ES2321933T3 - Moduladores selectivos del receptor de androgeno y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Moduladores selectivos del receptor de androgeno y metodos de uso de los mismos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado mediante la estructura de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde X es un O, Z es NO 2, CN, COR, COOH ó CONR; Y es I, CF3, Br, Cl ó Sn(R)3; Q es halógeno, N(R) 2, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH 3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO 2 CH 3, NHSO 2R, OR, COR, OCOR, OSO 2R, SO 2R ó SR en donde R es un alquilo de C 1-C 4, un haloalquilo de C 1-C 4, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo; y en donde Q está en la posición para; R1 es CH3, CF3, CH2CH3 ó CF2CF3; y T es OH, OR, -NHCOCH 3, ó NHCOR en donde R es un alquilo de C 1-C 4, un haloalquilo de C 1-C 4, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo.

Description

Moduladores selectivos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de agentes dirigidos al receptor de andrógeno (ARTA) selectivos de tejido que demuestran la actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógeno. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos que son moduladores del receptor de andrógeno selectivos de tejido (SARM) que son útiles para la terapia hormonal masculina tal como terapia oral de reemplazo de testosterona, anticoncepción masculina, mantenimiento del deseo sexual en mujeres, tratamiento de cáncer de próstata, y diagnóstico por imagen de cáncer de próstata. Estos agentes también se administran a un sujeto para el tratamiento de sarcopenia, falta de libido sexual, osteoporosis, eritropoyesis, y fertilidad. Los agentes se pueden usar solos o en combinación con una progestina o un estrógeno.
Antecedentes de la invención
El receptor de andrógeno ("RA") es una proteína reguladora transcripcional activada por ligando que media la inducción del desarrollo y función sexuales masculinos a través de su actividad con andrógenos endógenos. Los andrógenos son generalmente conocidos como las hormonas sexuales masculinas. Sin embargo, los andrógenos también desempañan un papel fundamental en la fisiología y reproducción femeninas. Las hormonas androgénicas son esteroides que se producen en el cuerpo por los testículos y la corteza de la glándula suprarrenal, o se sintetizan en el laboratorio. Los esteroides androgénicos desempeñan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas tales como masa muscular y ósea, crecimiento de la próstata, espermatogénesis, y el patrón de pelo masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994). Los andrógenos esteroideos endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). La testosterona es el principal esteroide secretado por los testículos y es el andrógeno circulante principal encontrado en el plasma de hombres. La testosterona es convertida a DHT por la enzima 5-alfa-reductasa en muchos tejidos periféricos. Se piensa de esta manera que la DHT sirve como el mediador intracelular para la mayoría de acciones de los andrógenos (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Otros andrógenos esteroideos incluyen ésteres de testosterona, tal como los ésteres cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato, y decanoato, y otros andrógenos sintéticos tal como 7-metil-nortestosterona ("MENT") y su éster acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")). Debido a que el RA está implicado en el desarrollo y función sexuales masculinos, el RA es una posible diana para llevar a cabo la anticoncepción masculina u otras formas de terapia de remplazo hormonal. El RA también regula la función sexual femenina (es decir, libido), formación de hueso, y eritropoyesis.
El crecimiento de la población mundial y la conciencia social de la planificación familiar han estimulado una gran cantidad de investigación en anticoncepción. La anticoncepción es un tema difícil en cualquier circunstancia. Está cargada de estigma cultural y social, implicaciones religiosas, y desde luego, preocupaciones de salud significativas. Esta situación sólo empeora cuando el tema se centra en la anticoncepción masculina. A pesar de la disponibilidad de dispositivos de anticoncepción adecuados, históricamente, la sociedad ha mirado a las mujeres para que sean responsables de las decisiones de anticoncepción y sus consecuencias. Aunque las preocupaciones de salud sobre las enfermedades de transmisión sexual han hecho a los hombres más conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos sexuales seguros y responsables, con frecuencia las mujeres aún llevan el peso de la elección del anticonceptivo. Las mujeres tienen un número de elecciones, desde dispositivos mecánicos temporales tales como esponjas y diafragmas a dispositivos químicos temporales tales como espermicidas. Las mujeres también tienen a su disposición opciones más permanentes, tales como dispositivos físicos como DIU y capuchones cervicales así como tratamientos químicos más permanentes, tales como píldoras de control de la natalidad e implantes subcutáneos. Sin embargo, hasta ahora, las únicas opciones disponibles para los hombres incluyen el uso de condones o una vasectomía. Muchos hombres, sin embargo, no son partidarios del uso de condones debido a la reducida sensibilidad sexual, la interrupción de la espontaneidad sexual, y la posibilidad significativa de embarazo producida por la rotura o mal uso. Tampoco se apoyan las vasectomías. Si estuvieran disponibles métodos de control de la natalidad más convenientes para hombres, particularmente métodos a largo plazo que no requirieran actividad preparatoria inmediatamente antes del acto sexual, tales métodos podrían aumentar significativamente la posibilidad de que los hombres tomaran más responsabilidad en la anticoncepción.
La administración de esteroides sexuales masculinos (por ejemplo, testosterona y sus derivados) se ha mostrado particularmente prometedora a este respecto debido a las propiedades combinadas de supresión de gonadotropina y sustituyente de andrógeno de estos compuestos (Steinberg et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive", Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977)). La administración crónica de altas dosis de testosterona suprime completamente la producción de espermatozoides (azoospermia) o la reduce a un nivel muy bajo (oligospermia). El grado se supresión espermatogénica necesaria para producir infertilidad no se conoce con precisión. Sin embargo, un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud mostró que inyecciones intramusculares semanales de enantato de testosterona producían azoospermia u oligospermia fuerte (es decir, menos de 3 millones de espermatozoides por ml) e infertilidad en el 98% de los hombres que recibían la terapia (Grupo de Trabajo de la Organización Mundial de la Salud sobre Métodos de Regulación de la Fertilidad Masculina, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertilily and Sterility 65:821-29 (1996)).
Se han desarrollado una variedad de ésteres de testosterona que se absorben más lentamente tras la inyección intramuscular y, de esta manera, producen un efecto androgénico mayor. El enantato de testosterona es el más ampliamente usado de estos ésteres. Aunque el enantato de testosterona ha sido valioso en términos de establecer la viabilidad de agentes hormonales para la anticoncepción masculina, tiene varios inconvenientes, incluyendo la necesidad de inyecciones semanales y la presencia de niveles máximos suprafisiológicos de testosterona inmediatamente después de la inyección intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)).
Los ligandos esteroideos que se unen al RA y actúan como andrógenos (por ejemplo, enantato de testosterona) o como antiandrógenos (por ejemplo, acetato de ciproterona) se conocen desde hace muchos años y se usan de forma clínica (Wu, 1998). Aunque los antiandrógenos no esteroideos están en uso clínico para cáncer de próstata dependiente de hormonas, no se han descrito andrógenos no esteroideos. Por este motivo, la investigación en anticonceptivos masculinos se ha enfocado solamente sobre los compuestos esteroideos.
EP-A 0 253 503 se refiere a nuevos derivados amida y más en particular se refiere a nuevas acilanilidas que poseen propiedades antiandrogénicas.
WO 98/53826 divulga compuestos agonistas no esteroideos y su uso en terapia hormonal masculina. Más en particular, se refiere a un agonista no esteroideo para el receptor de andrógeno y su uso en terapia hormonal masculina. Se refiere además a un método de producir el compuesto agonista no esteroideo, una composición que contiene el compuesto agonista no esteroideo, y métodos de unión a un receptor de andrógeno, suprimiendo la espermatogénesis y proporcionando terapia hormonal para afecciones dependientes de andrógeno.
EP 0 100 172 está relacionado con nuevos derivados amida y más en particular tiene que ver con nuevas acilanilidas que poseen propiedades antiandrogénicas.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona una clase nueva de agentes dirigidos al receptor de andrógeno (ARTA) selectivos de tejido. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos que son moduladores del receptor de andrógeno selectivos de tejido (SARM), que son útiles para la terapia oral de reemplazo de testosterona, anticoncepción masculina, mantenimiento del deseo sexual en mujeres, osteoporosis, tratamiento de cáncer de próstata, y diagnóstico por imagen de cáncer de próstata. Estos agentes tienen una actividad in vivo inesperada y selectiva de tejido para una actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroideo para el RA. Estos agentes actúan selectivamente como agonistas parciales en algunos tejidos, mientras que actúan como agonistas totales en otros tejidos, proporcionando un medio nuevo e inesperado para obtener efectos androgénicos o anabólicos selectivos de tejido. Estos agentes pueden ser activos solos o en combinación con progestinas o estrógenos. La invención proporciona además una clase nueva de compuestos. La invención proporciona además composiciones que contienen estos compuestos y métodos de unión a un RA, modulación de la espermatogénesis, formación y/o resorción de hueso, tratamiento y diagnóstico por imagen de cáncer de próstata, y proporcionan terapia hormonal para afecciones dependientes de andrógeno.
La presente invención se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula I:
1
en donde X es un O,
Z es NO_{2}, CN, COR, COOH ó CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl ó Sn (R)_{3};
Q es halógeno, N(R)_{2}, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH_{3}, NHCSCF_{3}, NHCSR, NHSO_{2}
CH_{3}, NHSO_{2}R, OR, COR, OCOR, OSO_{2}R, ó SR;
en donde R es un alquilo de C_{1}-C_{4}, un haloalquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo;
y en donde Q está en la posición para;
R_{1} es CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3} ó CF_{2}CF_{3}; y
T es OH, OR, -NHCOCH_{3} ó NHCOR en donde R es un alquilo de C_{1}-C_{4}, un haloalquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo.
