CN114599369A - 用于递送雄激素剂和芳香酶抑制剂的药物制剂和系统以及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及具有新型持续释放多相浓度模式的制剂、递送系统和/或使用方法，除其他事项外，其可用于降低温血动物的乳房X线摄影乳房密度和/或乳房硬度。例如，该制剂可以包含：向受试者施用有效量的雄激素剂和有效量的芳香酶抑制剂，其提供了受试者血液中随时间的持续释放的多相浓度模式，如通过雄激素的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的，并且除其他事项外还改善了乳房组织稳定性和/或增加了雄激素受体表达水平。本公开还涉及有效量的雄激素剂与有效量的芳香酶抑制剂的组合用于预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)的用途。自身免疫性炎性乳腺炎包括特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎的病况。
Description
技术领域
本公开总体上涉及当递送至温血动物时具有新型多相释放模式的药物制剂和/或药物递送系统。所公开的组合物可用于希望升高器官特异性或血清雄激素水平而不升高或显著升高器官特异性和/或血清雌二醇水平的温血动物。本公开还涉及提供递送多相释放模式或药代动力学的包含有效量的雄激素剂和芳香酶抑制剂的植入物或透皮贴剂，其可用于希望升高器官特异性或血清雄激素水平而不升高或显著升高器官特异性和/或血清雌二醇水平的温血动物。还公开了使用方法，包括与组织特异性自身免疫性炎性病况相关的方法。
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2014年10月22日提交的美国临时专利申请号62/067,297，标题为“降低乳房X线摄影乳房密度和/或乳腺癌风险的方法”.
2016年4月19日提交的美国临时专利申请号62/324,525，标题为“降低乳房X线摄影乳房密度和/或乳腺癌风险的方法”
2015年10月22日提交的美国专利号14/920,192，标题为“降低乳房X线摄影乳房密度和/或乳腺癌风险的方法”.
2017年4月18日提交的美国专利号15/490,309，标题为“降低乳房X线摄影乳房密度和/或乳腺癌风险的方法”.
2015年10月22日提交的PCT/AU2015/000633，标题为“降低乳房X线摄影乳房密度和/或乳腺癌风险的方法”.
这些参考文献和PCT/AU2015/000633、美国专利号62/067,297、62/324,525、15/490,309和14/920,192中的每一条均以其整体通过引用并入本文。
背景技术
睾酮对于调节男性和女性的免疫功能至关重要(Gubbels Bupp，2018)。存在希望增加5α二氢睾酮(DHT)的组织水平同时降低同一组织内的雌二醇水平而不对血清雌二醇水平造成显著扰动的几种生理和疾病状态。DHT主要是一种源自睾酮的组织内激素，通过循环输送到该组织。因为在不引起雄激素副作用的情况下，可用于给予睾酮的治疗窗相对小，因此将睾酮递送到妇女中需要治疗的组织是有问题的。。
在大多数组织中，还有五种将睾酮转化为DHT的α还原酶。因此，在希望增加DHT而不增加雌二醇的治疗情况下，存在未满足的需求，本公开涉及提供药物制剂，其致力于抑制芳香酶和诱导5α还原酶以实现该组织内DHT与雌二醇比率的改变。
在男性和女性中，皮下睾酮已被用于提供睾酮的零级动力学给药。然而，在许多生理和疾病状态中单独使用睾酮是不可取的，因为正在接受治疗干预的组织内有高水平的芳香酶。这方面的一个实例是乳房X线摄影乳房密度高的妇女，在该妇女中组织内的芳香酶水平非常高，其优先将睾酮转化为雌二醇。据估计，美国40至75岁的妇女中有43％的乳房X线摄影乳房密度(MBD)被归类为高，即乳腺影像报告和数据系统(BI-
)得分为3和4(或c和d)。美国癌症基金会表示，这种高乳腺密度是乳腺癌发展的重要风险因素。传统上，围绝经期过渡的治疗干预是低剂量组合口服避孕药或持续雌二醇和合成孕激素递送系统，以保护子宫免受子宫内膜癌风险增加和意外子宫出血的影响。对于高乳腺密度和/或高乳腺硬度的妇女来说，这是一种不适当的治疗，因为它们会降低已经危险的睾酮水平并增加乳腺密度和/或乳腺硬度。然而，这些是北美更年期协会和澳大利亚更年期协会的当前建议。
现有技术中的另一个问题是乳房疼痛及其治疗。乳房疼痛是女性健康的一个重要问题。据估计，45％的30多岁妇女表示乳房疼痛影响了她们的生活质量，并且10％表示她们至少半生都在经历乳房疼痛。治疗方法很少；他莫昔芬和芳香酶抑制剂已被用作这种病况的超说明书用药。然而，他莫昔芬与影响患者依从性的显著副作用相关，并且由于导致下丘脑-垂体-卵巢轴的扰动，绝经前妇女禁用芳香酶抑制剂作为单一药物。本领域需要更好的治疗来降低妇女的乳房疼痛。
乳房组织的弹性被认为是乳腺癌形成的一个因素。已经证明，乳腺细胞弹性的增加导致细胞基因组中机械转导增加，这可能导致更大的恶性转化。本领域需要提供降低细胞基因组上的机械转导以降低恶性转化风险的药物制剂的组合物。
本领域的进一步问题是组织特异性自身免疫性炎性病况，特别是出现在乳房中的那些。这些病况可称为自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)。唾液腺和乳腺的解剖学、组织学和生理学作用相似，因为它们都属于相关黏膜免疫系统的效应位点，使它们容易受到自身免疫的影响。与正常乳房组织相比，自身免疫性乳房组织已被证明具有升高的芳香酶(将雄激素转化为雌二醇)和其他与炎症相关的因子，例如已被发现上调的IGF2、EGFR、TGF-β、PDGFR-α和β。通常采用大量免疫抑制疗法和/或毁容手术治疗AIM，并且因此需要改进疗法。
药物组合物如何递送及其对身体的影响可能与药物组合物的药代动力学和/或药效学概况、药物递送系统和/或药物递送至受试者身体的位置有关。从广义上讲，药代动力学是对药物在体内吸收、分布和/或消除的速率和程度的描述。换言之，身体或身体的一部分如何影响药物组合物。从广义上讲，药效学是对药物如何影响身体或身体的一部分的描述。药物组合物可能具有不同的药代动力学和/或药效学概况。例如，一些药物组合物可能具有零级、一级或二级动力学。动力学和/或力学可能影响药物组合物的功效和/或治疗的功效。因此，药代动力学和/或药效学在某些药物组合物或某些药物递送系统中所起的作用可能与特定药物、药物组合物和/或受试者的结果相关。
以前已经生产了将睾酮与芳香酶抑制剂结合的植入物，使得可以抑制睾酮向雌二醇的转化。然而，如果化合物的制造和浓缩导致活性成分经由零级动力学递送，最终结果是血清雌二醇水平降低，这在许多情况下是不可取的，因为它导致雌激素剥夺症状和更高持续水平的芳香酶抑制剂引起的潜在的副作用。对用于提供高组织内DHT与雌二醇比率的药物制剂和/或递送系统存在持续需求。还对目前可用的疾病和病况的治疗的替代治疗存在持续需求，在这些疾病和病况中增加5α-二氢睾酮(DHT)的组织水平同时降低同一组织内的雌二醇水平而不对血清雌二醇水平造成显著扰动是有益的。
在一个或多个实施例中的本公开涉及解决和/或改善现有技术的一个或多个缺点，或至少提供可用的药物制剂或治疗递送系统，这将从本文的公开中变得显而易见。一个或多个实施例中的本公开还可以提供如本文所讨论的其他优点和/或改进。
发明内容
为了获得高的组织内DHT与雌二醇的比率，本发明人已经认识到迫切需要一种以多相释放模式递送睾酮和芳香酶抑制剂的递送系统。在本文描述的药物制剂的一个或多个实施例中，可以提供血清睾酮的早期峰值，其被高水平的芳香酶抑制剂迅速阻断，从而允许诱导睾酮向DHT的5α还原酶转化。该制剂然后可以提供芳香酶抑制剂的快速减少以确保不存在雌二醇产生的全面阻断和血清中雌二醇水平的症状性降低。在芳香酶过表达的组织中，利用这种多相释放模式，可以实现朝向升高的DHT与雌二醇水平的轴改变。例如，如果使用这两种组分的零级动力学，则不会释放将导致对妇女的不利影响和不希望的妇女长期暴露于比治疗反应所需水平更高的芳香酶抑制剂的雌二醇发生。
在本发明的一个方面，提供了一种药物制剂，该药物制剂包含：有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；所述制剂在施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素剂的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述受试者血清或血浆中的持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中雄激素剂最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
在本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，该药物制剂包含：有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；所述制剂在施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素剂的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述受试者血清或血浆中的持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中雄激素剂最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中雄激素剂具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在第三时间段内降至低于雄激素剂的浓度；和
第四时间段，其中雄激素剂的血清浓度水平逐渐降低，并且芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
在本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，该药物制剂包含：有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；所述药物制剂被压制成小丸；所述小丸在皮下施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素剂的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述受试者血清或血浆中的持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中雄激素剂最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
在本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，该药物制剂包含：有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；所述药物制剂被压制成小丸；所述小丸在皮下施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素剂的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述受试者血清或血浆中的持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中雄激素剂最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中雄激素剂具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在第三时间段内降至低于雄激素剂的浓度；和
第四时间段，其中雄激素剂的血清浓度水平逐渐降低，并且芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
在至少一些实施例中，药物制剂包含：60mg至120mg睾酮或其酯，2mg至6mg芳香酶抑制剂，更优选4mg至6mg芳香酶抑制剂和硬脂酸；所述药物制剂被压制成直径为4.25mm至4.75mm和长度为4mm至7mm的小丸；所述小丸在皮下施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过睾酮或其酯的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
在至少一些实施例中，药物制剂包含：60mg至120mg睾酮或其酯，2mg至6mg芳香酶抑制剂，更优选4mg至6mg芳香酶抑制剂和硬脂酸；所述药物制剂被压制成直径为4.25mm至4.75mm和长度为4mm至7mm的小丸；所述小丸在皮下施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过睾酮或其酯的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中睾酮或其酯具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在第三时间段内降至低于睾酮或其酯的浓度；和
第四时间段，其中睾酮或其酯的血清浓度水平逐渐降低，并且芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
在某些示例性实施例中，在第一时间段期间的药物制剂中，芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第一时间段期间的药物制剂中，芳香酶抑制剂表现出一级释放。
在某些示例性实施例中，在第二时间段期间的药物制剂中，芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第二时间段期间的药物制剂中，雄激素剂(例如，睾酮或其酯)不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第三时间段期间的药物中，芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第三时间段期间的药物制剂中，雄激素剂不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第三时间段期间的药物制剂中，芳香酶抑制剂表现出一级释放。
在某些示例性实施例中，在第三时间段期间的药物制剂中，雄激素剂表现出一级释放。
在某些示例性实施例中，在第四时间段期间的药物制剂中，芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第四时间段期间的药物制剂中，雄激素剂不表现出零级释放。
在某些示例性实施例中，在第四时间段期间的药物制剂中，芳香酶抑制剂表现出一级释放。
在某些示例性实施例中，在第四时间段期间的药物制剂中，雄激素剂表现出一级释放。
在药物制剂的某些示例性实施例中，第一时间段在雄激素具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)之后立即结束。在药物制剂的某些示例性实施例中，第一时间段在5小时至14小时结束。在药物制剂的某些示例性实施例中，第一时间段在5.5小时至13小时结束。
在药物制剂的某些示例性实施例中，第二时间段在芳香酶抑制剂具有其Tmax之后立即结束。在药物制剂的某些示例性实施例中，第二时间段在23小时至80小时结束。
此外，某些实施例涉及药物制剂，该药物制剂包含：约80mg睾酮或其酯、约4mg阿那曲唑和约2mg硬脂酸；所述药物制剂被压制成直径为4.4mm至4.6mm和长度为4mm至7mm的小丸；所述小丸在皮下施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过睾酮或其酯的血清浓度和阿那曲唑的血浆浓度所测量的；所述持续释放多相浓度模式包括：第一时间段，其中睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且阿那曲唑在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；第二时间段，其中睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且阿那曲唑具有其在血浆中的Tmax浓度；第三时间段，其中睾酮或其酯具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且阿那曲唑在血浆中的浓度逐渐降低，并且在第三时间段内降至低于睾酮或其酯的浓度；和第四时间段，其中睾酮或其酯的血清浓度水平逐渐降低，并且阿那曲唑在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。还公开了使用药物制剂的方法。
进一步的实施例涉及药物制剂，该药物制剂包含：有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；所述药物制剂被压制成小丸；所述小丸在皮下施用于受试者时提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素剂的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；并且所述受试者血清或血浆中的持续释放多相浓度模式包括：第一时间段，其中雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且芳香酶抑制剂不具有其在血浆中的Tmax浓度；第二时间段，其中雄激素剂具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；第三时间段，其中雄激素剂具有低于其Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在第三时间段内降至低于雄激素剂的浓度；和第四时间段，其中雄激素剂具有降低的血清浓度水平，并且芳香酶抑制剂在血浆中浓度降低。
