RU2689988C2 - Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения - Google Patents
Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689988C2 RU2689988C2 RU2017140154A RU2017140154A RU2689988C2 RU 2689988 C2 RU2689988 C2 RU 2689988C2 RU 2017140154 A RU2017140154 A RU 2017140154A RU 2017140154 A RU2017140154 A RU 2017140154A RU 2689988 C2 RU2689988 C2 RU 2689988C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- another embodiment
- optionally substituted
- cancer
- compounds
- Prior art date
Links
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 228
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 226
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 159
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 15
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 185
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 182
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 656
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 134
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 121
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 111
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 91
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 claims description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 52
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 42
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 39
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 35
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 21
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 20
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 14
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 14
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033206 Early menarche Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 26
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 abstract description 22
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 abstract description 21
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 abstract 1
- -1 CF3CF2CF3 Chemical group 0.000 description 110
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 78
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 77
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 77
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 75
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 69
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 65
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 60
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 45
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 44
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 44
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 42
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 42
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SJAYUJDJZUWFDO-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-(2-methylprop-2-enoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SJAYUJDJZUWFDO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 37
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 35
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical group F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 24
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 22
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 22
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 19
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 19
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 17
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical group F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 16
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 16
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HBJAYXGUOOININ-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-bromo-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC[C@@](O)(C)C(O)=O HBJAYXGUOOININ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 15
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 14
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 13
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 13
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 11
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 206010056292 Androgen-Insensitivity Syndrome Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N (2S,4R)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 7
- 101150029129 AR gene Proteins 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 7
- ZMGUKFHHNQMKJI-CIOHCNBKSA-N (1e,4z,6e)-1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxyhepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZMGUKFHHNQMKJI-CIOHCNBKSA-N 0.000 description 6
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 6
- PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N Galeterone Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC[C@H]2[C@H](CC=C3[C@@]4(CC[C@H](O)C3)C)[C@@H]4CC[C@@]21C PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 6
- 229950003400 galeterone Drugs 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 6
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 6
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical group CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 6
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- JSZFXNCCDXABCT-NSHDSACASA-N (2r)-3-bromo-n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound BrC[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 JSZFXNCCDXABCT-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- JMEYDSHPKCSIJC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-[1-[3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCOC1=CC=C(C2CCN(CC2)C=2CCC=3N(C(=NN=3)C(F)(F)F)N=2)C=C1 JMEYDSHPKCSIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 5
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 5
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYOOVILLVLFHBK-FQEVSTJZSA-N (2S)-3-(5-cyanoindol-1-yl)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(C)O DYOOVILLVLFHBK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- NQOTZXNTJJOLOJ-FQEVSTJZSA-N 1-[(2S)-3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)anilino]-2-hydroxy-2-methyl-3-oxopropyl]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=C(C2=CC=CC=C12)C(=O)O)(C)O)=O)C(F)(F)F NQOTZXNTJJOLOJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 108091008715 AR-FL Proteins 0.000 description 3
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010066364 Hypersexuality Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033888 Paraphilia Diseases 0.000 description 3
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 3
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- HDTYUHNZRYZEEB-UHFFFAOYSA-N bisphenol A (3-chloro-2-hydroxypropyl) (2,3-dihydroxypropyl) ether Chemical compound C=1C=C(OCC(O)CCl)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)CO)C=C1 HDTYUHNZRYZEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical class OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 108091008581 nuclear androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 3
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CFSAYQVTXBMPRF-LJQANCHMSA-N (2R)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5-fluoroindol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@](CN1C=CC2=CC(=CC=C12)F)(C)O)=O)C(F)(F)F CFSAYQVTXBMPRF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- IGGHJCZXAWAQAY-KYJUHHDHSA-N (2S)-2-[(2S)-3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)anilino]-2-hydroxy-2-methyl-3-oxopropoxy]-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5-fluoroindol-1-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=CC(=CC=C12)F)(C)OC[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(C)O)=O)C(F)(F)F IGGHJCZXAWAQAY-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 2
- BBDABUVOIJGYLL-IBGZPJMESA-N (2S)-3-(5-bromoindol-1-yl)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound BrC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(C)O BBDABUVOIJGYLL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- UZSMDKPLTZVCPS-IBGZPJMESA-N (2S)-3-(5-chloroindol-1-yl)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ClC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(C)O UZSMDKPLTZVCPS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- JPKQFENARBTZDY-IBGZPJMESA-N (2S)-3-(5-cyanopyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C2C(=N1)C=CN2C[C@](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F)(C)O JPKQFENARBTZDY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- IQCFXEZROMQIEA-IBGZPJMESA-N (2S)-N-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-(7-fluoroindol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C#N)NC([C@@](CN1C=CC2=CC=CC(=C12)F)(C)O)=O IQCFXEZROMQIEA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PUUZRLCTFZLFLI-IBGZPJMESA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-3-(5-iodoindol-1-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=CC(=CC=C12)I)(C)O)=O)C(F)(F)F PUUZRLCTFZLFLI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HWNYVITVRLZNCC-FQEVSTJZSA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-3-(5-methoxyindol-1-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=CC(=CC=C12)OC)(C)O)=O)C(F)(F)F HWNYVITVRLZNCC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- WNMGOMNSNKBEKJ-IBGZPJMESA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-3-indol-1-yl-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=CC=CC=C12)(C)O)=O)C(F)(F)F WNMGOMNSNKBEKJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- WNQATINAZOHLAP-IBGZPJMESA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluoroindol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=C(C=CC=C12)F)(C)O)=O)C(F)(F)F WNQATINAZOHLAP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- DAXZYVGQYZDTFR-FQEVSTJZSA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5-fluoro-3-methylindol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)F)C)(C)O)=O)C(F)(F)F DAXZYVGQYZDTFR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- CFSAYQVTXBMPRF-IBGZPJMESA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5-fluoroindol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=CC(=CC=C12)F)(C)O)=O)C(F)(F)F CFSAYQVTXBMPRF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- ZNXLICZXDMCRBT-IBGZPJMESA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(6-fluoroindol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=CC2=CC=C(C=C12)F)(C)O)=O)C(F)(F)F ZNXLICZXDMCRBT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- YCJBMGQHPACRHJ-MUWHJKNJSA-N (3r,8ar)-3-(bromomethyl)-3-methyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4-dione Chemical compound O=C1[C@](C)(CBr)OC(=O)[C@H]2CCCN21 YCJBMGQHPACRHJ-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006595 Necrotizing Ulcerative Gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009344 Penetrating Wounds Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003608 autoimmunological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 2
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- YKLDWRFVFUDXIL-QFIPXVFZSA-N ethyl 1-[(2S)-3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)anilino]-2-hydroxy-2-methyl-3-oxopropyl]indole-3-carboxylate Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=C(C2=CC=CC=C12)C(=O)OCC)(C)O)=O)C(F)(F)F YKLDWRFVFUDXIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ZEMBTHQRHPHGDC-SFHVURJKSA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CC1=NC2=C(N1)C=C(C(=C2)F)F)(C)O)=O)C(F)(F)F ZEMBTHQRHPHGDC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AAWBMXWWQANKPE-SFHVURJKSA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5,6-difluorobenzimidazol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=NC2=C1C=C(C(=C2)F)F)(C)O)=O)C(F)(F)F AAWBMXWWQANKPE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NXAUZBWJPSHYBU-SFHVURJKSA-N (2S)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(7-fluorobenzimidazol-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@](CN1C=NC2=C1C(=CC=C2)F)(C)O)=O)C(F)(F)F NXAUZBWJPSHYBU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCQEUMZZNVQKD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 FBCQEUMZZNVQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQMWOHZXVXIBI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1N=CN2 QUQMWOHZXVXIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYQNPPZFVAZLY-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC=N2 IAYQNPPZFVAZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWIWTHSKJBYDW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indazole Chemical compound FC1=CC=C2NN=CC2=C1 LIWIWTHSKJBYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDSUKNAKOLBIPX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2N=CNC2=C1 ZDSUKNAKOLBIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 108091008717 AR-A Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical group CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 208000009893 Nonpenetrating Wounds Diseases 0.000 description 1
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004965 Prostatic Intraepithelial Neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071019 Prostatic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042731 Sycosis barbae Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067653 Tropical ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- ZOZLFBZFMZKVFW-UHFFFAOYSA-N aluminum;zinc Chemical compound [Al+3].[Zn+2] ZOZLFBZFMZKVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical group O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940054749 avodart Drugs 0.000 description 1
- 230000036621 balding Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940034568 cometriq Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 201000010380 endocervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940002006 firmagon Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009331 herbal preparation PC-SPES Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940064438 nizoral Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022823 partial androgen insensitivity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N peroxysulfuric acid Chemical class OOS(O)(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 150000001564 phenyl benzoates Chemical class 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 150000003421 squalenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 201000008587 ulcerative stomatitis Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новым индольным, индазольным, бензимидазольным, индолиновым, хинолиновым, изoхинолиновым и карбазольным соединениям общей формулы I - селективным разрушителям андрогенных рецепторов (SARD), фармацевтическим композициям и их применению при лечении рака предстательной железы, прогрессирующего рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, андрогенной алопеции или других гиперандрогенных кожных заболеваний, болезни Кеннеди, амиотрофического бокового склероза (ALS) и миомы матки, а также к способам уменьшения уровней андрогенных рецепторов полной длины (AR-FL), содержащим патогенные и/или резистентные мутации, варианты AR-сплайсинга (AR-SV) и патогенные полиглютаминные (polyQ) полиморфизмы AR у субъекта. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 32 ил., 14 табл., 18 пр.I
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым соединениям индола, индазола, бензимидазола, индолина, хинолона, изохинолина и карбазола как селективным разрушителям андрогенных рецепторов (SARD), фармацевтическим композициям и их применению при лечении рака предстательной железы, поздней стадии рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, андрогенной алопеции или других гипер андрогенных кожных заболеваний, болезни Кеннеди, амиотрофического бокового склероза (ALS), и миомы матки, а также способы снижения уровней андрогенных рецепторов полной длины (AR-FL), включая патогенные и/или резистентные мутации, вариант AR-сплайсинга (AR-SV) и патогенные полиглутаминовые (polyQ) полиморфизмы AR у субъекта.
Уровень техники
Рак предстательной железы (PCa) является одним из наиболее часто диагностируемых некожных видов рака среди мужчин в США и является второй наиболее распространенной причиной смертей от рака в более чем 200 000 новых случаев и более 30 000 смертей в год в Соединенных Штатах. Рынок терапии PCa растет с ежегодной скоростью 15-20% в глобальном масштабе.
Терапия андрогенной депривации (ADT) является стандартом лечения прогресирующего PCa. Пациенты с прогрессирующим раком предстательной железы подвергаются ADT либо агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), антагонистами LHRH, либо двусторонней орхиэктомией. Несмотря на первоначальный ответ на ADT, прогрессия болезни неизбежна, и рак возникает как кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). Вплоть у 30% пациентов с раком предстательной железы, которые переносят первичное лечение облучением или хирургическим вмешательством, развивается метастатическое заболевание в течение 10 лет после первичной терапии. Приблизительно у 50 000 пациентов в год развивается метастатическое заболевание, которое называется метастатическим CRPC (mCRPC).
Пациенты с CRPC имеют среднюю продолжительность жизни 12-18 месяцев. Несмотря на кастрационно-резистентность, CRPC по-прежнему зависит от оси сигнализации андрогенного рецептора (AR) для дальнейшего роста. Основной причиной повторного появления CRPC является повторная активация AR альтернативными механизмами, такими как: 1) интракриновый синтез андрогенов; 2) варианты AR-сплайсинга (AR-SV), у которых отсутствует лиганд связывающий домен (LBD); 3) AR-LBD мутации, способные противостоять антагонистам АR (то есть, мутанты, которые не чувствительны к ингибированию антагонистами АR, а в некоторых случаях антагонисты АR действуют, как агонисты АR, несущие эти LBD мутации); и 4) амплификация AR-гена в опухоли.
Критический барьер для прогресса в лечении CRPC заключается в том, что ингибиторы передачи сигналов AR, такие как энзалутамид, флутамид, бикалутамид и абиратор, действующие через LBD, не могут ингибировать рост, обусловленный N-концевым доменом (NTD)-зависимым конститутивно активным АR-СВ. Недавние высокоэффективные клинические исследования с энзалутамидом и абиратероном у пациентов с CRPC продемонстрировали, что 0% пациентов, выражающих AR-V7 (преобладающий AR-SV), ответили на любой из этих способов лечения, показывая необходимость в антагонистах АR следующего поколения, которые нацелены на AR-SV. Кроме того, значительное число пациентов с CRPC становятся невосприимчивыми к абиратерану или энзалутамиду, подчеркивая необходимость применения антагонистов АR следующего поколения.
Современные данные показывают, что рост CRPC зависит от конститутивно активного AR, включая AR-SV, которые не имеют LBD, таких как AR-V7, и поэтому не могут быть ингибированы обычными антагонистами. AR-ингибирование и деградация посредством привязки к домену, отличному от AR LBD, предоставляют альтернативные стратегии для управления CRPC.
Молекулы, которые разрушают АR, предотвращают любую непреднамеренную активацию АR посредством факторов роста или сигнальных путей, или смешанной лиганд-зависимой активации АR. Кроме того, молекулы, которые ингибируют конститутивную активацию AR-SV, чрезвычайно важны для обеспечения продолжительной пользы для пациентов с CRPC.
В настоящее время известны лишь несколько хемотипов, разрушающих AR, которые включают SARD AZD-3514, ARN-509 и ASC-J9. Однако, эти молекулы разрушают AR опосредованно в гораздо более высоких концентрациях, чем их коэффициент связывания, и они не способны разрушить AR-SV, которые в последние годы стали основной причиной возобновления, не подлежащего лечению CRPC.
Данное изобретение описывает новые антагонисты AR с уникальной фармакологией, которые сильно (высокая потенциальность и эффективность) и избирательно связывают AR (лучше, чем известные антагонисты), антагонизируют AR и разрушают AR полной длины (AR-FL) и AR-SV. Соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD) обладают двойной деградацией и ингибиторными функциями AR-SV и, следовательно, отличаются от любой доступной терапевтической терапии с помощью CRPC. Эти новые соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторо7в (SARD) ингибируют рост клеток РСа и опухолей, которые зависят от AR-FL и AR-SV для пролиферации.
SARD имеют потенциал развиваться как новые терапевтические средства для лечения CRPC, которые не поддаются лечению с любыми другими антагонистами. Это уникальное свойство разрушения AR-SV имеет чрезвычайно важные следствия для здоровья при раке предстательной железы. Сообщается, что до настоящего времени только одна молекула (EPI-001) связывается с AR-NTD и ингибирует функцию AR и рост клеток PCa, хотя и с более низкой аффинностью, и имеет неспособность разрушать рецептор. SARD этого изобретения также связывают AR-NTD и ингибируют NTD-управляемую (то есть, лиганд независимую) AR активность.
Положительная корреляция между AR и PCa и отсутствие надежного AR-антагониста подчеркивает потребность в молекулах, которые ингибируют функцию AR посредством новых или альтернативных механизмов и/или участков связывания, и которые могут вызывать антагонистические действия в измененной клеточной среде.
Традиционные антиандрогены, такие как бикалютамид и флутамид, были одобрены для использования при раке предстательной железы. Последующие исследования продемонстрировали полезность антиандрогенов (например, флутамида, спиронолактона, ципротерон ацетата, финастерида и хлормадинон ацетата) в андрогензависимых дерматологических состояниях, таких как андрогенная алопеция (облысение мужского пола), юношеские угри и избыточное оволосение. Препубертатная кастрация предотвращает образование кожного сала и андрогенную алопецию, но это может быть отменено с помощью тестостерона, что указывает на его андрогенную зависимость.
Ген AR имеет полиморфизм повторов глутамина (polyQ) в экзоне 1, который при сокращении может усиливать трансактивацию AR (то есть, гиперандрогенизм). Было обнаружено, что укороченые полиоморфизмы polyQ чаще встречаются у людей с алопецией, избыточным оволосением и акне. Классические антиандрогены нежелательны для этих целей, потому что они неэффективны путем кожной дозировки, а их долгосрочное системное использование повышает риск неблагоприятных сексуальных эффектов, таких как гинекомастия и импотенция. Кроме того, подобно описаному выше CRPC, ингибирование активности, зависящей только от лиганда, может быть недостаточным, поскольку AR может быть активирован различными клеточными факторами, отличными от эндогенных тестостерона (T) и дигидротестостерона (DHT), такими как факторы роста, киназы, избыточная экспрессия со-активатора и/или смешанная активность к другим гормонами (например, эстрогены или глюкокортикоиды). Следовательно, блокирование связывания T и DHT к AR с классическим антиандрогеном может быть недостаточным для достижения желаемой эффективности.
Новая концепция представляет собой местное применение SARD для уничтожения АR, локализованного в пораженных областях кожи или другой ткани (тканях) без какого-либо системного антиандрогенизма. Для этого использование SARD, который не проникает в кожу или быстро метаболизируется, будет предпочтительным.
Подтверждением этого подхода является наблюдение, что было показано, что заживление кожной раны подавляется андрогенами. Кастрация мышей ускоряет заживление кожных ран, ослабляя воспаление в ранах. Отрицательная корреляция между уровнями андрогенов и кожным заживлением, и воспалением, в частности, объясняет еще один механизм, при котором высокие уровни эндогенных андрогенов усугубляют гиперандрогенные дерматологические состояния, такие как описанные в данном документе. Кроме того, он дает обоснование для лечения ран, таких как диабетические язвы или даже травмы, или кожные заболевания с воспалительным компонентом, таким как акне или псориаз, с местными SARD.
Андрогенная алопеция встречается у ~ 50% кавказских мужчин среднего возраста и до 90% в возрасте 80 лет. Миноксидил (местный сосудорасширяющий агент) и финастерид (системный ингибитор 5-альфа-редуктазы II типа) одобрены FDA для алопеции, но требуют 4-12 месяцев лечения, чтобы получить терапевтический эффект и только остановить потерю волос в большинстве случаев с легкой до умеренной, отрастания волос на 30-60%. Поскольку доступные в настоящее время способы лечения имеют медленную и ограниченную эффективность, которые широко варьируются между людьми и производят нежелательные сексуальные побочные эффекты, важно найти новый подход к лечению андрогенной алопеции и других гиперандрогенных дерматологических заболеваний.
Амиотрофический боковой склероз (ALS) является смертельным нейродегенеративным заболеванием. Пациенты с ALS характеризуются длительными повторениями полиглютаминов АR. Рилузол - доступный препарат для лечения ALS, однако он обеспечивает только кратковременные эффекты. Существует срочная необходимость в лекарствах, которые продлят выживание пациентов с ALS. Показано, что трансгенные животные ALS выживают дольше при кастрации и снижении уровня АR по сравнению с добавлением кастрации + нандролона (агониста). Кастрация снижает уровень АR, что может быть причиной длительного выживания.
Андрогены способствуют маточной пролиферации. Более высокие уровни тестостерона повышают риск развития миомы матки. Лечение миомы матки с помощью SARD поможет предотвратить или вылечить миому матки.
В данном документе мы описываем индольные, индазольные, бензимидазольные, индолиновые, хинолоновые, изохинолиновые и карбазольные SARD, которые связываются с LBD и альтернативным доменом связывания и деградации (BDD; расположенный за пределами LBD, возможно, в NTD), антагонизируют AR и разрушают AR, тем самым блокируют лиганд-зависимые и лиганд-независимые AR-активности. Этот новый механизм обеспечивает улучшенную эффективность при дозировке системно (например, для рака предстательной железы) или местно (например, дерматологические заболевания).
Х-связаная спинномозговая мышечная атрофия позвоночника (SBMA, также известная как болезнь Кеннеди) представляет собой мышечную атрофию, которая возникает из-за дефекта гена андрогенного рецептора на Х-хромосоме. Проксимальная конечность и слабость бульбарных мышц в некоторых случаях приводят к физическим ограничениям, включая зависимость от инвалидной коляски. Мутация приводит к затягиванию полиглутаминового тракта, добавленного к N-концевому домену андрогенного рецептора (polyQ AR). Связывание и активация этого удлиненного polyQ AR эндогенными андрогенами (тестостерон и DHT) приводит к развертыванию и ядерной транслокации мутантного андрогенного рецептора. Эти шаги необходимы для патогенеза и приводят к частичной потере функции трансактивации (то есть, нечувствительности к андрогенам) и плохо понимаемой нейромышечной дегенерации. В настоящее время нет болезнь-модифицирующего лечения, а скорее только направленные лечения симптомов. Усилия по нацеливанию polyQ AR болезни Кеннеди в качестве проксимального медиатора токсичности с помощью клеточного оборудования для стимулирования его разрушния, то есть, через использование SARD, обещают терапевтическое вмешательство. Селективные разрушители андрогенных рецепторов, такие как описанны в настоящем документе, связывают и разрушают различные рецепторы андрогенов (полноразмерный, сплайсинговый вариант, антиандроген-резистентные мутанты и, вероятно, также разрушают полиморфизмы polyQ AR), что указывает на то, что они являются перспективными для лечения SBMA.
Краткое описание сущности изобретения
В одном варианте реализации изобретения, настоящее изобретение относится к соединению селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы I:
I
где
W1 и W2 каждый независимо выбран из N или CH;
W3, W4, W5 и W6 каждый независимо выбран из CH или N;
где любой из W1, W2, W3, W4, W5 и W6 представляет собой CH, тогда H при необходимости заменен R4, Q или R3 в соответствующем положении, и если любой из W1, W2, W3, W4, W5 и W6 не является CH, тогда соответствующее положение является незамещенным;
T представляет собой OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR или
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между 1-3; и
m равен целому числу между 1-3.
В другом варианте реализации изобретения W1, W2, W3, W4, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W2 представляет собой N и W1, W3, W4, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W3 представляет собой N и W1, W2, W4, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W1 представляет собой N и W2, W3, W4, W5, и W6 представляют собой CH.
В другом варианте реализации изобретения соединение селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD) представлено структурой формулы III:
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между 1-3; и
m равен целому числу между 1-3.
В другом варианте реализации изобретения соединение селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD) представлено структурой формулы V:
V
где Z, Y, R, Q, R1, R2, R3, R4, T, m и n являются такими, как описано в структуре формулы III; и l равен 0 или 1; и k равен 0, 1 и 2.
В другом варианте реализации изобретения соединение селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD) представлено структурой формулы VI:
VI
где Z, Y, R, Q, R1, R2, R3, R4, T, m и n являются такими, как описано в структуре формулы III.
В другом варианте реализации изобретения соединение селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD) представлено структурой формулы VII:
где Z, Y, R, Q, R1, R2, R3, R4, T, m и n являются такими, как описано в структуре формулы III.
В другом варианте реализации изобретения соединение селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD) представлено структурой формулы IV:
IV
где Z, Y, R, Q, R1, R2, R3, R4, T, m и n являются такими, как описано в структуре формулы III.
В другом варианте реализации изобретения соединение SARD по настоящему изобретению представлено структурой любого из следующих соединений:
Индолы:
Бензимидазолы:
Пирроло-пиридины:
Индазолы:
Индолины:
Изохинолины и хинолины:
В другом варианте реализации изобретения соединение по настоящему изобретению связывается с АR через альтернативный домен связывания и деградации (BDD). В другом варианте реализации изобретения некоторые из соединений по настоящему изобретению дополнительно связывают AR-лиганд связывающего домена (LBD). В другом варианте реализации изобретения соединение демонстрирует активность деградации AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение дополнительно проявляет активность деградации AR-полной длины (AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение проявляет ингибирующую активность AR-SV (то есть является антагонистом AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение дополнительно проявляет ингибирующую активность AR-FL (то есть является антагонистом AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение обладает двойной AR-SV деградацией и AR-SV ингибирующими функциями. В другом варианте реализации изобретения соединение дополнительно обладает двойной AR-FL деградацией и AR-FL ингибиторными функциями.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение SARD в соответствии с настоящим изобретением или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, гидрат или любую их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция составлена для местного применения. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме раствора, лосьона, мази, крема, протирки, липосомы, спрея, геля, пены, роликовой палочки, очищающих мыл или батончиков, эмульсии, мусса, аэрозоля, шампуня или любой их комбинации.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникровения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (PCa) и его симпотмов, или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любая их комбинация.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникровения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования прогрессирующего рака предстательной железы и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего от прогрессирующего рака предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любую их комбинацию.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникровения заболевания, снижения тяжести или ингибирования кастрационно-резистентного рака простаты (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего от кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации.