La presente invención también se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula IV:
2
La presente invención también se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula V:
3
La presente invención también se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula VI:
4
La presente invención también se refiere a un método de unión de un compuesto modulador selectivo de receptor de andrógeno a un receptor de andrógeno, que incluye poner en contacto el receptor de andrógeno in vitro con el compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para unir el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno al receptor de andrógeno. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en modular la espermatogénesis en un sujeto, en donde un receptor de andrógeno del sujeto se va a poner en contacto con un compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para aumentar o disminuir la producción de espermatozoides. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
La presente invención también se refiere a un compuesto para su uso en terapia hormonal, en donde un receptor de andrógeno del sujeto se va a poner en contacto con un compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para unir el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno al receptor de andrógeno y llevar a cabo un cambio en una afección dependiente de andrógeno. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
La presente invención también se refiere a un compuesto para el tratamiento de un sujeto que tiene una afección relacionada con hormonas en donde un receptor de andrógeno de dicho sujeto se va a poner en contacto con un compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para unir el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno al receptor de andrógeno y llevar a cabo un cambio en una afección dependiente de andrógeno. En una forma de realización, el compuesto es selectivo para el receptor de andrógeno o testosterona. La presente invención también se refiere a la administración oral del compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
La presente invención también se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene un estado de enfermedad de atrofia muscular progresiva crónica en donde un receptor de andrógeno de dicho sujeto se va a poner en contacto con un compuesto como se ha descrito aquí en condiciones eficaces para unir el compuesto al receptor de andrógeno y realizar un cambio en una afección dependiente de andrógeno. En una forma de realización, el compuesto es selectivo para el receptor de andrógeno o testosterona. La presente invención también se refiere a la administración oral del compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Como se define aquí, la enfermedad de "atrofia muscular progresiva crónica" significa
La presente invención también se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de sujeto que tiene cáncer de próstata en donde se va a administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, el compuesto es selectivo para el receptor de andrógeno o testosterona. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
La presente invención también se refiere a composiciones y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención solo o en combinación con una progestina o un estrógeno y un soporte, diluyente o sal adecuados. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Aún otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir un compuesto de la presente invención. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
La presente invención se refiere además a un método de determinar la presencia de un compuesto de la presente invención en una muestra. El método comprende los pasos de obtener la muestra, y detectar el compuesto en la muestra, determinando de esta manera la presencia del compuesto en la muestra. En una forma de realización, la muestra es una muestra de suero sanguíneo, plasma, orina, o saliva. En otra forma de realización, el paso de detección comprende medir la absorbancia del compuesto. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Los nuevos compuestos de la presente invención, bien solos o como una composición, son útiles en hombres y mujeres para el tratamiento de una variedad de afecciones relacionadas con hormonas, tales como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoyesis, función eréctil, falta de libido, osteoporosis y fertilidad. Además, los compuestos son útiles para la terapia oral de remplazo de testosterona, tratamiento de cáncer de próstata, diagnóstico por imagen de cáncer de próstata, y mantenimiento del deseo sexual en mujeres. Los agentes se pueden usar solos o en combinación con una progestina o un estrógeno. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Los compuestos de la presente invención ofrecen un avance significativo sobre el tratamiento con andrógenos esteroideos porque se ha mostrado que los compuestos de la presente invención in vivo tienen una actividad androgénica y anabólica selectiva de tejido de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógeno. Además, no van acompañados de efectos secundarios graves, labilidad al metabolismo oxidativo, modos de administración inconvenientes, o altos costes y aún tienen las ventajas de la biodisponibilidad oral, falta de reactividad cruzada con otros receptores de esteroides, y vidas medias biológicas largas. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se entenderá y apreciará más completamente a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto las figuras adjuntas en las que:
Figura 1: Actividad androgénica y anabólica del compuesto de referencia VII en ratas. Las ratas se dejaron sin tratar (control intacto), se castraron (control castrado), se trataron con propionato de testosterona (PT) o se trataron con el compuesto de referencia VII, y se determinó la ganancia de peso corporal así como el peso de tejidos que responden a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano).
Figura 2: Actividad androgénica y anabólica del compuesto de referencia VII en ratas. Las ratas se dejaron sin tratar (control intacto), se castraron (control castrado), se trataron con propionato de testosterona (PT) 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 y 1,0 mg/día, o se trataron con el compuesto de referencia VII 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 y 1,0 mg/día, y se determinó el peso de tejidos que responden a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano).
Figura 3: Actividad androgénica y anabólica del compuesto IV en ratas. Las ratas se dejaron sin tratar (control intacto), se castraron (control castrado), se trataron con propionato de testosterona (PT) 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 y 1,0 mg/día, o se trataron con el compuesto IV 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 y 1,0 mg/día, y se determinó el peso de tejidos que responden a andrógeno (próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano).
Figura 4: Perfiles medios concentración en plasma-tiempo del compuesto de referencia VII en perros beagle después de administración IV a 3 y 10 mg/kg.
Figura 5: Perfiles medios concentración en plasma-tiempo del compuesto de referencia VII en perros beagle después de administración por VO como solución a 10 mg/kg.
Figura 6: Perfiles medios de concentración en plasma-tiempo del compuesto de referencia VII en perros beagle después de administración IV como cápsulas a mg/kg.
Figura 7: Efectos del compuesto IV y el compuesto de referencia VII en los niveles de LH.
Figura 8: Efectos del compuesto IV y el compuesto de referencia VII en los niveles de FSH.
Figura 9: Esquema de síntesis del compuesto de referencia VII.
Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona una nueva clase de agentes dirigidos al receptor de andrógeno (ARTA). Los agentes definen una nueva subclase de compuestos que son moduladores del receptor de andrógeno selectivos de tejido (SARM) que son útiles para la terapia oral de remplazo de testosterona, anticoncepción masculina, mantenimiento del deseo sexual en mujeres, tratamiento del cáncer de próstata y diagnóstico por imagen de cáncer de próstata. Estos agentes tienen una actividad inesperada in vivo selectiva de tejido para una actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógeno. Estos agentes pueden ser activos solos o en combinación con progestinas o estrógenos. La invención proporciona además una nueva clase de compuestos. La invención proporciona además composiciones que contienen estos compuestos y métodos de unión a un receptor de andrógeno, modulación de la espermatogénesis, tratamiento y diagnóstico por imagen de cáncer de próstata, y proporcionan terapia hormonal para afecciones dependientes de andrógeno.
Los compuestos descritos aquí, definen una nueva clase de moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARMS) que demuestran efectos anabólicos potentes (por ejemplo, crecimiento muscular) con menos actividad androgénica (por ejemplo, crecimiento prostático). Esta nueva clase de fármacos tiene varias ventajas sobre los andrógenos no selectivos, incluyendo potenciales aplicaciones terapéuticas en hombres y mujeres para la modulación de la fertilidad, eritropoyesis, osteoporosis, libido sexual y en hombres con o con alto riesgo de cáncer de próstata. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Además, en una forma de realización los compuestos tienen actividad farmacológica específica de tejido. Como se demuestra en la figura 7 y la 8, el compuesto de referencia VII no suprime los niveles de LH a dosis que son capaces de provocar la máxima estimulación del crecimiento del músculo elevador del ano y no suprime los niveles de FSH a dosis que son capaces de provocar la máxima estimulación del crecimiento del músculo elevador del ano.
La presente invención se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula I:
5
en donde X es un O,
Z es NO_{2}, CN, COR, COOH ó CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl ó Sn(R)_{3};
Q es halógeno, N(R)_{2}, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH_{3}, NHCSCF_{3}, NHCSR, NHSO_{2}
CH_{3}, NHSO_{2}R, OR, COR, OCOR, OSO_{2}R, ó SR; en donde R es un alquilo de C_{1}-C_{4}, un haloalquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo;
y en donde Q está en la posición para;
R_{1} es CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3} ó CF_{2}CF_{3}; y
T es OH, OR, -NHCOCH_{3} ó NHCOR en donde R es un alquilo de C_{1}-C_{4}, un haloalquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo.
La presente invención también se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula IV:
6
La presente invención también se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula V:
7
La presente invención también se refiere a un compuesto representado mediante la estructura de fórmula VI:
8
Como se usa aquí, los receptores para moléculas extracelulares de señalización se refieren de forma colectiva como "receptores celulares de señalización". Muchos receptores celulares de señalización son proteínas transmembrana sobre una superficie celular; cuando se unen a una molécula extracelular de señalización (es decir, un ligando), se activan de modo que generan una cascada de señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula. Por el contrario, en algunos casos, los receptores están en el interior de la célula y el ligando de señalización tiene que entrar en la célula para activarlos; estas moléculas de señalización por lo tanto deben ser lo suficientemente pequeñas e hidrofóbicas para difundir a través de la membrana plasmática de la célula. Como se usa aquí, a estos receptores se hace referencia de forma colectiva como "receptores intracelulares de señalización celular".
Las hormonas esteroides son un ejemplo de moléculas hidrofóbicas pequeñas que difunden directamente a través o son transportadas a través de la membrana plasmática de las células diana y se unen a receptores intracelulares de señalización celular. Estos receptores están estructuralmente relacionados y constituyen la superfamilia de receptores intracelulares (o superfamilia de receptores de hormonas esteroides). Los receptores de hormonas esteroides incluyen receptores de progesterona, receptores de estrógeno, receptores de andrógeno, receptores de glucocorticoides, y mineralocorticoides, y numerosos receptores huérfanos. La presente invención se dirige particularmente a receptores de andrógeno y todas sus isoformas.