进一步的实施例涉及在有此需要的患者中降低通过AVBD和/或VBD％测量的乳房X线摄影乳房密度的方法，包括向患者施用皮下小丸，所述丸剂包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的VBD％的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的AVBD的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的AVBD和VBD％的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在治疗有此需要的患者的通过AABD和/或ABD％测量的乳房X线摄影乳房密度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的ABD％的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的AABD的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的AABD和ABD％的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低具有乳房X线摄影乳房密度为7.5％或更高的乳房的患者的乳房X线摄影乳房密度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低具有7.5％或更高VBD％的乳房的患者的VBD％的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低具有7.5％或更高ABD％的乳房的患者的ABD％的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在治疗具有BI-
评分为3或4(或c或d)的乳房的患者的乳房X线摄影乳房密度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低具有BI-
评分为3或4(或c或d)的乳房的患者的乳房X线摄影乳房密度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在诱导有此需要的患者的乳房复旧的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在诱导有此需要的患者乳房中净细胞死亡超过增殖的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在诱导有此需要的患者乳房中净细胞外基质降解超过细胞外基质发展的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在逆转围绝经期患者乳房中细胞数量和乳房X线摄影乳房密度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的乳房X线摄影乳房密度和围绝经期症状的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在可用于绝经前和/或围绝经期妇女以用于降低患乳腺癌的风险并且基本上同时不引起下丘脑-垂体轴和/或其他内分泌轴如肾上腺和/或卵巢的扰动的方法中的用途。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的乳房硬度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在减轻有此需要的患者的乳房疼痛的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者的乳房弹性的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低细胞基因组上的机械转导以降低有此需要的患者的恶性转化风险的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在增加有此需要的患者的纤维腺体与脂肪组织比率的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在增加有此需要的患者的CD36的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在稳定和/或增加有此需要的患者的乳房组织中雄激素受体表达水平的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低和/或治疗有此需要的患者的巨乳症的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在增加有此需要的患者的GCDFP15的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低与在有此需要的患者中拍摄的乳房X线摄影术图像相关的乳房疼痛的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在增加患者乳房X线摄影灵敏度的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有需要此的患者的ABD％和/或AABD的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低患者MRI图像中的BPE的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
进一步的实施例涉及药物制剂在降低有此需要的患者中囊肿的大小和/或数量的方法中的用途，包括向患者施用皮下小丸，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
此外，进一步的实施例涉及预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎。
特别地，在本发明的另一方面，提供了一种预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的方法，包括向患者施用1)有效量的雄激素剂和2)有效量的芳香酶抑制剂。
在该实施例中，雄激素剂和芳香酶抑制剂可以以相同的药物制剂或以彼此分开的制剂向患者施用。因此，本公开扩展到患者自身免疫性炎性乳腺炎的所有联合治疗。联合治疗是指雄激素剂和芳香酶抑制剂可以同时或顺序依次通过相同或不同途径一起施用(可由医生或护理人员决定)，从而雄激素剂和芳香酶抑制剂在重叠的治疗窗中发挥它们各自的治疗作用。
通常，在如本文所述的用于治疗自身免疫性炎性乳腺炎的至少一些实施例中，雄激素剂和芳香酶抑制剂以相同或不同的持续释放药物制剂施用。
在特别优选的实施例中，一种或多种持续释放药物制剂用于将雄激素剂和芳香酶抑制剂皮下递送至患者，例如以一种或多种固体剂型如一种或多种小丸形式递送。
最典型地，雄激素剂和芳香酶抑制剂以相同的持续释放药物制剂提供。持续释放制剂可以是例如本文所述的药物制剂以用于提供在受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的。
因此，进一步的实施例涉及药物制剂在治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的方法中的用途，包括以皮下小丸的形式向患者施用药物制剂，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
根据本公开治疗的患者的自身免疫性炎性乳腺炎可以例如选自由以下组成的群组：特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎和上述的组合。
因此，本公开的进一步实施例涉及药物制剂在治疗有此需要的患者的与自身免疫性疾病相关的特发性炎性巨乳症的方法中的用途，包括以皮下小丸的形式向患者施用药物制剂，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
本公开的进一步实施例涉及药物制剂在治疗有此需要的患者的浆细胞性乳腺炎的方法中的用途，包括以皮下小丸的形式向患者施用药物制剂，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
本公开的进一步实施例涉及药物制剂在治疗有此需要的患者的肉芽肿性乳腺炎的方法中的用途，包括以皮下小丸的形式向患者施用药物制剂，所述小丸包含：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
本发明进一步扩展至雄激素剂与有效量的芳香酶抑制剂的组合在制备用于预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的药物中的用途。
在又一个实施例中，提供了芳香酶抑制剂与有效量的雄激素剂的组合在制备用于预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的药物中的用途。
通常，如本文所述的用于治疗自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)或AIM病况的药物制剂中施用或包含的雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。芳香酶抑制剂也可以以其药学上可接受的盐或酯的形式使用。
从上文可以明显看出，本公开明确扩展至用于将有效量的如本文所述的药物制剂施用于受试者以用于所述目的和/或治疗的方法。此外，在某些实施例中，提供了雄激素和芳香酶抑制剂在制备如本文所述的药物中的用途。以上提供的概述并不旨在限制本文公开的实施例以及本说明书中公开的其他实施例。此外，一个实施例的限定可以与其他实施例的限定相结合以形成额外的实施例。
定义
除非在下文中另有定义，否则本文中使用的术语如本领域中通常所使用的：
术语“乳房密度的绝对面积”(AABD)是指以平方厘米计的受试者乳房X线照片中纤维腺体组织的表面积的测量。例如，这可以使用CUMULUS软件算法或乳房X线照片的目视检查来测量。其他几种测试可用于测量AABD，包括但不限于VOLPARA、QUANTRA，以及考虑乳房X线照片中纤维腺体组织表面积的方法。
术语“雄激素剂”是指增加雄激素活性和/或合成的药剂。例如，雄激素剂可以是以高亲和力(在pM或nM范围内)和特异性结合其细胞内介质雄激素受体的类固醇激素，导致受体构象变化，从而允许辅因子包含、核转运和/或刺激反式激活活性。因而调节靶基因的表达。例如，雄激素剂可以是雄激素，如选自由以下组成的群组的雄激素：睾酮、甲基睾酮和脱氢表雄酮。也可以考虑这些雄激素剂的组合。除了睾酮的药学上可接受的酯之外，酯可以包括但不限于庚酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、异丁酸酯、环丁酯、庚酸酯、癸酸酯、十一酸酯、癸酯和/或异癸酯。
术语“乳房面积密度百分比”(ABD％)是指在乳房X线照片上纤维腺体(致密)组织相对于乳房总表面积的比例或百分比。例如，这可以使用CUMULUS软件算法或乳房X线照片的目视检查来测量。可用于测量ABD％的其他几种测试包括但不限于VOLPARA、QUANTRA，以及考虑乳房X线照片中纤维腺体组织表面积的方法。
术语“芳香酶抑制剂”是指阻断和/或抑制芳香酶活性的化合物、激素或多肽，芳香酶是一种将雄激素转化为雌激素的酶。例如，芳香酶抑制剂可以选自由以下组成的群组：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。
术语“自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)”是指其中由于对乳房组织内成分的自身免疫性反应而发生乳房组织的非感染性、非哺乳性炎症的病况。
术语“乳腺癌”是指乳腺导管或小叶内衬上皮细胞的恶性增殖。
术语“乳房弹性”是指对实现乳房或乳房部分给定部分形变所需的压力的测量。例如，弹性＝压力/乳房半径的变化分数，其中压力以例如千帕测量，并且乳房半径的变化分数＝(R1-R2)/R1，其中R1是未压缩的半径，和R2是压缩的半径。另一个实例可以是通过应用通过乳房组织的剪切波来直接测量乳房组织的弹性，例如，使用利用SuperSonic Imagine's ShearWaveTMElastography的SuperSonic Imagine AixplorerTM来测量。
术语“乳房硬度”以其最广泛的含义表示对乳房对形变耐受性的测量。可能影响乳房硬度程度的因素包括但不限于通过细胞间以及细胞和细胞外基质之间的相互作用所产生的物理力，乳房中存在的细胞数目以及胶原程度，乳房内体液潴留的程度，蛋白聚糖表达的程度和/或其组合。测量乳房硬度的一个实例包括使用公式力/形变(dN/cm)，其中dN表示十牛顿，cm表示厘米，其中形变可以确定为乳房X线摄影区域半圆形的半径和体积半球半径之间的差异，并且由乳房X线照片，如数字乳房X线照片记录压力。例如，根据Boyd等人，可以将形变确定为R1-R2之差，其中R1是未压缩的半径，和R2是压缩的半径(Boyd等人,“乳房组织硬度与乳腺癌风险相关的证据”《美国科学公共图书馆(PLoS One)》2014Jul10；9(7):e100937)。
术语“乳房组织”是指位于乳房内部或附近的上皮细胞、基质细胞、细胞外基质和/或游走细胞的集合。
术语试剂或化合物的“有效量”或“药物有效量”是指足以提供希望治疗效果并且是无毒、具有可接受的无毒概况和/或可接受的副作用概况的试剂或化合物的量。根据例如患者的年龄、一般状况、治疗病况的严重程度、施用的特定试剂或化合物以及这些因素的一种或多种组合，所需的量在患者间可以是不同的。本领域的技术人员可以通过参考相关教科书和文献和/或使用常规实验确定个体病例中通常的适当的“有效量”。
术语“乳房X线摄影乳房密度”或“MBD”是指相对于总乳房面积(通过2-D测定)或体积(通过3-D测定)，乳房中不透射线或纤维腺体(“致密”)元件/组织的比例或百分比的定性估计。乳房X线摄影乳房密度(MBD)是乳房内纤维腺体组织(FGT)量的定性或定量估计。它可以是FGT的绝对量或者FGT对于非FGT(主要是动物脂肪或脂肪)的量的相对量。可以根据表面积(cm2)(即AABD)或体积(cm3)(即AVBD)估计FGT的绝对量。FGT的相对量可以是相对于非FGT的FGT的表面积的估计值(作为百分比(即ABD％))或者对于乳房体积的FGT的体积的估计值(即VBD％)。另一个方法可以是确定绝对体积乳房密度(即AVBD)，其可以是以立方厘米计的受试者乳房中纤维腺体组织的测量体积。可以通过多种方法确定乳房X线摄影乳房密度，包括但不限于，乳房X线摄影术、数字乳房X线摄影术、磁共振成像(MRI)、超声、数字乳房层析X射线照相组合(DBT)、触诊组织成像定量(VTIQ)及其组合。可以通过2-D测定和/或使用BI-
密度分类定性评价MBD，在BI-
密度分类中1(或a)是最不致密的，和4(或d)是最致密的。还可以通过3-D测定和/或使用乳房的体积测量定性和/或定量评估MBD，如确定体积乳房密度，它是乳房中纤维腺体(致密)组织相对于组织(例如，乳房中纤维腺体(致密)组织和脂肪)总体积的比例。另一个方法是确定绝对体积乳房密度(即AVBD)，其是以立方厘米计的受试者乳房中纤维腺体组织的测量体积。通过3-D测定评估MBD还可以说明乳房内致密组织的异质性。可用于测量MBD的几种测试包括但不限于VOLPARA、QUANTRA、CUMULUS和考虑纤维腺体组织体积(cm3)的方法。
术语“患者”或“受试者”是指可以用本公开的组合物、方法和试剂盒治疗的动物，包括人类物种。除非具体指明一种性别或者根据上下文明确一种性别，否则术语“患者”旨在指雄性和雌性两者。术语“患者”还可以指雌性向雄性的变性者。
术语“围绝经期”或者“绝经过渡”是指绝经期附近的一段时间，期间妇女身体使其自然过渡为永久性不育(绝经期)。妇女可能在不同年龄开始围绝经期，并且在她们40多岁或甚至早在她们30多岁中期，可以注意到向绝经期进展的指征，如月经不规则。在围绝经期期间，雌激素水平可能不均衡地升降、月经循环可能延长或缩短，并且可能开始其中卵巢不释放卵子(排卵)的月经循环。在围绝经期期间，可能经历其他绝经期-样症状，包括但不限于，热潮红、睡眠问题和/或阴道干燥。
术语“围绝经期症状”应理解为包括但不限于月经不规则；热潮红和睡眠问题；情绪改变；情绪波动；易怒；抑郁；阴道干燥；尿路感染或阴道感染；尿失禁；生育力降低；性唤起或需求改变；骨损失；骨脆弱；骨质疏松症；或者胆固醇水平改变，如低密度脂蛋白(LDL)胆固醇增加或高密度脂蛋白(HDL)胆固醇减少及其组合。
术语“药学上可接受的”是指处于合理的医学判断范围内，适合于与人类和/或动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他与合理的利益和/或风险比相称的问题或并发症的那些化合物、试剂、材料、组合物、赋形剂和/或剂量形式。
术语“小丸”是指包含有效量的雄激素和有效量的芳香酶抑制剂的固体制剂植入物。小丸或植入物可具有不同的合适形状和尺寸，例如球形、圆柱形、矩形、正方形或其组合。它可能有角边或圆边。在某些实施例中，小丸或植入物可以被压缩。
术语“药物制剂”是指包含有效量的雄激素和有效量的芳香酶抑制剂的制剂，当该制剂施用于温血受试者时，该制剂提供受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过雄激素血清浓度和芳香酶抑制剂血浆浓度所测量的。可能存在至少2、3或4个不同的时间段。这些时间段根据以下一项或多项变化：制剂、递送系统、药物浓度以及在完成或基本完成制剂吸收期间的个体生理变化。通常，制剂的吸收不少于3个月并且不超过5个月。在某些实施例中，制剂可以通过透皮贴剂递送。在某些实施例中，制剂可以通过固体形式例如皮下小丸递送。在某些实施例中，制剂可以通过固体形式例如压缩的皮下小丸递送。
术语“绝经后妇女”应理解为不仅包含已经过绝经期的老年妇女，而且还包含已通过其他方式移除或破坏其卵巢或出于一些其他理由抑制其雌激素产生的妇女，如经历长期皮质类固醇施用、经受库兴氏综合征或具有性腺发育不全的妇女。
术语“受试者”是可以用本公开的组合物、方法和试剂盒治疗的动物，包括人类物种。除非具体指明一种性别或者根据上下文明确一种性别，否则术语“受试者”旨在指雄性和雌性两者。术语“受试者”还可以指雌性向雄性的变性者。
如本文所用，术语“治疗”或“疗法”包括预防性(preventative)(例如，预防性(prophylactic))治疗和/或姑息性治疗，并且如本文所用，“治疗”是指提供预防性和/或姑息性治疗的行为。
术语“体积乳房密度百分比(VBD％)”是指纤维腺体(致密)组织体积相对于乳房中组织总体积的比例或百分比。例如，这可以使用Volpara SolutionTM软件算法测量。在Volpara SolutionTM软件算法中，将VBD％称为体积乳房密度百分比。可用于测量VBD％的几种其他测试包括但不限于QUANTRA、CUMULUS和考虑纤维腺体组织体积的方法。
附图说明
为了更好地理解本公开，并且为了更清楚地示出如何根据本公开的一个或多个实施例将其实施，现在将通过实例的方式参考附图。提供了受试者血液中随时间的持续释放浓度模式，如通过睾酮或其酯的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的。