В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы дополнительно зависит от AR-FL для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения AR-SV представляет собой AR-V7 или ARv567es. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от АR, который содержит мутацию W741L или мутацию T877A или другую антиандрогенную резистентность к AR-LBD-мутациям или любую их комбинацию. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от амплификации гена AR в опухоли. В другом варианте реализации изобретения может быть гетерогенная экспрессия AR, так что рак предстательной железы может зависеть от множественных вариаций AR и/или амплификаций внутри одного пациента. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора. В другом варианте реализации изобретения антагонистом андрогенного рецептора является энзалутамид, флутамид, бикалютамид, абиратор, ARN-509, AZD-3514, галетерон, ASC-J9, флутамид, гидроксифлутамид, нилутамид, ацетат ципротерона, кетоконазол, спиронолактон или любую их комбинацию. В другом варианте реализации изобретения введение соединения снижает уровни AR, AR-полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной устойчивостью, ассоциирующими мутации AR-LBD, варианта AR-сплайсинга (AR-SV), ген-амплифицированного AR, или любой их комбинация, у указанного субъекта.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу снижения уровней вариантов AR-сплайсинга у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно уменьшает уровни AR-полной длины у указанного субъекта. В другом варианте реализации изобретения восстановление достигается за счет деградации, ингибирования или двойной деградации и ингибирующей функции вариантов AR-сплайсинга (AR-SV) или AR-FL, включая мутанты устойчивости к ангиотензинмеру, такие как W741L и T877A. В другом варианте реализации изобретения восстановление дополнительно достигается деградацией, ингибированием или двойной деградацией и ингибирующей функцией AR-FL. В другом варианте реализации изобретения восстановление дополнительно достигается деградацией или ингибированием AR из амплифицированного гена AR в опухоли.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования болезни Кеннеди у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения по настоящему изобретению.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ снижения уровней полиглутаминовых (polyQ) AR полиморфов у субъекта, включающий введение соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте реализации изобретения восстановление достигается путем деградации, ингибирования или двойной деградации и ингибирующей функции указаных полиглутаминов (polyQ) AR полиморфов (polyQ-AR). В другом варианте реализации изобретения polyQ-AR представляет собой короткий polyQ полиморф или динный polyQ полиморф. В другом варианте реализации изобретения polyQ-AR представляет собой короткий polyQ полиморф, и этот способ дополнительно лечит кожную болезнь. В другом варианте реализации изобретения polyQ-AR представляет собой длинный polyQ полиморф, и указанный способ дополнительно лечит болезнь Кеннеди.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования бокового амиотрофического склероза (ALS) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, полиморф, гидрат или любой их комбинации; или его фармацевтической композиции.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования миомы матки у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, гидрат или любой их комбинации; или его фармацевтической композиции.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ: (a) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования акне у субъекта; (b) уменьшение производства кожного сала у субъекта; (c) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования избыточного оволосения у субъекта; (d) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования алопеции у субъекта; (e) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гормонального состояния у женщин; (f) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования сексуальных извращений, гиперсексуальности или парафилий у субъекта; (g) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования андрогенного психоза у субъекта; (h) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования вирилизации у субъекта; (i) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования синдрома андрогенной нечувствительности у субъекта; (j) увеличение, модулирование или улучшение овуляции у животного; (k) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, уменьшения тяжести или ингибирования прогрессирования рака у субъекта; (l) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования бокового амиотрофического склероза (ALS); (m) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижение тяжести или ингибирование прогрессирования миомы матки или любой их комбинации, включающей введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Краткое описание чертежей
Предмет, рассматриваемый в качестве изобретения, особо указывается и четко заявлен в заключительной части спецификации. Изобретение, однако, как к организации, так и к способу работы вместе с объектами, особенностями и преимуществами, может быть лучше всего понято со ссылкой на следующее подробное описание при чтении с прилагаемыми графическими матералами, на которых:
Фигура 1 представляет ингибирование трансактивации AR для соединений SARD: (A) 14, 18, и 20; (B) 11 и 12; и (C) 1123 и 27; этого изобретения.
Фигура 2 A демонстрирует деградацию в клетках LNCaP с использованием соединений SARD по данному изобретению (11 и 20): клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты по 1 млн клеток/лунка. Клетки поддерживали в бессывороточных условиях в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре, собирали, белок экстрагировали и Проводили вестерн-блоттинг для AR. Фигура 2B представляет эффекты антагонистов AR и SARD 11 на рост клеток LNCaP: клетки LNCaP высевали в 96-луночные планшеты по 10000 клеток/лунка в RPMI + 1% csFBS без фенолового красного. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре, в комбинации с 0.1 нМ R1881 в течение 6 дней со средним изменением на 3-й день. По истечении 6 дней клетки фиксировали и окрашивали сульфородаминовым в синие пятно.
Фигура 3 представляет собой деградацию AR-V7 (клетки PC3-AR-V7) с использованием соединений SARD по настоящему изобретению (11, 12 и 20). Клетки PC-3 рака предстательной железы были сыроткой, стабильно трансфицированной с помощью конструкции лентивируса для AR-V7. Как только стабильные клетки были выбраны, клетки высевали в 6-луночные планшеты по 1 млн клеток/лунка. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре (мкМ) и Вестерн-блот выполняли для AR и актина. Результаты показывают, что SARD имеет потенциал к деградации процессированной версии AR типа AR-V7, в то время как энзалутамид или ARN-509 не влияют на экспрессию AR-V7, что указывает на то, что SARD по настоящему изобретению, в отличие от энзалутамида и ARN-509, может лечить AR-V7-зависимый CRPC.
Фигура 4 демонстрирует через Вестерн-блот, что 20 разрушило AR-FL и AR-SV в клетках 22RV-1, что далее способствовало их использованию при лечении AR-SV-зависимого CRPC.
Фигура 5 представляет SARD-деградацию AR в клетках LNCaP при использовании 11.
Фигура 6 представляет SARD-деградацию AR-FL и AR-V7 в клетках 22RV-1 при использовании (A) ASC-J9, (B) ARN-509 и (C) 11.
Фигура 7, что 11 ингибирует трансактивацию AR AR-NTD-DBD-зависимую (A/BCD) конструкцию AR, в которой отсутствует LBD. (A) AR A/BCD увеличивает направленную активность GRE-LUC. Конструкция AR A/BCD, в которой отсутствует лигандсвязывающий домен или пустой вектор, трансфицировали в клетки HEK-293 вместе с GRE-LUC и CMV-ренилла LUC. Через 40 часов после трансфекции клетки собирали и проводили анализ люциферазы. (B) AR A/BCD активность была ингибирована с помощью 11. Конструкция A/BCD AR, которая лишена связывающего лиганда домена (LBD), была трансфицирована вместе с GRE-LUC и CMV-LUC. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано на фигуре, и проводили анализ люциферазы через 48 часов после трансфекции. 11 (SARD) ингибирует активность конструкции, лишенной LBD, подтверждает связывание с альтернативным участком в дополнение к LBD. (C) и (D) Не-SARD антагонисты ARN-509 и энзалутамид не ингибировал активность этой конструкции AR, не содержащей LBD, что указывает на то, что из тестируемых соединений только SARD по настоящему изобретению обладают способностью ингибировать независимую от лиганда активность AR.
Фигура 8 представляет данные, сравнивающие соединения 11, 12 и 14 с галетероном, EPI-001 и энзалутамидом в исследованиях трансактивации AR. (A) 11, 12, и 14, галетерон, EPI-001, и энзалутамид; и (B) 11, галетерон, и энзалутамид. SARD настоящего изобретения более сильно ингибируют (AR-FL) транзакцию.
Фигура 9 демонстрирует, что 11 ингибирует рост опухоли агрессивного рака предстательной железы (22RV-1), который экспрессирует вариант AR-сплайсинга (рост, обусловленный AR-V7). (A) 11 значительно уменьшил объем опухоли и (В) массу опухоли в исследовании опухоли ксенотрансплантата 22RV-1, тогда как антагонист антагонистов АR не имел никакого эффекта по сравнению с несущей средой. (C) показывает, что опухолевые экспрессируемые уровни AR-FL и AR-V7 были уменьшены на 11, но не энзалутамид, что свидетельствует о том, что активность in vivo коррелирует с деградацией AR в опухолях; и (D) демонстрирует in vivo антиандрогенный тон в экспрессии генов, поскольку уровень PSA в сыворотке у этих животных был уменьшен с помощью 11, а не с энзалутамидом в этом исследовании 22RV-1 ксенотрансплантата.
Фигура 10 демонстрирует, что 11 ингибировал рост ксенотрансплантата опухоли LNCaP через (A) уменьшенние объема опухоли и (B) массы и (C) уровней PSA в сыворотке у животных, получавших 11 по сравнению с несущей средой.
Фигура 11 представляет деградацию в клетках LNCaP с использованием 27, 20, 12, 23 и 32. Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты с 1 млн клеток/лунка. Клетки поддерживали в бессывороточных условиях в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре, собирали, белок экстрагировали и Проводили вестерн-блоттинг для AR. SARD демонстрировали селективную деградацию AR (то есть активность SARD) в нM диапазоне, то есть в концентрациях, сравнимых с значениями IC50 их антагониста. Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность деградировать резистентность к мутантным андрогенным рецепторам.
Фигура 12 представляет 22RV-1 Вестерн-блоты: клетки 22RV-1 высевали в 6-луночные планшеты при 1-1,5 млн. клеток/лунка в среде роста (RPMI + 10% FBS). На следующий день среду меняли и обрабатывали несущей средой или ответной дозой соединений 20, 24 и 30. После ночного лечения (12-16 часов) клетки промывали в ледяном PBS и собирали путем разделения в 1 мл PBS. Клетки подвергали гранулированию, белок экстрагировали, количественно определяли с использованием анализа BCA, и равное количество белка фракционировали на SDS-PAGE. Белки переносили на нейлоновую мембрану и проводили вестерн-блоттинг с AR-антителом (N20 из SCBT) и актин-антителом. Compounds 20, 24 и 30 были способны разрушать полноразмерный андрогенный рецептор (AR-FL) и обрезаный AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD могут преодолевать рак предстательной железы дикого типа или зависящий от AR-V7.
Фигура 13 представляет деградацию в клетках LNCaP (сверху) и 22RV-1 (снизу) с использованием 31 против галетерона. Используя способы, описанные в надписях на Фигуре 11 (LNCaP) и Фигуре 12 (22RV-1), 31 сравнивали с галетероном (клиническое руководство SARD). В то время как 31 продемонстрировала активность SARD как в LNCaP (мутантной AR, несущей мутацию T877A), так и в 22RV-1 (рост, зависящий от AR-SV, лишенный LBD-клеток), галетерон мало продемонстрировал отсутствие деградации AR на этих моделях.
Фигура 14 представляет деградацию в клетках LNCaP с использованием доза-ответ 12 или ARN-509. Используя способы, описанные на надписи для Фигуры 11 (LNCaP), активность SARD для 12 сравнивали с известным SARD ARN-509. 12 продемонстрировал активность в нM диапазоне (100-1000 nМ), тогда как ARN-509 имела активность только при 10,000 нM.
Фигура 15 представляет деградацию в клетках 22RV-1 при использовании 31. Используя способы, описанные на надписи для Фигуры 12 (22RV-1), активность SARD для 31 была продемонстрирована как деградация андрогенных рецепторов с полной длиной (AR) и обрезанного варианта сплайсинга (AR-V7).
Фигура 16 представляет деградацию в клетках LNCaP при использовании 70 и 73. Используя способы, описанные на надписи для Фигуры 11 (LNCaP), активность SARD для 70 и 73 была продемонстрирована при концентрациях ниже 100 нM. Это демонстрирует, что бензимидазолы по настоящему изобретению также проявляют мощную активность SARD.
Фигура 17 представляет биофизические данные, которые предполагают, что SARD связываются с N-терминальным доменом AR (в дополнение к LBD на C-конце). (A) и (B) Дозозависимый сдвиг интенсивности флуоресценции, т.е. флуоресцентного гашения, наблюдался с 11 при инкубировании с AR AF-1. Флуоресцентное плечо, наблюдаемое при 307 нм, что соответствует остаткам тирозина в AF-1, смещается для 11. Общая флуоресценция также заметно изменяется для 11. (C) Показанные данные были представлены как разница в флуоресценции между контрольным и обработанными образцами 11 (флуоресценция в отсутствие соединения - флуоресценция в присутствии соединения), увеличение дозозависимости наблюдалось в присутствии 11. В совокупности эти данные указывают на прямое взаимодействие между 11 и AR AF-1.
Фигура 18 демонстрирует деградацию в клетках LNCaP с использованием соединения SARD по данному изобретению (100). Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты с 1 млн клеток/лунка. Клетки поддерживали в бессывороточных условиях в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре, собирали, белок экстрагировали и Проводили вестерн-блоттинг для AR.
Фигура 19 демонстрирует через Вестерн-блот, как описано выше для Фигуры 12, что 100, 102, и 130 разрушают AR-FL и AR-SV в клетках 22RV-1. 100, 102, и 130 были способны разрушать андрогенный рецептор полной длины (AR-FL) и обрезанный AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, предполагая, что индолиновые и изохинолиновые SARD по настоящему изобретению могут быть способны преодолевать AR-V7 зависимые раковые заболевания предстательной железы.
Фигура 20 представляет деградацию в клетках 22RV-1, как описано выше для Фигуры 12 при использовании 130 против галетерона. 130 был сопоставлен с галетероном (клиническое руководство SARD). 114 продемонстрировали активность SARD в клетках 22RV-1 (рост зависимый от AR-SV, вариант AR без LBD), который был сопоставим с галетероном.
Фигура 21 представляет деградацию в клетках LNCaP при использовании 135 и 102. Используя способы, описанные на надписи для Фигуры 11, были продемонстрированы активности SARD для 135 и 102. Эти соединения от частично до полностью разлагают мутантный AR (T877A), предполагая, что хинолиновые и индолиновые SARD по настоящему изобретению, такие как эти, могут быть полезны при прогрессирующем раке предстательной железы и/или CRPC.
Фигура 22 представляет деградацию в клетках LNCaP и 22RV-1 при использовании 103 и 104. Используя способы, описанные на надписях для Фигуры 11 (LNCaP) и Фигуры 12 (22RV-1), 103 и 104 продемонстрировали активность SARD как в LNCaP (мутантный AR, несущий мутацию T877A), так и 22RV-1 (рост зависимый от AR-SV без LBD) клетках.
Фигура 23 представляет деградацию в клетках 22RV-1 при использовании 130. Используя способы, описанные на надписи для Фигуры 12, cоединение 130 продемонстрировало активность SARD по меньшей мере при концентрации 10 μM.
Фигура 24 представляет деградацию в клетках 22RV-1 при использовании 134 и 130. Используя способы, описанные на надписи для Фигуры 12, каждый из соединений 134 и 130 продемонстрировали активность SARD по меньшей мере при концентрации 10 μM.
Фигура 25 представляет деградацию в клетках LNCaP при использовании 101, 105, 106, 107 и 108. Используя способы для описанной выше Фигуры 11, каждый из 101, 105, 106, 107 и 108 продемонстрировал способность разрушать AR в нM диапазоне.
Фигура 26 изображает деградацию в LNCaP при использовании 200 и ARN-509. Клетки LNCaP, обработанные 200, растворяли и подвергали Вестерн-блот-анализу, как описано выше.
Фигура 27 изображает деградацию в клетках 22RV-1 при использовании 200 и 202. Клетки 22RV-1, обработанные 200 или 202, растворяли и подвергали Вестерн-блот-анализу, как описано выше.
Фигура 28 изображает деградацию в клетках 22RV-1 при использовании 202. Клетки 22RV-1, обработанные 202, растворяли и подвергали Вестерн-блот-анализу, как описано выше.
Фигура 29 изображает данные о трансактивации, связывании и AR-FL и AR-SV деградации для соединений SARD по настоящему изобретению. (A) представлены данные трансактивации для 42 (IC50 = 1015 нM) и связывания (Ki = 86.1 нM). (B) представлены данные трансактивации для 41 (IC50 = >10,000 нM) и связывания (Ki = 84.3 нM). (C) представлены (1) данные трансактивации для 132 (IC50 = 978.1 нM) и связывания (Ki = 353.2 нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR сплайсинга. (D) представлены (1) данные трансактивации для 40 (IC50 = 1032.1 нM) и связывания (Ki = 134.9 нM). (E) представлены (1) данные трансактивации для 92 (IC50 = 946.8 нM) и связывания (Ki = нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта D567es AR сплайсинга. (F) представлены (1) данные трансактивации для 39 (IC50 = 233.8 нM) и связывания (Ki = 719.9 нM); (2) деградация AR полной длины. (G) представлены (1) данные трансактивации для 38 (IC50 = 318.4 нM) и связывания (Ki = 331.8 нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR-V7 AR сплайсинга. (H) представлены (1) данные трансактивации для 11 (IC50 = 96.4 нM) и 37 (IC50 = 94.0 нM) и связывания (Ki = 252.6 нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR сплайсинга. (I) представлены (1) данные трансактивации для 36 (IC50 = 1142.0 нM) и связывания (Ki = 315.3 нM); (2) деградация AR полной длины. (J) представлены (1) данные трансактивации для 115 (IC50 = 244.4 нM) и связывания (Ki = 71.5 нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR-V7 AR сплайсинга. (K) представлены (1) данные трансактивации для 35 (IC50 = 98.47 нM (данные не показаны)) и связывания (Ki = 155.7 нM); (2) деградация AR полной длины. (L) представлены (1) данные трансактивации для 205 (IC50 = 1079.1 нM) и связывания (Ki = 90.7 нM), (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR-V7 AR сплайсинга. (M) представлены (1) данные трансактивации для 114 (IC50 = 834.7 нM) и связывания (Ki = 204.4 нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR-V7AR сплайсинга. (N) представлены (1) данные трансактивации для 204 (IC50 = 1025.4 нM) и связывания (Ki = 809.6 нM). (O) представлены (1) данные трансактивации для 34 (IC50 = нM) и связывания (Ki = нM); (2) деградация AR полной длины; и (3) деградация варианта AR сплайсинга.
Фигура 30 представляет анализ Хершбергера: Мышей (6-7 недель) лечили несущей средой или обозначали SARD (100 мг/кг/день два раза в день) в течение 14 дней перорально. Животных умертвляли и вес семенных везикул регистрировали и представляли результаты: (A) и (D) SARD продемонстрировали различные степени снижения веса семенных везикул, (B) увеличение массы тела, и (C) снижение массы предстательной железы. Такое поведение согласуется с антиандрогенным эффектом in vivo, оказываемым SARD по данному изобретению.
Фигура 31 демонстрирует, что 103 замедлили рост опухоли рака предстательной железы, несмотря на низкие уровни в плазме. SARD 103 выборочно накапливается в опухоли. Мышам NSG были имплантированы ксенотрансплантаты рака предстательной железы. Животных лечили в течение 14 дней и объемы опухоли измеряли два раза в неделю. Животных умертвляли, 103 экстрагировали из сыворотки и опухоли измеряли с использованием способа ЖХ-MС/MС. 103 выборочно накапливается в опухоли с почти в 10 раз большим накоплением в опухоли, чем в плазме, что, возможно, дает объяснение противоопухолевой активности, несмотря на низкий уровень SARD в плазме.
Фигура 32 представляет данные в модели ксенотрансплантата мыши после лечения 103 и 36. % изменения объема опухоли представлено с использованием 103 и 36. Клетки LNCaP имплантировали (5 миллионов клеток/мышь) мышам NSG. Как только опухоли достигали 70-200 мм3, животные были рандомизированы и обработаны SARD (100 мг/кг/два раза в день). Объем опухоли измерялся через равные промежутки времени и представлялся как % от базовой линии. 36 значительно ингибировал рост опухоли.
Понятно, что для простоты и ясности иллюстрации элементы, показанные на графических материалах, необязательно должны быть вычерченны в масштабе. Например, размеры некоторых элементов могут быть преувеличены по сравнению с другими элементами для ясности. Кроме того, если считать целесообразным, ссылочные позиции могут быть повторены среди фигур, чтобы указать соответствующие или аналогичные элементы.
Подробное описание сущности изобретения
В нижеследующем подробном описании множество конкретных деталей изложены для обеспечения полного понимания изобретения. Однако специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике без этих конкретных деталей. В других случаях хорошо известные способы, процедуры и компоненты не были подробно описаны, чтобы не скрывать настоящее изобретение.
Андрогены действуют в клетках путем связывания с AR, членом суперсемейства стероидных рецепторов транскрипционных факторов. Поскольку рост и содержание рака предстательной железы (РСа) в значительной степени контролируется циркулирующими андрогенами, лечение РСа в значительной степени зависит от способов лечения, которые нацелены на AR. Лечение антагонистами AR, такими как энзалутамид, флутамид, бикалютамид или гидроксифлутамид, для нарушения активации рецептора, успешно использовалось в прошлом для снижения роста РСа. Все имеющиеся в настоящее время антагонисты AR конкурентно связаны с AR и привлекают корепрессоры, такие как NCoR и SMRT, чтобы подавить транскрипцию целевых генов. Однако измененная внутриклеточная сигнализация, AR-мутации и повышенная экспрессия коактиваторов приводят к функциональному нарушению антагонистов или даже к трансформации антагонистов в агонисты. Исследования показали, что мутация W741 и T877 внутри AR превращает бикалютамид и гидроксифлутамид, соответственно, в агонисты. Аналогичным образом, увеличеные внутриклеточные цитокины привлекают коактиваторы вместо корепрессоров для AR-реагирующих промоторов, впоследствии превращая бикалютамид в агонист.
Несмотря на первоначальный ответ на терапию лишения андрогенов (ADT), прогрессирование заболевания PCa неизбежно, и рак возникает как кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). Первичной причиной повторного появления кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) является повторная активация рецептора андрогенов (AR) с помощью альтернативных механизмов, таких как:
интракриновый синтез андрогенов;
экспрессия вариантов AR-сплайсинга (AR-SV), которые не имеют лиганд связывающего домена (LBD);
мутации AR-LBD, способные противостоять антагонистам;
гиперсенсибилизация AR до низких уровней андрогенов, например, из-за амплификации гена AR или мутации AR;
амплификация гена AR в опухоли; и
сверхэкспрессия коактиваторов.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые ингибируют рост клеток рака предстательной железы (РСа) и опухолей, которые зависят от полной длины AR (AR-FL), включая патогенную и резистентно-сопоставимую мутацию и/или дикого типа и/или варианты AR-сплайсинга (AR-SV) для пролиферации.
В соответствии с настоящим изобретением соединение «селективных разрушителей андрогенных рецепторов» (SARD) представляет собой антагонист андрогенового рецептора, который способен ингибировать рост клеток РСа и опухолей, которые зависят от полной длины AR (AR-FL) и/или вариантов AR-сплайсинга (AR-SV) для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD не связывается с лиганд связывающим доменом (LBD). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается с N-терминальным доменом (NTD) AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается с альтернативным доменом связывания и деградации (BDD) AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается как с лиганд связывающим доменом AR (LBD), так и с альтернативным доменом связывания и деградации (BDD). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается как с N-терминальным доменом (NTD), так и с лиганд связывающим доменом (LBD) AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD способно ингибировать рост, обусловленный N-концевым доменом (NTD)-зависимым конститутивно активным AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует AR посредством связывания с доменом, который отличается от AR LBD. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD является сильным (то есть сильнодействующим и высокоэффективным) селективным антагонистом андрогенного рецептора, который противодействует AR сильнее, чем другие известные антагонисты AR (например, энзалутамид, флутамид, бикалютамид и абиратор). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD представляет собой антагонист селективного андрогенного рецептора, который нацеливается на AR-SV, которые не могут ингибироваться обычными антагонистами. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD демонстрирует деградационную активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно демонстрирует деградационную активность AR-полной длины (AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD проявляет ингибирующую активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV) (то есть является антагонистом AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно проявляет ингибирующую активность AR-полной длины (AR-FL) (то есть является антагонистом AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD обладает двойной деградацией AR-SV и ингибирующими функциями AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно обладает двойной деградацией AR-FL и ингибиторными функциями AR-FL. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD представляет собой антагонист селективного андрогенного рецептора, который нацелен на AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно нацелено на AR-FL. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует конститутивную активацию AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно ингибирует конститутивную активацию AR-FL. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD представляет собой антагонист селективного андрогенного рецептора, который разрушает AR-полной длины (AR-FL) и варианты AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD разрушает AR посредством связывания с доменом, который отличается от AR LBD. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD обладает двойной деградацией и ингибиторными функциями AR-SV, которые отличаются от любых доступных CRPC терапий. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует повторную активацию АR альтернативными механизмами, такими как: интракриновый синтез андрогенов, экспрессия вариантов AR-сплайсинга (AR-SV), которые не обладают мутациями лиганд связывающего домена (LBD) и AR-LBD с потенциальным противодействием антагонистам. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует повторно активированные андрогенные рецепторы, присутствующие в патогенно измененных клеточных средах.
Неограничивающими примерами вариантов AR-сплайсинга (AR-SV) являются: AR-V7 и ARv567es (a.k.a. AR-V12). Неограничивающими примерами AR-мутаций, обеспечивающих антиандрогенную резистентность являются: W741L мутация и T877A мутация. AR-V7 представляет собой вариант AR-сплайсинга, в котором отсутствует LBD. Он является конститутивно активным и, как было продемонстрировано, отвечает за агрессивный РСа и устойчивость к эндокринной терапии.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые связываются с АR через альтернативный домен связывания и деградации (BDD). В другом варианте реализации изобретения SARD далее связывает AR-лиганд связывающего домена (LBD).
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые проявляют ингибирующую активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV) (то есть является антагонистом AR-SV). В другом варианте реализации изобретения новые соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), дополнительно проявляют ингибирующую активность AR-полной длины (AR-FL) (то есть антагонист AR-FL).