Además de la unión del ligando a los receptores, los receptores se pueden bloquear para prevenir la unión de ligandos. Cuando una sustancia se une a un receptor, la estructura tridimensional de la sustancia encaja en un espacio creado por la estructura tridimensional del receptor en una configuración de rótula esférica (bola y cavidad).
Cuanto mejor encaje la bola en la cavidad, más fuertemente unido se mantiene. Este fenómeno se denomina afinidad. Si la afinidad de una sustancia es lo suficientemente alta, competirá con la hormona y se unirá al sitio de unión con más frecuencia. La unión del ligando también puede producir reclutamiento selectivo de tejido de otras proteínas importantes para transducir la señal. Estas proteínas se conocen como coactivadores y correpresor, participan en la transducción de señales, y se pueden inducir o inhibir de forma selectiva por la unión del ligando. Una vez unido, la señal se puede enviar por medio del receptor a las células haciendo que la célula responda en alguna manera. Esto se denomina activación. En la activación, el receptor activado regula directamente la transcripción de genes específicos. Pero la sustancia y el receptor pueden tener ciertos atributos, diferentes de la afinidad, que activan la célula. Se pueden formar enlaces químicos entre átomos de la sustancia y los átomos de los receptores. En algunos casos, esto produce un cambio en la configuración del receptor, que es suficiente para iniciar el proceso de activación (denominado transducción de señales). Como resultado, se pueden producir sustancias que se unan a receptores y los activen (denominados agonistas del receptor) o los inactiven (denominados antagonistas del receptor).
La presente invención se dirige a compuestos que son compuestos agonistas, y por lo tanto, son útiles en la unión a y la activación de receptores de hormonas esteroideas. Los compuestos son no esteroideos. Preferiblemente, el compuesto agonista de la presente invención es un agonista que se une al receptor de andrógeno. Preferiblemente, el compuesto tiene alta afinidad por el receptor de andrógeno. El compuesto se puede unir al receptor de andrógeno de forma reversible o irreversible. El compuesto de la presente invención puede contener un grupo funcional (marcaje de afinidad) que permite la alquilación del receptor de andrógeno (es decir, formación de enlace covalente). De esta manera, en este caso, el compuesto se une de forma irreversible al receptor y, según esto, no puede ser desplazado por un esteroide, tal como los ligandos endógenos dihidrotestosterona y testosterona. Es preferible, sin embargo, que los compuestos de la presente invención se unan de forma reversible al receptor de andrógeno.
Según un aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención se unen a un receptor de andrógeno, en donde el receptor se va a poner en contacto con un compuesto en condiciones eficaces para producir que el compuesto se una al receptor de andrógeno. La unión de los compuestos al receptor de andrógeno permite que los compuestos de la presente invención sean útiles en hombres y mujeres en un número de terapias hormonales. Los compuestos agonistas se unen y activan el receptor de andrógeno. La unión del compuesto agonista es reversible o irreversible, preferiblemente reversible.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso en la modulación de la espermatogénesis, en donde se va a poner en contacto un receptor de andrógeno de un paciente con un compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para que el compuesto se una al receptor de andrógeno y aumente o disminuya la producción de espermatozoides.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso en terapia hormonal en un paciente (por ejemplo que padece una afección dependiente de andrógeno), en donde se va a poner en contacto un receptor de andrógeno de un paciente con un compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para que el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno se una al receptor de andrógeno y se produzca un cambio en una afección dependiente de andrógeno. Las afecciones dependientes de andrógeno que se pueden tratar según la presente invención incluyen aquellas afecciones asociadas con el envejecimiento, tales como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoyesis, osteoporosis, y cualquier otra afección que se determine posteriormente que es dependiente de niveles bajos de andrógeno (por ejemplo, testosterona). En una forma de realización, el compuesto modulador selectivo de receptor de andrógeno se administra solo. En otra forma de realización, el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógeno se administra en combinación con progestina. En aún otra forma de realización, el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno se administra en combinación con estrógeno.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer de próstata, en donde se va administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En una forma de realización, el compuesto es selectivo para el receptor de andrógeno o testosterona.
La presente invención también se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene un estado de enfermedad de atrofia muscular progresiva crónica, en donde se va a poner en contacto un receptor de andrógeno de dicho sujeto con un compuesto de la presente invención en condiciones eficaces para que el compuesto se una al receptor de andrógeno y produzca un cambio en una afección dependiente de andrógeno. En una forma de realización, el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno es selectivo para el receptor de andrógeno o testosterona. La presente invención también se refiere a la administración oral del compuesto. En una forma de realización el compuesto es el compuesto I. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto IV. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto V. En otra forma de realización el compuesto es el compuesto VI.
Los compuestos de la presente invención tienen un centro asimétrico y pueden ser un isómero R ó S, o una mezcla de ambos. En una forma de realización, los compuestos son mezclas racémicas de los enantiómeros R y S. En otra forma de realización, los compuestos son enantiómeros R sustancialmente puros. En otra forma de realización, los compuestos son enantiómeros S sustancialmente puros. "Sustancialmente puro" se define aquí como mayor de alrededor del 95% de predominio de un isómero. Donde los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de uso en la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, tal como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.
Como se usa aquí, "composición farmacéutica" significa cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente invención, junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o soportes adecuados. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí se refiere a esa cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una afección y pauta de administración determinadas. Tales composiciones son líquidas o liofilizadas o formulaciones secas de otra manera e incluyen diluyentes de varios contenidos de tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica, aditivos tal como albúmina o gelatina para prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias de carga o modificadores de la tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), unión covalente de polímeros tal como polietilenglicol a la proteína, formación de complejos con iones metálicos, o incorporación del material en o sobre preparaciones en partículas de compuestos poliméricos tal como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o en liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, fantasmas de eritrocitos, o esferoplastos. Tales composiciones tendrán influencia en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo, y velocidad de depuración in vivo. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites).
También están comprendidas por la invención composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas). Otras formas de realización de las composiciones de la invención incorporan formas en partículas, recubrimientos protectores, inhibidores de proteasas o potenciadores de penetración para varias vías de administración, incluyendo parenteral, pulmonar, nasal y oral. En una forma de realización la composición farmacéutica se administra por vía parenteral, paracancerosa, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal e intratumoral.
Además, como se usa aquí los "soportes farmacéuticamente aceptables" son bien conocidos para los expertos en la materia e incluyen, pero no están limitados a, tampón fosfato 0,01-0,1 M y preferiblemente 0,05 M o solución salina al 0,8%. Además, tales soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Los soportes acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyendo solución salina y medios tamponados.
Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer con lactato o aceites no volátiles. Los vehículos intravenosos incluyen regeneradores de líquidos y nutrientes, regeneradores de electrolitos tales como los basados en dextrosa de Ringer y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, agentes antimicrobianos, antioxidantes y colantes, gases inertes y similares.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). También están comprendidas por la invención composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a anticuerpos dirigidos contra receptores, ligandos o antígenos específicos de tejido o acoplados a ligandos de receptores específicos de tejido.
Otras formas de realización de las composiciones de la invención incorporan formas en partículas, recubrimientos protectores, inhibidores de proteasas o potenciadores de penetración para varias vías de administración, incluyendo parenteral, pulmonar, nasal y oral.
Se sabe que los compuestos modificados mediante unión covalente de polímeros solubles en agua tal como polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o poliprolina muestran vidas medias en sangre sustancialmente más largas tras inyección intravenosa que los compuestos correspondientes no modificados (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; y Katre et al., 1987). Tales modificaciones también pueden aumentar la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar agregación, aumentar la estabilidad física y química del compuesto, y reducir mucho la inmunogenicidad y reactividad del compuesto. Como resultado, se puede alcanzar la actividad biológica in vivo deseada mediante la administración de tales aductos polímero-compuesto con menos frecuencia o a dosis más bajas que con los compuestos no modificados.
En aún otra forma de realización, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente se puede administrar usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otros modos de administración. En una forma de realización, se puede usar una bomba (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). En otra forma de realización, se pueden usar materiales poliméricos. En aún otra forma de realización, se puede colocar un sistema de liberación controlada en proximidad a la diana terapéutica, es decir, el cerebro, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Preferiblemente, se introduce un dispositivo de liberación controlada en un sujeto en proximidad al sitio de activación inmune inapropiada o un tumor. Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990).
La preparación farmacéutica puede comprender el modulador selectivo del receptor de andrógeno solo, o puede incluir además un soporte farmacéuticamente aceptable, y puede estar en forma sólida o líquida tal como comprimidos, polvos, cápsulas, pellas, soluciones, suspensiones, elixires, emulsiones, geles, cremas, o supositorios, incluyendo supositorios rectales y uretrales. Los soportes farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos, y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contiene el modulador selectivo del receptor de andrógeno se puede administrar a un sujeto mediante, por ejemplo, implantación subcutánea de una pella; en una forma de realización adicional, la pella proporciona la liberación controlada del modulador selectivo del receptor de andrógeno a lo largo un periodo de tiempo. La preparación también se puede administrar mediante inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, administración oral de una preparación líquida o sólida, o mediante aplicación tópica. La administración se puede llevar a cabo mediante el uso de un supositorio rectal o un supositorio uretral.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos de disolución, mezcla, granulación o formación de comprimidos. Para la administración oral, los moduladores selectivos del receptor de andrógeno o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y similares, se mezclan con los aditivos de costumbre para este fin, tales como vehículos, estabilizantes, o diluyentes inertes, y se convierten mediante métodos acostumbrados en una forma adecuada para la administración, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcohólicas u oleaginosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son bases convencionales de comprimidos tal como lactosa, sacarosa, o almidón de maíz en combinación con aglutinantes tal como goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, o con agentes desintegrantes tal como almidón de maíz, fécula de patata, ácido algínico, o con un lubricante como el ácido esteárico o estearato de magnesio.