图1显示了根据某些示例性实施例，历经84天的雄激素的血清浓度和芳香酶抑制剂的血浆浓度的数据。
图2显示了图1的数据，但进行了扩展以进一步说明前42天。
图3显示了根据某些示例性实施例直至给药后7天11名受试者的睾酮血清浓度。
图4显示了根据某些示例性实施例直至给药后85天11名受试者的睾酮血清浓度。
图5显示了根据某些示例性实施例，历经给药后336小时的11名受试者中阿那曲唑的血浆浓度。
图6显示了根据某些示例性实施例，历经给药后1680小时的11名受试者中阿那曲唑的血浆浓度。
图7A-B说明了根据某些实施例的阿那曲唑吸收率。
图8A-B说明了根据某些实施例的植入后的阿那曲唑血浆浓度。
图9显示了实例3中植入后的观察频率。
图10说明了实例3中测试的模型的流程图实例。
图11显示了实例3中使用的最终结构模型。
图12A-B显示了实施例3中使用的群体和个体预测。
图13说明了根据某些实施例的阿那曲唑的观察和预测血浆浓度的11个个体图。
图14显示了实例3中使用的植入后阿那曲唑浓度的视觉预测检查(VPC)。
图15A-B显示了实例3中使用的一室模型与二室模型。
图16展示了来自实例3中使用的几个不同输入模型的患者10的预测。
图17图解说明了雄激素剂睾酮和芳香酶抑制剂(T+Ai)对乳房组织免疫反应性的影响。
图18显示了在基线和24小时培养后从三名围绝经期妇女获得的正常乳房组织的三个外植体样品中CD36蛋白的western印迹分析结果。
图19A是在根据本公开的治疗前(左)和治疗后(右)的乳房X线摄影图像，其显示了乳房大小和密度的显著减小。
图19B是图19A患者在治疗前(左)和治疗后(右)的Volpara SolutionTM乳房体积和密度测量，其显示了乳房体积减小(58％)回到发病前大小和纤维腺体组织减小(71％)。
图19C是图19的患者在治疗前(左)和治疗后连续三年的乳房的磁共振图像(MRI)，其显示了治疗停止后连续三年期间MRI上极端背景实质增强的逆转。
图20A是另一名患者在根据本公开的治疗前(左)和治疗后(右)的乳房X线摄影图像，其显示了乳房大小和密度的显著减小。
图20B是图20A患者在治疗前(左)和治疗后(右)的Volpara SolutionTM乳房体积和密度测量，其显示了乳房体积减小(10％)回到发病前大小和纤维腺体体积减小(41％)。
图21A显示了另一名患者在根据本公开的治疗前(左)和治疗后(右)的乳房X线摄影图像，其显示了乳房大小和密度的显著减小。
图21B是图21A患者在治疗前(左)和治疗后(右)的Volpara SolutionTM乳房体积和密度测量，其显示了乳房体积减小(32％)回到发病前大小和纤维腺体体积减小(52％)。
图22A是另一名患者在根据本公开的治疗前(左)和治疗后(右)的乳房的磁共振图像(MRI)，其显示了MRI极端背景实质增强的完全逆转。
图22B是图22B的患者在治疗前(左)和治疗后(右)的乳房的乳房X线摄影图像，其显示了乳房大小和密度的减小。
图22C是图22B患者在治疗前(左)和治疗后(右)的Volpara SolutionTM乳房体积和密度测量，其显示了乳房体积减小(23％)回到发病前大小和纤维腺体体积减小(36％)。
图23A显示了在根据本公开的治疗处理之前通过乳房X线摄影术证实的另一患者的极度乳房肿胀。
图23B显示了具有极少脂肪的强烈乳房代谢活动的磁共振图像(MRI)，如图23A的患者乳房中的极端背景实质增强所示。
图24A显示了另一名在乳晕后间隙形成肉芽肿的反应性腋窝淋巴结肿大患者的磁共振图像(MRI)。
图24B是图24A的患者的乳房的MRI图像，其显示了在根据本公开的治疗后肉芽肿的消退和腋窝淋巴结尺寸的减小。
鉴于以下详细描述和所附权利要求，本领域技术人员将明白，在不脱离所要求保护的本发明的范围的情况下，可以对本公开进行各种替换和/或修改。
具体实施方式
下面的描述是关于可以共享共同特性和特征的几个实施例而提供的。应当理解，一个实施例的一个或多个特征可以与其他实施例的一个或多个特征组合。此外，某些实施例中的单个特征或特征的组合可构成额外的实施例。本文公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制，而仅作为教导本领域技术人员以各种方式使用所公开的实施例和那些实施例的变型的代表性基础。
包含在详细描述中使用的主题标题只是为了便于读者参考，并不应用于限制在整个公开或权利要求中发现的主题。主题标题不应用于解释权利要求的范围或权利要求的限定。
本公开至少部分地涉及提供具有多相持续释放模式的药物递送系统，其包含在压缩小丸中的雄激素剂和芳香酶抑制剂，出人意料地克服了在皮下递送至受试者时获得高组织内DHT与雌二醇比率的问题。希望的效果是使血清睾酮的早期峰值被高水平的芳香酶抑制剂迅速阻断，从而诱导睾酮向DHT的5α还原酶转化。然后希望芳香酶抑制剂的快速减少以确保不存在总体雌二醇产生的阻断或基本上阻断和血清中雌二醇水平的症状性降低。通过利用显示出这种多相持续释放模式的某些示例性实施例，可以实现在存在芳香酶过表达的组织中朝向高DHT与雌二醇水平的轴的改变。
存在几个芳香酶过表达导致疾病过程的实例，其中女性和男性可受益于这种睾酮和芳香酶抑制剂的组合。因此，在这些组织中，当可能存在芳香酶的过表达和5α还原酶的共表达时，这种酶促组合可能会被药理学操纵以实现朝向DHT/雌二醇比率改变的有序转变。这些疾病状况包括(但非排外地)高乳房X线摄影乳房密度、乳房疼痛、子宫内膜异位、男性乳房异常发育症、围绝经期和经前组织畸变、自身免疫性炎性乳腺炎(包括病况如特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎和肉芽肿性乳腺炎)。
图2说明了睾酮和芳香酶抑制剂组合的示例，以及这种模式对已施用皮下小丸方案的几个受试者(N＝11)的影响。
在该示例中，第I阶段显示受试者的血清睾酮和血浆阿那曲唑均快速增加。这种增加导致5α还原酶的快速组织诱导和芳香酶的严重抑制。睾酮的高组织水平迅速转化为DHT，转化为雌二醇被完全阻断或基本阻断。在此实例中，第一期持续大约8天，如将第1阶段与第2阶段分开的竖线所示。第1阶段的时间段可因多种因素而异，包括但不限于：特定受试者的生物学、小丸的配方和/或用于制造小丸的制造参数。
在示例中，第II阶段时间段持续大约14天。在第2阶段，希望重新调节酶促体系以引起持续的高组织内阿那曲唑水平，其继续允许诱导5α还原酶在无对抗或基本上无对抗的情况下工作，以进行睾酮和雌二醇的芳香酶转化。这种重新调节导致血清睾酮下降，避免过度的雄激素副作用和5α还原酶的持续引用。在此实例中，第二阶段持续大约14天，如将第2阶段与第3阶段分开的竖线所示。第2阶段的时间段可因多种因素而异，包括但不限于：特定受试者的生物学、小丸的配方和/或用于制造小丸的制造参数。
在该示例中，第III阶段的阿那曲唑水平迅速下降，允许一些睾酮转化为雌二醇，并避免大量使用和可能由在零级释放模式中观察到的持续高水平阿那曲唑引起的耗竭症状。在此期间，诱导的5α还原酶继续在目标组织内将升高的睾酮转化为DHT，直到植入物用完底物并被替换。在该实例中，该第三阶段至少持续到小丸耗尽。如本实例中的图1所示，又跟踪了受试者70天。第3阶段的时间段可因多种因素而异，包括但不限于：特定受试者的生物学、小丸的配方和/或用于制造小丸的制造参数。
某些实施例可用于治疗极端乳房X线摄影乳房密度。血清生殖激素水平与组织内水平弱相关，因为大量代谢为激素原的无活性或活性代谢物(如睾酮)。在某些疾病状态下，例如极端乳房X线摄影乳房密度，存在已知将睾酮转化为雌激素或双氢睾酮(作为雄激素的效力是睾酮的10倍)的酶的过表达。通过改变高乳房X线摄影乳房密度中雄激素与雌激素的比率，有可能降低该密度，并因此降低乳腺癌的发病率。密度的降低也适用于组织内存在过量雌激素/雄激素的诸如男性乳房异常发育症的情况。为了促进雄激素与雌激素比率的改变，设计了一种皮下小丸以促进多相持续释放模式。当阿那曲唑和睾酮以特定方式组合并压缩成经过特定压缩的小丸时，产生的药代动力学促进了两种活性成分的这种多相持续释放。同样，如别处所讨论的，希望阿那曲唑的早期增加以大约在峰值睾酮水平时被递送到表达高水平芳香酶的组织时获得促进阻断或基本阻断该组织内的芳香酶所需的最低浓度。阿那曲唑的早期增加促进了睾酮通过5α还原转化为二氢睾酮，并促进了雄激素相对于雌激素过量的环境。一旦获得这种初始高水平的阿那曲唑，就保持显著低水平，以免引起如在例如口服芳香酶抑制剂时在更高浓度的芳香酶抑制剂中所见的下丘脑-垂体功能的改变或全身芳香酶抑制的诱导。然后这允许睾酮缓慢进入组织，其中在体细胞系统中诱导了5α还原酶以继续扰动抗原环境。这种独特的多相持续释放模式可用于在不引起其他血清生殖激素水平的显著生理变化以及由此产生的潜在不良副作用的情况下改变组织激素水平。
某些实施例可用于治疗以下的一种或多种：高乳房密度和乳房僵硬。高乳房密度和/或乳房僵硬是不正常的，而是病理性的；并且有时可以通过有效量的雄激素剂和/或有效量的芳香酶抑制剂来解决，而不是以改变生活方式(例如，饮食和锻炼)来治疗，改变生活方式在绝经前、围绝经期和/或绝经后妇女中尚未被证明是成功的。
某些实施例涉及可用于提供以下的一种或多种的个体化降低的方法中的药物制剂：有此需要的患者的乳房X线摄影乳房密度和乳房硬度，包括(i)确定患者的MBD和/或乳房硬度；(ii)任选地，历经至少一个月的时间段测量患者的游离雄激素指数和/或患者的游离雄激素指数的变化；(iii)考虑患者的体重、全身脂肪、MBD、年龄和游离雄激素指数，确定雄激素剂和芳香酶抑制剂的调整剂量；和(iv)向所述患者施用调整后的剂量。在某些实施例中，历经至少一个月的时间段测量患者的游离雄激素指数和/或患者的游离雄激素指数的变化可以包括采集血样并测量患者血清中游离雄激素剂(或睾酮)的量。
某些实施例涉及可用于提供以下的一种或多种的个体化降低的方法中的药物制剂：有此需要的患者的VBD％、AVBD和乳房硬度，包括(i)确定患者的VBD％和/或AVBD和/或乳房硬度；(ii)任选地，历经至少一个月的时间段测量患者的游离雄激素指数和/或患者的游离雄激素指数的变化；(iii)考虑患者的体重、全身脂肪、VBD％和/或AVBD、年龄和游离雄激素指数，确定雄激素剂和/或芳香酶抑制剂的调整剂量；和(iv)对所述患者施用调整后的剂量。在某些实施例中，历经至少一个月的时间段测量患者的游离雄激素指数和/或患者的游离雄激素指数的变化可以包括采集血样并测量患者血清中游离雄激素剂(或睾酮)的量。
某些实施例涉及可用于提供以下的一种或多种的个体化降低的方法中的药物制剂：有此需要的患者的ABD％、AABD和乳房硬度，包括(i)确定患者的VBD％和/或AVBD和/或乳房硬度；(ii)任选地，历经至少一个月的时间段测量患者的游离雄激素指数和/或患者的游离雄激素指数的变化；(iii)考虑患者的体重、全身脂肪、ABD％和/或AABD、年龄和游离雄激素指数，确定雄激素剂和/或芳香酶抑制剂的调整剂量；和(iv)对所述患者施用调整后的剂量。在某些实施例中，历经至少一个月的时间段测量患者的游离雄激素指数和/或患者的游离雄激素指数的变化可以包括采集血样并测量患者血清中游离雄激素剂(或睾酮)的量。
某些实施例涉及可用于降低以下的一种或多种的药物制剂：有此需要的患者的乳房X线摄影乳房密度和乳房硬度，其中所述药物制剂通过乳房X线摄影术、数字乳房X线摄影术、磁共振成像(MRI)、超声、数字乳房层析X射线照相组合(DBT)、触诊组织成像定量(VTIQ)或其组合增加乳房成像检测的灵敏度。
某些实施例涉及可用于降低以下的一种或多种的药物制剂：有此需要的患者的乳房X线摄影乳房密度和乳房硬度，其中所述药物制剂增加对患者中乳腺癌发展的检测。
某些实施例涉及可用于降低以下的一种或多种的药物制剂：有此需要的患者的VBD％、AVBD和乳房硬度，其中所述药物制剂增加对患者中乳腺癌发展的检测。
某些实施例涉及可用于降低以下的一种或多种的药物制剂：有此需要的患者的ABD％、AABD和乳房硬度，其中所述药物制剂增加对患者中乳腺癌发展的检测。
本文公开的药物制剂可用于影响患者的以下的一种或多种：降低乳房X线摄影乳房密度；治疗乳房X线摄影乳房密度；降低乳房硬度；治疗乳房僵硬；降低具有乳房X线摄影乳房密度为7.5％或更高的乳房的患者的乳房X线摄影乳房密度；降低具有BI-
评分为3或4(或c或d)的乳房的患者的乳房X线摄影乳房密度；诱导患者乳房复旧；诱导患者乳房中净细胞死亡超过增殖；诱导患者乳房中净细胞外基质降解超过细胞外基质发展；逆转围绝经期患者乳房中细胞数量和乳房X线摄影乳房密度的方法；降低患者的乳房X线摄影乳房密度和围绝经期症状，以及预防或治疗自身免疫性炎性乳腺炎(例如，特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎和上述的组合)。
如本文所述的雄激素剂和芳香酶抑制剂(Ai)的这些药物制剂和组合治疗可用于绝经前、围绝经期妇女和/或绝经后妇女。
例如，已知围绝经期妇女的高乳房密度是乳腺癌发展的风险。围绝经期妇女的致密组织不被认为是正常的，并且具有病理学意义。乳房密度的这种增加可能是由于在低睾酮环境下终生暴露于高水平的雌激素和孕激素。本发明人已经发现，除其他因素之外外，通过多相模式制剂接受有效量的雄激素剂如睾酮和有效量的芳香酶抑制剂(如阿那曲唑)的绝经前、围绝经期和/或绝经后妇女可显示乳房密度和/或乳房硬度降低。本发明人还发现，通过多相模式制剂接受有效量的睾酮和有效量的芳香酶抑制剂(如阿那曲唑)的绝经前、围绝经期和/或绝经后妇女可显示出诱导乳房复旧和/或净细胞死亡超过增殖。本发明人还发现，通过多相模式制剂给予受试者的乳房组织而递送给受试者的有效量的芳香酶抑制剂可用于阻止睾酮向雌激素的转化，因而允许睾酮引起乳房细胞复旧。
某些进一步的实施例涉及预防或治疗自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)，其包括如上所述的特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎和肉芽肿性乳腺炎的病况。
乳房组织可能是自身免疫性疾病的靶组织，这一过程受到激素环境的青睐(Touraine，2005)。与正常乳房组织相比，自身免疫性乳房组织已被证明具有升高的芳香酶(将雄激素转化为雌二醇)和其他与炎症相关的因子，例如IGF2、EGFR、TGF-β、PDGFR-α和β(Das，2019)。
乳房的独特之处在于它需要一个免疫特权的哺乳环境和哺乳后组织的快速重塑(称为哺乳期复旧)，这需要免疫抑制以避免自身免疫(Dawson，2020)。其核心是调节性T(Treg)细胞的形成，该细胞能够抑制效应T细胞的增殖和细胞因子的产生，并在免疫反应和预防自身免疫性疾病中发挥重要作用。在T细胞发育期间，T细胞受体(TCR)基因片段被重新排列以产生对入侵病原体产生免疫力所必需的多样化TCR库。这种多样性的一个意外后果是对自身抗原的识别，这可能导致自身免疫。对于T细胞，在它们释放到外周之前，有两个基本过程在胸腺中促进对自身的耐受性(称为中枢耐受性)：(1)阴性选择，从而消除自身反应性T细胞；和(2)CD4+叉头框P3(Foxp3)+调节性T(Treg)细胞的产生。该过程的核心是CD36促进细胞表面抗原的转移，以促进稳态期间对宿主抗原的耐受性。Treg细胞发育和功能的主要调节因子是转录因子Foxp3。睾酮治疗会在体内和体外诱导Treg细胞群的强烈增加(Walecki，2015)。由于Treg细胞的免疫抑制能力，乳房肿瘤中高水平的Treg细胞降低了免疫疗法的能力。靶向Treg细胞导致不可接受的自身免疫副作用，这限制了该途径的使用。睾酮和芳香酶抑制剂对乳房组织免疫反应性的影响以图表的方式示于图17。
AIM的表现与乳房脂肪组织的致密基质替代有关，这在受此疾病影响的那些人的乳房MRI中清楚地显示出来(Touraine，2005)。这种炎性级联的主要因素之一是细胞表面蛋白的B类清道夫受体家族成员CD36。CD36存在于血小板、红细胞、单核细胞、分化的脂肪细胞、骨骼肌、乳腺上皮细胞、脾细胞和一些皮肤微真皮内皮细胞上。已经证明a)CD36在激素敏感的乳腺癌细胞系中被雌二醇控制下调(Uray，2004)；b)成纤维细胞中CD36的过表达抑制了乳腺癌模型亚型中实体瘤的形成(Cheng，2020)；和c)由于高乳房X线摄影密度(HMD)(即含有低脂肪的乳房组织)，CD36在乳腺癌发展风险较高的妇女的非恶性组织中受到严重抑制(DeFilippis，2014)。
Thea Tlsty的小组(DeFilipis，2014)提出了以下级联：i)HMD上皮细胞中基底DNA损伤升高导致激活素A分泌增加；ii)激活素A与其相邻成纤维细胞上的受体结合并激活MAPK通路；iii)MAPK通路激活导致PPARγ磷酸化和抑制；iv)PPARγ抑制导致CD36转录降低，并且随后诱导在HMD组织中观察到的促纤维增生样表型。
如本文所述，可通过用有效量的雄激素剂与有效量的芳香酶抑制剂的组合治疗组织来获得乳房组织中CD36表达的诱导，并且本公开明确扩展到此类方法和在患者如围绝经期、更年期或绝经后妇女中的用途。
本文描述了一种预防或治疗自身免疫性疾病或病症的皮下小丸，其用于促进多相持续释放模式以改变雄激素与雌激素的比率。如本文所述，阿那曲唑和睾酮可以组合并压制成小丸，以提供促进两种活性成分的这种多相持续释放的药代动力学。这种释放模式确保了早期高水平的睾酮与非常高水平的芳香酶抑制剂相关，因此只有DHT被提供给发炎的乳房组织，并且睾酮不会转化为雌二醇(其是促炎的)。在第二阶段，达到睾酮水平峰值后，来自第一阶段的5α还原酶诱导继续确保维持高水平的DHT以发挥抗炎作用，同时存在更快的阿那曲唑下降。由于全身雌二醇的过度下降，持续高水平的阿那曲唑可能导致不良事件，但这种风险会因阿那曲唑递送的迅速降低而降低。然后，第三递送阶段允许睾酮缓慢释放到组织中，其中在体细胞体系中诱导5α还原酶以继续对抗原环境的扰动。这种独特的多相持续释放模式可以在基本上不引起其他血清生殖激素水平的显著生理变化和由此产生的潜在不良副作用的情况下改变组织激素水平。雄激素睾酮和芳香酶抑制剂(是本文所述的阿那曲唑)对乳房组织免疫反应性的影响示于图17。
在所公开的组合物、递送系统和/或使用方法中的一种或多种中发现的优点之一是在组织中快速早期诱导睾酮向二氢睾酮的转化，其中早期反应可以以有益的方式重置稳态机制并且降低组织中雌二醇与雄激素的比率。这可能会导致以下优点中的一种或多种：
A.由乳房密度降低导致的增强的乳房X线摄影检测，使乳房X线摄影术能够在较早和/或侵袭性较低的阶段显示恶性肿瘤。
B.降低间隔期乳腺癌的风险，例如可能在乳房X线摄影筛选回合之间发生的那些。这些癌症在具有高MBD的乳房中常见。
C.降低乳房硬度。
D.降低乳房X线摄影乳房压缩期间的疼痛。
E.至少部分由于降低疼痛而获得更好的乳房X线摄影压缩的能力。