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые проявляют деградирующую активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения новые соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), дополнительно проявляют деградирующую активность AR-полной длины (AR-FL).
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые обладают двойной деградацией AR-SV и ингибирующими функциями AR-SV. В другом варианте реализации изобретения SARD дополнительно обладают функциями двойной деградации AR-FL и ингибирования AR-FL. В другом варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые обладают двойной деградацией AR-SV и AR-FL, а также ингибирующими функциями AR-SV и AR-FL.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), для использования при лечении CRPC, которые не могут быть излечимы каким-либо другим антагонистом.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), для использования при лечении CRPC, путем снижения AR-SV.
В одном варианте реализации изобретения новые соединения SARD в соответствии с настоящим изобретением поддерживают их антагонистическую активность в AR-мутантах, которые обычно превращают антагонисты AR в агонисты. В другом варианте реализации изобретения соединения SARD сохраняют свою антагонистическую активность с AR-мутантами W741 и T877. В другом варианте реализации изобретения соединения SARD вызывают антагонистическую активность в измененной клеточной среде, в которой LBD-целевые агенты не эффективны. В другом варианте реализации изобретения соединения SARD вызывают антагонистическую активность в измененной клеточной среде, в которой активность, зависящая от NTD-активности, является конститутивно активной.
Соединения Селективных Разрушителей Андрогенных Рецепторов (SARD)
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы I:
I
где
W1 и W2 каждый независимо выбран из N или CH;
W3, W4, W5 и W6 каждый независимо выбран из CH или N;
где любой из W1, W2, W3, W4, W5 и W6 представляет собой CH, тогда H при необходимости заменен R4, Q или R3 в соответствующем положении, и если любой из W1, W2, W3, W4, W5 и W6 не является CH, тогда соответствующее положение является незамещенным;
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R или алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 и R4 независимо выбран из водорода, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между 1-3; и
m равен целому числу между 1-3.
В другом варианте реализации изобретения W1, W2, W3, W4, W5, и W6 формулы I каждый независимо представляет собой CH. В другом варианте реализации изобретения W1 представляет собой N. В другом варианте реализации изобретения W2 представляет собой N. В другом варианте реализации изобретения W1 представляет собой CH. В другом варианте реализации изобретения W2 представляет собой CH. В другом варианте реализации изобретения W3 представляет собой N. В другом варианте реализации изобретения W4 представляет собой N. В другом варианте реализации изобретения W5 представляет собой N. В другом варианте реализации изобретения W6 представляет собой N.
В другом варианте реализации изобретения W1 представляет собой N и W1, W3, W4, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W2 представляет собой N и W1, W3, W4, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W3 представляет собой N и W1, W2, W4, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W4 представляет собой N и W1, W2, W3, W5, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W5 представляет собой N и W1, W2, W3, W4, и W6 представляют собой CH. В другом варианте реализации изобретения W6 представляет собой N и W1, W2, W3, W4, и W5 представляют собой CH.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы II:
II
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между 1-3; и
m равен целому числу между 1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы III:
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы IV:
IV
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы V:
V
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, кето (=O), алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3;
m равен целому числу между1-3;
l равен 0 или 1; и
k равен 0, 1 или 2.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы VI:
VI
где
T представляет собой OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR или
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, кето (=O), алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы VII:
VII
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, кето (=O), алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы VIII:
VIII
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
m равен целому числу между1-3;
l равен 0 или 1; и
k равен 0, 1 или 2.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы IXa, IXb, IXc или IXd:
IXa,
IXb,
IXc, или
IXd
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы X:
X
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
m равен целому числу между1-3;
l равен 0 или 1; и
k равен 0, 1 или 2.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы XIa, XIb, XIc или XId:
Xia,
XIb,
XIc,
XId
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы XII:
XII
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
l равен 0 или 1; и
k равен 0, 1 или 2.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы XIIIa, XIIIb, XIIIc или IIIId:
XIIIa,
XIIIb,
XIIIc,
XIIId
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH; и
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы XIV:
XIV
где
T представляет собой OH, OR, -NHCOCH3, или NHCOR;
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, или CF2CF3;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы XV:
XV
где
Z представляет собой NO2, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;
Y представляет собой CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;
R2 представляет собой водород, галоген, CN, NO2, COOH, COOR, COR, NHCOR, CONHR, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NR2, C1-C12-алкил, C1-C12-галоалкил, O-C1-C12-алкил, O-C1-C12-галоалкил, -SO2-арил, -SO2-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C3-C7-циклоалкил;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил, C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, SH, COOH, COOR, алкокси, галоалкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил, при необходимости замещенный линейный или разветвленный гетероалкил, при необходимости замещенный арил, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный циклоалкил, при необходимости замещенный гетероциклоалкил, при необходимости замещенный арилалкил,C(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, NCS, SCN, NCO или OCN;
n равен целому числу между1-3; и
m равен целому числу между1-3.
В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой водород. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой галоген. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой F. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой Br. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой Cl. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой I. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CN. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой NO2. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой при необходимости замещенный линейный или разветвленный алкил. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CH3. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой алкокси. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I - VI представляет собой OCH3. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой при необходимости замещенный фенил. В одном варианте реализации изобретения Q соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV иXV представляет собой незамещенный фенил.
В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой водород. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой галоген. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой F. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой Cl. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой Br. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой I. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой CN. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой COOH. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой NO2. В одном варианте реализации изобретения R3 соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV представляет собой CF3.
В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой водород. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой галоген. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой F. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой Cl. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой Br. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой I. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I - III представляет собой CN. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой COOH. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I - III представляет собой NO2. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I - III представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения R4 соединения формул I-VII, XIV, XV представляет собой COOR.
В одном варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой NO2. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой COOH. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой COR. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой NHCOR. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CONHR. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV находится в пара положении.
В одном варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CF3. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой I. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой Br. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой C(R)3. В другом варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV находится в мета положении.
В одном варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой CN и Y представляет собой CF3. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой NO2 и Y представляет собой CF3. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой NO2 и Y представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой CN и Y представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV находится в пара положении и Y находится в мета положении.
В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой водород. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой галоген. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой CN. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой NO2. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой C1-C12-алкил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой арил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой фенил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой COOH. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой COOR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой COR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой NHCOR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой CONHR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой OH. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой OR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой SH. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой SR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой NH2. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой NHR. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой N(R)2. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой C1-C12-галоалкил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой O-C1-C12-алкил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой O-C1-C12-галоалкил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-III представляет собой -SO2-арил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой -SO2-фенил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой -CO-арил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой арилалкил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой бензил. В одном варианте реализации изобретения R2 соединения формул I-VII, XIV и XV представляет собой C3-C7-циклоалкил.
В одном варианте реализации изобретения R1 соединения формул I-VII и XIV представляет собой CH3. В другом варианте реализации изобретения R1 соединения формул I-VII и XIV представляет собой CF3.
В одном варианте реализации изобретения T соединения формул I-VII и XIV представляет собой OH. В другом варианте реализации изобретения T соединения формул I-VII и XIV представляет собой OCH3. В другом варианте реализации изобретения T соединения формул I-VII и XIV представляет собой .
В одном варианте реализации изобретения R соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV представляет собой алкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой галоалкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой дигалоалкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой тригалоалкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CH2F. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CHF2. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CF3. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CF2CF3. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой арил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой Br. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой I. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой алкенил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой гидроксил (OH).
В одном варианте реализации изобретения m соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV равен 1. В одном варианте реализации изобретения m соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV равен 2. В одном варианте реализации изобретения m соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XIV и XV равен 3.
В одном варианте реализации изобретения n соединения формул I-VII, XIV и XV равен 1. В одном варианте реализации изобретения n соединения формул I-VII, XIV и XV равен 2. В одном варианте реализации изобретения m соединения формул I-VII, XIV и XV равен 3.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), выбранному из следующих структур:
Индолы:
Бензимидазолы:
Пирроло-пиридин:
Индазолы:
Индолины:
Изохинолины и Хинолины:
Карбазолы:
200 201
202
Термин «гетероциклоалкил» относится в одном варианте реализации изобретения к циклоалкильной структуре, содержащей помимо атомов углерода, серы, кислорода, азота или любую их комбинацию в качестве части кольца. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкил представляет собой 3-12 членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкил представляет собой 6 членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкил представляет собой 5-7 членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкил представляет собой 4-8 членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкильная может быть незамещенной или замещенной галогеном, галоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, карбонилом, амидом, алкиламидом, диалкиламидом, циан, нитро, CO2H, амином, алкиламином, диалкиламином, карбоксилом, тио и/или тиоалкилом. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкил может быть конденсирован с другим насыщенным или ненасыщенным циклоалкилом или гетероциклическим 3-8-членным кольцом. В другом варианте реализации изобретения гетероциклическое кольцо представляет собой насыщенное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкил представляет собой пиперидин, тетрагидрофуран, морфолин, пирролидин, или пиперазин.
Термин «циклоалкил» относится к неароматическому, моноциклическому или полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода и водорода. Циклоалкильная группа может иметь одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в кольце до тех пор, пока кольцо не становится ароматическим в их присутствии. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, (C3-C7) циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил, и насыщенные циклические и бициклические терпены, и (C3-C7) циклоалкенильные группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, и циклогептенил, и ненасыщенные циклические и бициклические терпены. Циклоалкил группа может быть незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой моноциклическое кольцо или бициклическое кольцо.
Термин «алкил» относится в одном варианте реализации изобретения к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с линейной цепью, разветвленной цепью и циклоалкилкильные группы. В одном варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-12 атомов углегода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-7 атомов углегода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-6 атомов углегода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-4 атомов углегода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 3-8 атомов углегода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 3-12 атомов углегода. В другом варианте реализации изобретения разветвленный алкил представляет собой алкил, замещенный алкилом с боковыми цепями от 1 до 5 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения разветвленный алкил представляет собой алкил, замещенный галоалкилом с боковыми цепями от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной галогеном, галоалкилом, гидроксилом, алкоксикарбонилом, амидом, алкилламидом, диалкиламидом, нитро, амином, алкилламином, диалкиламином, карбоксилом, тио и/или тиоалкилом.
Термин «гетероалкил» относится к любому алкилу, как определено выше, где один или несколько атомов углерода заменяются кислородом, азотом, серой, фосфором или их комбинацией.
«Арилалкильая» группа относится к алкилу, связанному с арилом, где алкил и арил являются такими, как определено выше. Примером арилалкильной группы является бензильная группа.
«Алкенильная» группа относится, в другом варианте реализации изобретения, к ненасыщенному углеводороду, включая линейные, разветвленные и циклические группы, имеющие одну или более двойных связей. Алкенальная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.д. В другом варианте реализации изобретения алкенильная группа имеет 2-12 утомов углерода. В другом варианте реализации изобретения алкенильная группа имеет 2-6 утомов углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа имеет 2-4 утомов углерода. Примерами алкенильных груп являются этенил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т.д. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной галогеном, гидроксилом, алкоксикарбонилом, амидом, алкиламидом, диалкиламидом, нитро, амином, алкиламином, диалкиламином, карбоксилом, тио и/или тиоалкилом.
«Арильная» группа относится к ароматической группе, имеющей по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, галоалкила, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкилламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкилламино, диалкиламино, карбокси или тио, или тиоалкила. Неограничивающими примерами арильных колец являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и тому подобное. В одном варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 4-8 членный цикл. В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 4-12 членный цикл(ы). В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 6 членный цикл. В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 5 членный цикл. В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 2-4 конденсированную систему колец. В другом варианте реализации изобретения арил представляет собой фенил.
«Галоалкильная» группа относится, в другом варианте реализации изобретения, к алкильной группе как определено выше, которая замещена одним или более атомами галогена, например, F, Cl, Br или I.
«Гидроксильная» группа относится, в другом варианте реализации изобретения, к OH группе. Специалисту в данной области понятно, что когда Т, Q, R2, R3 или R4 в соединениях по настоящему изобретению представляет собой OR, то соответствующее R не является OH.
В одном варианте реализации изобретения термин “галоген" или "гало" относится к галогену, такому как F, Cl, Br или I.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает использование соединения, описанного в данном документе и/или его производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или их комбинаций.
В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют «фармацевтически приемлемые соли» соединений, которые могут быть получены путем взаимодействия соединения по настоящему изобретению с кислотой или основанием.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли аминов соединений способов по настоящему изобретению могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном варианте реализации изобретения примерами неорганических солей аминов являются бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, гемисульфаты, гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), йодаты, иодиды, изотионаты, нитраты, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, сульфоновые кислоты (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты.
В одном варианте реализации изобретения примеры органических солей аминов могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются ацетаты, аргинины, аспартаты, аскорбаты, адипаты, антранилаты, альгены, алканкарбоксилаты, замещенные алканкарбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, карбоксилаты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камцилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфонаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантаты, этансульфонаты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, формиаты, фториды, галактуронаты, глюконаты, глутаматы, гликоляты, глюкораты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, глюэптаты, гликолилларсанилаты, глутараны, глутаматы, гептаноаты, гексааноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоксильные кислоты, гексилресорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафтоаты, гидрофтороататы, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метиленбис (бета-оксинафтоат), малонаты, манделаты, мезилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, малеаты монокалия, мукаты, монокарбоксилаты, нитраты, нафталинсульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, пектины, фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактураны, пируваты, хианаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофиллинацетаты, п-толуолсульфонаты (тозилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалоацетаты, триэтиодиды, трикарбоксилаты, ундеканоаты и валериаты.
В одном варианте реализации изобретения примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов могут быть выбраны из аммония, щелочных металлов и включают литий, натрий, калий, цезий; щелочноземельные металлы включают кальций, магний, алюминий; цинк, барий, холины, четвертичный аммоний.
В другом варианте реализации изобретения примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов могут быть выбраны из аргинина, органических аминов, чтобы включать алифатические органические амины, алициклические органические амины, ароматические органические амины, бензатины, t-бутиламины, бенатамины (N-бензилфенэтиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины, этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, мегламины, N-метил-D-глюкамины, N,N'-дибензиэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколи, пиперазины, прокаин, трис(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины, трометамины и мочевины.
В одном варианте реализации соли могут быть образованы обычными способами, такими как взаимодействие свободной основаной или свободной кислотной формы продукта с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которой соль является нерастворимой или в растворителе, таком как вода, которая удаляется in vacuo или путем сушки вымораживанием или путем обмена ионов существующей соли для другого иона или подходящей ионообменной смолы.
В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют фармацевтически приемлемую соль соединений по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют фармацевтически приемлемую соль соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV. В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют соль амина соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют соль фенола соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV по настоящему изобретению.
В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют свободное основание, свободную кислоту, не заряженные или не комплексованные соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV и/или их изомеров, фармацевтического продукта, гидрата, полиморфа или их комбинации.
В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют изомер соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV. В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют фармацевтический продукт соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV. В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют гидрат соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV. В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют полиморф соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV. В одном варианте реализации изобретения способы по данному изобретению используют метаболит соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV. В другом варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют композицию, содержащую соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV, как описано в данном документе, или, в другом варианте реализации изобретения, комбинация изомера, метаболита, фармацевтического продукта, гидрата, полиморфа соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV и XV.
В одном варианте реализации изобретения термин “изомер” включает, но не ограничивается ими, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и тому подобное.
В одном варианте реализации изобретения термин «изомер» означает оптические изомеры соединения SARD. Специалистам в данной области техники будет понятно, что SARD по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, SARD, используемые в способах по настоящему изобретению, могут существовать и быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Некоторые соединения могут также проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, которые образуют свойства, полезные для лечения андроген-родственных состояний, описанных в данном документе. В одном варианте реализации изобретения SARD представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом варианте реализации изобретения SARD представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом варианте реализации изобретения SARD представляют собой смесь (R) и (S) изомеров. В другом варианте реализации изобретения SARD представляют собой рацемическую смесь, содержащую равное количество (R) и (S) изомеров. В данной области техники хорошо известно, как получать оптически активные формы (например, путем растворения рацемической формы способами перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделени с использованием хиральной стационарной фазы).
В другом варианте реализации изобретения данное изобретение дополнительно включает гидраты соединений. Изобретение также включает использование N-оксидов аминозаместителей соединений, описанных в данном документе.
В одном варианте реализации изобретения термин «гидрат» относится к гемигидрату, моногидрату, дигидрату, тригидрату или другие, какие известны в данной области техники.
Данное изобретение обеспечивает в других вариантах реализации изобретения использование метаболитов соединений, как описано в данном документе. В одном варианте реализации изобретения «метаболит» означает любое вещество, производимое из другого вещества путем метаболизма или метаболического процесса.
В одном варианте реализации изобретения соединения по данному изобретению получают согласно Примерам 1-4.
Биологическая Активность Селективных Разрушителей Андрогенных Рецепторов
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной структурой формулы I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV как описано выше, фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак престательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любая их комбинация. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от AR-FL и/или AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел андрогенную терапию лишения (ADT). В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогеннвого рецептора. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению энзалутамидом, флутамидом, бикалютамидом, абиратероном, ARN-509, AZD-3514, галетероном, ASC-J9, флутамидом, гидроксифлутамидом, нилутамидом, ацетатом ципротерона, кетоконазолом, спиронолактоном или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения введение соединения субъекту снижает уровни AR, AR-полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной резистентно-ассоциирующиих мутаций AR-LBD, варианта AR-сплайсинга (AR-SV), ген-амплифицированного АR или любуй их комбинаций у указанного субъекта.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или люой их комбинации, выбранной из следующих структур:
Индолы:
Бензимидазолы:
Пирроло-пиридин:
Индазолы:
Индолины:
Изохинолины и хинолины:
Карбазолы:
200 201
202
В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любая их комбинация. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от AR-FL и/или AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению энзалутамидом, флутамидом, бикалютамидом, абиратероном, ARN-509, AZD-3514, галетероном, ASC-J9, флутамидом, гидроксифлутамидом, нилутамидом, ацетатом ципротерона, кетоконазолом, спиронолактоном или любой их комбинацией. В другом варианте реализации изобретения введение соединения субъекту снижает уровни AR, AR-полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной резистентно-ассоциирующими мутациями AR-LBD, варианта AR-сплайсинга (AR-SV), ген-амплифицированный АR или любой их комбинации указанному субъекта.
В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего прогрессирующим раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего кастрациотнно-резистентным раком предстательной железы (CRPC). В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего неметастатическим кастрациотнно-резистентным раком предстательной железы (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет высокий или повышенный уровень антигена предстательной железы (PSA).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV или любым из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваения, снижения тяжести или ингибирования развития прогрессирующего рака предстательной железы и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего прогрессирующим раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV или любым из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования метастатического рака предстательной железы и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего метастатическим раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV илиr XV или любым из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC), включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV или любым из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения соединения SARD, как описано в данном документе, и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения забеолевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчины с кастрационно-резистентным раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации.
Используемые в данном документе термины «увеличение» и «продление» могут использоваться взаимозаменяемо, имея все одинаковые значения и качества, причем эти термины могут в одном варианте осуществления относиться к удлинению времени. В другом варианте реализации изобретения как используется здесь, термины «увеличение», «увеличивающий», «увеличенный», могут использоваться взаимозаменяемо и ссылаться на объект, который становится все более значительным (как в размере, количестве, числе или интенсивности), где, например, объект представляет собой половой гормон-связывающй глобулин (SHBG) или специфический антиген предстательной железы (PSA).
В одном варианте реализации изобретения описанные в данном документе соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для увеличения выживаемости без метастазов (MFS) у субъекта, страдающего неметастатическим раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения неметастатический рак предстательной железы представляет собой неметастатический прогрессирующий рак предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения неметастатический рак предстательной железы представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.
В одном варианте реализации изобретения соединения SARD, как описано в данном документе, и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для обеспечения двойного действия, например, лечения рака предстательной железы и предотвращения метастазов. В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.
Мужчины с прогрессирующим раком предстательной железы, которые подвержены высокому риску прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), в одном варианте реализации изобретения, мужчины с ADT с общей концентрацией тестостерона в сыворотке более 20 нг/дл или в другом варианте реализации изобретения, мужчины с прогрессирующим раком предстательной железы, которые во время начала ADT имели либо (1) подтвержденный патерн Глисона 4 или 5 стадии рака предстательной железы, (2) метастатический рак предстательной железы, (3) время удвоения PSA < 3 месяцев, (4) PSA ≥20 нг/мл, или (5) рецидив PSA в течение < 3 лет после окончательной местной терапии (радикальная простатэктомия или лучевая терапия).
Мужчины с высокорисковым неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (высокорисковый nmCRPC) могут влючать тех, у которых быстрое время удвоения PSA, имеющих ожидаемую выживаемость без прогрессирования примерно 18 месяцев или меньше (Miller K, Moul JW, Gleave M, et al. 2013. Phase III, randomized, placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan (ZD4054) in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer. Prostate Canc Prost Dis. Feb; 16:187-192). Это относительно быстрое прогрессирование их заболевания подчеркивает важность новых способов лечения этих лиц. В одном варианте реализации изобретения уровни PSA выше 8 нг/мл у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В одном варианте реализации изобретения время удвоения PSA составляет менее 8 месяцев у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения время удвоения PSA составляет менее 10 месяцев у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В одном варианте реализации изобретения общий уровень тестостерона в сыворотке выше 20 нг/мл у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В одном варианте реализации изобретения уровни свободного тестостерона в сыворотке больше, чем те, которые наблюдаются у охриддэктомированного субъекта мужского пола, страдающего от высокорискового nmCRPC.
В одном варианте реализации изобретения описанные здесь соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы в комбинации с агонистом или антагонистом LHRH для увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости пациента, страдающего раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентый рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект хирургически кастрирован. В другом варианте реализации изобретения субъект химически кастрирован.
В одном варианте реализации изобретения описанные в данном документе соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы в комбинации с лекрственными средствами рецептора антипрограммируемой смерти 1 (anti-PD-1) (например, AMP-224, ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-554 и подобное) для увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости пациента, страдающего раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентый рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект хирургически кастрирован. В другом варианте реализации изобретения субъект химически кастрирован.
В одном варианте реализации изобретения описанные здесь соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы в комбинации с анти-PD-L1-лекарственными средствами (например, BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C и т.п.) для увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости субъекта, страдающего раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентый рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект хирургически кастрирован. В другом варианте реализации изобретения субъект химически кастрирован.
В некоторых вариантах реализации изобретения лечение рака предстательной железы, прогрессирующего рака предстательной железы, CRPC, mCRPC и/или nmCRPC может привести к клинически значимому улучшению симптомов, функций и/или выживаемости, связанных с раком предстательной железы. Клинически значимые улучшения включают, но не ограничиваются ими, увеличение выживаемости без прогрессирования рака (rPFS), если рак является метастатическим, и увеличение выживаемости без метастазов (MFS), если рак является неметастатическим.
В одном варианте реализации изобретения соединения, как описано в данном документе, и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для увеличения выживаемости мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации.
В одном варианте реализации изобретения уровни специфического антигена предстательной железы (PSA), которые считаются нормальными, зависят от возраста. В одном варианте реализации изобретения уровни специфического антигена предстательной железы (PSA), которые считаются нормальными, зависят размера предстательной железы самца. В одном варианте реализации изобретения уровни PSA в диапазоне от 2,5 до 10 нг/мл считаются «граничными». В другом варианте реализации изобретения уровни PSA выше 10 нг/мл считаются «высокими».
В одном варианте реализации изобретения скорость изменения или «скорость роста содержания PSA» высока. В одном варианте реализации изобретения скорость изменения или «скорость роста содержания PSA», превышающая 0,75/год, считается высокой.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ снижения уровней специфического антигена предстательной железы (PSA) в сыворотке у субъекта-мужчины, страдающего раком предстательной железы, прогрессирующем раком предстательной железы, метастатическим раком предстательной железы или кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC), включающим введение терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено структурой формулы I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV или любым из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на лечение субъекта с высоким или повышенным уровнями PSA, включающим введение соединения SARD по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на лечение субъекта с высоким или повышенным уровнем PSA, несмотря на постоянный ADT или историю ADT, хирургическую кастрацию или несмотря на лечение антиандрогенами и/или агонистом LHRH. В другом варианте реализации изобретения для лечения используют соединения формулы I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV или любым из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предастательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчин с кастрационно-резистентным раком предастательной железы, включающим введение терапевтически эффективного количество соединения формул I-III, IXa, XIa, XIIIa или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 11. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 11R. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 12. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 13. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 14. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 15. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 16. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 17. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 18. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 19. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 20. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 21. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 22. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 23. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 24. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 25. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 26. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 27. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 30. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 31. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 32. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 33. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 34. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 35. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 36. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 37. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 38. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 39. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 40. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 41. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 42. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 70. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 71. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 72. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 73. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 74. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 75. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 80. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 90. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 91. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 92. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 93.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включающим введение терапевтически эффективного количество соединения формул II, IV-VIII, IXb-IXd, X, XIb-XId, XII, XIIIb-XIIId или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 100. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 101. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 102. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 103. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 104. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 105. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 106. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 107. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 108. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 109. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 110. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 111. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 112. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 113. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 114. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 115. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 130. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 131. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 132. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 133. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 134. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 135. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 136. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 137.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предастательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчин с кастрационно-резистентным раком предастательной железы, включающим введение терапевтически эффективного количество соединения формул XIV или XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение соединение представляет собой соединение 200. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 201. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 202. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 203. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 204. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ вторичной гормональной терапии, который снижает уровень PSA в сыворотке у субъекта-мужчины, страдающего от кастрационн-резистентного рака предстательной железы (CRPC), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения кастрация представляет собой хирургическую кастрацию.