Los ejemplos de vehículos o solventes oleaginosos adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones se pueden llevar a cabo tanto como gránulos secos como húmedos. Para la administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular), los agentes SARM o los agentes agonistas no esteroideos o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y similares se convierten en una solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias acostumbradas y adecuadas para este fin, por ejemplo solubilizantes u otros auxiliares. Ejemplos son: líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un agente tensoactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los aceites ilustrativos son aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, o aceite mineral. En general, agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionadas de azúcares, y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicol son soportes líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables.
La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo está bien entendida en la técnica. Típicamente, tales composiciones se preparan como aerosoles del polipéptido administrados en la nasofaringe o como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas, sin embargo, también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución en, o suspensión en, líquido antes de la inyección. La preparación también puede ser emulsionada. El principio terapéuticamente activo con frecuencia se mezcla con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el principio activo. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol, o similares y combinaciones de los mismos.
Además, si se desea, las composiciones pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares tal como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH, que aumentan la eficacia de los principios activos.
Se puede formular un componente activo en la composición como formas neutralizadas de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición ácida (formadas con los grupo amino libres de la molécula del polipéptido o anticuerpo), que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico, o tales ácidos orgánicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas de los grupos carboxilo libre también pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y tales bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, y similares.
Para la administración tópica a superficies corporales usando, por ejemplo, cremas, geles, gotas, y similares, los compuestos o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y similares se preparan y se aplican como soluciones, suspensiones, o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un soporte farmacéutico.
En otra forma de realización, el principio activo se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver en general ibid).
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácida, que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución de un compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
La presente invención se refiere además a un método para determinar la presencia de un compuesto de la presente invención en una muestra. El método comprende los pasos de obtener la muestra, y detectar el compuesto en la muestra, determinando de esta manera la presencia del compuesto en la muestra.
En una forma de realización, la muestra es una muestra de suero sanguíneo. En otra forma de realización, la muestra es una muestra de plasma. En otra forma de realización, la muestra es una muestra de orina. En otra forma de realización, la muestra es una muestra de saliva. En otra forma de realización, la muestra es cualquier otra muestra de tejido.
En una forma de realización, el paso de detección comprende medir la absorbancia del compuesto a una longitud de onda predeterminada. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención absorben en la región ultravioleta del espectro, con un pico de absorbancia a 270 nm. De esta manera, en una forma de realización de la presente invención, el compuesto se detecta evaluando la absorbancia UV de la muestra a 270 nm. Se debe advertir que la presente invención no está limitada a la absorción UV, y que cualquier otro método espectrométrico de identificación es aplicable. Por ejemplo, los compuestos se pueden detectar midiendo su absorbancia infrarroja o visible.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona además un método de determinación de un compuesto de la presente invención en una muestra. El método comprende los pasos de obtener una muestra; determinar el nivel del compuesto en la muestra, y calcular la concentración del compuesto en la mezcla comparando el nivel con una muestra estándar que contiene una concentración conocida del compuesto. Se pueden obtener curvas de calibración de concentraciones conocidas del compuesto en la muestra, y se calcula la concentración del compuesto en la muestra de prueba a partir de ellas. Mediante "nivel" se quiere decir el nivel de absorción del compuesto a la longitud de onda medida.
En otra forma de realización, el compuesto se detecta en la muestra poniendo en contacto la muestra con una proteína de unión que específicamente se une al compuesto, y determinando la cantidad de proteína de unión unida al compuesto. La concentración del compuesto se puede determinar midiendo la cantidad de proteína de unión unida al compuesto y comparando esa cantidad con una muestra estándar que contiene una concentración conocida del complejo compuesto-proteína de unión.
Los niveles de proteína se pueden determinar según técnicas estándar, como se describe en Sambrook et al. Brevemente, se pone en contacto una muestra obtenida de un sujeto con una proteína de unión que se une específicamente a un compuesto específico de la presente invención, y se determina la cantidad de complejo formado entre la proteína de unión y el compuesto. En una forma de realización, la proteína de unión es un anticuerpo que se une específicamente a uno o más compuestos de la presente invención. En otra forma de realización, la proteína de unión tiene un marcador detectable unido a ella, y el complejo entre la proteína de unión marcada y el compuesto se determina visualizando el complejo.
Como se define aquí, "poner en contacto" significa que la proteína de unión se introduce en la muestra en un tubo de ensayo, botella, cultivo de tejido, chip, matriz, placa, microplaca, capilar, o similar, y se incuba a una temperatura y tiempo suficientes para permitir al componente de unión unirse a una célula o una fracción de la misma o plasma/suero o una fracción de los mismos que contiene la diana. Los métodos para poner en contacto las muestras con las proteínas de unión, u otros componentes específicos de unión son conocidos para el experto en la materia y se pueden seleccionar dependiendo del tipo de protocolo de ensayo que se va a correr. Los métodos de incubación también son estándar y son conocidos para los expertos en la materia.
"Visualizar" el complejo se puede llevar a cabo por cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo, pero no limitado a, ELISA, radioinmunoensayo, citometría de flujo, transferencias puntuales, inmunotransferencia combinada con electroforesis en gel, inmunohistoquímica a niveles pe óptico y electrónico, HPLC y espectrometría de masa.
Se pueden usar anticuerpos monoclonales o policlonales (así como cualquier anticuerpo recombinante) específico para los compuestos moduladores selectivos de andrógeno o los compuestos agonistas no esteroideos de la presente invención en los varios inmunoensayos. Los anticuerpos pueden estar marcados de forma detectable, utilizando técnicas convencionales de marcaje bien conocidas en la técnica. Como se usa aquí, el término "marcador" se refiere a una molécula, que puede estar conjugada o unida de otra manera (es decir, de forma covalente o no covalente) a una proteína de unión como se ha definido aquí. Los marcadores son conocidos para los expertos en la materia. De esta manera, los anticuerpos pueden estar marcados con isótopos radioactivos, marcadores isotópicos no radioactivos, marcadores fluorescentes, marcadores enzimáticos, marcadores quimioluminiscentes, marcadores bioluminiscentes, marcadores de radicales libres, o marcadores bacteriófagos, usando métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de marcadores radioisotópicos son ^{3}H, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S, ^{14}C, etc. Ejemplos de marcadores isotópicos no radioactivos con ^{55}Mn, ^{56}Fe, etc. Ejemplos de marcadores de fluorescencia son marcadores fluorescentes que están directamente marcados con el marcador de fluorescencia preferido, o marcadores fluorescentes que están indirectamente marcados con el marcador de fluorescencia preferido. En el último caso, el marcador de fluorescencia preferido se conjuga a un anticuerpo secundario, que está dirigido contra el primer anticuerpo, tal como un anticuerpo IgG anti-especie. Los marcadores fluorescentes típicos incluyen, pero no están limitados a marcador de fluoresceína, un marcador de isotiocianato, un marcador de rodamina, un marcador de ficoeritrina, etc., por ejemplo isotiocianato de fluoresceína (FITC, International Biological Supplies, Melbourne, FL), rodamina, ficoeritrina (P.E., Coulter Corp., Hialeah, FL), ficocianina, aloficocianina, colorante de ficoeritrin-cianina 5 (PECy5, Coulter), marcador, un marcador de ficocianina, un marcador de aloficocianina, un marcador O-ftaldehído, una fluorescamina y Texas Red.
Ejemplos de marcadores enzimáticos incluyen fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, maleato deshidrogenasa, y peroxidasa. Dos tipos principales de inmunoensayos enzimáticos con el enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA), y el inmunoensayo homogéneo de enzima, también conocido como inmunoensayo enzimático multiplicado (EMIT, Syva Corporation, Palo Alto, CA). En el sistema de ELISA, la separación se puede alcanzar, por ejemplo, mediante el uso de anticuerpos acoplados a una fase sólida. El sistema EMIT depende de la desactivación de la enzima en el complejo trazador-anticuerpo; la actividad se puede medir de esta manera sin necesidad de un paso de separación.
Los marcadores particularmente adecuados incluyen aquellos, que permiten análisis mediante citometría de flujo, por ejemplo, fluorocromos. Otros marcadores detectables adecuados incluyen aquellos útiles en sistemas enzimáticos colorimétricos, por ejemplo, peroxidasa de rábano (HRP) y fosfatasa alcalina (AP). Otros sistemas enzimáticos proximales son conocidos para los expertos en la materia, incluyendo hexoquinasa junto con glucosa- 6-fosfato deshidrogenasa.
Además, se pueden usar compuestos quimioluminiscentes como marcadores. Los marcadores quimioluminiscentes, tal como las proteínas fluorescentes verdes, proteínas fluorescentes azules, y variantes de las mismas son conocidos. También se puede detectar la bioluminiscencia o quimioluminiscencia usando, respectivamente, NAD oxidorreductasa con luciferasa y los sustratos NADH y FNIN o peroxidasa con luminol, isoluminol, ésteres aromáticos de acridinio, imidazoles, sales de acridinio, y ésteres de oxalato. De forma similar, los compuestos bioluminiscentes se pueden utilizar para el marcaje, incluyendo los compuestos bioluminiscentes luciferina, luciferasa, y ecuorina. Una vez marcado, el anticuerpo se puede emplear para identificar y cuantificar homólogos inmunológicos (anticuerpos o polipéptidos antigénicos) utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente las formas de realización preferidas de la invención. No se deben interpretar en ninguna manera, sin embargo, como limitantes del amplio espectro de la invención.