F.因为实现了更好的乳房X线摄影压缩并且乳房组织较不致密，所以在乳房X线照片上曝光图像所需的能量减少，从而减少了乳房组织的辐射。降低辐射诱发乳腺癌的风险。
G.在定期进行乳房X线摄影时，实现更好患者依从性的能力。
H.治疗患者同时不引起下丘脑-垂体轴和/或其他内分泌轴的扰动的能力。
I.降低患者的乳房疼痛。
J.降低患者的乳房弹性。
K.减少细胞基因组的机械转导以降低患者发生恶性转化的风险。
L.增加患者的纤维腺体和脂肪组织的比率。
M.患者患者的CD36。
N.稳定和/或增加患者乳房组织中雄激素受体表达的水平。
O.治疗患者的巨乳症。
P.增加患者的GCDFP15。
Q.降低患者MRI图像中的BPE。
R.降低患者囊肿大小和/或数量。
S.降低乳腺癌的风险。
T.治疗自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)包括例如特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎和肉芽肿性乳腺炎的病况)。
诊断医生和医生使用多种类别来表征患者乳房的乳房X线摄影乳房密度的类型和/或程度。
诊断医生或治疗医生可能会使用一项或多项检查/测试来评价、表征和/或诊断乳房密度，包括但不限于乳房X线摄影术、数字乳房X线摄影术、磁共振成像(MRI)、超声、数字乳房层析X射线照相组合(DBT)、触诊组织成像定量(VTIQ)及其组合。医生还可以使用其他指标，例如病史或家族史(以解释乳房密度的遗传倾向)和/或MBD的定性评估，例如BI-
(例如，第5版，使用乳腺实质构成分类：“a”(乳房几乎完全是脂肪)、“b”(存在纤维腺体密度的分散区域)、“c”(乳房不均匀致密，可能会掩盖小肿块)和“d”(乳房非常致密，降低了乳房X线摄影术的灵敏度)(D'Orsi CJ,Sickles EA,Mendelson EB,Morris EA等人(2013)。ACR BI-
Atlas，乳腺影响报告和数据系统。Reston,VA:美国放射学会(American College of Radiology))。
乳房疼痛是妇女健康的一个重要问题。乳房疼痛还与VBD％和/或AVBD、乳房僵硬、乳腺癌风险或其组合的增加有关。某些实施例涉及使用雄激素剂和芳香酶抑制剂来降低患者的乳房疼痛。
某些实施例涉及包含有效量的阿那曲唑和有效量的睾酮的皮下小丸的用途。在示例性实施例中，向受试者提供在已压缩成小丸的药物制剂中的0.5-10mg阿那曲唑(2,2'-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈))和60-120mg睾酮。在示例性实施例中，向受试者提供在已压缩成小丸的药物制剂中的4-6mg阿那曲唑和60-120mg睾酮。在示例性实施例中，向受试者提供在已压缩成小丸的药物制剂中的约4mg阿那曲唑和约80mg睾酮。也可以使用其他雄激素剂。用于施用包含阿那曲唑和睾酮的皮下小丸的治疗持续时间可以在2周至4周、3个月至3年、6个月至2年、3个月至5年、1年至5年或1年至3年之间变化。在某些实施例中，治疗持续时间可以是大约2周、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年。在某些实施例中，治疗持续时间可以是至少2周、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年或4年。在某些实施例中，治疗持续时间可以是大约3年。治疗可应用于以下的一种或多种：ABD％降低，AABD降低，VBD％降低；AVBD降低；乳房疼痛降低；乳房硬度降低；乳房弹性降低；巨乳症降低；乳房囊肿降低；乳房X线摄影诊断的灵敏度改善和假阳性降低；纤维腺体和脂肪组织之间的比率增加；以及雄激素受体表达水平稳定和/或增加。
某些实施例涉及包含有效量的来曲唑和有效量的睾酮的皮下小丸的用途。在示例性实施例中，向患者提供包含0.5-20mg来曲唑(4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1基)亚甲基)二苯甲腈)和40-130mg睾酮的皮下小丸以用于皮下施用。在示例性实施例中，向患者提供包含大约10mg来曲唑(4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1基)亚甲基)二苯甲腈)和40-130mg睾酮的皮下小丸以用于皮下施用。也可以使用其他雄激素剂。用于施用包含来曲唑和睾酮的皮下小丸的治疗持续时间可以在2周至4周、3个月至3年、6个月至2年、3个月至5年、1年至5年或1年至3年之间变化。在某些实施例中，治疗持续时间可以是大约2周、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年。在某些实施例中，治疗持续时间可以是至少2周、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年或4年。在某些实施例中，治疗持续时间可以是大约3年。治疗可应用于以下的一种或多种：ABD％降低，AABD降低，VBD％降低；AVBD降低；乳房疼痛降低；乳房硬度降低；乳房弹性降低；巨乳症降低；乳房囊肿降低；乳房X线摄影诊断的灵敏度改善和假阳性降低；纤维腺体和脂肪组织之间的比率增加；以及雄激素受体表达水平稳定和/或增加。
某些实施例涉及包含有效量的依西美坦和有效量的睾酮的皮下小丸的用途。在示例性实施例中，向患者提供包含依西美坦10-75mg 6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮和40-130mg睾酮的皮下小丸以用于皮下施用。也可以使用其他雄激素剂。用于施用依西美坦和睾酮的治疗持续时间可以在2周至4周、3个月至3年、6个月至2年、3个月至5年、1年至5年或1年至3年之间变化。在某些实施例中，治疗持续时间可以是大约2周、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年。在某些实施例中，治疗持续时间可以是至少2周、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年或4年。在某些实施例中，治疗持续时间可以是大约3年。治疗可应用于以下的一种或多种：ABD％降低，AABD降低，VBD％降低；AVBD降低；乳房疼痛降低；乳房硬度降低；乳房弹性降低；巨乳症降低；乳房囊肿降低；乳房X线摄影诊断的灵敏度改善和假阳性降低；纤维腺体和脂肪组织之间的比率增加；以及雄激素受体表达水平稳定和/或增加。
如本文所述，酯的制备涉及可能存在的羟基和/或羧基的官能化，如药物化学和药物递送领域的技术人员将理解的。例如，为了制备睾酮酯，通常使睾酮分子的17-羟基在酯化条件下与合适的有机酸反应，此类条件通常涉及使用强酸，例如硫酸、盐酸等，以及足以使反应在回流下进行的温度。如果需要，可以使用常规的氢解或水解程序将酯重新转化为游离酸。
雄激素剂的有效量可因雄激素剂而异。此外，每天睾酮的有效量也可能有所不同。在某些方面，可以以皮下植入物的形式递送有效量的睾酮。在某些实施例中，有效量的睾酮可以为40至200mg。例如，在某些实施例中，睾酮的有效量可以为40至120mg，例如20mg、40mg、60mg、80mg、100mg或120mg。
在某些实施例中，有效量的睾酮可以以皮下植入物的形式递送，例如皮下小丸，其含有40至200mg睾酮，例如40至150mg、40至100mg、100至200mg、50至150mg、50至100mg、40至100mg、30至80mg、40至90mg、40至90mg、40至80mg、40至70mg、40至60mg、40至50mg、40至100mg、60至100mg、45至75mg或40至45mg睾酮。
每天甲基睾酮的有效量可能会有所不同。在示例性实施例中，甲基睾酮的有效量可以为0.1mg至10mg，例如0.5mg至9mg、2mg至8mg、3mg至7mg或4mg至5mg。例如，甲基睾酮的有效量可以是0.5mg、1.25mg或2.5mg。
与芳香酶抑制剂联合使用的雄激素剂的有效量可能相对低于标准剂量，因为患者血清中性激素结合球蛋白水平低，这可能是由芳香酶抑制剂引起的。
性激素结合球蛋白结合雄激素剂(例如睾酮)并将其运输到全身。它的产生受多种机制的调节，但其水平的影响因素之一是血清中雌激素的量：雌激素越高，性激素结合球蛋白越高，并且游离雄激素剂越低。反之，雌激素越低，性激素结合球蛋白越低，并且游离雄激素剂越高，这意味着雄激素剂具有较高生物利用度。因此，绝经后，随着雌激素水平下降，性激素结合球蛋白水平下降，并且游离雄激素剂如睾酮上升。这种游离雄激素剂具有多种功能，因为雄激素受体在身体的所有细胞中都有表达。
在某些实施例中，低于上述雄激素剂范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，仍可采用高于上述范围上限的更大剂量而不引起任何有害的副作用。
在某些实施例中，芳香酶抑制剂可以是例如类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂和/或其异构体。迄今为止开发的类固醇芳香酶抑制剂建立于基本雄烯二酮核，并在类固醇的不同位置并入化学取代基。类固醇芳香酶抑制剂的实例包括但不限于依西美坦
和福美司坦。其他实例包括模拟底物的基于机制的类固醇芳香酶抑制剂被酶转化为反应性中间体并导致芳香酶失活。在某些实施例中，芳香酶抑制剂是依西美坦。非类固醇芳香酶抑制剂可分为三类：氨鲁米特样分子、咪唑/三唑衍生物和类黄酮类似物。非类固醇芳香酶抑制剂的实例包括阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在某些实施例中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑或来曲唑。在某些实施例中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑。
芳香酶抑制剂通常包括第三代芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑
依西美坦
和来曲唑
这些第三代芳香酶抑制剂为激素敏感性乳腺癌患者带来了治疗方法的改变。此类芳香酶抑制剂的作用是特异性的，因为它们实际上消除了血清中的雌激素，因而降低了性激素结合球蛋白，使得能够实现协同作用。
在某些实施例中，芳香酶抑制剂可选自由阿那曲唑、依西美坦或来曲唑组成的群组。在某些实施例中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑或来曲唑。在某些实施例中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑。
在某些实施例中，提供了一种用于确定患者是否具有BI-
评分为3或4(或c或d)的乳房；乳房X线摄影乳房密度为7.5％或更高的乳房；乳房X线摄影致密的乳房；乳房组织与脂肪相同或更多的乳房；乳房组织多于脂肪的乳房；乳腺癌或其组合的方法。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有BI-
评分(1-4级)在2至4的乳房，例如2至3，或3至4范围内。在某些实施例中，患者具有或被诊断具有BI-
评分为2或更多的乳房，例如BI-
评分为3或4，或BI-
评分为4。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有BI-
评分(a-d级)在b至d的乳房，例如b至c，或c至d范围内。在某些实施例中，患者具有或被诊断具有BI-
评分为b或更高的乳房，例如BI-
评分为c或d，或BI-
评分为d。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有乳房X线摄影乳房密度为7.5％或更高的乳房，例如乳房X线摄影乳房密度为10％或更高、15％或更高、20％或更高、30％或更高、50％或更高、70％或更高、或95％或更高。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有VBD％为7.5％或更高的乳房，例如，VBD％为10％或更高、15％或更高、20％或更高、30％或更高、50％或更高、70％或更高、或95％或更高。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有ABD％为7.5％或更高的乳房，例如，ABD％为10％或更高、15％或更高、20％或更高、30％或更高、50％或更高、70％或更高、或95％或更高。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有BI-
评分为3(或c)且乳房X线摄影乳房密度为7.5％或更高的乳房，例如乳房X线摄影乳房密度为10％或更高、15％或更高、20％或更高、30％或更高、50％或更高、70％或更高、或95％或更高。在某些实施例中，患者具有或被诊断具有BI-
评分为4(或d)的乳房和乳房X线摄影乳房密度为7.5％或更高的乳房，例如，乳房X线摄影乳房密度为10％或更高、15％或更高、20％或更高、30％或更高、50％或更高、或95％或更高。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有VBD％在1％至100％范围内的乳房，例如VBD％为1％至24％、5％至100％、5％至95％、5％至90％、5％至80％、5％至70％、5％至60％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至25％、5％至20％、10％至100％、10％至95％、10％至90％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、25％至100％、25％至75％、25％至50％、25％至49％、30％至100％、30％至95％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、30％至50％、30％至40％、40％至100％、40％至95％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、40％至50％、50％至100％、50％至95％、50％至90％、50％至80％、50％至75％、50％至74％、50％至70％、50％至60％、75％至100％、75％至95％，或者VBD％为75％至90％。在某些实施例中，患者具有或被诊断具有VBD％在10％至40％范围内的乳房。
在某些实施例中，患者具有或被诊断具有ABD％在1％至100％范围内的乳房，例如ABD％为1％至24％、5％至100％、5％至95％、5％至90％、5％至80％、5％至70％、5％至60％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至25％、5％至20％、10％至100％、10％至95％、10％至90％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、25％至100％、25％至75％、25％至50％、25％至49％、30％至100％、30％至95％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、30％至50％、30％至40％、40％至100％、40％至95％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、40％至50％、50％至100％、50％至95％、50％至90％、50％至80％、50％至75％、50％至74％、50％至70％、50％至60％、75％至100％、75％至95％，或者ABD％为75％至90％。在某些实施例中，患者具有或被诊断具有ABD％在50％至100％范围内的乳房。在某些实施例中，患者具有或被诊断具有乳房X线摄影致密的乳房，例如乳房组织与脂肪大致相同或更多的乳房。
在某些实施例中，患者是围绝经期妇女或绝经后妇女。在某些实施例中，患者是围绝经期妇女。
在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少患者的BI-
评分。例如，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者的BI-
评分降低或减少1分或更多分，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少2分或更多分、3或4分或4分。在某些实施例中，该药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者的BI-
评分降低或减少1分，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少2、3或4分。在某些实施例中，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间维持或稳定患者的BI-
评分。
一次或多次年度介入乳房X线摄影检测的时间段可以是1至20年，例如1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、6年、10年、15年或20年。一次或多次年度介入乳房X线摄影检测的时间段可以是1年、2年、4年、5年、7年、10年、15年或20年。