В другом варианте реализации изобретения, с учетом способов, описанных выше, рак предстательной железы зависит от AR-FL и/или AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению энзалутамидом, флутамидом, бикалютамидом, абиратероном, ARN-509, AZD-3514, галетероном, ASC-J9, флутамидом, гидроксифлутамидом, нилутамидом, ацетатом ципротерона, кетоконазолом, спиронолактоном или любой их комбинацией. В другом варианте реализации изобретения введение соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV, уменьшает уровни AR, AR полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной устойчивостью, ассоциируя AR-LBD-мутации, вариант AR-сплайсингаа (AR-SV), амплифицированный ген AR или любую их комбинацию субъекту. В другом варианте реализации изобретения кастрация представляет собой хирургическую кастрацию. В другом варианте реализации изобретения кастрация представляет собой химическую кастрацию. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно увеличивает выживаемость без рентгенографической прогрессии (rPFS) у субъекта, страдающего метастатическим раком. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно увеличивает выживаемость без метастазов (MFS) у субъекта, страдающего неметастатическим раком. В одном варианте реализации изобретения способ может быть использован для обеспечения двойного действия, например, лечения рака предстательной железы и предотвращения метастазов. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект дополнительно получает агонист или антагонист LHRH. В другом варианте реализации изобретения агонист LHRH предствляет собой ацетат лейпролида. В другом варианте реализации изобретения субъект подвергся орхидэктомии. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет высокий или повышенный уровень специфического антигена простаты (PSA). В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с раком предстательной железы на ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с раком предстательной железы на ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации субъект представляет собой пациента с прогрссирующим раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с прогрссирующим раком предстательной железы на ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с прогрссирующим раком предстательной железы на ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой CRPC пациента. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой CRPC пациента на ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой CRPC пациента на ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации субъект представляет собой пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения реализации субъект представляет собой mCRPC пациента, поддерживаемый ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой mCRPC пациента, поддерживаемый ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации изобретения реализации субъект представляет собой пациента с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (nmCRPC). В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой nmCRPC пациента, поддерживаемый ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой nmCRPC пациента, поддерживаемый ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно лечит, подавляет, уменьшает частоту возникновения заболеваемость, уменьшает тяжесть или ингибирует прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно обеспечивает паллиативное лечение прогрессирующего рака предстательной железы.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ снижения уровней AR, AR полной длины, AR-FL с антиандрогенной устойчивостью, ассоциирующими AR-LBD мутации и/или вариантов AR-сплайсинг у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD в соответствии с настоящим изобретением или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет деградации указанных AR, AR-полной длины (AR-FL) и/или вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет ингибирования указанных AR, AR-полной длины (AR-FL) и/или вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет двойной деградации AR-SV/AR-FL и ингибирующих функций AR-SV/AR-FL.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ снижения уровней вариантов AR-сплайсинга у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD в соответствии с настоящим изобретением или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрат или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно уменьшает уровни AR-полной длины (AR-FL) у субъекта. В другом варианте реализации изобретения уменьшение достигается за счет деградации указанных вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения уменьшение дополнительно достигается за счет деградации упомянутого AR-FL. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет ингибирования указанных вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения снижение дополнительно достигается за счет ингибирования указанного AR-FL. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет двойной деградации AR-SV и ингибирующих функций AR-SV. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет двойной деградации AR-FL и ингибирующих функций AR-FL.
В одном варианте реализации изобретения «субъект, страдающий кастрационно-резистентным раком предстательной железы» относится к субъекту, который ранее лечился терапией андрогенной депривации (ADT), откликнулся на ADT и в настоящее время имеет уровень PSA в плазме > 2 нг/мл или > 2 нг/мл и что на около 25% больше, чем самый низкий уровень, достигнутым на ADT. В другом варианте реализации изобретения термин относится к субъекту, у которого, несмотря на поддерживаение терапии андрогенной депривации, диагностировано прогрессирование PSA в сыворотке. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет уровень кастрации общего тестостерона в сыворотке (<50 нг/дл). В другом варианте реализации изобретения субъект имеет уровень кастрации общего тестостерона в сыворотке (<20 нг/дл). В другом варианте реализации изобретения субъект имеет повышенныйя уровень PSA в сыворотке на двух последовательных оценках, по меньшей мере, в течение 2 недель. В другом варианте реализации изобретения субъект был эффективно вылечен с помощью ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет историю ответа PSA в сыворотке после начала ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект лечился ADT и имел исходный ответ PSA в сыворотке, но теперь имеет уровень PSA в сыворотке > 2 нг/мл и увеличение на около 25%, чем самоый низкий уровень, наблюдаемый на ADT. В одном варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.
Термин «ответ PSA в сыворотке» относится, в одном варианте реализации изобретения к снижению уровня PSA в сыворотке крови по меньшей мере на 90% до начала ADT до <10 нг/мл или неопределяемого уровня PSA в сыворотке крови (<0,2 нг/мл) в любое время или в другом варианте реализации изобретения по меньшей мере на 50% снижается от исходного уровня PSA в сыворотке, или в другом варианте реализации изобретения по меньшей мере на 90% снижается от исходного уровня PSA в сыворотки, или в другом варианте по меньшей мере на 30% снижается от исходного уровня PSA в сыворотки, или в другом варианте реализации изобретения по меньшей мере на 10% снижении от исходного уровня PSA в сыворотке.
Термин «прогрессирование PSA в сыворотке» относится в одном варианте реализации изобретения к увеличению реализации изобретения в сыворотке на 25% или более и абсолютному увеличению 2 нг/мл или более от самого низкого уровня или в другом варианте реализации изобретения, PSA в сыворотке > 2 нг/мл или > 2 нг/мл и на 25% выше, чем самй низкий уровень после начала терапии андрогенной депривации (ADT).
В другом варианте реализации изобретения термин «самый низкий уровень» относится к самому низкому уровню PSA, когда пациент проходит ADT.
Тестостерон может быть измерен как «свободный» (то есть, биодоступный и несвязанный) или как «общий» (включая процент, который связан с белком и недоступный) уровни в сыворотке. В одном варианте реализации изобретения общий тестостерон в сыворотке содержит свободный тестостерон и связанный тестостерон.
Способы по данному изобретению включают введение комбинации форм ADT и соединения по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения формы ADT включают агонист LHRH. В другом варианте реализации изобретения агонист LHRH включает ацетат лейпролида (Lupron®) (США 5,480,656; US 5,575,987; 5,631,020; 5,643,607; 5,716,640; 5,814,342; 6,036,976 которые включены в настоящее описание посредством ссылки) или ацетат гозерелина (Zoladex®) (США 7,118,552; 7,220,247; 7,500,964 которые включены в настоящее описание посредством ссылки). В одном варианте реализации изобретения формы ADT включают антагонист LHRH. В другом варианте реализации изобретения антагонист LHRH включает дегарелик. В другом варианте реализации изобретения антагонист LHRH включает абареликс. В другом варианте реализации изобретения формы ADT включают обратимые антиандрогены. В другом варианте реализации изобретения антиандрогены включают бикалютамид, флутамид, финастерид, дутастерид, энзалутамид, нилутамид, хлормадинон, абиратор или любую их комбинацию. В одном варианте реализации изобретения формы ADT включают двустороннюю орхидэктомию.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшение частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчин кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включающим введение терапевтически эффективного количества комбинации одной или более форм ADT и соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ снижения уровней PSA в сыворотке у самца, страдающего от кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации одной или нескольких форм ADT и соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT).
В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества антиандрогена и соединения по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества агониста LHRH и соединения по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества антиандрогена, агониста LHRH и соединения по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения способы по настоященну изобретению включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора лиазы (например, абиратера) и соединения по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В другом варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ терапии андрогенной депривации (ADT) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения указанный субъект имеет рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC пердставляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC пердставляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел андрогенную терапию депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы или замедлению прогрессирования рака предстательной железы, включающему введение соединения SARD по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ профилактики и/или лечения рецидива рака предстательной железы, включающий соединения SARD по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высорисковый nmCRPC.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ увеличения выживаемости субъекта, имеющего рак предстательной железы, прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или высокочувствительный неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, включающий введение соединения по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения введение соединения по настоящему изобретению в комбинации с аналогами LHRH, обратимыми антиандрогенами (такими как бикалютамид, флутамид или энзалутамид), антиэстрогенами, эстрогенами (такими как эстрадиол, этинилэстрадиол или капесар), противораковыми лекарственными средствами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы, ингибиторами ароматазы, прогестинами, селективными модуляторами андрогенных рецепторов (SARM) или агентами, действующими через другие рецепторы ядерных гормонов. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел андрогенную терапию депривации (ADT). В одном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
Термин «прогрессирующий рак предстательной железы» относится к метастатическому раку, возникшему в предстательной железе, и широко метастазирующемуся за пределы предстательной железы, например, окружающих тканях, включая семенные железы, тазовые лимфатические узлы или кости, или другие части тела. Патологии рака предстательной железы оцениваются с оценкой Глисона от 1 до 5 в порядке возрастания злокачественности. В другом варианте реализации изобретения пациенты со значительным риском прогрессирования заболевания и/или смерти от рака предстательной железы должны быть включены в определение и что любой пациент с раком вне капсулы предстательной железы с стадиями заболевания ниже, чем IIB явно имеет «прогрессирующую» болезнь. В другом варианте реализации изобретения «прогрессирующий рак предстательной железы» может относиться к местно-распространенному раку предстательной железы.
Мужчины с распространенным раком предстательной железы часто получают лечение, чтобы блокировать производство андрогенов, которые являются мужскими половыми гормонами, которые могут способствовать росту опухолей предстательной железы. Однако рак предстательной железы, который первоначально реагирует на антиандрогенную терапию, в конечном итоге развивает способность расти без андрогенов. Такие виды рака часто называют гормонально-рефрактерными, андроген-независимыми или кастрационно-резистентными.
В одном варианте реализации изобретения прогрессирующий рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Термин «кастрационно-резистентный рак предстательной железы» (CRPC) относится к проогрессирующему раку предстательной железы, который ухудшается или прогрессирует, в то время как пациент остается на ADT или других способах лечения для снижения уровня тестостерона или рака предстательной железы, который считается гормонально-рефрактерным, не имеющим предшествующей гормональной терапии, андроген-независимая или химически, или хирургически кастрационно-резистентным. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой результат активации AR путем интракринового синтеза андрогенов. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой результат экспрессии вариантов AR-сплайсинга (AR-SV), у которых отсутствует лигандсвязывающий домен (LBD). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой результат экспрессии мутаций AR-LBD, способных противостоять антагонистам. В другом варианте реализации изобретения кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, который развился, несмотря на продолжающуюся ADT и/или хирургическую кастрацию. В одном варианте реализации изобретения кастрационно-резистентный рак предстательной железы определяется как рак предстательной железы, который продолжает прогрессировать или ухудшает или отрицательно влияет на здоровье пациента, несмотря на предшествующую хирургическую кастрацию, продолжающееся лечение агонистами гонадотропин-высвобождающих гормонов (например, лейпролид) или антагонистами (например, дегареликс), антиандрогенами (например, бикалютамид, флутамид, энзалутамид, кетоконазол, аминоглутамид), химиотерапевтические агенты (например, доцетаксел, паклитаксел, кабазитаксел, адриамицин, митоксантрон, эстрамустин, циклофосфамид), ингибиторы киназы (иматиниб (Gleevec®) или гефитиниб (Iressa®), кабозантиниб (Cometriq ™, также известный как XL184)) или другие способы лечения рака предстательной железы (например, вакцины (сипулеуль-T (Provenge®), GVAX и т.д.), травяной (PC-SPES) и ингибиторы лиазы (абиратерон)), о чем свидетельствует увеличение или более высокие уровни сывороточного антигена простаты (PSA), метастазы, метастазы в кости, боль, вовлечение лимфатических узлов, увеличение размеров или маркеров сыворотки для роста опухоли, ухудшение диагностических маркеров прогнозирования или состояние пациента.
В одном варианте реализации изобретения кастрационно-резистентный рак предстательной железы определяется как не имеющий предшествующей гормональной терапии рак предстательной железы.
Многие ранние раковые заболевания предстательной железы требуют андрогенов для роста, но прогрессирующие раковые заболевания предстательной железы в некоторых вариантах реализации изобретения представляют собой андроген-независимые или не имеющие предшествующей гормональной терапии. В одном варианте реализации изобретения у мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы опухолевые клетки могут иметь способность расти в отсутствие андрогенов (гормонов, которые способствуют развитию и поддержанию мужских половых характеристик).
В одном варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» (ADT) или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на орхидэктомию (хирургическую кастрацию), при которой хирург удаляет яички. В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение аналогов лютеинизирующего гормона-высвобождающего гормона (LHRH): эти препараты снижают количество тестостерона, полученного яичками. Примерами аналогов LHRH, доступных в Соединенных Штатах, являются лейпролид (Lupron®, Viadur®, Eligard®), госерелин (Zoladex®), трипторелин (Trelstar®) и гистрелин (Vantas®). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение антиандрогенов: антиандрогены блокируют способность организма использовать любые андрогены. Даже после орхидэктомии или во время лечения аналогами LHRH небольшое количество андрогенов все еще производится надпочечниками. Примеры антиандрогенных препаратов включают энзалутамид (Xtandi®), флутамид (Eulexin®), бикалютамид (Casodex®) и нилутамид (Nilandron®). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение антагонистов лютеинизирующего гормона-высвобождающего гормона (LHRH), таких как абареликс (Plenaxis ®) или дегареликс (Firmagon®) (одобрен для использования FDA в 2008 году для лечения прогрессирующего рака предстательной железы). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение ингибиторов 5α-редуктазы, таких как финастерид (Proscar®) и дутастерид (Avodart®): ингибиторы 5α-редуктазы блокируют способность организма превращать тестостерон в более активный андроген, 5α-дигидротестостерон (DHT). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение ингибиторов биосинтеза тестостерона, таких как кетоконазол (Nizoral®). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение эстрогенов, таких как диэтилстильбестрол, этинилэстрадиол, капесарис или 17β-эстрадиол. В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение ингибиторов 17α-гидроксилазы/C17,20 лиазы (CYP17A1), таких как абиратор (Zytiga®).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшение частоты взоникновения заболеваний, снижения тяжести, увеличения выживаемости или ингибирования антиандроген-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения антиандроген представляет собой бикалютамид, гидроксифлутамид, флутамид или энзалутамид.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести, увеличения выживаемости или ингибирования устойчивости к абаратерону рака предстательной железы.
В одном варианте реализации изобретения термины «лечить» или «лечение» включают профилактическое, а также ремиттирующее лечение расстройства. Термины «сокращение», «подавление» и «ингибирование» имеют общепринятое значение уменьшения или убывания, в другом варианте реализации изобретения, или задержки, в другом варианте реализации изобретения, или сокращение, в другом варианте реализации изобретения, частоты, тяжести или патогенеза заболевания, нарушения или состояния. В варианте осуществления термин «лечение» относится к задержке прогрессирования, длительной ремиссии, сокращения заболеваемости или ослаблению симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. В одном варианте реализации изобретения термины «лечение» «снижение», «подавление» или «ингибирование» относятся к снижению заболеваемости, смертности или их комбинации в сочетании с указанным заболеванием, расстройством или состоянием. В одном варианте реализации изобретения термин «прогрессирование» относится к увеличению масштабов или степени тяжести, продвижению, росту или ухудшению. Термин «повторение» означает, в другом варианте реализации изобретения, возвращение заболевания после ремиссии. В одном варианте реализации изобретения способы лечения по изобретению сокращают тяжесть заболевания или, в другом варианте реализации изобретения, симптомы, связанные с этим заболеванием, или, в другом варианте реализации изобретения, сокращают уровни биомаркеров, выраженных во время болезни.
Атрофия мышц (MA) характеризуется потерей или сокращением мышечной массы и уменьшением мышечной массы. Например, пост-полио MA - это мышечное истощение, которое происходит как часть постполиотического синдрома (PPS). Атрофия включает слабость, усталость мышц и боль.
Другим типом МА является Х-связанная спинномозговая мышечная атрофия (SBMA - также известная как болезнь Кеннеди). Эта болезнь возникает из-за дефекта гена андрогенного рецептора на Х-хромосоме, затрагивает только мужчин, и ее начало происходит от позднего подросткового возраста до взрослой жизни. Проксимальная конечность и слабость мышц бульбара в некоторых случаях приводят к физическим ограничениям, включая зависимость от инвалидной коляски. Мутация приводит к расширению полиглутаминового тракта в N-концевом домене андрогенного рецептора (polyQ AR). Связывание и активация polyQ AR эндогенными андрогенами (тестостерон и DHT) приводит к разворачиванию и ядерной транслокации мутантного андрогенного рецептора. Эти шаги необходимы для патогенеза и приводят к частичной потере функции трансактивации (то есть нечувствительности к андрогенам) и плохо понимаемой нейромышечной дегенерации. В настоящее время нет лечения, модифицирующего болезнь, а скорее только лечение, направленное на симптомы. Усилия по нацеливанию polyQ AR как проксимального медиатора токсичности путем использования клеточного оборудования для содействия его деградации обещают терапевтическое изобретение. Селективные деградирующие рецепторы андрогенов, такие как описанные в настоящем документе, связывают и деградируют различные рецепторы андрогенов (полной длины, варианта сплайсинга, мутанты с антиандрогенной устойчивостью и т.д.), что указывает на то, что они являются перспективными для лечения SBMA. Это мнение подтверждается наблюдением, что периферическая анти-смысловая терапия polyQ AR избавляет в мышиных моделях от болезни SBMA (Cell Reports 7, 774-784, May 8, 2014).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменишения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования болезни Кеннеди, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
Используемый в данном документе термин «связанные с андрогенным рецептором состояния» или «чувствительные к андрогену заболевания или расстройства» представляет собой состояния, заболевания или нарушения, которые модулируются или патогенез которых зависит от активности рецептора андрогена. Андрогенный рецептор выражен в большинстве тканей организма, однако он сверхэкспрессируется в, между прочим, предстательной железе и коже. ADT является основой лечения рака предстательной железы в течение многих лет, а SARD также может быть полезен при лечении различных раковых заболеваний предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, простамегалии и других заболеваний предстательной железы.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования доброкачественной гипертрофии предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования простамегали, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гиперпролиферативных предстательных заболеваний и заболеваний, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
Эффект АR на коже проявляется в гендерных диморфизмах и связанных с половым созреванием дерматологических проблемах, характерных для подростков и молодых взрослых. Гиперандрогенизм полового созревания стимулирует рост терминальных волос, производство кожного сала и предрасполагает подростков мужского пола к угрям, юношеским угрям, себорее, избыточному кожному салу, гидрадениту, суппуративу, гирсутизму, гипертрихозу, сверхволосатости, андрогенной алопеции, облысению по мужскому типу и другим дерматологическим заболеваниям. Хотя антиандрогены теоретически должны предотвращать обсуждаемые гиперандрогенные дерматологические заболевания, они ограничены токсичностью, половыми побочными эффектами и отсутствием эффективности при местном применении. SARD по данному изобретению эффективно ингибируют лиганд-зависимую и лиганд-независимую активацию АР и имеют короткие биологические периоды полураспада в сыворотке, что указывает на то, что местно сформулированные SARD по данному изобретению могут быть применены к участкам, затронутыми угрями, себорейным дерматитом и/или гирсутизм без риска системных побочных эффектов.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования акне, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования угревой болезни, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования себореи, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования себорейного дерматита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гидраденита суппоратива, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования избыточного оволосения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гипертрихоза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования сверхволосатости, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования алопеции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения соединения, описанные в данном документе и/или композиции, могут быть использованы для применения в или лечении выпадения волос, алопеции, андрогенной алопеции, алопеции ареата, вторичной алопеции по отношению к химиотерапии, вторичной алопеции по отношению к лучевой терапии, облысения, алопеции, вызванной рубцеванием или алопеции, вызванной стрессом. В одном варианте реализации изобретения «выпадение волос» или «алопеция» относится к облысению как к общему типу облысения по мужскому типу. Облысение обычно начинается с выпадения волос клочками на волосистой части головы и иногда прогрессирует до полного облысения и даже потери волос на теле. Выпадение волос поражает как мужчин, так и женщин.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования андрогенной алопеции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
SARD по данному изобретению могут также быть полезны при лечении гормональных состояний у женщин, таких как преждевременное половое созревание, раннее половое созревание, дисменорея, аменорея, синдром многоклеточной матки, эндометриоз, гистериомиома, аномальное маточное кровотечение, раннее менархе, фиброзно-кистозная болезнь молочной железы, фибромы матки, кисты яичников, синдром поликистозных яичников, преэклампсия, эклампсия беременности, преждевременные роды, предменструальный синдром и сухость влагалища. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования любых гиперандрогенных заболеваний (например, синдром поликистоза яичников (PCOS)), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования преждевременного полового созревания или раннего полового созревания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования дисменореи или аменореи, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования синдрома многокамерной матки, эндометриоза, миомы матки или аномального маточного кровотечения, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования фиброзно-кистозного заболевания молочной железы, фибромы матки, кисты яичника или синдрома поликистоза яичников, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования преэклампсии, эклампсии беременности, преждевременных родов, предменструального синдрома или сухости влагалища, включающий введение терапевтически эффективного количества соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
SARD по настоящему изобретению также могут найти полезность в лечении сексуальных извращений, гиперсексуальности, парафилий, андрогенного психоза, вирилизации, синдромов андрогенной нечувствительности (AIS), таких как полная AIS (CAIS) и частичная AIS (PAIS), и улучшение овуляции у животного. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования сексуальных извращений, гиперсексуальности или парафилий, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования андрогенного психоза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования вирилизации, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования синдромов андрогенной нечувствительности, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205. В одном варианте реализации изобретения синдром андрогенной нечувствительности представляет собой синдром полной андрогенной нечувствительности. В другом варианте реализации изобретения синдром андрогенной нечувствительности представляет собой синдром частичной андрогенной нечувствительности.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ увеличения, модуляции или улучшения овуляции у животного, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
SARD по данному изобретени. могут также быть полезными для лечения гормонозависимых видов рака, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичек, рак яичников и урогенитальный рак и т.д. Кроме того, местное или системное введение SARD может быть полезным для лечения предшественников гормонозависимых видов рака, таких как интраэпителиальная неоплазия предстательной железы (PIN) и атипичная малая ацинарная пролиферация (ASAP).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования связанных с АР массивных опухолей. В другом варианте реализации изобретения опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному. В другом варианте реализации изобретения опухоль представляет собой рак мочевого пузыря. Тестостерон в сыворотке может быть положительно связан с развитием HCC. Исходя из эпидемиологических, экспериментальных наблюдений и, в частности, того факта, что у мужчин значительно выше риск развития рака мочевого пузыря, чем у женщин, андрогены и/или АР также играют роль в инициировании рака мочевого пузыря.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака молочной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака яичка, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака матки, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака яичников, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования урогенитального рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования предшественников рака предстательной железы, включающий местное или системное введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205. В одном варианте реализации изобретения предшественник рака предстательной железы представляет собой простатическую интраэпителиальную неоплазия (PIN). В другом варианте реализации изобретения предшественник рака предстательной железы представляет собой атипичную малую ацинарную пролиферация (ASAP).
SARD по настоящему изобретению можгут также быть полезными для лечения других злокачественных опухолей, содержащих АR, таких как опухоль молочной железы, мозга, кожи, яичника, мочевого пузыря, лимфомы, печени, почек, поджелудочной железы, эндометрия, легкого (например, NSCLC), перианальной аденомы, остеосаркома, ЦНС, меланома и т.д.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака мозга, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака кожи, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака яичников, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака мочевого пузыря, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования лимфомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака печени, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака почки, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования остеосаркомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака поджелудочной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака эндометрия, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака легких, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC).