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Sección de detalles experimentales
Ejemplo 1
Ligandos no esteroideos con actividad androgénica y anabólica
Los compuestos proporcionados aquí se diseñaron, se sintetizaron y se evaluaron para la actividad farmacológica in vitro e in vivo. Se estudió la afinidad de unión al receptor de andrógeno in vitro y la capacidad para mantener el crecimiento de tejido dependiente de andrógeno en animales castrados. La actividad androgénica se evaluó como la capacidad de los compuestos de mantener y/o estimular el crecimiento de la próstata y las vesículas seminales, medidos en peso. La actividad anabólica se evaluó como la capacidad de los compuestos de mantener y/o estimular el crecimiento del músculo elevador del ano, medido en peso.
Procedimientos de síntesis de los compuestos I-VIII
Ácido (2R)-1-metacriloilpirrolidin-2-carboxílico (R-129). Se disolvió D-prolina (R-128, 14,93 g, 0,13 moles) en 71 mL de NaOH 2 N y se enfrió en un baño de hielo; la solución alcalina resultante se diluyó con acetona (71 mL). Se añadieron simultáneamente una solución en acetona (71 mL) de cloruro de metacriloilo 127 (13,56 g, 0,13 mol) y una solución de NaOH 2 N (71 mL) a lo largo de 40 minutos a la solución acuosa de D-prolina en un baño de hielo. El pH de la mezcla se mantuvo a 10-11ºC durante la adición del cloruro de metacriloilo. Después de agitar (3 horas, temperatura ambiente), la mezcla se evaporó al vacío a una temperatura de 35-45ºC para eliminar la acetona. La solución resultante se lavó con éter etílico y se acidificó a pH 2 con HCl concentrado. La mezcla ácida se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de Celite, y se evaporaron al vacío para dar el producto crudo como un aceite incoloro. La recristalización del aceite de éter etílico y hexanos produjo 16,2 (68%) del compuesto deseado como cristales incoloros: pf 102-103ºC (lit. [214] pf 102,5-103,5ºC); el espectro de RMN de este compuesto demostró la existencia de dos rotámeros del compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,28 (s) y 5,15 (s) para el primer rotámero, 5,15 (s) y 5,03 (s) para el segundo rotámero (en total 2H para ambos rotámeros, vinil CH_{2}), 4,48-4,44 para el primer rotámero, 4,24-4,20 (m) para el segundo rotámero (en total 1H para ambos rotámeros, CH en el centro quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH_{2}), 2,27-2,12 (1H, CH), 1,97-1,72 (m, 6H, CH_{2}; CH, Me); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta para el rotámero principal 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5; para el rotámero minoritario 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm^{-1}; [\alpha]_{D}^{26} +80.8° (c = 1, MeOH); Anal. Calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}: C 59,00, H 7,15, N 7,65. Determinado: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
(3R,8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1,4-diona (R, R-130). Se añadió gota a gota una solución de NBS (25,3 g, 0,132 mol) en 100 mL de DMF a una solución agitada del compuesto R-129 (16,1 g, 88 mmol) en 70 mL de DMF en argón a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. El solvente se eliminó al vacío, y precipitó un sólido amarillo. El sólido se resuspendió en agua, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró, y se secó para dar 18,6 (81%) (menor peso cuando se secó \sim 34%) del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 152-154ºC (lit. [214] pf 107-109ºC para el isómero S); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, CH en el centro quiral), 4,02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHH_{a}), 3,86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHH_{b}), 3,53-3,24 (m, 4H, CH_{2}), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH_{2} y CH), 1,56 (s, 2H, Me); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37, 8, 29, 0, 22, 9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm^{-1}; [\alpha]_{D}^{26} +124.5° (c = 1,3, cloroformo); Anal. Calculado para C_{9}H_{12}BrNO_{3}: C 41,24, H 4,61, N 5,34. Determinado: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico (R-131). Se calentó a reflujo una mezcla de la bromolactona R-130 (18,5 g, 71 mmol) en 300 mL de HBr al 24% durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con salmuera (200 mL), y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado (100 mL x 4). La solución acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH=1, que, a su vez se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). La solución orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró a través de Celite, y se evaporó al vacío a sequedad. La recristalización de tolueno produjo 10,2 g (86%) del compuesto deseado como cristales incoloros: pf 107-109ºC (lit. [214] pf 109-113ºC para el isómero S); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHH_{a}), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHH_{b}), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm^{-1}; [\alpha]_{D}^{26} +10,52 (c = 2,6, MeOH); Anal. Calculado para C_{4}H_{7}BrO_{3}: C 26,25, H 3,86. Determinado: C 26,28, H 3,75.
N-[4-Nitro-3-(trifluorometil)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-132). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (8,6 g, 72 mmol) en argón a una solución del bromoácido R-131 (11,0 g, 60 mmol) en 70 mL de DMA de -5 a -10ºC. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas en las mismas condiciones. Se añadió gota a gota una solución de 4-nitro-3-trifluorometil-anilina (12,4 g, 60 mmol) en 80 mL de DMA a la solución anterior, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en un Rotavapor usando una bomba de aceite de vacío elevado; el residuo se diluyó con una solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con éter etílico (100 mL x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron a través de Celite, y se purificaron mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno como eluyente para dar 18,0 g (80%) del compuesto deseado: pf 98-100ºC (R_{f} = 0,2, gel de sílice, CH_{2}CH_{2}); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H, NH), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,34 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH), 6,37 (s, 1H, OH), 3,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H, CHH_{a}), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H, CHH_{b}), 1,48 (s, 3H, Me); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 173,6 (C=O), 143,0, 127,2, 123,2, 122,6 (q, J = 33,0 Hz), 122,0 (q, J = 271.5 Hz), 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 74,4, 41,4, 24,9; IR (KBr) 3344 (OH), 1680 (C=O), 1599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm^{-1}; MS (ESI): m/z 370,8 (M)^{+}; Anal. Calculado para C_{11}H_{10}BrN_{2}O_{4}: C 35, 60, H 2, 72, N 7,55. Determinado: C 35,68, H 2,72, N 7,49.
Compuesto de referencia N-[4-nitro-3-trifluoranetil)fenil]-(2S)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (S-147). El compuesto del título se preparó a partir del compuesto R-132 (0,37 g, 1,0 mmol), 4 -acetamidof enol (0,23 g, 1,5 mmol), K_{2}CO_{3} 80,28 g, 2,0 mmol), y cloruro de benciltributilamonio al 10% como un catalizador de transferencia de fase en 20 ml de metil etil cetona que se calentó a reflujo durante la noche en argón. La reacción fue seguida por TLC, la mezcla resultante se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío a sequedad. La purificación mediante cromatografía rápida en columna en gel de sílice (hexanos-acetato de etilo 3:1) produjo 0,38 g (86%) (R_{f} = 0,18 hexanos-acetato de etilo 3:1) del compuesto deseado como un polvo amarillo claro: pf 70-74ºC. El sólido se puede recristalizar de acetato de etilo y hexano); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, NH), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,36 (dd, J = 9,1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9.1 Hz, 1H, ArH), 7,45-7,42 (m, 2H, ArH), 6,85-6,82 (m, 2H, ArH), 6,25 (s, 1H, OH), 4,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CHH_{a}), 3,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CHH_{b}), 1,98 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 174,6 (C=O), 167,7, 154,2, 143,3, 141,6, 132,8, 127,4, 123,0, 122,7 (q, J = 33,0 Hz), 122,1 (q, J = 271,5 Hz), 120,1, 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 114,6, 74,9, 73,8, 23,8, 23,0; IR (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=O), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150 1046 cm^{-1}; MS (ESI): m/z 464,1 (M+Na)^{+}; Anal. Calculado para C_{19}H_{18}F_{3}N_{3}O_{6}: C 51, 71, H 4, 11, N 9, 52. Determinado: C 52,33, H 4,40, N 9,01.
Inserto de Duane
La actividad in vitro de los compuestos SARM, específicamente el compuesto de referencia VII, demostró alta afinidad de unión al receptor de andrógeno (Ki = 7,5 nM). Los estudios en animales con los compuestos SARM, específicamente el compuesto V, demostraron que es un agente no esteroideo androgénico y anabólico potente. Se usaron cuatro grupos de ratas para estos estudios: (1) controles intactos, (2) controles castrados, (3) animales castrados tratados con propionato de testosterona (100 \mug/día) y (4) animales castrados tratados con el compuesto V (1000 \mug/día). La testosterona y el compuesto de referencia VII se administraron a una velocidad constante durante 14 días a través de bombas osmóticas subcutáneas.
Los resultados de estos estudios se muestran en la figura 1. La castración redujo significativamente el peso de tejidos androgénicos (por ejemplo, próstata y vesículas seminales) y anabólicos (por ejemplo, músculo elevador del ano), pero tuvo poco efecto en el peso corporal (PC) del animal. El tratamiento de los animales castrados con propionato de testosterona o el compuesto de referencia VII mantuvo el peso de los tejidos androgénicos en el mismo grado. El compuesto de referencia VII tuvo actividad androgénica similar al propionato de testosterona (es decir, los pesos de la próstata y la vesícula seminal fueron los mismos), pero mucha mayor eficacia como agente anabólico. El compuesto de referencia VII mostró mayor actividad anabólica que el propionato de testosterona a las dosis probadas (es decir, el músculo elevador del ano mantuvo el mismo peso que en los animales controles intactos y fue mayor que el observado para testosterona). Los experimentos presentados aquí son los primeros resultados in vivo que demuestran actividad androgénica y anabólica selectiva de tejido (es decir, diferencia en la potencia androgénica y anabólica) de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógeno.