在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少患者乳房的乳房X线摄影乳房密度。在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少患者乳房的VBD％和/或AVBD。在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少患者乳房的ABD％和/或AABD。例如，该药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的乳房X线摄影乳房密度降低或减少1％至99％的范围，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少的范围为1％至80％、1％至50％、1％至30％、1％至20％、1％至10％、3％至40％、3％至20％、5％至60％、5％至25％、5％至15％、5％至10％、10％至60％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至60％、20％至40％、20％至30％、30％至60％、30％至50％或30％至40％。例如，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的VBD％和/或AVBD降低或减少1％至99％的范围，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少的范围为1％至80％、1％至50％、1％至30％、1％至20％、1％至10％、3％至40％、3％至20％、5％至60％、5％至25％、5％至15％、5％至10％、10％至60％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至60％、20％至40％、20％至30％、30％至60％、30％至50％或30％至40％。例如，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的ABD％和/或AABD降低或减少1％至99％的范围，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少的范围为1％至80％、1％至50％、1％至30％、1％至20％、1％至10％、3％至40％、3％至20％、5％至60％、5％至25％、5％至15％、5％至10％、10％至60％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至60％、20％至40％、20％至30％、30％至60％、30％至50％或30％至40％。例如，该药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的乳房X线摄影乳房密度降低或减少至少2％，例如，在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、85％、95％或99％。例如，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的VBD％和/或AVBD降低或减少至少2％，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、85％、95％或99％。例如，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的ABD％和/或AABD降低或减少至少2％，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间降低或减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、85％、95％或99％。在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间维持或稳定患者乳房的乳房X线摄影乳房密度。
在某些实施例中，药物制剂可用于历经4小时时段将患者乳房的乳房X线摄影乳房密度降低或减少至少2％，例如5％、10％、20％或30％，例如历经8小时、24小时、1天、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月或1年时段。
在某些实施例中，药物制剂可用于历经4小时时段将患者乳房的VBD％和/或AVBD降低或减少至少2％，例如5％、10％、20％或30％，例如历经8小时、24小时、1天、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月或1年时段。
在某些实施例中，药物制剂可用于历经4小时时段将患者乳房的ABD％和/或AABD降低或减少至少2％，例如5％、10％、20％或30％，例如历经8小时、24小时、1天、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月或1年时段。
在某些实施例中，药物制剂可用于减轻或降低患者乳腺癌发展的风险。例如，在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间减轻或降低患者乳腺癌发展的风险。在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间减轻或降低患者乳腺癌发展的风险，并避免、减轻、降低或逆转一种或多种围绝经期症状。例如，可以减轻、降低或避免的一种或多种围绝经期症状可以包括但不限于月经不规则；热潮红和睡眠问题；情绪改变；情绪波动；易怒；抑郁；阴道干燥；尿路感染或阴道感染；尿失禁；生育力降低；性唤起或需求改变；骨损失；骨脆弱；骨质疏松症；或者胆固醇水平改变，如低密度脂蛋白(LDL)胆固醇增加、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇减少；或其组合。
在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间增加或改善患者的脂肪与乳房组织比率。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者的脂肪与乳房组织比率从1:19增加或改善至19:1，例如，在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将治疗患者的脂肪与乳房组织比率从1:15增加或改善至19:1、从1:10增加或改善至19:1、从1:5增加或改善至19:1、从1:2增加或改善至19:1、从2:3增加或改善至19:1、从2:1增加或改善至19:1、从4:1增加或改善至19:1、从6:1增加或改善至19:1、从8:1增加或改善至19:1、从10:1增加或改善至19:1、从1:19增加或改善至10:1、从1:10增加或改善至10:1、从1:4增加或改善至10:1、从1:2增加或改善至10:1、从3:2增加或改善至10:1、从3:1增加或改善至10:1、从5:1增加或改善至10:1、从7:1增加或改善至10:1、从9:1增加或改善至10:1、从15:1增加或改善至10:1、从1:15增加或改善至5:1、从1:5增加或改善至5:1、从1:3增加或改善至5:1、从3:2增加或改善至5:1、从3:1增加或改善至5:1、从6:1增加或改善至5:1,8:1增加或改善至5:1、从10:1增加或改善至5:1、从1:19增加或改善至3:1、从1:10增加或改善至3:1、从1:4增加或改善至3:1、从1:2增加或改善至3:1、从2:1增加或改善至3:1、从4:1增加或改善至3:1、从6:1增加或改善至3:1、从8:1增加或改善至3:1、从10:1增加或改善至3:1、或从15:1增加或改善至3:1。
在某些实施例中，该药物制剂可用于将患者的脂肪与乳房组织比率从1:19增加或改善至19:1，例如1:10增加或改善至19:1、从1:5增加或改善至19:1、从1:2增加或改善至19:1、从2:3增加或改善至19:1、从2:1增加或改善至19:1，历经4小时时段、历经8小时时段、历经24小时时段、历经3天时段、历经1周时段、历经2周时段、历经1个月时段、历经2个月时段、历经3个月时段、历经6个月时段、历经9个月时段、历经1年时段、或历经5年时段。
在某些实施例中，药物制剂可用于在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间增加治疗患者乳房中的脂肪百分比。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将治疗患者乳房中的脂肪百分比增加的范围为1％至99％，例如在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间增加的范围为1％至90％、1％至70％、1％至50％、1％至30％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、3％至60％、3％至20％、5％至70％、5％至50％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至60％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至50％、20％至30％、30％至60％、30％至50％、或30％至40％。
在某些实施例中，药物制剂将治疗患者乳房中的脂肪百分比增加至少2％，例如至少5％、至少10％、至少25％、至少40％、至少75％、至少95％或至少99％，历经4小时时段、历经8小时时段、历经24小时时段、历经3天时段、历经1周时段、历经2周时段、历经1个月时段、历经2个月时段、历经3个月时段、历经6个月时段、历经9个月时段、历经1年时段、或历经5年时段。
在某些实施例中，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间增强、增加或改善乳房的乳房X线摄影可视化或检测期间的乳房压缩。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将乳房的乳房X线摄影可视化或检测期间的乳房压缩增强、增加或改善的范围为5％至70％、5％至50％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至50％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至60％、20％至40％、20％至30％、30％至70％、30％至50％、或30％至40％。在某些实施例中，作为增强、增加或改善乳房的乳房X线摄影可视化或检测期间的乳房压缩的结果，药物制剂进一步减轻或降低了乳房压缩期间的患者疼痛。例如，作为增强、增加或改善乳房的乳房X线摄影可视化或检测期间的乳房压缩的结果，药物制剂将乳房压缩期间的患者疼痛进一步减轻、降低或最小化的范围为5％至80％、5％至50％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至80％、10％至60％、10％至40％、10％至20％、10％至15％、20％至70％、20％至50％、20％至30％、30％至70％、30％至50％、或30％至40％更少疼痛。
在某些实施例中，药物制剂减轻或降低乳房压缩期间的患者疼痛。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将乳房压缩期间的患者疼痛减轻或降低的范围为5％至80％、5％至60％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至80％、10％至60％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至70％、20％至50％、20％至30％、30％至90％、30％至50％、或30％至40％。在某些实施例中，作为减轻、降低或最小化乳房压缩期间的患者疼痛的结果，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间进一步增强、增加或改善了乳房的乳房X线摄影可视化或检测期间的乳房压缩。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将乳房的乳房X线摄影可视化或检测期间的乳房压缩进一步增强、增加或改善的范围为5％至80％、5％至60％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至80％、10％至60％、10％至40％、10％至20％、10％至15％、20％至80％、20％至60％、20％至30％、30％至80％、30％至50％、或30％至40％。
在某些实施例中，药物制剂减轻或降低乳房压缩期间基于视觉模拟量表(VAS)的患者疼痛。例如，药物制剂减轻或降低乳房压缩期间基于VAS的患者疼痛，使得患者在一次或多次乳房X线摄影检测期间或在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测期间不会遭受50-100mm、50-80mm、50-70mm、60-100mm、70-100mm、80-100mm或90-100mm的显著疼痛。
在某些实施例中，药物制剂增强或改善定期乳房X线摄影可视化或检测的患者依从性，例如每6个月、每年、每2年、每3年或每5年的乳房X线摄影可视化或检测的依从性。
在某些实施例中，药物制剂在一次或多次后续乳房X线摄影术期间，例如在一次或多次后续年度乳房X线摄影术期间减轻或降低显现或检测患者乳房所需的辐射暴露量。例如，药物制剂在一次或多次后续乳房X线摄影术期间，例如在一次或多次后续年度乳房X线摄影术期间将显现或检测患者乳房所需的辐射暴露量减轻或降低5％至99％、5％至80％、5％至70％、5％至50％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至80％、10％至60％、10％至40％、10％至20％、10％至15％、20％至80％、20％至60％、20％至40％、20％至30％、30％至80％、30％至60％、30％至50％或30％至40％。
在某些实施例中，药物制剂诱导患者乳房例如围绝经期患者乳房中的乳房复旧。
在某些实施例中，药物制剂诱导患者乳房例如围绝经期患者乳房中的乳房细胞复旧。
在某些实施例中，药物制剂诱导患者乳房例如围绝经期患者乳房中的净细胞死亡超过增殖。
在某些实施例中，药物制剂逆转患者乳房例如围绝经期患者乳房中的细胞数量和乳房X线摄影乳房密度。
在某些实施例中，药物制剂减轻或降低患者乳房例如围绝经期患者乳房中的乳房硬度。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房中的乳房硬度减轻或降低的范围为5％至80％、5％至60％、5％至40％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至80％、10％至60％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至80％、20％至60％、20％至40％、20％至30％、30％至80％、30％至60％、或30％至40％。例如，药物制剂每年将患者乳房中的乳房硬度减轻或降低至少5％，例如至少8％、至少10％、至少15％、至少20％或至少30％。在某些实施例中，药物制剂将患者乳房中的乳房硬度减轻或降低至少5％，例如至少8％、至少10％、至少15％、至少20％或至少30％，历经4小时时段，例如历经8小时时段、24小时时段、3天时段、1周时段、2周时段、1个月时段、2个月时段、3个月时段、6个月时段、9个月时段、1年时段或5年时段。
在某些实施例中，药物制剂增强、增加或改善患者乳房例如围绝经期患者乳房的乳房X线摄影可视化或检测。例如，药物制剂在一次或多次年度介入乳房X线摄影检测之间将患者乳房的乳房X线摄影可视化或检测增强、增加或改善的范围为5％至80％、5％至50％、5％至30％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、10％至80％、10％至60％、10％至30％、10％至20％、10％至15％、20％至80％、20％至60％、20％至30％、30％至80％、30％至60％、或30％至40％。在某些实施例中，药物制剂将患者乳房的乳房X线摄影可视化或检测增强、增加或改善至少5％，例如至少10％、至少15％、至少25％、至少40％，至少50％或至少75％，历经4小时时段或历经其他时间段，例如8小时、24小时、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、1年或5年。
在某些实施例中，药物制剂降低乳房X线摄影乳房密度并避免诱发男性化雄激素副作用或诱发高雄激素状态。例如，男性化雄激素副作用可能包括男性型秃发、多毛症或患者不想要的区域毛发增多、声音变深、痤疮或其组合。在某些实施例中，药物制剂降低乳房X线摄影乳房密度并且排除诱发男性化雄激素副作用或诱发高雄激素状态。在某些实施例中，药物制剂降低乳房X线摄影乳房密度并使男性化雄激素副作用的诱导或高雄激素状态的诱导最小化。
在某些实施例中，药物制剂显著改善或改善患者的身体机能，例如与患者的中枢神经系统、性欲、肌肉骨骼系统、心血管系统、感染自身免疫性疾病的风险、与自身免疫性疾病相关的症状的严重程度或其组合相关的身体机能。例如，与患者的中枢神经系统相关时，药物制剂可以降低抑郁、焦虑、包括记忆在内的一般认知功能障碍，或降低痴呆和帕金森病的风险。例如，与患者的性欲相关时，药物制剂可显著改善整体性欲，包括性唤起速度和达到性高潮的能力。例如，与患者的肌肉骨骼系统相关时，药物制剂可以降低炎症和退行性关节炎、改善骨矿物质密度或改善肌肉力量。例如，与患者的心血管系统相关时，该药物制剂可降低动脉壁中泡沫状巨噬细胞沉积，降低动脉粥样硬化，增加高密度脂蛋白，导致改善胆固醇，或高密度脂蛋白比率。例如，与患者感染自身免疫性疾病的风险相关时，药物制剂可以显著降低或降低治疗患者感染自身免疫性疾病的风险，例如干燥综合征、狼疮和类风湿性关节炎。例如，与患者自身免疫性疾病相关的症状的严重程度相关时，药物制剂可以显著降低或降低与治疗患者自身免疫性疾病相关的症状的严重程度，例如干燥综合征、狼疮和类风湿性关节炎。在某些实施例中，药物制剂显著改善或改善患者的身体机能，例如认知功能；降低退行性CNS病，包括痴呆或帕金森病；肌肉力量；性欲；活力；降低单胺氧化酶引起的焦虑和抑郁；或其组合。
在某些实施例中，药物制剂进一步提供以下中的一种或多种：i)降低乳房X线摄影乳房密度；ii)增加对患者乳房的复旧作用而不将睾酮转化为雌激素；iii)显著降低、降低或逆转围绝经期症状；或iv)显著改善或改善患者的身体机能，包括认知功能；降低与退行性CNS病相关的症状，包括痴呆或帕金森病；肌肉力量；性欲；活力；降低单胺氧化酶引起的焦虑和抑郁；或其组合。在某些实施例中，药物制剂进一步提供以下中的一种或多种：i)降低乳房X线摄影乳房密度；ii)增加对激素影响的终末器官(包括乳房)的复旧作用，而不将睾酮转化为雌激素；iii)显著降低、降低或逆转与雌激素水平波动相关的围绝经期症状；或iv)显著改善或改善患者的身体机能，包括认知功能；降低与退行性CNS病相关的症状，包括痴呆或帕金森病；肌肉力量；性欲；活力；降低单胺氧化酶引起的焦虑和抑郁；或其组合。
在某些实施例中，患者在施用雄激素剂和芳香酶抑制剂的四小时内在其乳房内具有高游离雄激素指数水平，例如30％或更高。在某些实施例中，患者在施用雄激素剂和芳香酶抑制剂的四小时内在其乳房内具有超生理游离雄激素指数水平。
在某些实施例中，用如本文所述的雄激素剂和芳香酶抑制剂的药物制剂或组合治疗进行的治疗进一步包括：a)测量血清中的游离雄激素指数水平和/或芳香酶抑制剂水平，该血清分离自取自治疗至少1个月后的患者的血样；b)确定后续剂量，包括后续有效量的雄激素剂和后续有效量的芳香酶抑制剂；和c)向患者施用后续剂量。