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака центральной нервной системы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака толстой кишки, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования меланомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования амиотрофического бокового склероза (ALS) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования миомы матки у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от раны или уменьшения частоты возникновения заболевания, или ослабления тяжести или усиления или ускорения заживления раны у субъекта, способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от ожога или уменьшения частоты возникновения заболевания, или уменьшения тяжести или усиления или ускорения заживления ожога у субъекта, способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205. Раны и/или язвы обычно обнаруживаются как выступающие из кожи или на поверхность слизистой оболочки, или в результате инфаркта в органе. Рана может быть результатом дефекта мягкой ткани или поражения, или основного состояния. В одном варианте реализации изобретения термин «рана» означает телесное повреждение с нарушением нормальной целостности тканевых структур. Этот термин также предназначен для охвата терминов «боль», «поражение», «некроз» и «язва». В одном варианте реализации изобретения термин «боль» относится к любому поражению кожи или слизистых оболочек, а термин «язва» относится к местному дефекту или углублению в поверхности органа или ткани, который образуется при шелушении некротической ткани. Повреждение обычно относится к любому дефекту ткани. Некроз связан с мертвой тканью в результате инфекции, травмы, воспаления или инфарктов. Все они охватываются термином «рана», который обозначает любую рану на любой конкретной стадии процесса заживления, включая стадию до того, как началось какое-либо заживление или даже до того, как была сделана конкретная рана, например, хирургический разрез (профилактическое лечение).
Примерами ран, которые могут быть предотвращены и / или обработаны в соответствии с настоящим изобретением, являются, например, асептические раны, раны ушибов, резаные раны, рваные раны, не проникающие раны (например, раны, в которых нет разрушения кожи, но есть повреждение основных структур), открытые раны, проникающие раны, перфорирующие раны, проколотые раны, септические раны, подкожные раны и т.д. Примерами язв являются пролежни, язвенные стоматиты, кожные язвы, герпес, намин и т.д. Примерами язв являются, например, язвенная болезнь, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва подагры, диабетическая язва, гипертоническая ишемическая язва, варикозная язва, трофические язвы (венозная язва), сублингвальная язва, субмукозная язва, симптоматическая язва, трофическая язва, тропическая язва, венерическая язва, например вызванная гонореей (включая уретрит, эндоцервицит и проктит). Условия, связанные с ранами или язвами, которые могут быть успешно обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой ожоги, сибирская язва, столбняк, газовая гангрена, скарлатина, рожистое воспаление, сикоз обыкновенный, фолликулит, контагиозное импетиго или буллезное импетиго и т.д. Часто существует определенное совпадение между использованием терминов «рана» и «язва» и «рана» и «боль», и, кроме того, термины часто используются случайным образом. Поэтому, как упоминалось выше, в настоящем контексте термин «раны» охватывает термин «язва», «поражение», «боль» и «инфаркт», и термины используются без разбора, если не указано иное.
Виды ран, подлежащих обработке в соответствии с изобретением, включают также: i) общие раны, такие как, например, хирургические, травматические, инфекционные, ишемические, термические, химические и буллезные раны; ii) раны, специфичные для полости рта, такие как, например, постэкстракционные раны, эндодонтические раны, особенно связанные с лечением кист и абсцессов, язв и поражений бактериального, вирусного или аутоиммунологического происхождения, механических, химических, термических, инфекционных и лихеноидных ран; герпесных язв, афтоза стоматита, острого некротизирующего язвенного гингивита и синдрома жжения, являющиеся конкретными примерами; а также iii) раны на коже, такие как, например, новообразование, ожоги (например, химические, термические), поражения (бактериальные, вирусные, аутоиммунологические), укусы и хирургические разрезы. Другим способом классификации ран является: i) небольшие потери тканей из-за хирургических разрезов, незначительных ссадин и мелких укусов или ii) значительная потеря ткани. Последняя группа включает ишемические язвы, язвы под давлением, свищи, рваные раны, серьезные укусы, термические ожоги и раны донорского участка (в мягких и твердых тканях) и инфаркты.
В других аспектах изобретения рану, которая должна быть предотвращена и/или обработана, выбирается из группы, состоящей из асептических ран, инфарктов, контузионных ран, резаных ран, рванных ран, непроникающих ран, открытых ран, проникающих ран, перфорирующих ран, колотых ран, септических ран и подкожных ран.
Другие раны, которые имеют важное значение в связи с настоящим изобретением, представляют собой раны, такие как ишемические язвы, язвы под давлением, свищи, серьезные укусы, термические ожоги и раны донорского участка.
Ишемические язвы и язвы под давлением представляют собой раны, которые обычно заживают очень медленно, и особенно в таких случаях улучшение и более быстрое заживление, конечно, имеет большое значение для пациента. Кроме того, затраты, связанные с лечением пациентов, страдающих такими ранами, значительно снижаются, когда лечение улучшается и происходит быстрее.
Раны донорского участка представляют собой раны, которые, например, происходят в связи с удалением твердой ткани из одной части тела в другую часть тела, например, в связи с трансплантацией. Раны, возникающие в результате таких операций, очень болезненны, поэтому наиболее скорое заживление является самым ценным.
Термин «кожа» используется в очень широком смысле, охватывая эпидермальный слой кожи, и в тех случаях, когда поверхность кожи более или менее повреждена, также дермальный слой кожи. Помимо рогового слоя, эпидермальный слой кожи представляет собой внешний (эпителиальный) слой и более глубокий слой соединительной ткани кожи называется дермой.
Поскольку кожа является наиболее открытой частью тела, она особенно подвержена различным видам травм, таких как, например, разрывы, порезы, ссадины, ожоги и обморожения или травмы, возникающие в результате различных заболеваний. Кроме того, много кожи часто разрушается при авариях. Однако из-за важного барьера и физиологической функции кожи целостность кожи важна для благополучия человека и любое нарушение или разрыв представляет угрозу, которая должна быть встречена организмом, чтобы защитить его продолжение существования.
Помимо травм на коже, травмы могут также присутствовать во всех видах тканей (то есть в мягких и твердых тканях). Травмы на мягких тканях, включая слизистые оболочки и/или кожу, особенно актуальны в связи с настоящим изобретением.
Заживление раны на коже или на слизистой оболочке подвергается серии стадий, которые приводят либо к восстановлению или регенерации кожи, или слизистой оболочки. В последние годы регенерация и восстановление были отмечены как два типа заживления, которые могут возникнуть. Регенерация может быть определена как биологический процесс, в результате чего архитектура и функция утраченной ткани полностью обновляются. Восстановление, с другой стороны, является биологическим процессом, при котором непрерывность разрушенной ткани восстанавливается новыми тканями, которые не реплицируют структуру и функцию потеряных.
Большинство ран заживает через восстановление, что означает, что новая сформированная ткань является структурно и химически непохожей на исходную ткань (рубцовую ткань). На ранней стадии восстановления тканей одним из процессов, который почти всегда участвует, является образование переходной соединительной ткани в области повреждения ткани. Этот процесс начинается с образования новой внеклеточной коллагеновой матрицы фибробластами. Эта новая внеклеточная коллагеновая матрица является опорой соединительной ткани во время конечного процесса заживления. Конечным заживлением является, в большинстве тканей, образование рубцов, содержащих соединительную ткань. В тканях, которые обладают регенеративными свойствами, такими как, например, кожа и кость, конечное заживление включает регенерацию исходной ткани. Эта регенерированная ткань часто также имеет некоторые характеристики рубца, например, утолщение излеченного перелома кости.
В нормальных условиях тело обеспечивает механизмы для лечения поврежденной кожи или слизистой оболочки, чтобы восстановить целостность барьера кожи или слизистой оболочки. Процесс восстановления даже незначительных разрывов или ран может длиться от нескольких часов до нескольких недель. Однако, при язвообразовании, заживление может быть очень медленным и рана может сохраняться в течение длительного периода времени, то есть месяцев или даже лет.
Ожоги связаны с пониженным уровнем тестостерона, а гипогонадизм связан с задержкой заживления ран. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению обеспечивают лечение пациента, страдающего раной или ожогом, посредством введения SARD в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте реализации изобретения SARD способствует заживлению ожога или раны, или в другом варианте реализации изобретения участвует в процессе заживления ожога или раны, или в другом варианте реализации изобретения лечит вторичное осложнение ожога или раны.
В одном варианте реализации изобретения лечение ожогов или ран дополнительно включает использование дополнительных факторов роста, таких как фактор эпидермального роста (EGF), трансформирующий α-фактор роста (TGF-α), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фибробластовные факторы роста (FGF), включающий фактор роста кислых фибробластов (α-FGF) и фактор роста основных фибробластов (β-FGF), трансформирующий β-фактор роста (TGF-β) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-1 и IGF-2), или любой их комбинации, которые являются промоторами заживления ран.
Заживление раны может быть измерено многими способами, известными в данной области техники, включая прочность растяжения раны, содержание гидроксипролин или коллагена, экспрессию проколлагена и повторную эпителизацию. В качестве примера, SARD, как описано в данном документе, вводится перорально или местно с дозой около 0.1-1 мг в день. Терапевтическая эффективность измеряется как эффективность в улучшении заживления ран. Усиленное заживление ран может быть измерено с помощью известных способов, таких как уменьшение времени заживления, увеличение плотности коллагена, увеличение гидроксипролина, уменьшение осложнений, увеличение прочности растяжения и увеличение клеточности рубцовой ткани.
В одном варианте реализации изобретения термин «лечение» и включенные его аспекты относится к введению субъекту с указанным заболеванием, расстройством или состоянием, или в некоторых вариантах реализации изобретения субъекту, предрасположенному к указанному заболеванию, расстройству или состоянию. Термин «предрасположенность» относится, в частности, к генетическому профилю или семейным отношениям, связанным с тенденцией или статистическим увеличением заболеваемости, тяжести и т.д. указанного заболевания. В некоторых вариантах реализиции термин «предрасположенность» следует рассматривать как относящийся, в частности, к образу жизни, который связан с повышенным риском указанного заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «предрасположенность» следует рассматривать как относящийся, в частности, к наличию биомаркеров, которые связаны с указаным заболеванием, например, при раке, термин «предрасположенный к» раку может включать присутствие предраковых предшественников для указанного рака.
В некоторых вариантах реализации изобретения термин «снижение патогенеза» следует понимать, как охватывающий уменьшение повреждения ткани или повреждение органа, связанное с конкретным заболеванием, расстройством или состоянием. В другом варианте реализации изобретения термин «снижение патогенеза» следует понимать, как охватывающий уменьшение частоты возникновения заболевания или тяжести связанного с заболеванием, расстройством или состоянием заболевания, с учетом этого вопроса. В другом варианте реализации изобретения термин «снижение патогенеза» следует понимать как охватывающий уменьшение числа связанных заболеваний, расстройств или состояний с указанными или связанными с ними симптомами.
Фармацевтические композиции
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение относится к способам применения, которые включают введение композиции, содержащей описанные соединения. Используемый здесь термин «фармацевтическая композиция» означает «терапевтически эффективное количество» активного ингредиента, то есть соединения по настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Используемое здесь «терапевтически эффективное количество» относится к тому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного состояния и режима введения.
Используемый здесь термин «введение» относится к приведению субъекта в контакт с соединением по настоящему изобретению. Как используется здесь, введение может быть осуществлено in vitro, то есть в пробирке или in vivo, то есть в клетках или тканях живых организмов, например, человека. В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение охватывает введение соединений по настоящему изобретению субъекту мужского пола. В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение охватывает введение соединений по настоящему изобретению субъекту женщинского пола.
Данное изобретение обеспечивает, в других вариантах реализации изобретения, фармацевтические продукты соединений, описанных в данном документе. Термин «фармацевтический продукт», в других вариантах реализации изобретения, относится к композиции, подходящей для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция), например, как описано в данном документе.
Соединения по изобретению можно вводить отдельно или в качестве активного ингредиента препарата. Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV, XV или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукт, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, содержащей, например, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Имеются многочисленные стандартные ссылки, которые описывают процедуры для приготовления различных композиций, подходящих для введения соединений согласно изобретению. Примеры потенциальных составов и препаратов содержатся, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (текущее издание); Фармацевтические лекарственные формы: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, редакторы) текущее издание, опубликованное Marcel Dekker, Inc., а также Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, редактор), 1553-1593 (текущее издание).
Способ введения и лекарственная форма тесно связаны с терапевтическими количествами соединений или композиций, которые являются желательными и эффективными по данному применению для лечения.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут вводиться субъекту любым способом, известным специалисту в данной области, таким как перорально, парентерально, внутрисосудисто, паракансерально, чрезслизисто, чрезкожно, внутримышечно, интраназально, внутривенно, внутрикожно, подкожно, сублингвально, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально, интравагинально, путем ингаляции, ректально, внутримышечно или любыми способами, в которых композиция может быть доставлена в ткань (например, иглу или катетер). Альтернативно, местное введение может быть желательным для применения на кожных, глазных или слизистых поверхностях. Другим способом введения является аспирация или аэрозольная композиция. Кроме того, в другом варианте реализации изобретения фармацевтические композиции могут вводиться местно на поверхности тела и, таким образом, составлены в форме, подходящей для местного введения. Подходящие актуальные составы включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и тому подобное. Для местного введения, соединения по настоящему изобретению или их физиологически переносимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и тому подобное, получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.
Подходящие дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, пероральное, ректальное, сублингвальное, слизистое, назальное, офтальмологическое, подкожное, внутримышечное, внутривенное, трансдермальное, спинальное, интратекальное, внутрисуставное, внутриартериальное, субарахиноидное, бронхиальное, лимфатическое и внутриматочное введение, и других дозированных форм для системной доставки активных ингредиентов. В некоторых применениях предпочтительными являются композиции, подходящие для перорального введения. В некоторых применениях предпочтительными являются композиции, подходящие для местного введения.
Местное введение: В типичном варианте реализации изобретения соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV вводятся местно. Местное применение особенно подходит для гирсутизма, алопеции, угревой сыпи и избыточного кожного сала. Доза будет варьироваться, но в качестве общего руководства соединение будет присутствовать в дерматологически приемлемом носителе в количестве от около 0.01 до 50 мас.% и более типично от около 0.1 до 10 мас.%. Как правило, дерматологический препарат применяется к пораженному участку от 1 до 4 раз в день. «Дерматологически приемлемый» относится к носителю, который может быть нанесен на кожу или волосы, и который позволит лекарству диффундировать к месту действия. Более конкретно, это относится к участку, где ингибируется андрогенный рецептор или желательна деградация андрогенного рецептора.
В следующем варианте реализации изобретения соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV используются местно для облегчения алопеции, особенно андрогенной алопеции. Андрогены оказывают глубокое влияние как на рост волос, так и на потерю волос. На большинстве участков тела, таких как борода и лобковая кожа, андрогены стимулируют рост волос, продлевая фазу роста цикла волос (анаген) и увеличивают размер фолликула. Рост волос на коже черепа не требует андрогенов, но, как ни парадоксально, андрогены необходимы для облысения на коже черепа у генетически предрасположенных людей (андрогенная алопеция), где наблюдается постепенное снижение продолжительности анагена и размера волосяного фолликула. Андрогенная алопеция также распространена у женщин, где она обычно представляет собой диффузную потерю волос, а не показывает паттерн, наблюдаемый у мужчин.
Хотя соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV наиболее типично будет использоваться для облегчения андрогенной алопеции, изобретение не ограничивается этим конкретным состоянием. Соединеня формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV могут быть использованы для облегчения любого типа алопеции. Примеры неандрогенной алопеции включают очаговую алопецию, алопецию из-за лучевой терапии или химиотерапии, рубцовую алопецию, алопецию, связанную со стрессом и т.д. Как используется в этом приложении, «алопеция» относится к частичному или полному выпадению волос на волосистой части головы.
Таким образом, соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV могут применяться местно для кожи головы и волос, чтобы предотвратить или облегчить облысение. Кроме того, соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV могут применяться местно, чтобы стимулировать или способствовать росту, или отрастанию волос на волосистой части головы.
В следующем варианте реализации изобретения соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV применяется местно, чтобы предотвратить рост волос в областях, где такой рост волос нежелателен. Одним из таких способов использования будет облегчение избыточного оволосения. Избыточное оволовение представляет собой чрезмерный рост волос в областях, которые обычно не имеют волос (то есть женское лицо). Такой неуместный рост волос чаще встречается у женщин и часто наблюдается при менопаузе. Местное введение соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV облегчит это состояние, что приведет к уменьшению или устранению этого неуместного или нежелательного роста волос.
Соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV могут также использоваться местно для уменьшения производства кожного сала. Кожное сало состоит из триглицеридов, эфиров воска, жирных кислот, сложных эфиров стерола и сквалена. Кожное сало образуется в ацинарных клетках сальных желез и накапливается по мере роста этих клеток. При созревании ацинарные клетки рузрушают, перенося кожное сало в просветный канал так, чтобы он мог откладываться на поверхность кожи.
У некоторых людей чрезмерное количество кожного сала секретируется на коже. Это может иметь ряд неблагоприятных последствий. Это может усугубить угревую сыпь, поскольку кожное сало является основным источником пищи для Propionibacterium acnes, возбудителя акне. Это может привести к тому, что кожа будет иметь жирный вид, который обычно считается косметически непривлекательным.
Образование кожного сала регулируется факторами роста и различными гормонами, включая андрогены. Клеточный и молекулярный механизм, с помощью которого андрогены оказывают свое влияние на сальную железу, не был полностью выяснен. Тем не менее, клинический опыт свидетельствует о влиянии андрогенов на производство кожного сала. Производство кожного сала значительно увеличивается во время полового созревания, когда уровни андрогенов являются самыми высокими. Таким образом, соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV ингибируют секрецию кожного сала и таким образом уменьшают количество кожного сала на поверхности кожи. Соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV моут быть использованы для лечения различных кожных заболеваний, таких как угри или себорейный дерматит.
Помимо лечения заболеваний, связанных с образованием избыточного кожного сала, соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV также могут быть использованы для достижения косметического эффекта. Некоторые потребители считают, что они страдают от сверхактивных сальных желез. Они чувствуют, что их кожа жирная и, следовательно, непривлекательна. Эти индивидуумы могут использовать соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV для уменьшения количества кожного сала на коже. Снижение секреции кожного сала облегчит жирную кожу в индивидуумов, пораженной такими состояниями.
Соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV по настоящему изобретению обычно вводят местно. Используемый в данном документе термин «местное» относится к применению соединений формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV (и дополнительный носитель) непосредственно на кожу и/или волосы. Местная композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть в виде растворов, лосьонов, мазей, кремов, мазей, липосом, спреев, гелей, пены, роликовых палочек и любой другой композиции, обычно применяемой в дерматологии.
Таким образом, еще один вариант реализации изобретения относится к косметическим или фармацевтическим композициям, в частности дерматологическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно из соединений, соответствующих формулам I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV описанных выше. Такие дерматологические композиции будут содержать от 0.001 до 10% мас./мас.% соединений в смеси с дерматологически приемлемым носителем и более типично от 0.1 до 5 мас./мас. % соединений. Такие композиции обычно наносят от 1 до 4 раз в день. Внимание читателя обращено на Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Co., Easton, PA для обсуждения того, как подготовить такие рецептуры.
Композиции в соответствии с изобретением могут также состоять из твердых препаратов, составляющих очищающие мыла или пластины. Эти композиции получают в соответствии с обычными способами.
Соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV также могут быть использованы для волос в виде водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, или в виде кремов, гелей, эмульсий или муссов или, альтернативно, в форме аэрозольных композиций, также содержащих пропеллент под давлением. Композиция в соответствии с изобретением может также представлять собой композицию для ухода за волосами и, в частности, шампунь, лосьон для волос, лечебный лосьон, крем для укладки или гель, красильную композицию, лосьон или гель для предотвращения выпадения волос и т.д. Количества различных составляющих в дерматологических композициях в соответствии с изобретением представляют собой те, которые обычно используются в рассматриваемых областях.
Лекарственное средство и косметические средства, содержащие соединения формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV как правило, будут упакованы для розничной продажи (то есть изделия производства). Такие изделия будут помечены и упакованы таким образом, чтобы инструктировать пациента, как использовать продукт. Такие инструкции будут включать состояние, подлежащее лечению, продолжительность лечения, график дозирования и т.д.
Было показано, что антиандрогены, такие как финастерид или флутамид, снижают активность андрогенов или блокируют действие андрогена в коже до некоторой степени, но страдают от нежелательных системных эффектов. Альтернативным подходом является местное применение селективного разрушителя андрогенного рецептора (SARD) для пораженных участков. В одном варианте реализации изобретения такое соединение SARD проявляет сильное, но локальное ингибирование активности АР. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD проявляет сильную, но локальную деградацию активности AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD не будет проникать в системную циркуляцию субъекта. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD быстро метаболизируется при попадании в кровь, что ограничивает системное воздействие.
Для приготовления таких фармацевтических лекарственных форм активный ингредиент можно смешивать с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами фармацевтического смешивания. Носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения.
Используемые здесь «фармацевтически приемлемые носители или разбавители» хорошо известны специалистам в данной области. Носитель или разбавитель может быть твердым носителем или разбавителем для твердых форм, жидким носителем или разбавителем для жидких композиций или их смесей.
Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются ими, смолу, крахмал (например, кукурузный крахмал, прегелетанизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннит, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (например, полиметилакрилата), карбоната кальция, оксида магния, талька или их смесь.
Пероральное или парентеральное введение: При приготовлении композиций в пероральной дозированной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и тому подобное. Для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Из-за их легкости при введении таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную дозированную единичную форму. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты энтеросолюбильной оболочкой стандартными способами.
Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, ингредиенты, которые способствуют растворимости или сохранению. Также могут быть приготовлены растворы для инъекций, и в этом случае могут быть использованы подходящие стабилизирующие агенты.
В некоторых применениях может быть выгодным использовать активный агент в «векторизованной» форме, такой как инкапсуляция активного агента в липосому или другую инкапсулирующую среду, или путем фиксации активного агента, например, путем ковалентного связывания, хелатирования или ассоциативной координации на подходящей биомолекуле, такой как те, которые выбраны из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов.
Способы лечения по настоящему изобретению с использованием композиций, подходящих для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждый из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде, например, порошок или гранулы. При необходимости, можно использовать суспензию в водном растворе или неводную жидкость, такую как сироп, эликсир, эмульсию или осадок.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, или влажной грануляции, при необходимости с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине, причем активное соединение находится в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, которые при необходимости смешиваются, например, с связующим веществом, разрыхлителем, смазкой, инертным разбавителем, поверхностно активным агентом или разгружающим агентом. Формованные таблетки, состоящие из смеси порошкообразного активного соединения с подходящим носителем, могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине.
Сироп может быть получен путем добавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например, сахарозы, к которому также может быть добавлен любой вспомогательный ингредиент(ы). Такой вспомогательный ингредиент(ы) может включать ароматизаторы, подходящий консервант, агенты для замедления кристаллизации сахара и средства для повышения растворимости любого другого ингредиента, такого как полигидрокси спирт, например, глицерин или сорбитол.
Препараты, подходящие для парентерального введения, могут содержать стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента (например, физиологическим солевым раствором). Такие составы могут включать суспендирующие агенты и загустители и липосомы или другие системы микрочастиц, которые предназначены для нацеливания на компоненты крови или одного или более органов. Препараты могут быть представлены в виде единичной дозы или в виде нескольких доз.
Парентеральное введение может включать любую подходящую форму системной доставки. Введение может быть, например, внутривенным, внутриартериальным, интратекальным, внутримышечным, подкожным, внутримышечным, внутрибрюшным (например, внутрибрюшинным) и т.д. и может осуществляться инфузионными насосами (внешними или имплантируемыми) или любыми другими соответствующими средствами, подходящими для желаемый способ введения.
Препараты для носа и других слизистых оболочек (например, ингаляционные формы) могут содержать очищенные водные растворы активных соединений с консервантами и изотоническими агентами. Такие композиции предпочтительно доводят до рН и изотонического состояния, совместимого с носовой или другой слизистой оболочкой. Альтернативно, они могут быть в виде тонкоизмельченных твердых порошков, суспендированных в газовом носителе. Такие композиции могут быть доставлены любыми подходящими средством или способом, например, с помощью распылителя, пульверизатора, дозирующего ингалятора или тому подобного.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящим носителем, таким как масло какао, гидрированные жиры или гидрированные жирные карбоновые кислоты.
Трансдермальные препараты могут быть получены путем включения активного агента в тиксотропный или желатиновый носитель, такой как целлюлозная среда, например, метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, причем полученный препарат затем упаковывается в трансдермальное устройство, приспособленное для гарантированного кожного контакта с кожей пользователя.
В дополнение к указанным выше ингредиентам композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать один или несколько дополнительных ингредиентов, выбранных, например, из разбавителей, буферов, ароматизаторов, связующих веществ, разрыхлителей, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих веществ, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное.
Композиции настоящего изобретения могут иметь немедленное высвобождение, замедленное высвобождение, отложенное высвобождение или любой другой профиль высвобождения, известный специалисту в данной области.
Следует понимать, что данное изобретение охватывает любой вариант осуществления соединения, как описано в данном документе, которое в некоторых вариантах относится к «соединению по настоящему изобретению».
Для введения млекопитающим и, особенно, людям ожидается, что врач определит фактическую дозу и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуума и может варьироваться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного человека.