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Ejemplo 2
Ligandos no esteroideos con actividad androgénica y anabólica
Se examinó la eficacia un vivo y la toxicidad aguda de cuatro nuevos andrógenos no esteroideos (compuestos IV, V, VI y compuesto de referencia VII) en ratas. Los ensayos in vitro establecieron que estos compuestos se unen al receptor de andrógeno con afinidad muy alta. Las estructuras y los nombres de los cuatro compuestos se presentan a continuación:
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9 
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Compuesto IV
R = F
Compuesto V
R = COCH_{3}
Compuesto VI
R = COC_{2}H_{5}
Compuesto de referencia VII
R = NHCOCH_{3}
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Métodos experimentales
Materiales. Se sintetizaron los isómeros S de los compuestos compuesto IV, compuesto V, compuesto VI y compuesto de referencia VII en donde R es NHCOCH_{3} y el isómero R del compuesto IV según el esquema que se muestra en la figura 9. Se compraron propionato de testosterona (PT), polietilenglicol 300 (PEG300, grado reactivo) y formalina tamponada neutra (al 10% peso/volumen) de Sigma Chemical Company (St Louis, MO). Las bombas osmóticas Alzet (modelo 2002) se compraron de Alza Corp. (Palo Alto, CA).
Animales. Se compraron ratas macho inmaduras Sprague-Dawley, que pesaban de 90 a 100 g, de Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad con alimentos y agua disponibles ad libitum. El protocolo animal fue revisado y aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.
Diseño del estudio. Las ratas se distribuyeron al azar en veintinueve (29) grupos, con 5 animales por grupo. Los grupos de tratamiento se describen en la tabla 1. Un día antes del inicio del tratamiento con el fármaco, los animales de los grupos 2 a 29 se sacaron por separado de la jaula, se pesaron y se anestesiaron con una dosis intraperitoneal de ketamina/xilacina (87/13 mg/kg; aproximadamente 1 mL por kg). Cuando estaban anestesiados de forma apropiada (es decir, sin respuesta a pellizcos en los dedos de los pies), se marcaron las orejas de los animales con fines de identificación. Los animales se colocaron entonces en una almohadilla estéril y su abdomen y escroto se lavaron con betadine y alcohol al 70%. Se extirparon los testículos a través de una incisión en la línea media del escroto, usándose sutura estéril para ligar el tejido supra-testicular antes de la extirpación quirúrgica de cada testículo. El sitio de la herida quirúrgica se cerró con grapas estériles de acero inoxidable, y el sitio se limpió con betadine. Se dejó que los animales se recuperaran en una almohadilla estéril (hasta que fueron capaces de mantenerse de pie) y después se devolvieron a su jaula.
Veinticuatro horas después, se volvió a anestesiar a los animales en los grupos 2 a 29 con ketamina/xilacina, y se colocó una bomba osmótica Alzet (modelo 2002) subcutáneamente en la región escapular. En este caso, la región escapular se rasuró y limpió (betadine y alcohol) y se hizo una pequeña incisión (1 cm) usando un bisturí estéril. La bomba osmótica se insertó y la herida se cerró con grapas estériles de acero inoxidable. Se dejó que los animales se recuperaran y se devolvieron a su jaula. Las bombas osmóticas contenían el tratamiento adecuado (designado en la tabla 1) disuelto en polietilenglicol 300 (PEG300). Las bombas osmóticas se llenaron con la solución apropiada un día antes de la implantación. Los animales se controlaron diariamente para señales de toxicidad aguda al tratamiento con el fármaco (por ejemplo, letargia, pelaje áspero).
Después de 14 días de tratamiento de fármaco, las ratas se anestesiaron con ketamina/xilacina. Los animales se sacrificaron entonces mediante desangrado con anestesia. Se recogió una muestra de sangre por venopunción de la aorta abdominal, y se sometió a análisis de células sanguíneas totales. Una parte de la sangre se colocó en un tubo separado, se centrifugó a 12.000g durante 1 minuto, y se recogió la capa de plasma y se congeló a -20ºC. Se extirparon las próstatas ventrales, vesículas seminales, músculo elevador del ano, hígado, riñones, bazo, pulmones, y corazón, se limpiaron de tejido extraño, se pesaron y se colocaron en viales que contenían formalina tamponada neutra al 10%. Los tejidos conservados se enviaron a GTx Inc. para el análisis histopatológico.
Para el análisis de los datos, se normalizaron los pesos de todos los órganos, y se analizaron para cualquier diferencia estadísticamente significativa mediante ANOVA de factor único. Los pesos de la próstata y vesícula seminal se usaron como índices para la evaluación de la actividad androgénica, y el peso del músculo elevador del ano se usó para evaluar la actividad anabólica.
Resultados
Se examinaron las actividades androgénica y anabólica de los isómeros S de los compuestos IV, V, VI y el compuesto de referencia VII y del isómero R del compuesto IV en un modelo de rata castrada después de 14 días de administración. Se usó propionato de testosterona, a dosis crecientes como control positivo de los efectos androgénico y anabólico.
Como se muestra en la figuras 2 y 3, los pesos de próstata, vesícula seminal, y musculo elevador del ano en ratas castradas, tratadas con vehículo disminuyeron significativamente, debido a la eliminación de la producción de andrógenos endógenos. La administración exógena de propionato de testosterona, un esteroide androgénico y anabólico, aumentó los pesos de la próstata, vesícula seminal, y musculo elevador del ano en ratas castradas en una forma dependiente de la dosis. El isómero R de IV, y los isómeros S de V y VI no mostraron efecto sobre los pesos de la próstata, vesícula seminal, y musculo elevador del ano en animales castrados (datos no mostrados). Los isómeros S del compuesto de referencia VII (Figura 2: VII) y del compuesto IV (Figura 3: IV) produjeron incrementos en los pesos de la próstata, vesícula seminal, y musculo elevador del ano dependientes de la dosis. Comparado con propionato de testosterona, el compuesto de referencia VII mostró una potencia y una actividad intrínseca menor en aumentar los pesos de la próstata y la vesícula seminal, pero una potencia y actividad intrínseca mayor en aumentar el peso del músculo elevador del ano. Particularmente, el compuesto de referencia VII, a dosis tan bajas como 0,3 mg/día, fue capaz de mantener el peso del músculo elevador del ano de animales castrados al mismo nivel que el de los animales intactos. De esta manera, el compuesto de referencia VII es un agente anabólico no esteroideo potente con menos actividad androgénica pero más actividad anabólica que el propionato de testosterona. Esto es una mejora significativa sobre reivindicaciones previas, en que este compuesto estimula selectivamente el crecimiento muscular y otros efectos anabólicos mientras que tiene menos efecto sobre la próstata y vesículas seminales. Esto puede ser particularmente relevante en hombres que envejecen con preocupaciones relacionadas con el desarrollo o evolución de cáncer de próstata.
El compuesto IV fue menos potente que el compuesto de referencia VII, pero mostró mayor selectividad de tejido (comparar los efectos sobre la próstata y las vesículas seminales en las figuras 2 y 3). IV aumentó significativamente los pesos del músculo elevador del ano, pero mostró de poca a ninguna capacidad para estimular el crecimiento de la próstata y la vesícula seminal (es decir, los pesos de la próstata y la vesícula seminal fueron menores del 20% de los observados en animales intactos o en animales tratados con propionato de testosterona).
Los resultados mostraron que ninguno de los compuestos examinados produjo un efecto significativo sobre el peso corporal o los pesos de otros órganos (es decir, hígado, riñones, bazo, pulmones y corazón). Tampoco produjo ningún compuesto signos de toxicidad aguda, estimada mediante pruebas de diagnóstico hematológico y examen visual de los animales que recibían los tratamientos. De forma importante, el compuesto de referencia VII no suprimió la producción de hormona luteinizante (LH) ni de hormona foliculoestimulante (FSH) a una dosis de 0,3 mg/día (es decir, una dosis que mostró efectos anabólicos máximos).
En resumen, el compuesto de referencia VII mostró actividad anabólica excepcional en animales manteniendo el peso del músculo elevador del ano tras la eliminación de los andrógenos endógenos. Este descubrimiento representa un progreso principal hacia el desarrollo de andrógenos no esteroideos terapéuticamente útiles, y una mejora importante (es decir, selectividad de tejido y potencia) sobre fármacos previos en esta clase. El compuesto IV y el compuesto de referencia VII mostraron actividad anabólica selectiva en comparación con propionato de testosterona, un esteroide androgénico y anabólico. Esta actividad selectiva de tejido realmente es una de las ventajas de los andrógenos no esteroideos en términos de aplicaciones anabólicas relacionadas.
A pesar de las similitudes en la estructura y la actividad funcional in vitro, los isómeros S de los compuestos IV, V, VI y el compuesto de referencia VII mostraron diferencias profundas en términos de su actividad in vivo. El compuesto de referencia VII, el de actividad androgénica y anabólica más eficaz en animales, con una actividad anabólica mayor que la del propionato de testosterona. IV mostró un pequeño grado de actividad androgénica, pero una actividad anabólica comparable al propionato de testosterona. Por el contrario, V y VI fallaron en producir cualquier actividad androgénica o anabólica in vivo.
Estos estudios muestran el descubrimiento de dos miembros (compuesto IV y compuesto de referencia VII, compuestos II y V respectivamente) de una nueva clase de moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARMS) que demuestran efectos anabólicos potentes (por ejemplo, crecimiento muscular) con menos actividad androgénica (por ejemplo, crecimiento prostático). Esta nueva clase de fármacos tiene varias ventajas sobre los andrógenos no selectivos, incluyendo aplicaciones terapéuticas potenciales en hombres y mujeres para la modulación de la fertilidad, eritropoyesis, osteoporosis, libido sexual y en hombres con o con alto riesgo de cáncer de próstata.