在某些实施例中，用如本文所述的雄激素剂和芳香酶抑制剂的药物制剂或组合治疗进行的治疗进一步包括：a)测量血清中的游离雄激素指数水平和/或芳香酶抑制剂水平，该血清分离自取自治疗至少1个月后的患者的血样，包括离心患者的血样以分离血清；b)确定后续剂量，包括后续有效量的雄激素剂和后续有效量的芳香酶抑制剂；和c)向患者施用后续剂量。
在某些实施例中，治疗患者在1个月后的测量游离雄激素指数血清水平可以为10-25％，例如10-20％、10-15％、15-25％、15-20％、12-18％、8-15％或11-14％。
在某些实施例中，治疗患者在3个月后测量的游离雄激素指数血清水平可以为2-10％，例如2-8％、2-6％、2-5％、2-4％、4-10％、5-8％、3-7％、4-6％、3-6％、4-7％、5-10％或2-5％。
在某些实施例中，芳香酶抑制剂的施用降低了治疗患者的皮下脂肪中睾酮向雌激素的芳香化，例如，将芳香化降低80-95％或100％。例如，施用的芳香酶抑制剂可以降低患者乳房皮下脂肪、患者骨盆皮下脂肪、患者臀部皮下脂肪、患者腹部皮下脂肪或其组合中睾酮向雌激素的芳香化，例如，将芳香化降低80-95％或100％。
在某些实施例中，芳香酶抑制剂的施用降低了治疗患者的皮下脂肪中肾上腺雄激素例如雄烯二酮向雌激素的芳香化，例如，将芳香化降低80-95％或100％。例如，施用的芳香酶抑制剂可以降低患者乳房皮下脂肪、患者骨盆皮下脂肪、患者臀部皮下脂肪、患者腹部皮下脂肪或其组合中睾酮向雌激素的芳香化，例如，将芳香化降低80-95％或100％。
可以使用适当的乳房X线摄影算法进行年度乳房X线摄影密度筛选，以确定乳房密度的降低，该算法测量纤维腺体组织的体积占总乳房体积的百分比(MBD)。当这是两个乳房密度平均值的函数时，目标是实现小于10％的MBD。乳房密度降低的速度应至少为每年2％。如果第一年没有达到2％，则可以在TD和AD中引入给予10％的年度提升因子(上述V1(N))。如果雄激素指数(AI)的增加低于10％，通常只会在每年的基础上引入该年度提升因子。
可以使用适当的乳房X线摄影算法进行年度乳房X线摄影密度筛选，以确定乳房密度的降低，该算法测量纤维腺体组织的体积占总乳房体积的百分比(VBD％)。当这是两个乳房密度平均值的函数时，目标是实现小于10％的VBD％。乳房密度降低的速度(VBD％)应至少为每年2％。如果第一年没有达到2％，则可以在TD和AD中引入给予10％的年度提升因子(上述V1(N))。如果雄激素指数(AI)的增加低于10％，通常只会在每年的基础上引入该年度提升因子。
在某些实施例中，芳香酶抑制剂与睾酮的组合的施用导致二氢睾酮的生物利用度提高25％至75％、35％至65％或45％至55％。在某些实施例中，二氢睾酮的生物利用度的增加量大于25％、大于35％、大于45％或大于55％。
例如，用于如本文所述的药物制剂或组合治疗的雄激素剂可选自由睾酮、甲基睾酮和/或脱氢表雄酮组成的群组。在某些实施例中，雄激素剂可以是十一酸睾酮，例如约40mg十一酸睾酮。例如，芳香酶抑制剂可以选自由阿那曲唑、依西美坦或来曲唑组成的群组。在某些方面，芳香酶抑制剂可以是阿那曲唑，例如约1mg的阿那曲唑。
在某些实施例中，药物制剂可包括施用包含例如通过酯键连接至芳香酶抑制剂的雄激素剂或雄激素剂/芳香酶抑制剂复合物的药物制剂，其中所述复合物通过本领域中的方法产生。
在优选的实施例中，雄激素剂(例如，睾酮、甲基睾酮和/或脱氢表雄酮)和芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、依西美坦或来曲唑)均皮下施用，例如作为植入物如小丸。
在某些实施例中，雄激素剂(例如，睾酮、甲基睾酮和/或脱氢表雄酮)和芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、依西美坦或来曲唑)皮下施用，例如作为小丸施用。例如，睾酮和阿那曲唑可以皮下施用。
使用雄激素剂、芳香酶抑制剂或包含雄激素剂和芳香酶抑制剂的药物制剂的适当给药方案、施用的每个剂量的量以及化合物剂量之间的间隔可能取决于各种因素，例如联合使用的特定芳香酶抑制剂和雄激素剂、所用药物制剂的类型、所治疗生理状况的类型、所治疗受试者的特征(例如，物种、年龄、体重、性别、医疗状况、进食/禁食)、施用途径和所治疗病症的严重程度或其组合。具有普通技能的医生或诊断医生可容易地确定和开出有效量的雄激素剂、芳香酶抑制剂或药物制剂以预防或治疗特定生理状况。
待施用的药物制剂或制剂可以含有一定量的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其量可有效治疗所治疗受试者的病况。因为两种不同的化合物可以在联合疗法中一起使用，所以通常还将考虑每种化合物的效力以及通过将它们组合在一起而实现的相互作用效果。出于确定改善副作用所需的治疗有效或预防有效剂量的目的，对这些因素的考虑完全在普通技术临床医生的范围内。
向受试者施用雄激素剂和芳香酶抑制剂或包含它们的组合的药物制剂包括自施用和由另一个人(例如，医生、护士、卫生保健工作者、朋友等)向受试者施用。
在某些实施例中，药物制剂可以以与希望结果相容的方式配制。药物制剂可以以方便的制剂施用。以下制剂实例仅是说明性的，并不打算限制本公开的范围。
在某些实施例中，药物制剂可以是通过直接压缩配制的植入物或小丸。例如，小丸制剂可以掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及活性成分。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。天然和合成树胶也是方便的，包括阿拉伯树胶、藻酸盐、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。小丸制剂可能需要润滑剂，以防止小丸和冲头粘在模具中。润滑剂可以选自诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和/或氢化植物油的光滑固体。通常，植入物或小丸的植入物或小丸硬度范围为约6Kg/N至约10Kg/N，优选约7Kg/N至约9Kg/N，最优选约8Kg/N，并且所有此类在此范围内的剂型在本文中明确提供。
通过将制剂压缩成固体剂型例如用于皮下施用的小丸形式的植入物，可以获得如本文所述的持续释放多相浓度模式。在已知可以获得此类雄激素剂和芳香酶抑制剂的释放模式后，鉴于本文提供的公开内容，本领域普通技术人员将能够在制剂中使用不同的成分，并根据本公开提供此类药物制剂。
在某些实施例中，可将植入物或小丸插入受试者骨盆的皮下脂肪、受试者乳房的皮下脂肪、受试者臀部的皮下脂肪、受试者腹部的皮下脂肪或其组合。在某些实施例中，可以将植入物或小丸插入受试者下腹壁的皮下脂肪中。在某些实施例中，可以将植入物或小丸插入受试者上臀区的皮下脂肪中。
如将理解的，雄激素剂和芳香酶抑制剂可以以不同于皮下施用的药物制剂形式提供，或者在同一制剂中一起或者在分开的制剂中以用于如本文所述的组合治疗，此类制剂包含一种或多种如上所述的合适的填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和/或药学上可接受的载体或赋形剂，或用于提供用于希望施用途径和/或用于获得一种或多种活性物的希望释放模式(例如持续释放多相释放模式)的药物制剂。
在某些实施例中，雄激素剂、芳香酶抑制剂或包含它们的组合的药物制剂可以以制品的形式提供，例如试剂盒，其包括在其中的活性成分或在合适的药物制剂中的活性成分，被包装以供分销。试剂盒还可包括在一种或多种公开方法中使用试剂盒组件的说明。说明可包括用于实践一种或多种公开方法的说明。因此，例如，试剂盒可包括在容器、包装或分配器中的药物制剂中的雄激素剂或芳香酶抑制剂以及用于施用于人类受试者的说明。说明还可包括令人满意的临床终点或可能发生的任何不良症状的标示，或食品和药物管理局要求用于人类的任何其他信息。
说明可以在“印刷品”上，例如，在试剂盒内的纸或纸板上，或在贴在试剂盒或包装材料上的标签上，或贴在含试剂盒组件的小瓶或管上。说明还可包含在计算机可读介质上，例如磁盘(软盘或硬盘)、光学CD(例如CD或DVD-ROM/RAM)、磁带、电子存储介质如RAM和ROM)以及这些的混合包括磁/光存储介质。
虽然本公开已经根据某些示例性实施例描述，以便于更好地理解了本公开，但是应当理解，可以在不脱离本文公开的原理的情况下进行各种修改。因此，本发明应当被理解为包括在其范围内的此类修改。
实例
实例1：单剂量试验以评价来自皮下睾酮和阿那曲唑植入物(80mg/4mg(T+Ai))的睾酮和阿那曲唑在妇女中的药代动力学
药代动力学分析在11名具有高乳房X线摄影乳房密度的健康志愿者的皮下睾酮80g和阿那曲唑4mg植入物上进行。该研究评价了阿那曲唑和睾酮两者的模式，并允许对该示例性植入物的药代动力学进行建模，以证明模式和已知存在过量芳香酶活性的终末器官药效学反应，即在具有高乳房X线摄影乳房密度的妇女的组织中的终末器官药效学反应。这是通过直接测量与乳房X线摄影乳房密度相关的乳房组织弹性来评价的。
进行小丸溶出的超声评价，以展示如何进行生殖激素的输入溶出综合分析，从而评价对下丘脑-垂体功能的潜在影响。
主要目标：
通过皮下植入评价单剂量T+Ai后睾酮的药代动力学特征。
通过皮下植入评价单剂量T+Ai后阿那曲唑的药代动力学特征。
次要目标
探讨剪切波超声评估的对乳房组织弹性的潜在影响。
植入物制备：睾酮-阿那曲唑小丸
通过将无菌的非微粒化睾酮、阿那曲唑和硬脂酸以80:4:2的比例压缩到5mm直径的圆柱形模具中来制备用于皮下插入的小丸。将小丸转移到用无菌棉绒覆盖的无菌5ml琥珀色小瓶中，并用橡胶塞和卷曲的铝制撕裂密封件密封。小瓶通过25KGy的伽马辐射灭菌。USP级非微粒化睾酮和阿那曲唑获自Azelis(Brookvale，NSW)。NF品质的硬脂酸获自Medisca(Mascot，NSW)。生产这些小丸的步骤概述如下：
1.通过机械方法混合滴定睾酮(非微粒化)、阿那曲唑和硬脂酸2小时。
2.充分混合滴定。
3.用压力机压缩小丸，产生的小丸硬度为8Kg/N。
4.将小丸储存在琥珀色玻璃5ml小瓶中，小丸加无菌棉绒垫。
5.在25KyG下将储存的小丸伽马灭菌。
6.正确标记小丸。
7.存放在阴凉干燥的地方(室温；20-25℃，66-78°F)。
方法
选择具有高乳房X线摄影乳房密度(MBD)的绝经前妇女进行研究。筛选成功后，参与者来到Wellend Clinic South Australia以进行给药。参与者将在其月经周期的黄体期给药，以避免卵泡期激素环境的高度变化。插入植入物后，进行持续三个月的PK血液采样。简而言之，在给药当天、第一周的每天、接下来四周的每周和最后八周的每第二周重复采样，总采样期为三个月。在评估的最后一天，即第85天完成评估后，试验结束。
为了确定所选的药代动力学(PK)采样方案是否提供了T+Ai血清/血浆浓度时间曲线的充分描述，在从前两名参与者收集第29天的血样后，分析样品的睾酮、二氢睾酮和阿那曲唑。通过添加一份血样(给药后6小时)修改了采样方案，并且没有调整现有时间点的时机。采样持续时间没有延长。
总之，在第1天给药后，在给药前(给药一小时内)和在第1、2、4、6、8和12小时采集血样。参与者在第2、3、4、5、8、15、22、29、43、57、71和85天的早上9点返回进行血样采集。
总共11名受试者被给药并包括在安全性分析集中。PK分析集中包括11名受试者。女性年龄在35至55岁，体重指数(BMI)范围为20-30kg/m2。参与者的人口统计数据如表1所示。
表1：参与者人口统计数据摘要(安全性分析集)
| 人口统计参数(单位) | 参与者数量 | 平均值 | 标准偏差 | 中值 | 最小值 | 最大值 |
| 性别(女性) | 11 | |||||
| 年龄(岁) | 11 | 41.5 | 3.7 | 40 | 37 | 49 |
| 体重(kg) | 11 | 67.87 | 10.27 | 64.9 | 50 | 83.4 |
| 高度(m) | 11 | 1.673 | 0.066 | 1.67 | 1.54 | 1.79 |
| BMI(kg/m<sup>2</sup>) | 11 | 24.14 | 2.26 | 23.4 | 20.8 | 27.4 |
| 种族(白种人) | 10 | |||||
| 种族(白种人/亚洲人) | 1 | |||||
| 种族(非西班牙裔或拉丁裔) | 11 |
PK结果
血浆阿那曲唑和血清睾酮的PK参数的总结见表2，并示于图1至图6。
表2：血浆阿那曲唑和血清睾酮PK参数总结
关于药代动力学，血浆阿那曲唑的中值Tmax为给药后2天(范围为1-3天)，平均Cmax＝5.30ng/mL，并且平均终末半衰期为14天。12周后，大多数参与者的浓度低于定量限(0.1ng/mL)。从T+Ai观察到的14天半衰期明显长于口服阿那曲唑规定的2天半衰期，证实了T+Ai产品充当持续释放制剂。由于该疗法的目标是减少插入部位(即，芳香酶水平为平均值的皮下脂肪，和在芳香酶水平高的组织中)T的芳香化，与治疗乳腺癌时(其中全身芳香酶抑制被寻求以最大化抗肿瘤作用)相比，给予最小有效剂量。阿那曲唑在过表达芳香酶的组织(如MCF7乳腺癌细胞系和JEG3人绒毛膜癌细胞系)中的IC50分别为3.62和5.66nM。因此，Cmax＝5.3ng/mL(18.07nM)将覆盖T的初始较高的Cmax＝4.1ng/mL并且随着T水平下降阿那曲唑处于持续较低水平。因此，在小丸中使用4mg阿那曲唑实现了足以抑制靶组织中的芳香酶的芳香酶IC50所需的浓度。相比之下，2mg的剂量是不够的。
对于血清睾酮，中值Tmax为给药后8小时(范围为6-12小时)，平均Cmax＝4.1ng/mL，与基线时的平均值0.2ng/mL相比。在2-3周出现第二个较低的峰值。与基线相比，参与者的睾酮在12周时持续增加，平均浓度为0.8ng/mL。在大多数样品中无法测量血清二氢睾酮，在具有可测量最大值的参与者中，Tmax为给药后2-3天。本实例表明皮下插入后的小丸显示出图案。
实例2：用于降低妇女MBD的睾酮和阿那曲唑联合疗法
本实例提供了关于所用睾酮和阿那曲唑联合疗法降低妇女乳房X线摄影乳房密度(MBD)的分析。该研究在Wellend Clinic(Burnside War Memorial Hospital,Adelaide,South Australia)进行。治疗干预的主要适应症是以下的一项或多项：围绝经期激素功能障碍，高MBD，这被认为是降低乳腺癌(BC)风险的一个因素。
652名患者均为女性，首次T+Ai植入时的平均年龄为52岁(范围为23至79岁)。
在89名患者(14％)中降低MBD/BC风险是治疗的主要指征，在334名患者(51％)中辅助有激素功能障碍，在177名患者(27％)中有两种指征。52名患者未提供主要指征。
注意到90名患者有BC史(14％的患者对BC史具有非缺失反应)。注意到20名患者的BC类型-14名患有原位型BC，6名患有侵袭型BC。
注意到222名患者(34％)有基于雌激素的伴随药物使用，其中大多数是局部药物形式(n＝192)。
在2017年7月数据截止时，365名患者(56％)仍在继续接受T+Ai疗法。注意到一名患者没有处置信息，而其余286名患者已停止T+Ai疗法。停止T+Ai疗法的最常见原因是失访(n＝123)，接着是受试者决定停止疗法(n＝46)、疗法费用(n＝30)、受试者感觉T+Ai疗法无效(n＝28)，以及初级保健医生建议患者T+Ai疗法已完成(n＝25)。
功效的测量
从乳房X线照片获得连续变量测量(包括MBD的％VBD和AVBD测量值)的汇总统计数据。由于没有为特定时间点安排乳房X线照片，因此对数据应用了访问窗口系统，以便为特定时间点提供特定数据值。选择的窗口如下：
六个月(第一次T+Ai植入后180天+/-60天)
一年(第一次T+AI植入后365天+/-180天)
两年(第一次T+AI植入后730天+/-180天)
三年(第一次T+AI植入后1095天+/-180天)
四年(第一次T+AI植入后1460天+/-180天)
药物剂量和与％VBD反应的关系
为了检查T+Ai干预对MBD(通过％VBD测量)的影响，考虑了在治疗开始之前和之后都有乳房X线照片的患者子集。对于该患者子集(n＝142)，在使用
PRO CMIXED的混合模型分析中，使用MBD的自基线变化作为结果测量。该程序允许个体患者在开始T+Ai治疗(重复测量分析)后贡献超过一个乳房X线照片，并检查数据之间的不同协方差模式的可能性。
从为分析提供的数据集中，使用以下独立(解释性)变量来检查它们对MBD变化的影响：
i.自第一次植入的天数
ii.基线％VBD MBD测量(最接近但不晚于第一次T+Ai植入的值)
iii.整个研究中的累积睾酮剂量(mg)(分层为<500mg、500mg至<700mg和700mg+)。
iv.整个研究中的累积阿那曲唑剂量(mg)(作为连续协变量)
v.第一次植入时的年龄(岁)
vi.机器类型(GE或Hologic机器)
vii.乳房X线照片的辐射剂量
viii.乳房X光照片的压缩压力
ix.乳腺癌史(是或否)
x.使用伴随雌激素药物(是或否)
xi.自第一次植入以来的天数与睾酮层累积剂量之间的相互作用项。
上面列出的最后一个相互作用项允许对每个睾酮剂量层进行不同的斜率拟合，以查看各层是否存在潜在差异。
SAS中使用以下语法来拟合模型：
proc mixed data＝mmg3；
class TESTO_GP SUBJIDC MMG_MACH_N BCA_HIST_N E2_USED_N；
model CHANGE_MMG_RESULT＝MMG_DAY BASE_MMG_RESULT TESTO_GP MMG_MACH_NBCA_HIST_N E2_USED_N SUM_ANAST MMG_RAD_DOSE_N MMG_COMP_PRES_N
MMG_DAY*TESTO_GP/ddfm＝kr cl s；
random INT MMG_DAY/subject＝SUBJIDC type＝un；
lsmeans TESTO_GP/at MMG_DAY＝365cl；
lsmeans TESTO_GP/at MMG_DAY＝730cl；
lsmeans TESTO_GP/at MMG_DAY＝1095cl；
lsmestimate TESTO_GP'Across all dose levels at 1 yr'1 1 1/divisor＝3at MMG_DAY＝365cl；
lsmestimate TESTO_GP'Across all dose levels at 2 yr'1 1 1/divisor＝3at MMG_DAY＝730cl；
lsmestimate TESTO_GP'Across all dose levels at 3 yr'1 1 1/divisor＝3at MMG_DAY＝1095cl；
format TESTO_GP testo.BCA_HIST_N E2_USED_N yesno.MMG_MACH_N machine；
run.