В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения могут включать введение соединения по настоящему изобретению в различных дозах. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1-3000 мг в день. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1-10 мг в день, 3-26 мг в день, 3-60 мг в день, 3-16 мг в день, 3-30 мг в день, 10-26 мг в день, 15-60 мг, 50-100 мг в день, 50-200 мг в день, 100-250 мг в день, 125-300 мг в день, 20-50 мг в день, 5-50 мг в день, 200-500 мг в день, 125-500 мг в день, 500-1000 мг в день, 200-1000 мг в день, 1000-2000 мг в день, 1000-3000 мг в день, 125-3000 мг в день, 2000-3000 мг в день, 300-1500 мг в день или 100-1000 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 25 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 40 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 50 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 67.5 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 75 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 80 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 100 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 125 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 250 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 300 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 500 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 600 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1000 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1500 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 2000 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 2500 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 3000 мг в день. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137, или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения могут включать введение соединения по настоящему изобретению в различных дозах. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 3 мг. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 10 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 125 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 450 мг, 500 мг, 600 мг, 900 мг, 1000 мг, 1500 мг, 2000 мг, 2500 мг или 3000 мг. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения могут включать введение соединения по настоящему изобретению в различных дозах. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 0.1 мг/кг/день. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозировке между от 0.2 до 30 мг/кг/день, или 0.2 мг/кг/день, 0.3 мг/кг/день, 1 мг/кг/день, 3 мг/кг/день, 5 мг/кг/день, 10 мг/кг/день, 20 мг/кг/день, 30 мг/кг/день, 50 мг/кг/день или 100 мг/кг/день.
В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения обеспечивают применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формул I-VIII, IXa-IXd, X, XIa-XId, XII, XIIIa-XIIId, XIV или XV или любое из соединений 11-27, 30-42, 11R, 70-75, 80, 90-93, 100-115, 130-137 или 200-205.
В определенном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой карсулу. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой раствор. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой трансдермальный пластырь.
В одном варианте реализации изобретения использование соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей его, будет иметь полезность в ингибировании, подавлении, усилении или стимулировании желаемого ответа у субъекта, как будет понятно специалисту в данной области. В другом варианте реализации изобретения композиции могут дополнительно содержать дополнительные активные ингредиенты, активность которых полезна для конкретного применения, для которого вводится соединение по настоящему изобретению.
Для введения млекопитающим и, особенно, людям ожидается, что врач определит фактическую дозу и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуума и может варьироваться в зависимости от возраста, веса, генетики и/или ответа конкретного человека.
В некоторых вариантах реализации изобретения любая из композиций по настоящему изобретению будет содержать соединение по настоящему изобретению в любой форме или варианте реализации изобретения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения любая из композиций данного изобретения будет состоять из соединения по настоящему изобретению в любой форме или варианте реализации изобретения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации композиций по настоящему изобретению будет состоять в основном из соединения по настоящему изобретению в любой форме или варианте реализации изобретения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «включает» относится к включению указанного активного агента, такого как соединение по настоящему изобретению, а также к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих средств, стабилизаторов и т.д., как известно в фармацевтической промышленности. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «состоящий в основном из» относится к композиции, единственным активным ингредиентом которой является указанный активный ингредиент, однако могут быть включены другие соединения, которые предназначены для стабилизации, сохранения и т.д. состава, но не связаны непосредственно с терапевтическим эффектом указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «состоящий в основном из» может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения ермин «состоящий» относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Следует понимать, что любое использование любого из соединений, описанных в данном документе, может быть использовано для лечения любого заболевания, расстройства или состояния, как описано в данном документе, и представляет собой вариант реализации настоящего изобретения. В одном варианте реализации изобретения соединения представляют собой свободное основание, свободную кислоту, незаряженное или некомплексное соединение.
Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения. Однако они никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие широкий объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Синтез Индол/Пирроло-пиридиновых соединений SARD по данному изобретению
Схема 1.
(2R)-1-Метакрилоилпирролидин -2-карбоновая кислота(2).
D-Пролин (14.93 г, 0.13 моль) растворяли в 71 мл of 2 н NaOH и охлаждали на ледяной бане. Полученный щелочной раствор разбавляли ацетоном (71 мл). Ацетоновый раствор (71 мл) метакрилоил хлорида (13.56 г, 0.13 моль) и раствор 2 н NaOH (71 мл) одновременно добавляли в течение 40 минут к водному раствору D-пролина на ледяной бане. Температуру смеси поддерживали при 10-11°С во время добавления метакрилоил хлорида. После перемешивания (3 ч, комнатная температура (RT)) смесь выпаривали в вакууме при температуре 35-45°С для удаления ацетон. Полученный раствор промывали этиловым эфиром и подкисляли до рН 2 концентрированной HCl. Кислую смесь насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (100 мл × 3). Объединенные экстракты сушили над Na 2 SO 4 , фильтровали через Celite® и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексана давала 16.2 г (68%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 102.1-103.4°C (Marhefka, C.A.; Moore, B.M., 2nd; Bishop, T.C.; Kirkovsky, L.; Mukherjee, A.; Dalton, J.T.; Miller, D.D. Гомологичное моделирование с использованием моделирования множественной молекулярной динамики и докинговых исследований лиганд связанного андрогенного рецептора человека области связавания с тестостероном и нестероидными лигандами. J Med Chem 2001, 44, 1729-40: т. пл. 102.5-103.5°C); спектр ЯМР этого соединения продемонстрировал существование двух ротамеров указанного в заголовке соединения. 1 H ЯМР (300 MHz, ДМСО-d 6 ) δ 5.28 (с) и 5.15 (с) для первого ротамера, 5.15 (с) и 5.03 (с) для второго ротамера (в итоге 2H для двух ротамеров, винил CH 2 ), 4.48-4.44 для первого ротамера, 4.24-4.20 (м) для второго ротамера (в итоге 1H для двух ротамеров, CH в хиральном центре), 3.57-3.38 (м, 2H, CH 2 ), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (м, 6H, CH 2 , CH, Me); 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d 6 ) δ для мажорного ротамера 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: для минорного ротамера 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; ИК (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 см -1 ; [α] D 26 +80.8° (c = 1, MeOH); Aнал. вычислено для C 9 H 13 NO 3 : C 59.00, H 7.15, N 7.65. Найдено: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
(3R,8aR)-3-Бромметил-3-метил-тетрагидро-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-1,4-дион (3).
Раствор NBS (23.5 г, 0.132 моль) в 100 мл ДМФА добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (2R)-1-метакрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоти (2) (16.1 г, 88 ммоль) в 70 мл ДМФА под аргоном при RT, и полученную смесь перелешивали в течение 3 дней. Растворитель удаляли in vacuo и осаждали желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в воде, перемешивали в течение ночи при RT, фильтровали и сушили с получением 18.6 г (81%) (меньший вес при высушивании ~ 34%) названного бромлактона (3) в виде желтого твердого вещества: т. пл. 158.1-160.3°C; 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 4.69 (дд, J = 9.6 Гц, J = 6.7 Гц, 1H, CH в хиральном центре), 4.02 (д, J = 11.4 Гц, 1H, CHH a ), 3.86 (д, J = 11.4 Гц, 1H, CHH b ), 3.53-3.24 (м, 4H, CH 2 ), 2.30-2.20 (м, 1H, CH), 2.04-1.72 (м, 3H, CH 2 и CH), 1.56 (с, 2H, Me); 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; ИК (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 см -1 ; [α] D 26 +124.5° (c = 1.3, хлороформ); Aнал. вычислено для C 9 H 12 BrNO 3 : C 41.24, H 4.61, N 5.34. Найдено: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (4).
Смесь бромлактона (3) (18.5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% HBr нагревали с обратным холодильником в течение1 ч. Полученный раствор разбавляли соляным раствором (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные экстракты промывали насыщенным NaHCO 3 (100 мл × 4). Водный раствор подкисляли концентрированной HCl до pH = 1, которую, в свою очередь, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенный органический раствор сушили над Na 2 SO 4 , фильтровали через Celite®, и упаривали in vacuo до суха. Перекристаллизация из толуола давала 10.2 г (86%) желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 110.3-113.8°C; 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 3.63 (д, J = 10.1 Гц, 1H, CHH a ), 3.52 (д, J = 10.1 Гц, 1H, CHH b ), 1.35 (с, 3H, Me); ИК (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 см -1 ; [α] D 26 +10.5° (c = 2.6, MeOH); Aнал. вычислено для C 4 H 7 BrO 3 : C 26.25, H 3.86. Найдено: C 26.28, H 3.75.
(2R)-3-Бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид (8).
Тионил хлорид (46.02 г, 0.39 моль) добавляли по каплям к охлажденному раствору (мешьще, чем 4°C) (R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (4) (51.13 г, 0.28 моль) в 300 мл ТГФ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч в тех же условиях. К этому добавляли Et 3 N (39.14 г, 0.39 моль) и перемешивали в течение 20 мин в тех же условиях. После 20 мин, 5-амино-2-цианобензотрифторид (40.0 г, 0.21 моль), 400 мл ТГФ добавляли и потом смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при RT. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое обрабатывали с 300 мл H 2 O, экстрагировали с EtOAc (2 × 400 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO 3 (2 × 300 мл) и соляным раствором (300 мл). Органический слой сушили над MgSO 4 и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографии с использованием CH 2 Cl 2 /EtOAc (80:20) с получением твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из CH 2 Cl 2 /гексан с получением 55.8 г (73.9%) (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида (8) в виде светло-желтого твердого вещества. Т пл. 134.0-136.5°C; 1 H ЯМР (CDCl 3 /ТМС) δ 1.66 (с, 3H, CH 3 ), 3.11 (с, 1H, OH), 3.63 (д, J = 10.8 Гц, 1H, CH 2 ), 4.05 (д, J = 10.8 Гц, 1H, CH 2 ), 7.85 (д, J = 8.4 Гц, 1H, ArH), 7.99 (дд, J = 2.1, 8.4 Гц, 1H, ArH), 8.12 (д, J = 2.1 Гц, 1H, ArH), 9.04 (уш с, 1H, NH). Вычисленная масса: 349.99, [M-H] - 349.0.
Структуры соединений, синтезированных с различными заместителями: (R)- или (с)-N-(4-циано-3-(трифторметил)-фенил)-3-(замещенный-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамиды (11-27, 11R, 30-32, и 80).
Соединения 11-27, 11R, 30-32, и 80 были получены с помощью общих процедур, как показано на Схеме 1 или Схеме 2, или Примере 2. 11R был синтезирован теми же способами, что и другие соединения, но с использованием L-пролин вместо D-пролина в качестве исходного материала. Кроме того, 19 был изолирован от синтетического продукта 11 в качестве побочного продукта.
Общая синтетическая процедура соединений 11-27, 11R, 30-32, и 80.
Стадия 1. Получение (s)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамида (10) в ТГФ: Смесь гидроксилбромид 8 (1.0 г, 2.84 ммоль) и карбонат калия (790 мг, 5.70 ммоль) в 60 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После полной конверсии исходного бромида 8 в желаемый эпоксид 10, которe. контролировали с помощью ТСХ, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желтоватого осадка, который выливали в 20 мл безводного EtOAc. Раствор фильтровали через слой Celite® для удаления ос1татка K 2 CO 3 и конденсировали при пониженном давлении с получением желтоватого твердого вещества эпоксида 10, которое растворяли в 5 мл безводного ТГФ для получения раствора эпоксида 10 в ТГФ. Полученный раствор непосредственно использовали в качестве следующего реагента без анализа.
Стадия 2. NaH 60% дисперсию в минеральном масле (228 мг, 5.7 ммоль) добавляли в 30 мл безводного растворителя ТГФ в 100 mL сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой и замещенный индол/пиррол-пиридин (2.84 ммоль) добавляли к раствору в атмосфере аргона в водно-ледяной бане и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин в водно-ледяной бане. В колбу добавляли готовый раствор эпоксида 10 (2.84 ммоль в ТГФ) через капельную воронку в атмосфере аргона на водно-ледяной бане и перемешивали в течение ночи при RT. После добавления1 мл H
2
O (1н HCl в случае соединения 15), реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 50 мл EtOAc, мыли с 50 мл (× 2) воды, соляного раствора, сушили на безводным MgSO
4
, и упаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией в качестве элюента EtOAc/гексан, а затем конденсированные соединения перекристаллизовывали в EtOAc/гексан, получая любой из целевых продуктов 11-27, 11R, 30-32 и 80.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (11): Выход 68%; Белое твердое вещество. МС (ИЭР): 404.0 [M-H]
-
; 428.2 [M+Na]
+
; т. пл. 147.5-148.9°C;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.77 (уш с, 1H, NH), 7.90 (д, J = 1.7 Гц, 1H), 7.78-7.76 (м, 2H), 7.38 (дд, J = 9.0, 4.2 Гц, 1H), 7.23 (дд, J = 9.3, 2.5 Гц, 1H), 7.19 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.98 (дт, J = 9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.50 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.62 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.38 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.49 (уш с, 1H, OH), 1.61 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(4-нитро-1H-индол-1-ил)пропанамид (12): Выход 41%; Желтоватое твердое вещество; т. пл. 152.9-154.8°C; МС (ИЭР): 430.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.88 (уш с, 1H), 8.04 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 7.79-7.75 (м, 3H), 7.31 (м, 1H), 7.26 (м, 2H), 4.69 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.42 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.43 (уш с, 1H, OH), 1.63 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(5-метил-1H-индол-1-ил)пропанамид (13): Выход 59%; Желтоватое твердое вещество: т. пл. 148.6-150.2°C; МС (ИЭР): 400.0 [M-H]
-
; 424.2 [M+Na]
+
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.72 (уш с, 1H), 7.86 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.78 (м, 2H), 7.31 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.84 (дд, J = 21.2, 3.2 Гц, 1H), 6.84 (дд, J = 8.8, 2.4 Гц, 1H), 6.43 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.31 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 3.82 (с, 3H), 2.51 (с, 1H, OH), 1.60 (с, 3H).
(s)-3-(5-Циано-1H-индол-1-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (14): Выход 54%; Белое твердое вещество: МС (ИЭР): 411.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.85 (уш с, 1H), 7.91 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.80-7.73 (м, 2H), 7.53 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.34 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.26 (м, 1H), 6.59 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.68 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.40 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.94 (уш с, 1H, OH), 1.64 (с, 3H).
(s)-1-(3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидрокси-2-метил-3-оксопропил)-1H-индол-3-карбоновая кислота(15): Выход 31%; Светло-желтоватое твердое вещество: МС (ИЭР): 429.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 9.10 (уш с, 1H), 8.11 (м, 1H), 8.01 (с, 1H), 7.91 (м, 2H), 7.84 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.74-7.67 (м, 2H), 7.51-7.49 (м, 1H), 7.22-7.20 (м, 1H), 4.62 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.43 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.94 (с, 1H, OH), 1.61 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-3-(5-метокси-1H-индол-1-ил)-2-метилпропанамид (16):Выход 53%; Коричневое твердое вещество: МС (ИЭР): 416.0 [M-H]
-
; 418.2 [M+H]
+
; 440.2 [M+Na]
+
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.74 (уш с, 1H), 7.87 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.81-7.75 (м, 2H), 7.30 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 6.43 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 4.63 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.30 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 3.82 (с, 3H), 2.60 (уш с, 1H, OH), 1.62 (с, 3H).
(s)-3-(5-Хлор-1H-индол-1-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (17): Выход 62%; Белое твердое вещество: МС (ИЭР): 420.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.85 (уш с, 1H), 7.88 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.78 (м, 2H), 7.62 (с, 1H), 7.32 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.12 (м, 2H), 6.65 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.65 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.31 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.52 (уш с, 1H, OH), 1.61 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)пропанамид (18): Выход 57%; Белое твердое вещество: МС (ИЭР): 453.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.80 (уш с, 1H), 7.83 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.75 (м, 2H), 7.51 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.41 (м, 1H), 7.21 (м, 1H), 6.62 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.68 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.38 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.49 (с, 1H, OH), 1.61 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-((s)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидрокси-2-метил-3-оксопропокси)-3-(5-фтор-1H-индол-1-ил)-2-метилпропанамид (19): Белое твердое вещество: МС (ИЭР): 673.9 [M-H]
-
; 698.2 [M+Na]
+
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 9.14 (уш с, 1H), 8.62 (уш с, 1H), 8.16 (д, J =1.8 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.8, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.84 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.75 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.55 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.45 (с, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.24 (м, 1H), 6.98 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.24 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.54 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.36 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 3.96 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.55 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 2.76 (с, 1H, OH), 1.69 (с, 3H), 1.38 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(5-нитро-1H-индол-1-ил)пропанамид (20): Выход 47%; Желтоватое твердое вещество: МС (ИЭР): 431.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (Ацетон-d
6
, 400 МГц) δ 9.68 (уш с, 1H, NH), 8.35 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.16 (с, 1H), 8.01 (м, 1H), 7.88-7.81 (м, 2H), 7.58 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 3.4 Гц, 1H), 6.58 (д, J = 3.4 Гц, 1H), 5.49 (с, 1H, OH), 4.66 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.38 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 1.50 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-3-(5-иод-1H-индол-1-ил)-2-метилпропанамид (21): Выход 48%; МС (ИЭР) 511.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.71 (уш с, 1H, NH), 7.91 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.74 (м, 2H), 7.43 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.21 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.62 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 4.32 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 2.44 (уш с, 1H, OH), 1.61 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (22): Выход 48%; МС (ИЭР) 511.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.71 (уш с, 1H, NH), 7.91 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.74 (м, 2H), 7.43 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.21 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.62 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 4.32 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 2.44 (уш с, 1H, OH), 1.61 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(6-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (23): Выход 48%; Белое твердое вещество; МС (ИЭР) 404.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.79 (уш с, 1H, NH), 7.89 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.83 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.77 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.51 (дд, J = 8.4, 5.2 Гц, 1H), 7.14 (дд, J = 10.0, 2.0 Гц, 1H), 7.11 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.87 (дт, J = 8.8, 2.0 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.62 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.32 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.56 (уш с, 1H, OH), 1.65 (с, 3H).
(s)-3-(5-Бром-1H-индол-1-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (24): Выход; 71%; МС (ИЭР) 465.1 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.73 (уш с, 1H, NH), 7.88 (с, 1H), 7.74 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.69 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.30 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.24 (м, 1H), 7.24 (дд, J = 8.8, 2.0 Гц, 1H), 7.13 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.45 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.39 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.60 (уш с, 1H, OH), 1.65 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-3-(1H-индол-1-ил)-2-метилпропанамид (27):
Выход 55%; Светло-коричневое твердое вещество; МС (ИЭР) 358.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.67 (уш с, 1H, NH), 7.96 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.80 (с, 1H), 7.71-7.65 (м, 2H), 7.51 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.35 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.12 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.02 (м, 1H), 6.45 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.58 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.30 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.50 (уш с, 1H, OH), 1.54 (с, 3H).
Получение 30 из 15:
(s)-Этил 1-(3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидрокси-2-метил-3-оксопропил)-1H-индол-3-карбоксилат (30)
К раствору карбоновой кислоты 15 (200 мг, 0.46 ммоль) 10 мл абсолютного этанола добавляли по каплям каталитическое количество конц-H2SO4 в атмосфере аргона. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали при пониженном давлении и диспергировали в EtOAc, и затем промывали водой. Полученный раствор сушили над безводным Na2SO4 и очищали колоночной флэш-хроматографией в качестве элюента EtOAc/гексан (1/2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 92%; МС (ИЭР) m/z 458.1 [M-H]-; 482.4 [M+Na]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.86 (уш с, 1H, NH), 8.00 (м, 2H), 7.81 (с, 1H), 7.65 (с, 2H), 7.46 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.24-7.18 (м, 2H), 4.65 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 4.39 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 4.36 (уш с, 1H, OH), 4.23-4.11 (м, 2H), 1.66 (с, 3H), 1.35 (т, J = 7.2 Гц, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-фтор-3-метил-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (31)
Выход; 64% ; МС (ИЭР) m/z 418.1 [M-H]-; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.85 (уш с, 1H, NH), 7.86 (м, 1H), 7.81-7.74 (м, 2H), 7.29 (дд, J = 9.0, 4.0 Гц, 1H), 7.14 (дд, J = 9.0, 2.4 Гц, 1H), 6.92 (м, 2H), 4.60 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 4.27 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 2.22 (с, 3H), 1.57 (с, 3H).
(s)-3-(5-Циано-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (80)
Выход; 67%; МС (ИЭР) m/z 412.1 [M-H]-; 436.1 [M+Na]+; 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 9.84 (уш с, 1H, NH), 8.31 (с, 1H), 8.14 (м, 2H), 8.01 (м, 1H), 7.81 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.67 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 5.64 (уш с, 1H), 4.84 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.52 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 1.66 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(6-нитро-1H-индол-1-ил)пропанамид (32):
Выход; 31% ; МС (ИЭР) m/z 431.1 [M-H]-; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.87 (уш с, 1H, NH), 8.53 (м, 1H), 8.01 (дд, J = 8.8, 2.0 Гц, 1H), 7.92 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.86 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.78 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.43 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 6.61 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 4.76 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.48 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 3.14 (с, 1H, OH), 1.74 (с, 3H).
(R)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (11R): 11R был синтезирован теми же способами, что и другие соединения, но с использованием L-пролина вместо D-пролина в качестве исходного материала.
Схема 2:
NaH 60% дисперсию в минеральном масле (228 мг, 5.7 ммоль) добавляли в 20 мл безводного растворителя ТГФ в 100 мл сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой. 5-Фториндол (390 мг, 2.84 ммоль) добавляли к раствору в атмосфере аргона в водно-ледяной бане и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин в водно-ледяной бане. В колбу добавляли эпоксид 10R (2.84 ммоль в ТГФ) через капельную воронку в атмосфере аргона в водно-ледяной бане и перемешивали в течение ночи при RT. После добавления 1 мл H
2
O, реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 50 мл EtOAc, промывали 50 мл (× 2) воды, соляным раствором, сушили над безводным MgSO
4
и выпаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией в качестве элюента EtOAc/гексан и затем конденсированные соединения перекристаллизовывали из EtOAc/гексан с получением целевого продукта 11R.
Выход 69%; Белое твердое вещество. МС (ИЭР): 404.1 [M-H]
-
; 428.1 [M+Na]
+
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 8.69 (уш с, 1H, NH), 7.80 (д, J = 1.2 Гц, 1H), 7.71-7.66 (м, 2H), 7.29 -7.26 (м, 2H), 7.14 (дд, J = 9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.86 (дт, J = 9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.39 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.56 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.26 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.51 (уш с, 1H, OH), 1.54 (с, 3H).
ПРИМЕР 2
Синтез бензимидазольных и индазольных соединений SARD по данному изобретению
(s)-N-(4-Циано-3-трифторметил-фенил)-3-(5-фтор-бензоимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метил-пропионамид (C
19
H
14
F
4
N
4
O
2
) (70):
К раствору 5-фтор-1H-бензоимидазол (0.50 г, 0.00367 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.44 г, 0.011 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. (s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (1.29 г, 0.00367 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид и метанол (19:1), чтобы получить 0.17 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)δ10.37 (с, 1H, NH), 8.31 (д, J = 17.2 Гц, 1H, ArH), 8.16-8.05 (м, 3H, ArH), 7.62-7.56 (м, 1H, ArH), 7.44 (дд, J = 9.60 Гц, J = 2.4 Гц, 1H, ArH), 7.04 (дд, J = 9.60 Гц, J = 2.4 Гц, 1H, ArH), 6.49 (с, 1H, OH), 4.65 (д, J = 5.6 Гц, 1H, CH), 4.62 (д, J = 5.6 Гц, 1H, CH), 1.47 (с, 3H, CH3). Масс (ИЭР, Отрицательная): 404.8[M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 429.0[M+Na]+.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-((s)-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-гидрокси-2-метил-3-оксопропокси)-3-(5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпропанамид (C31H23F7N6O4) (72).
Этот побочный продукт очищали колонкой с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид и метанол (19:1), с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.75 (с, 1H, NH), 9.64 (с, 1H, NH), 8.31 (д, J = 17.2 Гц, 1H, ArH), 8.33-8.30 (м, 1H, ArH), 8.11-7.86 (м, 6H, ArH), 7.54-7.52 (м, 1H, ArH), 7.35-7.33 (м, 1H, ArH), 6.77-6.73 (м, 1H, ArH), 6.31 (с, 1H, OH), 4.66-4.63 (м, 1H, CH), 4.50-4.44 (м, 1H, CH), 3.83-3.82 (м, 1H, CH), 3.66-3.64 (м, 1H, CH), 1.54 (с, 3H, CH3), 1.34 (с, 3H, CH3). Масс (ИЭР, Отрицательная): 675.0 [M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 699.3 [M+Na]+.
