltd Reduction of side effects from aromatase inhibitors used for treating breast cancer
AU2006303878B2 (en) * 2005-10-19 2011-10-20 Havah Therapeutics Pty Ltd Reduction of side effects from aromatase inhibitors used for treating breast cancer
US7874032B2 (en) * 2008-06-24 2011-01-25 Vaughn North Method and device for maintaining a side sleeping position
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
US10213440B2 (en) 2014-08-20 2019-02-26 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Oral transmucosal pharmaceutical compositions including testosterone and an aromatase inhibitor
US9351977B2 (en) 2014-10-22 2016-05-31 Chavah Pty Ltd. Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
WO2017066827A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
CN114599369A (zh) 2019-06-03 2022-06-07 哈瓦赫治疗有限公司 用于递送雄激素剂和芳香酶抑制剂的药物制剂和系统以及使用方法
CN115554403B (zh) * 2022-08-16 2024-03-08 山东大学 类固醇激素dhea作为受体adgrg2激动剂配体的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4835147A (en) 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
KR920703065A (ko) * 1989-07-07 1992-12-17 원본미기재 안드로겐 관련질병의 치료방법
PL176114B1 (pl) * 1992-09-30 1999-04-30 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Nowe związki 7-podstawione oksasteroidowe
DE4435368A1 (de) 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990087573A (ko) 1999-12-27
PT885005E (pt) 2004-01-30
ZA971965B (en) 1997-09-10
WO1997032588A2 (de) 1997-09-12
BR9707844A (pt) 1999-07-27
DK0885005T3 (da) 2003-12-15
NO984075D0 (no) 1998-09-04
EP0885005A2 (de) 1998-12-23
HUP9901505A2 (hu) 1999-09-28
DE19610645A1 (de) 1997-09-11
IL125821A0 (en) 1999-04-11
EP0885005B1 (de) 2003-08-27
WO1997032588A3 (de) 1997-10-16
AU730777B2 (en) 2001-03-15
US6696432B1 (en) 2004-02-24
PL328709A1 (en) 1999-02-15
JP2000506844A (ja) 2000-06-06
NO984075L (no) 1998-09-04
CA2248251A1 (en) 1997-09-12
DE59710660D1 (de) 2003-10-02
AU2690297A (en) 1997-09-22
ATE247968T1 (de) 2003-09-15
HUP9901505A3 (en) 2000-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199255T3 (es) Utilizacion de agentes inhibidores de aromatasa para la preparacion de un medicamento detinado al tratamiento de una deficiencia relativa de androgenos en un varon.
ES2206706T3 (es) Utilizacion de deshidro-epiandrosterona y de un agente inhibidor de la aromatasa para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de un defecto relativo y absoluto de androgenos en un varon.
US7067557B2 (en) Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
ES2681023T3 (es) Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos
EP1289519B1 (en) Methods of treating androgen deficiency in men using clomiphene
BRPI0609389A2 (pt) tablete, composição e respectivos usos
US20040235812A1 (en) Pharmaceutical composition comprisng an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
Gomez-Mancilla et al. Effect of estrogen and progesterone on L-dopa induced dyskinesia in MPTP-treated monkeys
JP3385583B2 (ja) テストステロンの濃度を上昇させる薬剤
Kim et al. Effect of SKI2670, a novel, orally active, non-peptide GnRH antagonist, on hypothalamic–pituitary–gonadal axis
MXPA05001017A (es) Composicion conteniendo un 11¦-halogeno esteroide androgenico y un gestageno asi como un anticonceptivo masculino basado en esta composicion.
MXPA05005781A (es) Combinacion de ibuprofeno y oxicodona para alivio de dolor agudo.
HU227002B1 (en) Use of melatonin in the manufacture of controlled release medicament for the prevention or treatment of symptoms of hypertension
Jockenhövel Testosterone supplementation: what and how to give
Sotiriadou et al. Estrogen effect on some enzymes of female rats after downhill running
KR20070112266A (ko) 칸나비노이드 수용체 길항제 화합물과 항정신병제의조합물을 함유하는 제약 조성물
Gallagher Moderation of the daily dose of HRT: prevention of osteoporosis
Bellinger et al. Meal patterns in female rats during and after intermittent nicotine administration
US6245812B1 (en) Treatment of hot flashes (flushing) using leucine alone or in combination with other branched chain amino acids
Brewster et al. Effect of sustained estradiol release in the intact male rat: correlation of estradiol serum levels with actions on body weight, serum testosterone, and peripheral androgen-dependent tissues
US20150031614A1 (en) Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a 5-alpha reductase inhibitor
CA2113425C (en) Androgens for stimulating the central nervous system and for treating osteoporosis
US20090306031A1 (en) 5alpha-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR
ES2355680T3 (es) Reducción del sobrepeso o de la obesidad.
MXPA98007214A (es) Combinacion de deshidroepiandrosterona e inhibidores de aromatasa y uso de esta combinacion para laproduccion de un agente farmaceutico para trataruna deficiencia relativa o absoluta de androgeno en el hombre