模型语句中的每个术语都代表上一个项目符号列表中的一个项目。随机语句用于说明随着时间的推移在每个患者内进行的重复测量。使用非结构化协方差结构，因为与
中的复合对称(CS)和自回归(AR1)选项相比时，它提供了略胜一筹的拟合。LSMEANS和LSMESTIMATE语句用于估计在1年、2年和3年时按睾酮剂量层划分的MBD的自基线的变化。表3显示了从模型中获得的参数估计。
注意到关于自第一次T+Ai植入的天数，以及自第一次T+Ai植入的天数与累积睾酮层之间的相互作用的统计学显著的发现。具体而言，注意到与<500mg的患者相比，累积睾酮剂量超过500mg的患者随着时间的推移MBD下降更多。累积阿那曲唑剂量也接近0.05(p＝0.06)的显著性水平，估计还表明累积阿那曲唑剂量越高，MBD减少越多。基线％VBD也是统计学显著的，基线分数越高，观察到的变化(％VBD减少)越大。
表3：MBD自基线的变化的SAS PROC MIXED模型估计
在1年、2年和3年，通过累积睾酮层估计MBD的％VBD测量自基线变化的最小二乘平均值。下面的表4显示了模型的结果。突出显示的行显示自基线的估计变化，其在统计上显著不同于零(p<0.05)。在1年、2年和3年估计％VBD自基线变化的最小二乘平均值分析。
表4：根据累积睾酮剂量和自第一次植入的时间估计的MBD自基线变化的最小二乘
| 累积睾酮剂量组 | 自第一次植入的时间 | 最小二乘平均值估计 | 下95％CI | 上95％CI | p-值 |
| <500mg | 1年 | -1.6085 | -2.8628 | -0.3542 | 0.0123 |
| <500mg | 2年 | -1.213 | -2.6838 | 0.2579 | 0.1053 |
| <500mg | 3年 | -0.8174 | -2.8829 | 1.248 | 0.4349 |
| 500至<700mg | 1年 | -1.1249 | -2.4165 | 0.1668 | 0.0872 |
| 500至<700mg | 2年 | -1.6916 | -3.0057 | -0.3775 | 0.0121 |
| 500至<700mg | 3年 | -2.2584 | -4.2275 | -0.2893 | 0.0251 |
| 700+mg | 1年 | -1.8688 | -3.6155 | -0.1222 | 0.0362 |
| 700+mg | 2年 | -2.3358 | -3.8817 | -0.7899 | 0.0034 |
| 700+mg | 3年 | -2.8028 | -4.6566 | -0.949 | 0.0035 |
AVBD测量的T+Ai降低MBD的功效
除了使用％VBD MBD测量进行的分析之外，还使用本实例中上面讨论的相同模型进行了补充分析，其中绝对体积乳房密度(AVBD)自基线的变化为因变量。对所用因变量列表的唯一其他更改是用基线AVBD替换基线％VBD。来自AVBD模型的最小二乘平均值估计显示在下表5中。同样，统计学显著的值显示在突出显示的行中。唯一显著的值是700mg+累积睾酮组中的值，在第一次T+Ai植入后两年和三年。两年和三年的AVBD自基线变化估计分别为-22cm3和-60cm3。
表5：根据累积睾酮剂量和自第一次植入的时间估计的AVBD自基线变化的最小二乘
| 累积睾酮剂量组 | 自第一次植入的时间 | 最小二乘平均值估计 | 下95％CI | 上95％CI | p-值 |
| <500mg | 1年 | -12.6001 | -25.7233 | 0.523 | 0.0597 |
| <500mg | 2年 | -11.2073 | -28.3175 | 5.9029 | 0.1975 |
| <500mg | 3年 | -9.8144 | -35.6603 | 16.0314 | 0.4537 |
| 500至<700mg | 1年 | 0.2747 | -12.2756 | 12.8251 | 0.9652 |
| 500至<700mg | 2年 | -4.1993 | -19.8209 | 11.4223 | 0.595 |
| 500至<700mg | 3年 | -8.6734 | -34.0633 | 16.7166 | 0.4985 |
| 700+mg | 1年 | -7.7803 | -26.2516 | 10.691 | 0.4052 |
| 700+mg | 2年 | -21.9964 | -39.4828 | -4.5101 | 0.0142 |
| 700+mg | 3年 | -36.2126 | -59.7196 | -12.7056 | 0.0029 |
功效结论
使用从142名在T+Ai治疗开始前和开始后均拍摄乳房X线照片的患者获得的乳房X线照片信息，在T+Ai疗法干预后，％VBD和AVBD的自基线MBD测量均有显著的统计学变化。
当通过％VBD测量MBD时，累积睾酮剂量为700mg+的患者，疗法开始后1年的估计变化为-1.87，疗法开始后2年的估计变化为-2.34，并且疗法开始后3年的估计变化为-2.82。对于累积睾酮剂量为500-<700mg的患者，疗法开始后1年的估计变化为1.12(p＝0.09)，疗法开始后2年的估计变化为-1.69，并且疗法开始后3年的估计变化为-2.26。
当通过AVBD测量MBD时，显著性值是在第一次T+Ai植入后2年和3年700mg+累积睾酮组中的值。在2年和3年时自基线AVBD的变化估计分别为-22cm3和-60cm3。
实例2中的大多数妇女接受了阿那曲唑的剂量为每次植入2mg。选择该剂量是为了尝试保持尽可能低的剂量以避免副作用。尽管这种给药的功效是有效的，但实例2表明在评估MBD的变化时，累积阿那曲唑给药是一个感兴趣的变量(p＝0.06)。较大的累积阿那曲唑剂量值与MBD中较大的自基线变化(自基线减少)相关。令人惊奇且出乎意料的是，实例1中所示的阿那曲唑的PK和PD表明，可以使用更大剂量的阿那曲唑(每个植入物4mg)，其实现功效并且还避免或最小化与本文公开的芳香酶抑制剂相关的副作用。
实例3：使用建模方法得到的阿那曲唑的药代动力学概况
本实例提供了使用建模方法分析阿那曲唑的药代动力学概况，以评价描述实例1中所述试验的吸收的最佳输入函数。表6列出了阿那曲唑和睾酮的采样时间表。在表6中指定的每个时间点通过静脉穿刺收集至少8mL的血样以用于血清睾酮/DHT和血浆阿那曲唑。图7A-B说明了阿那曲唑吸收率。这些图中的数据表示为平均值+/-标准偏差。图7A显示在对数刻度上的Y轴。图7B显示在线性刻度上的Y轴。使用总结在实例1的表2中的小丸吸收数据产生该数字。计算平均体积的自基线变化百分比，并根据以月计的时间绘制。图8A-B绘制了植入后的血浆阿那曲唑浓度。在图8A中，X轴上的数据以移植后的时间(小时)绘制。在图8B中，X轴在对数刻度上。在图8A-B中，空心圆圈等于观察到的数据，黑线等于PK曲线的中值，并且深灰色虚线等于定量下限(0.1ng/mL)。图9显示了植入后的观察频率。大约15％的数据低于定量下限(BLQ)。在给药前或植入后1000小时后观察BLQ浓度。
表6
在此实例中，使用群体建模方法来表征阿那曲唑的PK。将一室和二室模型拟合至该数据。测试了几种吸收模型，例如一级和零级、混合级以及转移室。基于统计标准(目标函数)以及诊断图的目视检查进行模型选择。图10显示了测试模型的流程图。图11显示了此实例中使用的最终结构模型。此实例说明拟合数据的最佳模型是具有由双输入描述的吸收的两室处置模型。在表观清除率(CL/F)、中央室表观分布容积(Vc/F)和一级吸收速率常数(KA)上包括受试者间变异性(BSV)。比例误差模型用于描述残留的无法解释的变异性(RUV)。
下表7提供了阿那曲唑的参数估计。除了Vc/F和表观室间清除率(Q/F)上的受试者间变异性项之外，以良好的精度(RSE<30％)估计参数，然而，鉴于可用数据，被认为是可以接受的。CL/F的模型估计值为1.77L/h，与实例1的表2中证明的NCA估计1.88L/h相当。
表7
图12A-B显示了群体和个体预测。图12A显示了群体预测。图12B显示了个体预测。浅灰色线表示身份线，并且深灰色线显示数据趋势(Loess平滑)。由于BLQ数据被删掉，所以预计图12B的趋势线会出现拖尾。总体而言，该模型以最小的偏差很好地预测了数据。群体预测浓度是典型患者的表现。个体预测浓度是后验Bayes/个体化预测。图13(ID:1-11)显示了观察到的和预测的阿那曲唑血浆浓度的单独图。以标定时间绘制数据。黑色虚线等于群体模型预测，灰色实线等于个体模型预测，并且圆圈等于个体观察数据。最终模型用于模拟数据集的1000次重复，以验证模型模拟特性。根据模拟数据计算中值附近的95％CI以及10th和90th预测区间。然后将观测数据的中值、10th和90th百分位数叠加在模拟数据上以验证模型。
图14显示了植入后阿那曲唑浓度的视觉预测检查(VPC)。VPC显示观察数据被来自模型的模拟数据很好地捕获。X轴和Y轴在对数刻度上。黑色虚线＝观察到的10th和90th百分位数，黑色实线＝观察到的中值，灰色阴影区域＝80％预测区间，浅灰色虚线＝定量下限。
图15A-B显示了一室对两室模型。图15A表示一级单室布置。图15B表示具有双输入的两室布置。单室模型的条件加权残差(CWRES)随时间的分布(图15A)显示在消除阶段存在错误指定。相比之下，两室模型(图15B)显示CWRES随时间的分布为均匀分布。
图16显示了来自几个不同输入模型对患者10的预测，所述模型包括：单一级输入(模型9)、同时一级和零级输入(模型10)、单零级输入(模型11)和双一级输入(模型151)。从图中可以明显看出，双一级输入以外的模型未能正确捕捉吸收的早期阶段。
总结
本分析表明，阿那曲唑PK遵循两室布置概况。双输入很好地描述了阿那曲唑的吸收曲线。其他输入模型未能正确捕捉吸收阶段。
实例4：乳房组织弹性
本实例着眼于在参加实施例1所述试验的受试者中通过剪切波超声评估的对乳房组织弹性的潜在影响。在第1、29、57和85天通过剪切波超声测量来测量乳房弹性。对每个乳房进行四次腺体组织弹性和脂肪组织弹性的测量。每种组织类型的8次测量的计算平均值是用于总结和分析乳房弹性的值。每个时间点的乳房弹性以及自基线变化的总结提供在表8中。表8表明乳房组织弹性随时间逐渐降低，腺体组织自基线降低28％，并且脂肪组织自基线降低32％。
表8
实例6：CD36的表达
患有自身免疫性炎性乳腺炎(AIM)的妇女的乳房组织具有高芳香酶和雌二醇，因此Treg的表达受到严重抑制。在患有AIM的妇女的乳房组织中诱导CD36可能导致组织特异性免疫抑制而不是全身免疫抑制。该实例表明通过用本文所述的雄激素剂与芳香酶抑制剂的组合治疗，CD36可以在正常乳房组织中表达。
从手术期间取得的3名围绝经期妇女切除正常乳房组织。将组织样品在冰上运送到实验室，切除和组织处理之间的最长时间为一小时。在补充有5ml 200mM谷氨酰胺(SAFCbiosciences,Kansas,USA)、5ml 100x抗生素/抗真菌药(Sigma,St Louis,MO,USA)、10μg/ml胰岛素(Sigma,St Louis,MO,USA)和10μg/ml氢化可的松(Sigma,St Louis,MO,USA)的培养基(无酚红RPMI；SAFC biosciences,Kansas,USA)中洗涤乳腺组织样品以去除多余的血液。
在4℃下将每个组织样品的代表性块立即在4％福尔马林的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中固定过夜，然后使用自动组织处理器(Sakura Tissue-Tek VIP,USA)和固体石蜡包埋脱水。苏木精和伊红(H&E)染色切片用于评估组织病理学。将剩余的新鲜组织切成小块(～3x3x1mm)，并且一式三份放在1cm3明胶海绵(Spongostan；Johnson&Johnson,Skipton,UK)上，将该海绵预先浸泡，然后一半浸没在24孔组织培养板(BD Biosciences,NJ,USA)中的含有10％葡聚糖包被炭处理胎牛血清(DCC-FCS)(SAFC biosciences,Kansas,USA)的处理培养基中。然后将组织样品在0.1％乙醇、5nM睾酮和25ng/ml阿那曲唑的媒介物中培养24小时。
对照脂肪组织的western印迹全细胞裂解物通过在裂解缓冲液(1％Triton X-100，50mM KCl，25mM HEPES，pH 7.8，10mg/ml亮抑酶肽，20mg/ml抑肽酶、125mM二硫苏糖醇和1mM苯甲基磺酰氟)中在48C超声处理制备，并在相同的western印迹上分析。将50mg总蛋白样品与50ml十二烷基硫酸钠(SDS)-巯基乙醇样品缓冲液混合，并煮沸10分钟，然后蛋白质在7.5％SDS凝胶上分离并转移到聚偏二氟乙烯膜。然后将膜用含0.5％Tween-20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5％脱脂牛奶在室温下封闭1小时，用在PBS中稀释的抗人CD36的抗体和在PBS中稀释的辣根过氧化物酶偶联的二抗(Jackson Immunoresearch)进行免疫印迹，然后用化学发光试剂(Amersham Bioscience,Buckinghamshire,England)检测。使用ImageMaster VDS和Image Quant Analysis Software(Amersham Pharmacia Biotech,HongKong)通过光密度测定法测量条带密度。获得了来自乳房制品的原始总蛋白质裂解物中CD36和β-肌动蛋白的相对蛋白质水平。CD36蛋白表达被标准化为β-肌动蛋白表达。免疫宿主产生含源自人CD36序列的合成肽的抗体，通过肽亲和色谱法纯化并使用对照肽确认。图17显示了基线和培养24小时后3个外植体样品中的western印迹分析CD36蛋白的结果。细胞裂解物用抗CD36的抗体进行免疫印迹。实验进行了两次，结果相似。数据相对于肌动蛋白表示。2尾学生t检验显示p＝0.00757的显著性。结果列于下表9中。
表9：Western印迹条带密度测量
| 患者数量 | 治疗前 | 治疗后 |
| 1 | 0.3235 | 0.9845 |
| 2 | 0.2135 | 1.0156 |
| 3 | 0.1478 | 0.4875 |
| 平均值 | 0.2283 | 0.8292 |
| SC | 0.0888 | 0.29634 |
增加CD36会增加成纤维细胞向脂肪细胞(脂肪)的转化。脂肪细胞(脂肪)是半流体，因而具有更大的弹性。本实例显示，在用雄激素剂睾酮与芳香酶抑制剂阿那曲唑的组合治疗后，正常乳房组织中的CD36显著增加。CD36表达增加与乳房硬度降低有关。如本文所述，本公开的某些实施例涉及使用雄激素剂和芳香酶抑制剂的联合疗法来增加CD36和降低乳房硬度。
以上证明在正常乳房组织中，睾酮和芳香酶抑制剂的组合在诱导CD36方面非常有效，如下面的Western蛋白质印迹所证明的，其显示CD36在很大程度上是由手术中收获并在外植体中生长的正常乳房组织的治疗诱发的。
实例7：特发性炎性巨乳症
如下所讨论的，根据本公开治疗四名患有与轻度至中度巨乳症相关的特发性炎性乳腺炎的患者。
患者1：42.03416971
就诊
一名38岁的脊椎按摩师，乳房迅速增大——“大小翻倍”，乳晕周围炎症，和持续剧烈疼痛历经2个月，对非处方镇痛药和NSAID没有反应，影响患者的工作能力。
发病前胸罩罩杯尺寸
患者的胸罩罩杯尺寸为32A，并且发病后无法佩戴胸罩。
既往病史
患者患有部分由口服避孕药控制的严重经前焦虑症，该患者在就诊前2年停止服用口服避孕药，规律的28天周期，2次怀孕和2次活产。严重的产后关节炎——未确诊——在1年后解决，未注意到异常血液参数。
发病前VAS疼痛量表：95mm
治疗
如实例1中所述的80mg睾酮和4mg阿那曲唑的皮下植入小丸持续3个月，重复另外两个3个月时段
结果
i.4周时VAS疼痛量表10mm
ii.4周时未检测到炎症
iii.纤维腺体组织降低71％
iv.乳房体积降低58％，回到发病前大小
v.完全逆转MRI上的极端背景实质增强，持续疗法停止后的3年
vi.无SAE
vii.BMI没有变化
治疗前和治疗后患者乳房的乳房X线照片如图19A所示，并且治疗前和治疗后3年的MRI图像如图19C所示。乳房体积和密度测量结果如图19B所示。
患者2：42.09761311
就诊
一名42岁的护士，乳房迅速增大——“非常硬”，弥漫性炎症，持续剧烈疼痛历经4个月，对非处方镇痛药和NSAID没有反应，影响工作和家庭生活-不能骑她的马。左边的乳房比右边的乳房大很多。
胸罩罩杯尺寸：发病前
患者的胸罩罩杯尺寸为36C，并且发病后无法佩戴胸罩，她整天佩戴运动胸罩，并且佩戴运动胸罩睡觉。
既往病史
规律的28天周期，2次怀孕和2次活产伴重度先兆子痫，产后抑郁，包括住院治疗，未注意到血液参数异常。
发病前VAS疼痛量表：100mm
治疗
80mg睾酮和4mg阿那曲唑的皮下植入小丸持续3个月，重复另外两个3个月时段。
结果
i.4周时VAS疼痛量表15mm
ii.4周时未检测到炎症
iii.纤维腺体组织降低41％
iv.乳房体积降低10％，回到发病前大小
v.无SAE
vi.BMI没有变化
vii.没有乳房成形术
治疗前和治疗后患者乳房的乳房X线照片如图20A所示。乳房体积和密度测量如图20B所示。
患者3：42.09761311
就诊
一位37岁的律师，乳房迅速增大——炎症，尤其在乳头周围，持续剧烈疼痛历经2个月，对非处方镇痛药和NSAID没有反应——影响工作和家庭生活。
胸罩罩杯尺寸
发病前34C，发病后无法佩戴胸罩，整天佩戴运动胸罩，并且佩戴运动胸罩睡觉
既往病史
规律的28天周期，没有怀孕，中度子宫内膜异位症，未注意到血液参数异常。
发病前VAS疼痛量表：100mm
治疗
如实例1中所述的80mg睾酮和4mg阿那曲唑的皮下植入小丸持续3个月，重复另外两个3个月时段。
结果
i.4周时VAS疼痛量表0mm
ii.4周时未检测到炎症
iii.纤维腺体组织降低52％
iv.乳房体积降低32％，回到发病前大小
v.无SAE
vi.BMI没有变化
vii.没有乳房成形术
治疗前和治疗后患者乳房的乳房X线照片如图21A所示。乳房体积和密度测量如图21B所示。
患者4：42.83593371
就诊
一名41岁的警察，乳房迅速增大——“非常硬”，弥漫性炎症和持续剧烈疼痛历经1个月，对非处方镇痛药和NSAID没有反应，影响患者工作和家庭生活——无法佩戴Kevlar防护套件。
胸罩罩杯尺寸
发病前36B，发病后无法佩戴胸罩，整天佩戴运动胸罩，并且佩戴运动胸罩睡觉
既往病史
规律的28天周期，没有怀孕，重度子宫内膜异位症，多次手术，未注意到血液参数异常。
发病前VAS疼痛量表：100mm
治疗
如实例1中所述的80mg睾酮和4mg阿那曲唑的皮下植入小丸持续3个月，重复另外两个3个月时段，乳房成形术，然后另外两个上述术后治疗3个月。
结果
i.4周时VAS疼痛量表0mm
ii.4周时未检测到炎症
iii.纤维腺体组织降低36％
iv.乳房体积降低23％，回到发病前大小
v.完全逆转MRI极端背景实质增强
vi.无SAE
vii.BMI没有变化
治疗前和治疗后患者乳房的MRI图像如图22A所示，并且治疗前和治疗后患者乳房的乳房X线摄影图像如图22B所示。乳房体积和密度测量如图22C所示。
实例8：自身免疫性炎性乳腺炎的治疗
患者：42.04033771
就诊
一名24岁的理疗师，乳房迅速增大——“极度疼痛”，弥漫性炎症和持续剧烈疼痛历经4个月——无法工作并且对以下情况没有反应：
i.非处方镇痛药和NSAID
ii.OCP
iii.口服黄体酮
iv.达那唑
v.LhRh激动剂
胸罩罩杯尺寸
发病前36B，增大至36EE
既往病史
产科/妇科病史包括不规则的28天周期-由于Zoladex引起的闭经，没有怀孕。未注意到血液参数异常。
发病前VAS疼痛量表：100mm
治疗
100mg睾酮和3mg阿那曲唑的皮下植入小丸持续3个月，进行乳房缩小成形术，然后进行另外两个上述术后治疗3个月。
结果
i.4周时VAS疼痛量表50mm
ii.4周时炎症显著下降
iii.乳房X线照片高密度和MRI极端背景实质增强逆转
iv.无SAE
v.BMI没有变化
vi.随后确诊为重症肌无力
治疗前患者乳房的乳房X线摄影图像如图23A所示。治疗后的MRI图像如图23B所示。
实例9：浆细胞性乳腺炎的治疗
浆细胞性乳腺炎是乳晕后乳导管的自身免疫性炎性破坏过程，导致多个瘘管，并且不可避免地导致毁容手术和高复发风险。除了具有显著局限性的手术外，对该病况没有已知的治疗。浆细胞性乳腺炎的实例是乳导管系统被分泌促炎细胞因子的炎性细胞侵袭。最近已经证明IL-6炎性通路在该炎性过程中至关重要，并且已被靶向作为针对治疗浆细胞性乳腺炎的潜在机制(Liu，2020)。已经证明，女性乳房具有对睾酮治疗在降低IL-6水平方面响应剧烈(降低53％)的细胞(Guhl，2012)。
一名43岁的在其他方面保持健康的妇女，在复合体的右侧乳头区域出现多处瘘管，起初对抗生素疗法没有反应，然后高剂量皮质类固醇和作为外科手术的全导管切除术仅获得了短期缓解。右侧乳头乳晕复合体周围有显著炎症，乳晕边缘4点钟位置有四个瘘管。在0至10cm的视觉模拟疼痛量表上测量到显著疼痛8。她开始T+AI疗法，并接受了80mg睾酮4mg阿那曲唑皮下植入物。在三周内，她的视觉模拟疼痛量表下降到3，并且乳晕周围发红也有所减退。插入三个相同浓度的植入物11个月后，瘘管形成完全消退，并且没有相关的疼痛。12个月后的随访显示没有疾病复发的证据。
实例10：肉芽肿性乳腺炎
由于炎症在乳腺小叶周围发生，所以肉芽肿性乳腺炎也称为肉芽肿性小叶性乳腺炎。它是乳房组织中自身免疫性炎性乳腺炎的一种表现，导致肉芽肿形成、炎症和瘘管形成。对这种病况没有已知的治愈方法，并且妇女经常接受多次手术和/或接受免疫抑制治疗。
一名32岁妇女在接受组织学证实的肉芽肿性乳腺炎治疗6个月后提出第二意见。她已被给予抗生素、皮质类固醇、甲氨蝶呤，并进行了手术以除去瘘管。正如2017年7月23日拍摄的MRI所证明的那样，所有这些都失败了，该MRI显示肉芽肿形成的多个区域和一个大的反应性腋窝淋巴结。
在2018年5月23日拍摄的第一次MRI和第二次MRI之间，她插入了三个如实例1中所述的睾酮80mg阿那曲唑4mg植入物。炎症迅速减轻，并且剩下的一个瘘管历经三个月时段愈合。压痛和乳房不适持续了五个月，然后慢慢消退。2018年5月23日的临床检查显示，之前的手术仅在乳房上留下了轻微的疤痕，但没有其他异常。2020年2月复查时，她仍没有患病。
治疗前患者乳房的乳房X线摄影图像如图24A所示。治疗后获得的MRI图像如图23B所示。
其他示例性非限制性实施例。
从描述所要求保护的主题的某些实施例的以下实例中，所要求保护的主题的进一步优点将变得显而易见。
A实例
1A.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
有效量的雄激素、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；
所述制剂在施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述受试者血清或血浆中的所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述雄激素具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中所述雄激素最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
2A.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
有效量的雄激素、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；
所述药物制剂被压制成小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述受试者血清或血浆中的所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述雄激素具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中所述雄激素最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
3A.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
有效量的雄激素、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；