К раствору 5,6-дифтор-1H-бензоимидазол (0.23 г, 0.00148 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали в бане с ацетоном в сухом льду в атмосфере аргона, добавляли LDA (2.0 M в ТГФ, 1.11 мл, 0.0022 моль). После добавления полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. (s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (0.40 г, 0.00148 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид и метанол (19:1), с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
(s)-N-(4-Циано-3-трифторметил-фенил)-3-(5,6-дифтор-бензоимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метил-пропионамид (C19H13F5N4O2) (73)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.36 (с, 1H, NH), 8.25 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.21 (с, 1H, ArH), 8.14 (дд, J = 8.8 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.06 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.43-7.40 (м, 1H, ArH), 7.26-7.19 (м, 1H, ArH), 6.51 (с, 1H, OH), 4.65 (д, J = 14.8Гц, 1H, CH), 4.41(д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 1.42 (с, 3H, CH3). Масс (ИЭР, Отрицательная): 422.7 [M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 447.0 [M+Na]+.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (C
19
H
13
F
5
N
4
O
2
) (74)
1H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 10.44 (с, 1H, NH), 8.36 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.17 (дд, J = 8.4 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.11 (с, 1H, ArH), 8.07 (д, J = 8.4Гц, 1H, ArH), 7.44-7.41 (м, 1H, ArH), 7.21-7.14 (м, 1H, ArH), 6.54 (с, 1H, OH), 4.62 (д, J = 14.4Гц, 1H, CH), 4.52 (д, J = 14.4Гц, 1H, CH), 1.41 (с, 3H, CH3). Mass (ИЭР, Отрицательная): 422.7[M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 447.0[M+Na]+.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (C
19
H
14
F
4
N
4
O
2
) (75)
К раствору 7-фтор-бензимидазол (0.30 г, 0.0022 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.132 г, 0.00331 моль). После добавления полученную смесь перемешивали в течение двух часов. (R)-3-Бром-N-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (0.77 г, 0.0022 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид и метанол (19:1), чтобы получить 0.18 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 10.49 (с, 1H, NH), 8.39 (д, J = 2.0Гц, 1H, ArH), 8.21 (дд, J = 8.8Гц, J = 2.0Гц, 1H, ArH), 8.11 (с, 1H, ArH), 8.08 (д, J = 8.8Гц, 1H, ArH), 7.46 (д, J = 8.0Гц, 1H, ArH), 7.16-7.10 (м, 1H, ArH), 7.05-7.00 (м, 1H, ArH), 6.52 (с, 1H, OH), 4.64-4.56 (м, 2H, CH), 1.35 (с, 3H, CH3). Масс (ИЭР, Отрицательная): 404.8[M-H]-.
Синтез имидазольных SARD:
К раствору замещенного-1H-индазола (0.00148 моль; например, 5-фтор-1H-индазол для 90) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали в бане с сухим льдом в ацетоне в атмосфере аргона, добавляли LDA (2.0 M в ТГФ, 1.11 мл, 0.0022 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. (s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (0.40 г, 0.00148 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO 4 , фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид и метанол (19:1), с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 3
Синтез хинолиновых, изохиноиновых и индольных соединений SARD по данному изобретению
Хинолиновые соединения
Изохинолиновые соединения
Индолиновые соединения
Общая процедура: Способ A: Общая Схема для синтеза индолиновых, хинолиновых и изохинолиновых производных
Схема 1.
(2R)-1-Метакрилоилпирролидин -2-карбоновая кислота(2R).
D-Пролин (1R) (14.93 г, 0.13 моль) растворяли в 71 мл 2 н NaOH и охлаждали на ледяной бане; полученный щелочной раствор разбавляли ацетоном (71 мл). Ацетоновый раствор (71 мл) метакрилоил хлорида (13.56 г, 0.13 моль) и 2 н раствор NaOH (71 мл) одновременно добавляли в течение 40 мин к водному раствору D-пролина на ледяной бане. Температуру смеси держали при 10-11°C во время добавления метакрилоил хлорида. После перемешивания (3 часа, комнатная температура (RT)) смесь упаривали in vacuo при температуре 35-45°С для удаления ацетона. Полученный раствор промывали этиловым эфиром и подкисляли до рН 2 концентрированной HCl. Кислую смесь насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (100 мл × 3). Объединенные экстракты сушили над Na 2 SO 4 , фильтровали через Celite® и выпаривали in vacuo, получая неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексана давала 16.2 г (68%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 102.1-103.4°C (мarhefka, C.A.; Moore, B.M., 2nd; Bishop, T.C.; Kirkovsky, L.; Mukherjee, A.; Dalton, J.T.; Miller, D.D. Homology modeling using multiple molecular dynamics simulations and docking studies of the human androgen receptor ligand binding domain bound to testosterone and nonsteroidal ligands. J Med Chem 2001, 44, 1729-40) т. пл. 102.5-103.5°C; спектр ЯМР данного соединения продемонстрировал существование двух ротамеров указанного в заголовке соединения.
1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 5.28 (с) и 5.15 (с) для первого ротамера, 5.15 (с) и 5.03 (с) для второго ротамера (в итоге 2H для обоих ротамеров, винил CH 2 ), 4.48-4.44 для первого ротамера, 4.24-4.20 (м) для второго ротамера (в итоге 1H для обоих ротамеров, CH в хиральном центре), 3.57-3.38 (м, 2H, CH 2 ), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (м, 6H, CH 2 , CH, Me); 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d 6 ) δ для мажорного ротамера 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5 для минорного ротамера 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; ИК (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 см -1 ; [α] D 26 +80.8° (c = 1, MeOH); Aнал. вычислено для C 9 H 13 NO 3 : C 59.00, H 7.15, N 7.65. Найдено: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
(3R,8aR)-3-Бромметил-3-метил-тетрагидро-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-1,4-дион (3R).
Раствор NBS (23.5 г, 0.132 моль) в 100 мл ДМФА добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (2R)-1-метакрилоилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2R) (16.1 г, 88 ммоль) в 70 мл ДМФА под аргоном при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 3 дней. Растворитель удаляли in vacuo и осаждали желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в воде, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и сушили с получением 18.6 g (81%) (меньший вес при высушивании ~ 34%) указанного в названии бромлактона (3R) в виде желтого твердого вещества: т. пл. 158.1-160.3°C;
1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 4.69 (дд, J = 9.6 Гц, J = 6.7 Гц, 1H, CH в хиральном центре), 4.02 (д, J = 11.4 Гц, 1H, CHH a ), 3.86 (д, J = 11.4 Гц, 1H, CHH b ), 3.53-3.24 (м, 4H, CH 2 ), 2.30-2.20 (м, 1H, CH), 2.04-1.72 (м, 3H, CH 2 и CH), 1.56 (с, 2H, Me); 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; ИК (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 см -1 ; [α] D 26 +124.5° (c = 1.3, хлороформ); Aнал. вычислено для C 9 H 12 BrNO 3 : C 41.24, H 4.61, N 5.34. Найдено: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (4R)
Смесь бромлактона (3R) (18.5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% HBr нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляли соляным раствором (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные экстракты промывали насыщенным NaHCO 3 (100 мл × 4). Водный раствор подкисляли концентрированной HCl до pH = 1, которую, в свою очередь, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенный органический раствор сушили над Na 2 SO 4 , фильтровали через Celite и выпаривали in vacuo досуха. Перекристаллизация из толуола давала 10.2 г (86%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 110.3-113.8°C;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3.63 (д, J = 10.1 Гц, 1H, CHHa), 3.52 (д, J = 10.1 Гц, 1H, CHHb), 1.35 (с, 3H, Me);
ИК (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 см-1;
[α]D 26 +10.5° (c = 2.6, MeOH);
Aнал. вычислено для C4H7BrO3: C 26.25, H 3.86. Найдено: C 26.28, H 3.75.
(2R)-3-Бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид (8S, X=CF
3
).
Тионил хлорид (46.02 г, 0.39 моль) добавляли по каплям к охлажденному раствору (меньше, чем 4°C) (R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (4R) (51.13 г, 0.28 моль) в 300 мл ТГФ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч в тех же условиях. К этому добавляли Et 3 N (39.14 г, 0.39 моль) перемешивали в течение 20 мин в тех же условиях. После 20 мин, добавляли 5-амино-2-цианобензотрифторид (40.0 г, 0.21 моль), 400 мл ТГФ и потом смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при RT. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое обрабатывали 300 мл H 2 O, экстрагировали с EtOAc (2 × 400 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO 3 (2 × 300 мл) и соляным раствором (300 мл). Органический слой сушили над MgSO 4 и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографии с использованием CH 2 Cl 2 /EtOAc (80:20) с получением твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из CH 2 Cl 2 /гексан с получением 55.8 г (73.9%) (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид (8S, X=CF 3 ) в виде светло-желтого твердого вещества. Т пл. 134.0-136.5°C.
1
H ЯМР (CDCl
3
/ТМС) δ 1.66 (с, 3H, CH
3
), 3.11 (с, 1H, OH), 3.63 (д, J = 10.8 Гц, 1H, CH
2
), 4.05 (д, J = 10.8 Гц, 1H, CH
2
), 7.85 (д, J = 8.4 Гц, 1H, ArH), 7.99 (дд, J = 2.1, 8.4 Гц, 1H, ArH), 8.12 (д, J = 2.1 Гц, 1H, ArH), 9.04 (уш с, 1H, NH). Вычисленная масс: 349.99, [M-H]
-
349.0.
Общая процедура получания индолиновых, хинолиновых и изохинолиновых производных (посдедняя Стадия):
Получение раствора LDA в ТГФ. К перемешиваемому раствору свежеперегнанного диизопропаламина (0.14 мл, 1.2 ммоль) в безводном 5 мл ТГФ добавляли раствор н-бутиллития (0.53 мл, 1.32 ммоль, 2.5 M раствор в гексан) при -78°C в атмосфере аргона. Полученный раствор LDA или 2.0 M LDA медленно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 10 мин и охлаждали опять до -78°C.
К раствору LDA добавляли по каплям раствор 9S (1.0 ммоль) в 5 мл ТГФ в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и гасили добавлением насщ. NH4Cl. Раствор концентрировали при пониженном давлении и диспергировали в избытке EtOAc, и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/гексан или ДХМ/гексан с получением желаемого соединения 10S. Маточный раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением дополнительного количества 10S.
Альтернативная процедура получения индолиновых соединений (последняя Стадия):
К NaH 60% дисперсия в минеральном масле (61 мг, 1.5 ммоль) добавляли 5 мл безводного растворителя ТГФ в 50 мл сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой. 5-Фториндолин или 5-броминдолин (1.48 ммоль) добавляли к раствору в атмосфере аргона в бане с ледяной водой и полученый раствор перемешивали в течение 30 минут в бане с ледяной водой. В колбу добавляли полученный раствор оксирана: (s)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамида, (1.48 ммоль в ТГФ) через капельную воронку в атмосфере аргона в бане с ледяной водой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 1 мл H
2
O, реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 20 мл EtOAc, промывали 20 мл (× 2) воды, соляным раствором, сушили над безводным Na
2
SO
4
и выпаривали досуха. Смесь очищали флэш-хроматографией (40%-ный растворитель EtOAc/гексан, SIO
2
) и получали желаемые продукты 100 или 102.
(s)-3-(5-Броминдолин-1-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (100):
Выход 45%; Светло-коричневое твердое вещество; МС (ИЭР) 466.3 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (CDCl
3
, 400 МГц) δ 9.17 (уш с, 1H, NH), 8.09 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.96 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.19-7.16 (м, 2H), 6.49 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 3.66 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.48 (уш с, 1H, OH), 3.47-3.41 (м, 1H), 3.34 (кв, J = 9.2 Гц, 1H), 3.25 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.00-2.91 (м, 2H), 1.56 (с, 3H).
(s)-3-(6-Бром-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (134).Выход; 62%; МС (ИЭР) m/z 481.6 [M-H]-; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.19 (уш с, 1H, NH), 8.00 (с, 1H), 7.97-7.92 (м, 1H), 7.78 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.12 (дд, J = 8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.08 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 6.67 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.86 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 3.45 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 3.21 (т, J = 5.4 Гц, 2H), 2.74 (м, 2H), 1.87 (м, 2H), 1.60 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-фториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (101). Выход; 68%; МС (ИЭР) m/z 406.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) δ 9.21 (уш с, 1H, NH), 8.10 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 7.96 (дд, J = 8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.89 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.07-7.02 (м, 1H), 6.47 (т, J = 8.4 Гц, 1H), 6.39 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 3.69 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.53 (уш с, 1H, OH), 3.50 (м, 1H), 3.40 (кв, J = 8.0 Гц, 1H), 3.29 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.09 (м, 1H), 2.99 (м, 1H), 1.57 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-фториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (102). Выход; 75%; МС (ИЭР) m/z 406.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) δ 9.24 (уш с, 1H, NH), 8.10 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.95 (дд, J = 8.8, 2.2 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.83 (дд, J = 8.4, 2.4 Гц, 1H), 6.77 (м. 1H), 6.52 (дд, J = 8.4, 4.0 Гц, 1H), 3.75 (уш с, 1H, OH), 3.64 (д, J = 14.0 Гц, 1H), 3.44 (м, 1H), 3.30 (кв, J = 9.2 Гц, 1H), 3.22 (д, J = 14.0 Гц, 1H), 2.94 (м, 2H), 1.56 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(6-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (135). Выход; 42%; МС (ИЭР) m/z 420.0 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) δ 9.25 (уш с, 1H, NH), 8.09 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.95 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.78-6.69 (м, 1H), 6.77 (м. 3H), 3.88 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 3.82 (уш с, 1H, OH), 3.36 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 3.16 (м, 2H), 3.16-2.70 (м, 2H), 1.94-1.83 (м, 2H), 1.56 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(6-фтор-3,4-дигидроизoхинолин-2(1H)-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (131). Выход; 43%; МС (ИЭР) m/z 419.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) δ 9.51 (уш с, 1H, NH), 8.10 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.95 (дд, J = 8.6, 1.8 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 6.88 (м, 1H), 6.81 (м. 2H), 3.69 (с, 2H), 3.42 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 2.91 (м, 4H), 2.60 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 2.17 (с, 1H, OH), 1.46 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(6-фториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (105). Выход; 70%; МС (ИЭР) m/z 405.9 [M-H]
-
;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) δ 9.21 (уш с, 1H, NH), 8.10 (с, 1H), 7.97 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.98 (т, J = 6.8 Гц, 1H), 6.41 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 3.35 (м, 1H), 3.66 (д, J = 14.0 Гц, 1H), 3.52 (уш с, 1H, OH), 3.47 (м, 1H), 3.41 (кв, J = 9.2 Гц, 1H), 3.24 (д, J = 14.0 Гц, 1H), 3.00-2.87 (м, 2H), 1.57 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(7-фтор-3,4-дигидроизoхинолин-2(1H)-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (132). Выход; 69%; МС (ИЭР) 420.0 [M-H]-; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.09 (уш с, 1H, NH), 7.93 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.05 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 6.86 (м, 1H), 6.63 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 3.71 (с, 2H), 3.42 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 2.91-2.82 (м, 5H), 2.60 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 1.46 (с, 3H).
ПРИМЕР 4
Синтез соединений SARD по данному изобретению
Способ A. Общая Схема получения индолиновых, хинолоновых и изoхинолиновых производных
Получение раствора LDA в ТГФ: К перемешиваемому раствору свежеперегнанного диизопропаламина (0.14 мл, 1.2 ммоль) в безводном 5 мл ТГФ добавляли раствор н-бутиллития (0.53 мл, 1.32 ммоль, 2.5 M раствор в гексан) при -78°C в атмосфере аргона. Полученный раствор LDA или 2.0 M LDA медленно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 10 мин и охлаждали опять до -78°C. К раствору LDA добавляли по каплям раствор 9 (1.0 ммоль) в 5 мл ТГФ в течение 20 мин. 8R в ТГФ добавляли по каплям через капетельную воронку в атмосфере аргона при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и гасили добавлением насщ. NH4Cl. Раствор концентрировали при пониженном давлении и диспергировали в избытке EtOAc, и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc/гексан или ДХМ/гексан с получением желаемого соединения 10. Маточный раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 10 дополнительно.
Способ B. Получение индолов и карбазолов
К NaH 60% дисперсии в минеральном масле (228 мг, 5.7 ммоль) добавляли 20 мл безводного растворителя ТГФ в 100 мл сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой. Индол (12, 2.84 ммоль) добавляли к раствору в атмосфере аргона в бане с ледяной водой, и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин на бане с ледяной водой. В колбу добавляли эпоксид 11 (2.84 ммоль в ТГФ) через капельную воронку в атмосфере аргона на бане с ледяной водой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 1 мл H2O, реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 50 мл EtOAc, промывали 50 мл (× 2) воды, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4 и выпаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией с элюентом EtOAc/гексан и затем конденсированные соединения перекристаллизовывали в EtOAc/гексан с получением целевого продукта 13.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (эпоксидный интермедиат)
Выход 98%;
Светло-коричневое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 235.4 [M-H]-;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 400 МГц) H] idH), 7.90 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.50 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 2.99 (с, 2H), 1.67 (с, 3H).
Производные Индола
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-фтор-6-фенил-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (33)
К раствору 5-фтор-6-фенил-1H-индола (0.37 г, 0.00175 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.11 г, 0.00263 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение трех часов. (s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (0.47 г, 0.002175 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1: 2) в качестве элюента, чтобы получить 0.83 г (98%) названого соединения в виде не совсем белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.29 (с, 1H, NH), 8.28 (с, 1H, ArH), 8.08 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.96 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.58 (д, J = 6.8 Гц, 1H, ArH), 7.49-7.31 (м, 7H, ArH), 6.42 (д, J = 3.2 Гц, 1H, ArH), 6.35 (с, 1H, OH), 4.61 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 4.35 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 1.46 (с, 3H, CH3).
Mass (ИЭР, Отрицательная): 479.9[M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 504.1[M+Na]+.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-фтор-6-фенил-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (34)
5-Фтор-6-фенил-1H-индол (C
14
H
10
FN)
К суспензии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) [Pd(PPh3)4, 0.54 г, 0.467 ммоль] в 20 мл этиленгликоль диметилового эфира (DME) добавляли 6-бром-5-фториндол (1.00 г, 4.67 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут в атмосфере аргона при комнатной температуре. Раствор фенилборной кислоты (0.57 г, 4.67 ммоль) в 2-3 мл этанола добавляли и смесь перемешивали в течение 10 минут в тех же условияхs. Раствор карбоната калия (0.97 г, 7.01 ммоль) в 2 мл воды добавляли к вышеуказанной смеси и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, контроль по ТСХ, реакционную смесь разбавляли соляным раствором, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1:3) в качестве элюента, чтобы получить 0.90 г (92% выход) указанного в названии соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
К раствору 5-фтор-6-фенил-1H-индола (0.20 г, 0.000947 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.076 г, 0.00189 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение трех часов. (R)-3-бром-N-(4-циано-3-хлор-фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (0.30 г, 0.000947 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушли MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1:2) в качестве элюента, чтобы получить 0.26 г указанного в названии соединения в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.11 (с, 1H, NH), 8.04 (д, J = 1.6 Гц, 1H, ArH), 7.80 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.74 (дд, J = 8.2 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.62 (д, J = 6.4Гц, 1H, ArH), 7.51-7.44 (м, 4H, ArH), 7.39-7.32 (м, 3H, ArH), 6.42 (д, J = 3.2 Гц, 1H, ArH), 6.33 (с, 1H, OH), 4.60 (д, J = 15.2 Гц, 1H, CH), 4.35 (д, J = 15.2 Гц, 1H, CH), 1.45(с, 3H, CH3).
Mass (ИЭР, Отрицательная): 445.8[M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 470.0[M+Na]+.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(6-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (35)
Способ B
Выход 67%;
Белое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 376.9 [M-H]-;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.67 (уш с, 1H, NH), 7.79 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.56 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.49 (дд, J = 8.4, 5.4 Гц, 1H), 7.38 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.13 (дд, J = 10.0, 2.0 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 6.86 (м, 2H), 6.48 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.58 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.28 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.61 (уш с, 1H, OH), 1.60 (с, 3H);
19F ЯМР (CDCl3) δ -120.03.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (36)
Способ B
В атмосфере аргона в 100 мл, сухую, двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой в бане с ледяной водой, к NaH 60% дисперсию в минеральном масле (228 мг, 5.70 ммоль) добавляли в 20 мл безводного растворителя ТГФ в колбу и раствор 4-фториндола (390 мг, 2.84 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли к раствору в атмосфере аргона в бане с ледяной водой, и потом полученный раствор перемешивали на бане с ледяной водой. После 30 мин, в колбу добавляли раствор (s)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамида (2.84 ммоль в ТГФ) через капельную воронку в атмосфере аргона на бане с ледяной водой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 1 мл H2O, реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 50 мл EtOAc, промывали 50 мл (× 2) воды, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4 и выпаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией в качестве элюента EtOAc/гексан и затем конденсированные соединения перекристаллизовывали из EtOAc/гексан с получением целевого продукта, 36.
Выход 73%;
Белое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 369.9 [M-H]-; HRМС (ИЭР) m/z вычислено для C19H16ClFN3O2: 372.0915. Найдено: 372.0915 [M+H]+;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.64 (уш с, 1H, NH), 7.81 (с, 1H), 7.57 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.35 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.21 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.14-7.10 (м, 2H), 6.77 (т, J = 8.4 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 6.60 (с, 1H), 4.64 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.35 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.48 (уш с, 1H, OH), 1.60 (с, 3H);
13C ЯМР (ацетон-d6, 100 МГц) δ 174.8, 158.1, 155.7, 144.3, 141.5 (д, J = 11.0 Hz), 137.2, 135.5, 130.7, 122.4 (д, J = 7.0 Hz), 121.0, 119.3, 118.0 (д, J = 22.0 Hz), 116.6, 107.9 (т, J = 5.0 Hz), 104.4 (д, J = 19.0 Hz), 97.7, 77.6, 55.0, 24.2.
19F ЯМР (CDCl3, расщепленный) δ -121.78.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (37)
Способ B
Выход 79%;
Белое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 371.0 [M-H]-; HRМС (ИЭР) m/z вычислено для C19H16ClFN3O2: 372.0915. Найдено: 372.0922 [M+H]+
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.62 (уш с, 1H, NH), 7.80 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.56 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.38-7.34 (м, 2H), 7.23 (дд, J = 9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.15 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.22 (дт, J = 9.2, 2.8 Гц, 1H), 6.47 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.63 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 4.32 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 2.49 (уш с, 1H, OH), 1.60 (с, 3H);
19F ЯМР (CDCl3) δ -124.52.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(3-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (38)
Способ B
Выход 68%;
Т. пл. 168.9-170.1°C;
Светло-коричневое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 369.8 [M-H]-; LСМS (ESI) m/z вычислено для C19H16ClFN3O2: 372.0915. Найдено: 372.0910 [M+H]+
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.66 (уш с, 1H, NH), 7.81 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.60-7.56 (м, 2H), 7.37 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 2H), 7.23 (м, 1H), 7.12 (т, J = 7.4 Гц, 1H), 6.93 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 4.56 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 4.27 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 2.44 (с, 1H, OH), 1.59 (с, 3H).
19F ЯМР (CDCl3) δ -173.91
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(7-фтор-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (39)
Способ B
Выход 73%;
Белое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 370.0 [M-H]-;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.60 (уш с, 1H, NH), 8.82 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.37-7.34 (м, 2H), 7.02 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 7.00 (м, 1H), 7.01-6.98 (м, 1H), 6.91 (м, 1H), 6.46 (т, J = 2.8 Гц, 1H), 4.68 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 4.62 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 2.73 (д, J = 4.4 Гц, 1H, OH), 1.61 (с, 3H);
19F ЯМР (CDCl3) δ -133.54.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-фтор-3-фенил-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (40)
К раствору 5-фтор-3-фенил-1H-индола (0.50 г, 0.002267 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.24 г, 0.005918 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение трех часов. (R)-3-бром-N-(4-циано-3-хлор-фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (0.75 г, 0.002267 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (от 1:2 до 1:1) в качестве элюента, чтобы получить 0.43 г указанного в названии соединения в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.17 (с, 1H, NH), 8.06 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.86-7.79 (м, 2H, ArH), 7.64 (с, 1H, ArH), 7.62-7.58 (м, 1H, ArH), 7.55-7.52 (м, 2H, ArH), 7.50 (дд, J = 10.4 Гц, J = 2.4 Гц, 1H, ArH), 7.43-7.40 (м, 2H, ArH), 7.26-7.22 (м, 1H, ArH), 7.03-6.98 (м, 1H, ArH), 6.37 (с, 1H, OH), 4.60 (д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 4.38 (д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 1.46 (с, 3H, CH3).
Mass (ИЭР, Отрицательная): 446.8[M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 448.1248[M+H]+.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(4-фенил-1H-индол-1-ил)пропанамид (41)
Фенил-1H-индол (C
14
H
11
N)
К суспензии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) [Pd(PPh3)4, 1.179 г, 1.0212 ммоль] в 40 мл этилeн гликоль диметиловом эфире (DME) добавляли 4-бром-индол (2.00 г, 10.202 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляли раствор фенилбензойной кислоты (1.24 г, 10.202 ммоль) в 4.5 мл этанола и смесь перемешивали в течение 10 минут в тех же условиях. Раствор карбоната калия (2.16 г, 15.306 ммоль) в 3.5 мл воды добавляли к вышеуказанной смеси и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, контроль по ТСХ, реакционную смесь разбавляли соляным раствором, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (от 1:3 до 2:1) в качестве элюента, чтобы получить 1.67 г (84,8% выход) указанного в названии соединения в виде желтоватого масла.