Además, las figuras 7 y 8 demuestran los efectos del compuesto IV y el compuesto de referencia VII sobre los niveles de LH y FSH en ratas. Estos resultados demuestran además la novedad de estos SARM, debido a sus efectos diferenciales sobre estas hormonas reproductoras, demostrando de esta manera la actividad farmacológica específica de tejido. En la figura 7, los niveles de LH en animales castrados tratados con PT y IV eran significativamente menores que los de los animales sin tratar (es decir, controles castrados) a dosis mayores que o iguales a 0,3 mg/día. Sin embargo, se requirieron dosis mayores (es decir, 0,5 mg/día o mayor) del compuesto de referencia VII antes de que se observaran descensos significativos en los niveles de LH. De esta manera, el compuesto de referencia VII no suprime los niveles de LH a dosis que son capaces de provocar estimulación máxima del crecimiento del músculo elevador del ano. En la figura 8, los niveles de FSH en animales castrados tratados con IV fueron significativamente menores que los de animales sin tratar (es decir, controles castrados) a dosis de 0,5 mg/día o mayores. De forma similar, se observaron niveles menores de FSH en animales tratados con PT. Sin embargo, esta diferencia solo fue significativa a una dosis de 0,75 mg/día. Los niveles de FSH en animales tratados con el compuesto de referencia VII no fueron significativamente diferentes de los de los animales sin tratar a cualquier nivel de dosis probado. De esta manera, el compuesto de referencia VII no suprime los niveles de FSH a dosis que son capaces de provocar la estimulación máxima del crecimiento del músculo elevador del ano.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Grupos de animales y diseno experimental
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Ejemplo 3
Farmacocinética del compuesto de referencia VII en perros
Se caracterizó la farmacocinética del compuesto de referencia VII, un nuevo modulador selectivo del receptor de andrógeno, en perros beagle. En el estudio se utilizó un diseñó de entrecruzamiento de cuatro tratamientos, cuatro periodos, que implicó un total de seis perros beagle, tres de cada género. Cada animal recibió una dosis IV de 3 mg/kg, una dosis IV de 10 mg/kg, una dosis por VO en solución de 10 mg/kg y una dosis por VO en cápsula de 10 mg/kg, en un orden asignado al azar. Hubo un periodo de reposo de una semana entre tratamientos. Se recogieron muestras de plasma hasta 72 horas tras la administración del fármaco. Se analizaron las concentraciones de VII en plasma mediante un método validado de HPLC. Se determinaron la depuración (CL), volumen de distribución (Vss), vida media (T_{1/2}), y otros parámetros farmacocinéticos mediante métodos no compartimentales. Los resultados mostraron que VII se depuró del plasma de los perros con una T1/2 terminal de alrededor de 4 horas y una CL de 4,4 mL/min/kg tras administración IV. Las figuras 4, 5 y 6 muestran los perfiles de concentración en plasma-tiempo de VII tras la administración de una solución intravenosa, solución oral, y cápsula oral, respectivamente. Las farmacocinéticas fueron independientes de la dosis y el género. La biodisponibilidad oral de VII varió con la forma de dosis, y fueron de media el 38% y el 19% para solución y cápsula, respectivamente. De esta manera, VII demostró vida media moderada, depuración lenta y biodisponibilidad moderada en perros beagle, identificándose como el primero de una nueva clase de modulares selectivos de tejido del receptor de andrógeno oralmente biodisponible.
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Ejemplo 4
Análisis del compuesto de referencia VII por HPLC
Se desarrolló un ensayo de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase reversa para cuantificar las concentraciones del compuesto de referencia VII en plasma de perro. Se obtuvieron muestras de sangre de perro mediante venopunción y se centrifugó a 1000 g durante 15 minutos. Las muestras se almacenaron congeladas a -20ºC hasta el análisis. Cada muestra se descongeló rápidamente y se añadió una alícuota (0,5 ml) a un estándar interno (20 \mul de una solución acuosa de 200 \mug/ml de CM-II-87). Se añadió a las muestras una alícuota de 1 ml de acetonitrilo para precipitar las proteínas del plasma. Las muestras se agitaron y después se centrifugaron a 1000g durante 15 minutos. El sobrenadante se decantó en tubos de extracción de vidrio y se añadieron 7,5 ml de acetato de etilo. La mezcla de extracción se dejó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se agitó varias veces durante este intervalo. Las muestras se centrifugaron después a 1000 g durante 10 minutos, y la fase orgánica se eliminó y se colocó en tubos de vidrio de fondo cónico. La fase orgánica se evaporó en nitrógeno. Las muestras se reconstituyeron en 200 \mul de fase móvil (acetonitrilo:agua 35:65) y se transfirieron a un vial de inyección automático de muestras para la inyección al HPLC (autoinyector Waters 717 plus, Waters Corp., Milford, MA). La fase móvil isocrática de acetonitrilo al 35% en agua (volumen/volumen) se bombeó a una velocidad de flujo de 1 ml/min (Modelo 510, Waters, Corp.). La fase estacionaria era una columna de fase reversa C18 (Novapack C18, 3,9 x 150 mm). Los analitos se controlaron con detección UV a 270 nm (detector de absorbancia modelo 486, Waters Corp.). Los tiempos de retención para VII y CM-II-87 fueron de 11,1 y 16,9 minutos, respectivamente. Los datos de cromatografía se recogieron y analizaron usando el software Millenium. Las concentraciones en plasma de VII en cada muestra se determinaron mediante comparación con las curvas de calibración. Las curvas de calibración se construyeron añadiendo cantidades conocidas de VII a plasma de perro. Las concentraciones finales de GTx-007 en muestras de plasma de perro usadas en las curvas de calibración fueron 0,08, 0,2, 0,4, 2, 4, 10, y 20 \mug/ml. Las curvas de calibración eran lineales en este intervalo de concentración y mostraron coeficientes de correlación (r2) de 0,9935 o mayores. Los coeficientes de variación inter- e intra-día para los estándares variaron desde el 6,4% para 0,08 \mug/ml al 7,9% para 20 \mug/ml.
Se determinaron los puntos de fusión en un aparato de puntos de fusión capilar Thomas-Hoover y están sin corregir. Los espectros de infrarrojos se registraron en un sistema de Perkin Elmer 2000 FT-IR. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro automático Autopol® III (Rudolph Research modelo III-589-10, Fairfield, Nueva Jersey). Los espectros de resonancia magnética de protones y carbono-13 se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AX 300 (300 y 75 MHz para ^{1}H y ^{13}C, respectivamente). Los valores de desplazamiento químico se describieron como partes por millón (\delta) relativos a tetrametilsilano (TMS). Los datos de los espectros fueron consistentes con las estructuras asignadas. Los espectros de masa se determinaron en un sistema Bruker-HP Esquire LC. Los análisis de elementos fueron realizados por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA), y los valores determinados estaban dentro del 0,4% de los valores teóricos. La cromatografía en capa fina (TLC) rutinaria se realizó sobre gel de sílice en placas de aluminio (gel de sílice 60 F 254, 20 x 20 cm, Aldrich Chemical Company Inc. Milwaukee, WI). La cromatografía rápida se realizó en gel de sílice (Merck, grado 60, malla 230-400, 60). El tetrahidrofurano (THF) se secó mediante destilación sobre metal de sodio. El acetonitrilo (MeCN) y el cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) se secaron mediante destilación de P_{2}O_{5}.

Claims (18)

1. Un compuesto representado mediante la estructura de fórmula I:
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11 
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en donde X es un O,
Z es NO_{2}, CN, COR, COOH ó CONR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl ó Sn(R)_{3};
Q es halógeno, N(R)_{2}, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH_{3}, NHCSCF_{3}, NHCSR, NHSO_{2}
CH_{3}, NHSO_{2}R, OR, COR, OCOR, OSO_{2}R, SO_{2}R ó SR en donde R es un alquilo de C_{1}-C_{4}, un haloalquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo; y en donde Q está en la posición para;
R_{1} es CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3} ó CF_{2}CF_{3}; y
T es OH, OR, -NHCOCH_{3}, ó NHCOR en donde R es un alquilo de C_{1}-C_{4}, un haloalquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, halo, alquenilo o hidroxilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es para NO_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es meta CF_{3}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde T es OH.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{1} es CH_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q es para F.
7. El compuesto de la reivindicación 1, representado mediante la estructura de fórmula IV
12
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q es para COCH_{3}.
9. El compuesto de la reivindicación 1, representado mediante la estructura de fórmula V
13
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q es para COCH_{2}CH_{3}.
\newpage
11. El compuesto de la reivindicación 1, representado mediante la estructura de fórmula VI
14
12. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un soporte o diluyente adecuado solo o en combinación con una progestina o un estrógeno.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 solo o en combinación con una progestina o un estrógeno y un soporte, diluyente o sal farmacéuticamente aceptable.
14. Un método de unión de un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno a un receptor de andrógeno que comprende poner en contacto in vitro el receptor de andrógeno con el compuesto de la reivindicación 1 en condiciones eficaces para unir el compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno al receptor de andrógeno.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de espermatozoides, para la preparación de un medicamento para suprimir la espermatogénesis en un sujeto.
16. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, en una cantidad eficaz para unir dicho compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno al receptor de andrógeno y llevar a cabo un cambio en una afección dependiente de andrógeno, para la preparación de un medicamento para terapia hormonal.
17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, en una cantidad eficaz para unir dicho compuesto modulador selectivo del receptor de andrógeno al receptor de andrógeno y llevar a cabo un cambio en una afección dependiente de andrógeno, para la preparación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una afección relacionada con hormona.
18. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene cáncer de próstata.
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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040092602A1 (en) * 1998-05-07 2004-05-13 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CA2397601A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7547728B2 (en) * 2001-12-06 2009-06-16 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
EA200901492A1 (ru) * 2002-02-07 2010-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение доброкачественной гиперплазии простаты селективным модулятором рецептора андрогенов (sarm)
US7344700B2 (en) 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7705182B2 (en) * 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7803970B2 (en) * 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040147489A1 (en) * 2002-02-28 2004-07-29 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
EP2266577B8 (en) * 2002-02-28 2015-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
AU2003214971A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-16 University Of Tennessee Research Foundation Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003074449A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) * 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2489182A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 University Of Tennessee Research Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN1726034A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 亚甲基桥连的选择性雄激素受体调节剂及其应用方法
JP2006518328A (ja) * 2002-10-15 2006-08-10 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション 複素環選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
CA2501874A1 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
DK1592658T3 (da) * 2003-01-13 2013-07-29 Univ Tennessee Res Foundation Syntese af selektive, androgene receptormodulatorer i stor målestok
JP2006516286A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ジーティーエックス・インコーポレイテッド Ｓａｒｍによる女性のアンドロゲン減少に関連する病気の治療
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
DK1656360T3 (da) * 2003-06-13 2007-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolinderivater som selektive androgenreceptor-modulatorer
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
KR20060035629A (ko) * 2003-06-27 2006-04-26 오리온 코포레이션 안드로젠 수용체 모듈레이터로 유용한 프로피온아마이드유도체들
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
MXPA06001751A (es) 2003-08-22 2006-05-12 Ligand Pharm Inc Derivados de 6-cicloamino-2-quinolinona como compuestos moduladores de receptor de androgeno.
AU2004281708B2 (en) * 2003-10-14 2011-02-17 University Of Tennessee Research Foundation Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
JP2007514648A (ja) * 2003-10-24 2007-06-07 エーザイ株式会社 Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２に関連する疾患及び状態を治療するための化合物及び方法
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
MXPA06000119A (es) * 2003-12-16 2006-03-21 Gtx Inc Profarmacos de moduladores receptores de androgenos selectivos y metodos de uso de los mismos.
EP1725522B1 (en) * 2004-03-03 2014-09-10 GlaxoSmithKline LLC Aniline derivatives as selective androgen receptor modulators
US8519158B2 (en) * 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP4917018B2 (ja) * 2004-05-03 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物
US20080045504A1 (en) * 2004-05-11 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Benzonitrile Derivatives to Treat Musculoskeletal Frailty
CN102976973B (zh) * 2004-06-07 2015-10-21 田纳西大学研究基金会 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
JP4201818B2 (ja) * 2004-06-07 2008-12-24 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション 選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
JP4874965B2 (ja) * 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
AU2006205066B2 (en) 2005-01-10 2012-05-17 Acadia Pharmaceuticals Inc. Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
US20060270641A1 (en) * 2005-05-31 2006-11-30 Steiner Mitchell S Method for chemoprevention of prostate cancer
KR101293935B1 (ko) * 2005-06-17 2013-08-08 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법
ES2453981T3 (es) * 2005-08-31 2014-04-09 University Of Tennessee Research Foundation Tratamiento de síntomas de enfermedad renal con moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARM)
CA2626337C (en) 2005-10-19 2015-12-29 Chavah Pty Ltd Reduction of side effects from aromatase inhibitors used for treating breast cancer
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US20090175845A1 (en) * 2005-10-25 2009-07-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying compounds that modulate phb domain protein activity and compositions thereof
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
JP2009534309A (ja) 2006-03-31 2009-09-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 治療剤の標的化送達のためのシステム
WO2007133807A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
BRPI0714526A2 (pt) 2006-08-24 2013-04-30 Univ Tennessee Res Foundation acilanilidas substituÍdas e seus mÉtodos de uso
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EA019849B1 (ru) * 2006-08-28 2014-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием: гипогонадизма и непроизвольной потери веса
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
PT2136788E (pt) 2007-03-30 2012-02-03 Bind Biosciences Inc Direccionamento a células de cancro utilizando nanopartículas
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
CN101284795B (zh) * 2007-04-09 2012-04-25 中国科学院上海药物研究所 一类非甾体雄激素受体调节剂及其医学用途
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
PL2205552T3 (pl) * 2007-09-11 2018-07-31 Gtx, Inc. Krystaliczny polimorf selektywnych modulatorów receptora androgenowego (R) lub (S)-N-(4-cyjano-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(4-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
MX2010003642A (es) 2007-10-12 2010-08-09 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
MX2010009162A (es) 2008-02-22 2010-12-21 Radius Health Inc Moduladores selectivos del receptor de androgeno.
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2010002075A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Pharmacostech Co., Ltd. Methods for preparing amide derivatives
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2531029B1 (en) 2010-02-04 2016-10-19 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ME02474B (me) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Terapijski režimi
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
BR112013007685B1 (pt) 2010-09-28 2021-11-09 Radius Pharmaceuticals, Inc Compostos moduladores de receptor andrógeno seletivos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, método de identificação de um composto capaz de modular um receptor andrógeno, usos de um composto ou da composição e processo para a preparação de um composto
WO2012071340A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Metamagnetics Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
RU2666530C2 (ru) * 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
EP2834216A1 (en) 2012-04-04 2015-02-11 Catylix Inc. Selective androgen receptor modulators
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
KR102122941B1 (ko) 2012-07-13 2020-06-15 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
EP4035664A3 (en) 2014-03-28 2022-11-30 Duke University Treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP3206675A4 (en) * 2014-10-16 2018-07-11 GTx, Inc. METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs
SG11201703279XA (en) 2014-10-22 2017-05-30 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9815776B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2689988C2 (ru) 2015-04-21 2019-05-30 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018534291A (ja) 2015-10-22 2018-11-22 ハバフ セラピューティクス ピーティーワイ エルティーディー マンモグラフィ乳房密度及び／又は乳癌のリスクを低下させる方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2769527C2 (ru) 2016-06-22 2022-04-01 Эллипсес Фарма Лтд Способы лечения ar+ рака молочной железы
KR102322802B1 (ko) 2017-01-05 2021-11-04 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Rad1901-2hcl의 다형 형태
CA3098873A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
US11524014B2 (en) 2019-06-03 2022-12-13 Havah Therapeutics Pty Ltd. Pharmaceutical formulations and systems for delivery of an androgenic agent and an aromatase inhibitor with sustained multi-phasic release profiles and methods of use
WO2022074152A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
EP4001293A1 (de) * 2020-11-23 2022-05-25 Justus-Liebig-Universität Gießen Tetrapeptid und dessen verwendung
CN116801872A (zh) * 2021-02-10 2023-09-22 上海奕拓医药科技有限责任公司 调节雄激素受体凝聚物的方法
WO2023079142A2 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100044A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Polyplexes of nucleic acids and targeted conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol
WO2024100040A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Psma-targeting linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100046A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3875229A (en) 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4139638A (en) 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS57171904A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
JPH09508125A (ja) 1994-01-21 1997-08-19 セプラコー，インコーポレイテッド 光学的純正ｒ−（−）−カソデックスを使用した男性ホルモン依存疾患治療のための方法と組成
US5609849A (en) 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6160011A (en) 1997-05-30 2000-12-12 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
WO1998055153A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging

Also Published As

Publication number Publication date
ATE344233T1 (de) 2006-11-15
CA2420279A1 (en) 2002-02-28
EA200300283A1 (ru) 2003-08-28
BR0114801A (pt) 2003-10-14
EP2284149A1 (en) 2011-02-16
DK1491524T3 (da) 2009-05-04
HRP20030118A2 (en) 2005-02-28
JP2004518617A (ja) 2004-06-24
CN1736371B (zh) 2010-05-12
EA007101B1 (ru) 2006-06-30
EP1705174A1 (en) 2006-09-27
KR20030061783A (ko) 2003-07-22
ES2275717T3 (es) 2007-06-16
GEP20053586B (en) 2005-07-25
EP1491524A2 (en) 2004-12-29
EP1401801A4 (en) 2004-08-18
PT1401801E (pt) 2007-02-28
HRP20030118B1 (en) 2008-06-30
EP1401801B1 (en) 2006-11-02
JP2006306880A (ja) 2006-11-09
DK1401801T3 (da) 2007-03-05
CY1105956T1 (el) 2011-04-06
SI1401801T1 (sl) 2007-04-30
EP1401801A1 (en) 2004-03-31
EP1491524A3 (en) 2005-04-20
WO2002016310A9 (en) 2002-07-18
CA2420279C (en) 2011-07-19
US20020099096A1 (en) 2002-07-25
AU8523001A (en) 2002-03-04
EP1491524B1 (en) 2009-02-18
PT1491524E (pt) 2009-04-16
CN1471508A (zh) 2004-01-28
EA014224B1 (ru) 2010-10-29
EA200501269A1 (ru) 2006-02-24
HK1072243A1 (en) 2005-08-19
MXPA03001632A (es) 2004-09-10
HK1062011A1 (en) 2004-10-15
CN1736371A (zh) 2006-02-22
DE60137728D1 (de) 2009-04-02
US6569896B2 (en) 2003-05-27
DE60124322D1 (de) 2006-12-14
DE60124322T2 (de) 2007-05-31
AU2001285230C1 (en) 2008-03-13
ATE423092T1 (de) 2009-03-15
CN1230418C (zh) 2005-12-07
WO2002016310A1 (en) 2002-02-28
AU2001285230B2 (en) 2007-01-25
CY1110459T1 (el) 2015-04-29

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