所述制剂在施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述受试者血清或血浆中的所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述雄激素具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中所述雄激素最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中所述雄激素具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述雄激素的浓度；和
第四时间段，其中所述雄激素的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
4A.一种药物制剂，该药物制剂包含：
有效量的雄激素、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；
所述药物制剂被压制成小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述受试者血清或血浆中的所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述雄激素具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中所述雄激素最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中所述雄激素具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述雄激素的浓度；和
第四时间段，其中所述雄激素的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
5A.一种药物制剂，该药物制剂包含：
60mg至120mg睾酮或其酯，4mg至6mg芳香酶抑制剂和硬脂酸；
所述药物制剂被压制成直径为4.25mm至4.75mm和长度为4mm至7mm的小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述睾酮或其酯的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中所述睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
6A.一种药物制剂，该药物制剂包含：
60mg至120mg睾酮或其酯，4mg至6mg芳香酶抑制剂和硬脂酸；
所述药物制剂被压制成直径为4.25mm至4.75mm和长度为4mm至7mm的小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述睾酮或其酯的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中所述睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中所述睾酮或其酯具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述睾酮或其酯的浓度；和
第四时间段，其中所述睾酮或其酯的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
7A.实例1A、2A或5A的药物制剂，其中所述持续释放多相浓度模式进一步包括：
第三时间段，其中所述睾酮或其酯具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述睾酮或其酯的浓度；和
第四时间段，其中所述睾酮或其酯的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
8A.实例1A至7A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第一时间段期间，所述芳香酶抑制剂表现出一级释放。
9A.实例1A至8A中的一个或多个的药物制剂，
其中在所述第一时间段内，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
10A.实例1A至9A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第二时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
11A.实例1A至10A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第二时间段期间，所述睾酮或其酯不表现出零级释放。
12A.实例1A至11A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
13A.实例1A至12A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述睾酮或其酯不表现出零级释放。
14A.实例1A至13A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述芳香酶抑制剂表现出一级释放。
15A.实例1A至14A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述睾酮或其酯表现出一级释放。
16A.实例1A至15A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
17A.实例1A至16A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述睾酮或其酯不表现出零级释放。
18A.实例1A至17A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述芳香酶抑制剂表现出一级释放。
19A.实例1A至18A中的一个或多个的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述睾酮或其酯表现出一级释放。
20A.实例1A至19A中的一个或多个的药物制剂，其中所述第一时间段在所述雄激素之后立即结束，具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)。
21A.实例1A至20A中的一个或多个的药物制剂，其中所述第一时间段在5小时至14小时结束。
22A.实例1A至21A中的一个或多个的药物制剂，其中所述第一时间段在5.5小时至13小时结束。
23A.实例1A至22A中的一个或多个的药物制剂，其中所述第二时间段在所述芳香酶抑制剂具有其Tmax之后立即结束。
24A.实例1A至23A中的一个或多个的药物制剂，其中所述第二时间段在23小时至80小时结束。
25A.实例1A至24A中的一个或多个的药物制剂，其中所述药物制剂是植入物。
26A.实例1A至25A中的一个或多个的药物制剂，其中所述植入物是压缩小丸。
27A.实例1A至24A中的一项或多项的药物制剂，其中所述药物制剂是透皮贴剂。
28A.实例1A至25A中的一个或多个的药物制剂，其中将所述植入物皮下施用于受试者。
28A.实例1A至26A中的一个或多个的药物制剂，其中将所述压缩小丸皮下施用于受试者。
B实例
1B.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
约80mg睾酮或其酯、约4mg阿那曲唑和约2mg硬脂酸；
所述药物制剂被压制成直径为4.4mm至4.6mm和长度为4mm至7mm的小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述睾酮或其酯的血清浓度和所述阿那曲唑的血浆浓度所测量的；和
所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述阿那曲唑在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中所述睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述阿那曲唑具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中所述睾酮或其酯具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述阿那曲唑在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述睾酮或其酯的浓度；和
第四时间段，其中所述睾酮或其酯的血清浓度水平逐渐降低，并且所述阿那曲唑在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
虽然本文已经显示和描述了某些实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的的是此类实施例仅作为实例提供。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖在这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。
在某些实施例的上述描述中，为了清楚起见，已经使用了特定术语。然而，本公开并不旨在限于如此选择的特定术语，并且应当理解，每个特定术语包括以类似方式操作以实现类似技术目的的其他技术等同物。使用诸如“左”和“右”、“前”和“后”、“上”和“下”等的术语是为了方便起见以提供参考点，而不应被解释为限制性术语。
在本说明书中，“包含”一词应以其“开放”含义理解，即以“包括”的含义理解，因此不限于其“封闭”含义，即“仅由…组成”的含义。在出现时相应的含义应归属于相应的词“包含(comprise)”、“包含(comprised)”和“包含(comprises)”。
另外，以上仅描述了本发明的一些实施例，并且在不脱离所公开的实施例的范围和精神的情况下，可以对其进行更改、修改、添加和/或变化，这些实施例是示例性的而非限制性的。
应当理解，本发明不限于所公开的实施例，而是相反，旨在涵盖包括在本发明的精神和范围内的各种修改和等效布置。此外，上述各种实施例可以结合其他实施例来实现，例如，一个实施例的方面可以与另一实施例的方面结合以实现其他实施例。此外，任何给定组件的每个独立特征或部件可以构成附加实施例。
Claims (57)
1.一种药物制剂，所述药物制剂包括：
有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；
所述药物制剂被压制成小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素剂的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述受试者血清或血浆中的所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中所述雄激素剂最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
2.一种药物制剂，所述药物制剂包括：
有效量的雄激素剂、有效量的芳香酶抑制剂和结合剂；
所述药物制剂被压制成小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素剂的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述受试者血清或血浆中的所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中所述雄激素剂最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中所述雄激素剂具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述雄激素的浓度；和
第四时间段，其中所述雄激素剂的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中在所述第一时间段期间，所述芳香酶抑制剂表现出一级释放。
4.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中在所述第一时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中在所述第二时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中在所述第二时间段期间，所述雄激素剂不表现出零级释放。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述雄激素剂不表现出零级释放。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物制剂，其中所述持续释放多相浓度模式进一步包括：
第三时间段，其中所述雄激素剂具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述睾酮或其酯的浓度；和
第四时间段，其中所述雄激素剂的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中在所述第三时间段期间所述芳香酶抑制剂表现出一级释放。
11.根据权利要求9或10中任一项所述的药物制剂，其中在所述第三时间段期间，所述雄激素剂表现出一级释放。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述芳香酶抑制剂不表现出零级释放。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述雄激素剂不表现出零级释放。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述芳香酶抑制剂表现出一级释放。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的药物制剂，其中在所述第四时间段期间，所述雄激素剂表现出一级释放。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物制剂，其中所述第一时间段在所述雄激素剂具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)之后立即结束。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物制剂，其中所述第一时间段在5小时至14小时之间结束。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物制剂，其中所述第一时间段在5.5小时至13小时结束。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物制剂，其中所述第二时间段在所述芳香酶抑制剂具有其Tmax之后立即结束。
20.根据权利要求1至19中一项或多项所述的药物制剂，其中所述第二时间段在23小时至80小时结束。
21.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。
22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中所述雄激素剂选自由睾酮、甲基睾酮、脱氢表雄酮和十一酸睾酮组成的群组。
23.根据权利要求22所述的药物制剂，其中所述雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其用于皮下递送所述雄激素剂和所述芳香酶抑制剂。
25.一种药物制剂，所述药物制剂包括：
60mg至120mg睾酮或其酯，2mg至6mg芳香酶抑制剂和更优选4mg至6mg芳香酶抑制剂，和硬脂酸；
所述药物制剂被压制成直径为4.25mm至4.75mm和长度为4mm至7mm的小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述睾酮或其酯的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；和
第二时间段，其中所述睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度。
26.一种药物制剂，所述药物制剂包括：
60mg至120mg睾酮或其酯，2mg至6mg芳香酶抑制剂和更优选4mg至6mg芳香酶抑制剂，和硬脂酸；
所述药物制剂被压制成直径为4.25mm至4.75mm和长度为4mm至7mm的小丸；
所述小丸在皮下施用于受试者时提供了所述受试者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述睾酮或其酯的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的；和
所述持续释放多相浓度模式包括：
第一时间段，其中所述睾酮或其酯具有在血清中的第一峰值浓度(Tmax)并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度增加但低于其在血浆中的Tmax浓度；
第二时间段，其中所述睾酮或其酯最初具有降低的血清浓度水平然后具有增加的血清浓度水平并且所述芳香酶抑制剂具有其在血浆中的Tmax浓度；
第三时间段，其中所述睾酮或其酯具有低于Tmax的在血清中的第二峰值浓度，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中的浓度逐渐降低，并且在所述第三时间段内降至低于所述睾酮或其酯的浓度；和
第四时间段，其中所述睾酮或其酯的血清浓度水平逐渐降低，并且所述芳香酶抑制剂在血浆中浓度逐渐降低，并且两者的降低水平大致彼此相同。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物制剂，其中所述芳香酶抑制剂选自由阿那曲唑、依西美坦和来曲唑组成的群组。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物制剂，其中所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑。
29.一种用于预防或治疗患者的病况的方法，所述病况选自由以下组成的群组：高乳房X线摄影乳房密度、乳房疼痛、乳房僵硬、巨乳症、子宫内膜异位症、乳房炎症、男性乳房异常发育症和自身免疫性炎性乳房炎，以及乳房囊肿，所述方法包括向所述患者施用如权利要求1至28中任一项所定义的药物制剂。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的药物制剂在治疗患者的病况中的用途，所述病况选自选自以下的群组：高乳房X线摄影乳房密度、乳房疼痛、乳房僵硬、巨乳症、子宫内膜异位症、乳房炎症、男性乳房异常发育症、自身免疫性炎性乳房炎和乳房囊肿。
31.根据权利要求29所述的方法或根据权利要求30所述的用途，其中所述患者选自由围绝经期妇女、更年期妇女或绝经后妇女组成的群组。
32.一种用于预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的方法，包括向所述患者施用i)有效量的雄激素剂与ii)有效量的芳香酶抑制剂的组合。
33.根据权利要求32所述的方法，其中以相同的药物制剂或彼此不同的药物制剂向所述患者施用所述雄激素剂和所述芳香酶抑制剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中以相同的药物制剂向所述患者施用所述雄激素剂和所述芳香酶抑制剂。
35.根据权利要求33所述的方法，其中以彼此分开的药物制剂向所述患者施用所述雄激素剂和所述芳香酶抑制剂。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述药物制剂是持续释放药物制剂。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述药物制剂为固体剂型并且皮下递送至所述患者。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述药物制剂为小丸形式。
39.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中将所述雄激素剂和所述芳香酶抑制剂皮下递送至所述患者。
40.根据权利要求34所述的方法，其中所述药物制剂提供了所述患者血液中随时间的持续释放多相浓度模式，如通过所述雄激素的血清浓度和所述芳香酶抑制剂的血浆浓度所测量的。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述药物制剂是如权利要求1至40中任一项所定义的药物制剂。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性炎性乳腺炎选自由特发性炎性巨乳症、浆细胞性乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎和前述的组合组成的群组。
43.雄激素剂与有效量的芳香酶抑制剂的组合在制备用于预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的药物中的用途。
44.芳香酶抑制剂与有效量的雄激素剂的组合在制备用于预防或治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的药物中的用途。
45.药物制剂在治疗有此需要的患者的自身免疫性炎性乳腺炎的方法中的用途，包括以皮下小丸的形式向所述患者施用所述药物制剂，所述药物制剂包括：i)有效量的雄激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。
46.根据权利要求32至42中任一项所述的方法或根据权利要求43至45中任一项所述的用途，其中所述雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。
47.根据权利要求46所述的方法或用途，其中所述雄激素剂选自由睾酮、甲基睾酮、脱氢表雄酮和十一酸睾酮组成的群组。
48.根据权利要求47所述的方法或用途，其中所述雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。
49.根据权利要求32至42中任一项所述的方法或根据权利要求43至45中任一项所述的用途，其中所述芳香酶抑制剂选自由阿那曲唑、依西美坦和来曲唑组成的群组。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法或用途，其中所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑。
51.一种雄激素剂，其用于治疗患者的自身免疫性炎性乳腺炎的方法，其中所述方法包括向所述患者施用有效量的所述雄激素剂与有效量的芳香酶抑制剂的组合。
52.根据权利要求51所述的雄激素剂，其中所述雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。
53.根据权利要求52所述的雄激素剂，其中所述雄激素剂选自由睾酮、甲基睾酮、脱氢表雄酮和十一酸睾酮组成的群组。
54.根据权利要求52所述的雄激素剂或用途，其中所述雄激素剂是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的雄激素剂，其中所述芳香酶抑制剂选自由阿那曲唑、依西美坦和来曲唑组成的群组。
56.根据权利要求55所述的雄激素剂，其中所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑。
57.一种芳香酶抑制剂，其用于治疗患者的自身免疫性炎性乳腺炎的方法，其中所述方法包括向所述患者施用有效量的所述芳香酶抑制剂与有效量的雄激素剂的组合。
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-
2022
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