К раствору 4-фенил-1H-индола (0.42 г, 0.002173 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.22 г, 0.005434 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение трех часов. (s)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (0.76 г, 0.002173 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1:2) в качестве элюента, чтобы получить 0.69 г (69%) указанного в названии соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.37 (с, 1H, NH), 8.37 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.18 (дд, J = 8.4 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.05 (д, J = 8.4 Гц, 1H, ArH), 7.60-7.54 (м, 3H, ArH), 7.49-7.45 (м, 2H, ArH), 7.38-7.34 (м, 2H, ArH), 7.18-7.14 (м, 1H, ArH), 7.04 (д, J = 7.2 Гц, 1H, ArH), 6.51 (д, J = 3.2 Гц, 1H, ArH), 6.35 (с, 1H, OH), 4.58 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 4.38 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 1.45 (с, 3H, CH3).
Масс (ИЭР, Позитивная): 464.1536 [M+H]+; 486.1351 [M+Na]+.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-фтор-5-фенил-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (42)
К раствору 4-фтор-5-фенил-1H-индола (0.33 г, 0.00156 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.16 г, 0.00391 моль). После добавления полученную смесь перемешивали в течение трех часов. (s)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (0.55 г, 0.00156 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1:2) в качестве элюента, чтобы получить 0.47 г (63%) указанного в названии соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.33 (с, 1H, NH), 8.35 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.17 (дд, J = 8.4 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.05 (д, J = 8.4 Гц, 1H, ArH), 7.51-7.40 (м, 5H, ArH), 7.36-7.32 (м, 2H, ArH и индол-H), 7.17-7.13 (м, 1H, ArH), 6.53 (д, J = 3.2 Гц, 1H, ArH), 6.38 (с, 1H, OH), 4.60 (д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 4.38 (д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 1.45 (с, 3H, CH3).
Масс (ИЭР, Отрицательная): [M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 482.1490[M+H]+; 504.1310[M+Na]+.
Карбазал
Способы A и B: Получение карбазолов
Способ A (не микроволновый): Смесь фенил трифторметансульфоната (500 мг, 2.21 ммоль), ацетата палладия (II) (50 мг, 0.22 ммоль), (±) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила (317 мг, 0.66 ммоль) и карбоната цезия (1.09 г, 3.31 ммоль) в 50 мл толуоле была инертиризирована аргоном. Затем, добавляли замещенный анилин (2.43 ммоль) и смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат разбавляли CH2Cl2 и водой. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали 2 раза с CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали.
Способ B (микроволновый): Смесь фенил трифторметансульфоната (200 мг, 0.88 ммоль), ацетата палладия (II) (20 мг, 0.09 ммоль), (±) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила (64 мг, 0.13 ммоль) и карбоната цезия (430 мг, 1.32 ммоль), и замещенного анилина (0.97 ммоль) в 5 мл толуола загружали в сосуд с крышкой. Реакционные сосуды помещали в реакторный блок в микроволновой печи. Выполняли программируемый цикл СВЧ-излучения 30 мин при 300 Вт при 110°С и 25 мин охлаждали вентилятором (время облучения - 30 мин). Смесь переносили в круглодонную колбу для концентрирования при пониженном давлении и выливали в EtOAc, который промывали водой и сушили над безводным MgSO4, концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc/гексан (6/1, об./об.) в качестве элюента для получения целевого продукта (~ 89%) в виде темно-коричневого масла.
4-Фтор-N-фенил анилин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.27-7.24 (м, 2H), 7.07-7.02 (м, 2H), 7.01-6.95 (м, 4H), 6.89 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 5.57 (уш с, 1H, NH).
3-Нитро-9H-карбазол
Смесь фенилтрифторметансульфоната (500 мг, 2.21 ммоль), ацетата палладия (II) (50 мг, 0.22 ммоль), (±) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила (317 мг, 0.66 ммоль) и карбоната цезия (1.09 г, 3.31 ммоль) в 50 мл толуола была инертиризирована аргоном. Потом, добавляли 4-нитроанилин (331 мг, 2.43 ммоль) и смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат разбавляли CH2Cl2 и водой. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали 2 раза с CH2Cl2. Объедененные органические фазы сушили над Na2SO4 и полученный раствор сушили над безводным Na2SO4 и очищали колоночной флэш-хроматографией, в качестве элюента EtOAc/гексан (1/6, об./об.), с получением 4-нитро-N-фениланилин. Анилин (450 мг, 2 ммоль), Pd(OAc)2 (23 мг, 0.1 ммоль), K2CO3 (30 мг, 0.2 ммоль), и пивалиновую кислоту (408 мг, 4 ммоль) помещали в стеклянную пробирку. Незакрытую пробирку помещали в масляную баню и смесь перемешивали на воздухе при указанной температуре. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным Na2CO3, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, в качестве элюента EtOAc/гексан, с получением3-нитро-9H-карбазола.
(s)-3-(9H-Карбазол-9-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (200)
Способ B: Выход 88%; МС (ИЭР) m/z 436.1 [M-H]-;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.82 (уш с, 1H, NH), 8.09-8.06 (м, 3H), 7.84 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.77-7.71 (м, 2H), 7.54 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.45-7.39 (м, 3H), 7.24-7.23 (м, 2H), 4.80 (д, J = 15.2 Гц, 1H), 4.63 (д, J = 15.2 Гц, 1H) 2.57 (с, 1H, OH), 1.69 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(3-нитро-9H-карбазол-9-ил)пропанамид (201)
Способ B: МС (ИЭР) m/z 481.1 [M-H]-
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.01 (с, 1H), 8.92 (уш с, 1H, NH), 8.39 (м, 1H), 8.08 (м, 1H), 7.92 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.78 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.62 (дд, J = 8.4, 1.6 Гц, 1H), 7.45 (м, 1H), 7.48-7.22 (м, 3H), 4.91 (д, J = 15.0 Гц, 1H), 4.85 (д, J = 15.0 Гц, 1H) 2.62 (с, 1H, OH), 1.70 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-фтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (202)
К раствору 4-фтор-карбазола (0.20 г, 0.00108 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.09 г, 0.00216 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение двух часов. (R)-3-бром-N-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (0.38 г, 0.00108 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид, чтобы получить 0.36 г (73,5%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.36 (с, 1H, NH), 8.25 (д, J = 1.6 Гц, 1H, ArH), 8.12-8.09 (м, 2H, ArH), 8.04 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.95 (дд, J = 9.2 Гц, J = 2.1 Гц, 1H, ArH), 7.66 (т, J = 4.8 Гц, 1H, ArH), 7.64 (с, 1H, ArH), 7.37 (дт, J = 9.2 Гц, J = 1.2 Гц, 1H, ArH), 7.20 (тд, J = 9.2 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.13 (т, J = 8.0 Гц, 1H, ArH), 6.34 (с, 1H, OH), 4.70 (д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 4.55 (д, J = 14.8 Гц, 1H, CH), 1.52 (с, 3H, CH3).
Масс (ИЭР, Отрицательная): 453.9 [M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 478.1 [M+Na]+.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(3-фтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (203)
К раствору 3-фтор-карбазола (0.10 г, 0.00054 моль) в безводном ТГФ (5 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.033 г, 0.00081 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение двух часов. (R)-3-бром-N-(4-циано-3-хлор-фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (0.17 г, 0.00054 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя гексан и этилацетат (2:1) в качестве элюента, чтобы получить 0.22 г (98%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества/иглы.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.20 (с, 1H, NH), 8.12 (д, J = 7.6 Гц, 1H, ArH), 8.05 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.96 (дд, J = 9.2 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.86 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.80 (дд, J = 8.4 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.69-7.66 (м, 2H, ArH), 7.41 (т, J = 8.0 Гц, 1H, ArH), 7.24 (дт, J = 9.6 Гц, J = 2.4 Гц, 1H, ArH), 7.16 (т, J = 7.2 Гц, 1H, ArH), 6.34 (с, 1H, OH), 4.70 (д, J = 15.2 Гц, 1H, CH), 4.54 (д, J = 15.2 Гц, 1H, CH), 1.52(с, 3H, CH3).
Масс (ИЭР, Отрицательная): 420.1[M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 444.1[M+Na]+.
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (204)
К раствору 3,6-дифторкарбазола (0.20 г, 0.00098 моль) в безводном ТГФ (10 мл), который охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере аргона, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0.06 г, 0.001476 моль). После добавления, полученную смесь перемешивали в течение трех часов. (s)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамид (0.266 г, 0.00098 моль) добавляли к вышеуказанному раствору и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1:2) в качестве элюента, чтобы получить 0.40 г укаазанного в названии соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.33 (с, 1H, NH), 8.22 (д, J = 1.6 Гц, 1H, ArH), 8.11 (дд, J = 8.8 Гц, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 8.05 (д, J = 8.8 Гц, 1H, ArH), 7.98 (д, J = 2.4 Гц, 1H, ArH), 7.96 (д, J = 2.4Гц, 1H, ArH), 7.68-7.65 (м, 2H, ArH), 7.27-7.22 (м, 2H, ArH), 6.36 (с, 1H, OH), 4.72 (д, J = 15.2 Гц, 1H, CH), 4.54 (д, J = 15.2 Гц, 1H, CH), 1.53 (с, 3H, CH3).
Масс (ИЭР, Отрицательная): 471.9 [M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 496.1 [M+Na]+.
(s)-3-(9H-Карбазол-9-ил)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (205)
Способ B
Выход 77%;
МС (ИЭР) m/z 402.3 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.75 (уш с, 1H, NH), 8.08 (д, J = 7.6 Гц, 2H), 7.78 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.56-7.54 (м, 3H), 7.44 (т, J = 7.6 Гц, 2H), 7.37 (дд, J = 8.8, 1.8 Гц, 1H), 7.27-7.25 (м, 2H), 4.78 (д, J = 15.6 Гц, 1H), 4.63 (д, J = 15.6 Гц, 1H), 2.65 (уш с, 1H, OH), 1.66 (с, 3H).
Изoхинолин
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(7-фтор-3,4-дигидроизoхинолин-2(1H)-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (132)
Способ A
Выход 69%;
МС (ИЭР) m/z 420.0 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.09 (уш с, 1H, NH), 7.93 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.05 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 6.86 (м, 1H), 6.63 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 3.71 (с, 2H), 3.42 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 2.91-2.82 (м, 5H), 2.60 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 1.46 (с, 3H).
Производные индолина
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (103)
Получение раствора LDA в ТГФ.
К раствору свежеперегнанного диизопропаламин (0.14 мл, 1,2 ммоль) в безводном 5 мл ТГФ добавляли раствор н-бутиллития (0.53 мл, 1.32 ммоль, 2.5 М раствор в гексане) при -78°C в атмосфере аргона.
В атмосфере аргона в 100 мл сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, полученный раствор LDA или комерческий раствор 2.0 M LDA (1.2 ммоль, Aldrich) в ТГФ помещали в колбу, и потом 4-фториндолин (1.0 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли по каплям к раствору LDA при -78°C в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 10 мин и нагревали до 0°C и охлаждали опять до -78°C. К раствору добавляли раствор (R)-3-бром-N-(3-хлор-4-цианофенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида (1.0 ммоль в ТГФ) через капельную воронку в атмосфере аргона при -78°C и давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. А затем гасили добавлением 0.5 мл насыщ. NH4Cl. Раствор уменьшали в объеме при пониженном давлении и диспергировали в избытке EtOAc, а затем сушили над безводным MgSO4. Раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc / гексан) или перекристаллизовывали из EtOAc/гексан (или ДХМ/гексан) с получением задуманного соединения 573.
Выход 71%;
Белое твердое вещество;
МС (ИЭР) m/z 372.0 [M-H]-;
HRМС (ИЭР) m/z вычислено для C19H18ClFN3O2: 374.1072. Найдено: 374.1072 [M+H]+
[α]D 20 -173o (c 1.0, CH3OH);
1H ЯМР (ацетон-d6, 400 МГц) δ 9.84 (уш с, 1H, NH), 8.26 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.90 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.99 (м, 1H), 6.43 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 6.31 (т, J = 8.4 Гц, 1H), 5.21 (уш с, 1H, OH), 3.66 (м, 1H), 3.63 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.53 (кв, J = 8.0 Гц, 1H), 3.26 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 2.89 (м, 2H), 1.53 (с, 3H).
13C ЯМР (ацетон-d6, 100 МГц) δ 175.9, 160.6 (д, J = 239.7 Hz), 160.6 (д, J = 9.3Hz), 144.6, 137.3, 135.6, 129.9 (д, J = 8.7 Hz), 120.8, 119.2, 116.7, 114.8 (д, J = 21.7 Hz), 107.8, 105.1 (д, J = 21.0 Hz), 104.1 (д, J = 8.0 Hz), 77.8, 60.4, 56.7, 25.4, 24.3.
19F ЯМР (CDCl3, расщепленный) δ 118.95.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-фториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (104)
Способ A
Выход; 68%;
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) δ 9.09 (уш с, 1H, NH), 7.98 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.52 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 6.83 (м, 1H), 6.77 (м, 1H), 6.51 (м, 1H), 3.62 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.56 (уш с, 1H, OH), 3.42 (м, 1H), 3.30 (кв, J = 9.2 Гц, 1H), 3.21 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.01 (т, J = 8.4 Гц, 2H), 1.54 (с, 3H).
МС (ИЭР) m/z 372.0 [M-H]-;
[α]D 20 -202o (c 1.0, CH3OH)
19F ЯМР (CDCl3, расщепленный) δ 125.35.
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(6-фториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (106)
Способ A
Выход 76%;
МС (ИЭР) m/z 372.1 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.08 (уш с, 1H, NH), 7.97 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.53 (дд, J = 8.4, 1.6 Гц, 1H), 6.77 (т, J = 6.4 Гц, 1H), 6.39 (м, 1H), 6.33 (д, J = 10.0 Гц, 1H), 3.64 (д, J = 14.2 Гц, 1H), 3.49 (уш с, 1H, OH), 3.47 (м, 1H), 3.38 (кв, J = 9.2 Гц, 1H), 3.23 (д, J = 14.2 Гц, 1H), 2.95 (м, 2H), 1.56 (с, 3H).
(s)-3-(5-Хлор-6-фториндолин-1-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (107)
Способ A
Выход; 47%
МС (ИЭР) m/z 440.3 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.15 (уш с, 1H, NH), 8.08 (с, 1H), 7.97 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.42 (д, J = 10.0 Гц, 1H), 3.66 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.52-3.42 (м, 2H), 3.38 (с, 1H, OH), 3.21 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 2.96-2.80 (м, 2H), 1.52 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5,6-дифториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (108)
Способ A
Выход; 59%
МС (ИЭР) m/z 423.9 [M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.18 (уш с, 1H, NH), 8.09 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.97 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.89 (т, J = 8.8 Гц, 1H), 6.43 (м, 1H), 3.64 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.46 (с, 1H, OH), 3.40-3.35 (м, 2H), 3.17 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 2.99-2.91 (м, 2H), 1.57 (с, 3H).
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-3-(индолин-1-ил)-2-метилпропанамид (109)
Способ A
Выход 69%;
МС (ИЭР) m/z 387.8 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.24 (уш с, 1H, NH), 8.09 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.94 (дд, J = 8.8, 2.0 Гц, 1H), 7.79 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.13-7.10 (м, 2H), 6.78 (дт, J = 8.0, 0.8 Гц, 1H), 6.62 (д, J = 8.0, 1H), 3.77 (уш с, 1H, OH), 3.66 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.54 (т, J = 8.4 Гц, 1H), 3.46-3.40 (м, 1H), 3.30 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.04-2.92 (м, 2H), 1.57 (с, 3H).
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5,6-дифториндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (110)
Способ A
Выход 64%;
МС (ИЭР) m/z 390.0 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.05 (уш с, 1H, NH), 7.98 (с, 1H), 7.62 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 6.88 (т, J = 8.8 Гц, 1H), 6.43 (м, 1H), 3.64 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.46 (с, 1H, OH), 3.44 (м, 1H), 3.42-3.34 (м, 1H), 3.16 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 3.95-3.88 (м, 2H), 1.55 (с, 3H).
(s)-3-(5-Броминдолин-1-ил)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (114)
Способ A
Выход 54%;
МС (ИЭР) m/z 433.6 [M-H]-;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.04 (уш с, 1H, NH), 7.98 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 6.0 Гц, 1H), 7.52 (дд, J = 6.0, 2.0 Гц, 1H), 7.19-7.17 (м, 2H), 6.49 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 3.65 (д, J = 14.4, 1H), 3.47 (уш с, 1H, OH), 3.36-3.41 (м, 1H), 3.32 (кв, J = 9.2 Гц, 1H), 3.23 (д, J = 14.4, 1H), 2.99-2.91 (м, 2H), 1.56 (с, 3H).
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-фтор-6-фенилиндолин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (115)
К раствору (s)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-фтор-6-фенил-1H-индол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида (34, 0.185 г, 0.000413 моль) в 5 мл ледяной уксусной кислоты, который охлаждали в бане с ледяной водой, добавляли по каплям цианоборогидрид натрия (1.0 M в ТГФ, 0.62 мл, 0.00124 моль) в атмосфере аргона. После добавления полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию гасили водным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колонкой с силикагелем, используя этилацетат и гексан (1:2) в качестве элюента, чтобы получить 0.17 г указанного в названии соединения в виде желтоватой пены.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ10.29 (с, 1H, NH), 8.21 (д, J = 2.0 Гц, 1H, ArH), 7.92-7.84 (м, 2H, ArH), 7.45-7.34 (м, 5H, ArH), 6.95 (д, J = 10.4 Гц, 1H, ArH), 6.55 (д, J = 6.4 Гц, 1H, ArH), 6.02 (с, 1H, OH), 3.61 (кв, J = 8.8 Гц, 1H, CH), 4.50 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 3.40 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 4.19 (д, J = 14.4 Гц, 1H, CH), 2.91 (т, J = 8.4 Гц, 2H, CH2), 1.42 (с, 3H, CH3).
Масс (ИЭР, Отрицательная): [M-H]-; (ИЭР, Позитивная): 450.1394[M+H]+.
Производные индазола
(s)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-фтор-1H-индазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (90, 91)
Способ B
Выход; 67%
МС (ИЭР) 405.1 [M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.16 (уш с, 1H, NH), 8.05-7.88 (м, 2H), 7.81-7.72 (м, 2H), 7.62-7.13 (м, 4H), 6.72 (уш с, OH, 0.56H), 6.15 (с, OH, 0.44H), 4.94 (д, J = 13.6 Гц, 0.56H), 4.95 (д, J = 14.2 Гц, 0.46H), 4.52 (д, J = 13.6 Гц, 0.56H), 4.43 (д, J = 14.2 Гц, 0.46H), 1.53 (с, 3H).
(s)-N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-фтор-1H-индазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (92, 93)
Способ B
Выход; 74%
МС (ИЭР) 370.8 [M-H]-
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.97 (уш с, 1H, NH), 7.99 (с, 0.56H), 7.95 (с, 0.46H), 7.83 (д, J = 2.4 Гц, 0.46H), 7.83 (д, J = 2.0 Гц, 0.54H), 7.64-7.45 (м, 2H), 7.39-7.31 (м, 1H), 7.24-7.22 (м, 1H), 7.16-7.11 (м, 1H), 6.63 (с, OH, 0.46H), 6.04 (с, OH, 0.54H), 4.92 (д, J = 13.6 Гц, 0.46H), 4.92 (д, J = 14.0 Гц, 0.54H), 4.50 (д, J = 13.6 Гц, 0.46H), 4.40 (д, J = 14.0 Гц, 0.54H), 1.58 (с, 3H).
ПРИМЕР 5
Связывание рецептора андрогена, трансактивация и метаболизм SARD на основе индола
Анализ связывания лиганда
Цель: Определить сродство связывания SARD к AR-LBD.
Способ: hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST был приготовлен и очищен с использованием колонки GST. Рекомбинантный AR-LBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константы равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участка для определения Kd миболерона.
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-2 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связанный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием BiogelHT® гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki.
Анализ трансактивации для wt и мутантного AR
Цель: Для определения влияния SARD на андроген-индуцированную трансактивацию AR дикого типа (wt.) или AR, несущей известные AR-LBD-мутанты (то есть W741L или T877A).
Способ: Клетки HEK-293 высевали в 125,000 клеток/лунка планшета с 24 лунками в DME + 5% csFBS без фенольного красного. Клетки трансфицировали 0,25 мкг GRE-LUC, 10 нг СМV-renilla LUC и 50 нг СМV-hAR (wt) или СМV-hAR (W741L) или СМV-hAR (T877A) с использованием реагента для трансфекции липофектамина в среде optiMEM. Среда была изменена через 24 часа после трансфекции до DME + 5% csFBS без фенольного красного и обрабатывалась дозовым ответом различных лекарств (Таблица 1: 11-18, 20-27, 30, 31, 33, 70-74) (от 1 пM до 10 мкМ). SARD и антагонисты обрабатывали в комбинации с 0.1 нM R1881. Анализ люциферазы проводили через 24 часа после обработки на планшетном считывателе Biotek synergy 4. Значения люциферазы светлячков были нормированы на значения люциферазы renilla. Для Фигуры 1A-1C, следующие вариации способа были использованы:
Клетки HEK высевали в 24-луночные планшеты при 60 000 клеток на лунку в DMEM + 5% csFBS без фенольного красного. После инкубации в течение ночи изменяли среду до OptiMEM (0.25 мл). Все лунки трансфицировали 0.25 мкг GRE-LUC, 5 нг СМV-renilla LUC и 25 нг СМV-hAR. Через двадцать четыре часа после трансфекции среду заменяли 1 мл DME + 5% csFBS без фенольного красного. Через 24 ч после трансфекции клетки обрабатывали с 20, 18, и 14 (Фигура 1A), 12 и 11 (Фигура 1B), 11, 27, и 23 (Фигура 1C ), 34-42 (Фигуры 29A, 29B, 29D, 29E, 29F , 29Г, 29H, 29I, 29K, 29O) и были собраны через 48 часов после трансфекции и светлячка и проводили анализ люциферазы renilla.
Трансактивация. Клетки HEK-293 высевали на 120000 клеток на лунку планшета с 24 лунками в DME +5% csFBS. Клетки трансфицировали с использованием Липофектамина (Invitrogen, Carlsbad, CA) с 0.25 мкг GRE-LUC, 0.01 мкг СМV-LUC (люцифераза renilla) и 25 нг AR. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано в фигурах, и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. Данные представлены как IC50, полученные из четырех параметров логистической кривой.
Разрушение AR с использованием соединений настоящего изобретения
Цель: Для определения эффективности и активности деградации AR с помощью соединений SARD в клетках AD1, LNCaP (T877A AR) или 22RV-1 (AR поной длины и урезанного варианта AR-сплайсинга (AR-V7)) клеточных линий.
Способ: Смотри ПРИМЕР 6 ниже.
Определение метаболической стабильности (in vitro CL
int
) испытуемых соединений:
Фаза I метаболизма
Анализ проводили в конечном объеме 0,5 мл в дубликатах (n = 2). Испытуемое соединение (1 мкМ) предварительно инкубировали в течение 10 минут при 37 °С в 100 мМ Трис-HCl, рН 7.5, содержащем микросомальный белок 0.5 мг/мл печени. После предварительной инкубации реакцию начинали добавлением 1 мМ НАДФН (предварительно инкубированном при 37°С). Инкубации проводили в трех повторностях, и в различные моменты времени (0.5, 10, 15, 30 и 60 минут) 100 мкл аликвоты отбирали и гасили с 100 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Образцы перемешивали на вихревой мешалке и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут. Супернатанты переносили в 96-луночные планшеты и представляли для анализа ЖХ-MС/MС. В качестве контроля были включены инкубации образцов, выполненные в отсутствие НАДФН. Из %PCR (% оставшегося исходного соединения) определяют скорость исчезновения соединения (наклон) и вычисляют in vitro CLint (мкл/мин/мг белка).
Метаболическая стабильность в путях Фазы I и Фазы II
В этом анализе тестируемое соединение инкубировали с микросомами печени и определяли исчезновение лекарственного средства с использованием оценки ЖХ-MС/MС для обнаружения. Чтобы стимулировать метаболический путь Фазы II (глюкуронидирование), UDPGA и аламетицин были включены в анализ.
ЖХ-MС/MС анализ: Анализ исследуемых соединений проводили с использованием системы ЖХ-МС/МС, состоящей из ВЭЖХ Agilent 1100 с масс-спектрометром MDS/Sciex 4000 Q-Trap™. Разделение было достигнуто с использованием аналитической колонки (Alltima™, 2.1 X 100 мм, 3 мкм) защищенной системой защитных картриджей C 18 (SecurityGuard™ ULTRA картриджи УВЭЖХ для 4.6 мм ID колонок, Phenomenex). Подвижная фаза состояла из канала А (95% ацетонитрил + 5% вода + 0.1% муравьиная кислота) и канала C (95% вода + 5% ацетонитрил + 0.1% муравьиная кислота) и подавалась со скоростью потока 0.4 мл/мин. Соотношение объема ацетонитрила и воды оптимизировано для каждого из анализируемых веществ. Сканирование мониторинга множественных реакций (мRM) проводи с помощью газовой завесы, газа для соударений, распылителя раза, и вспомогательного газа, оптимизированного для каждого соединения, и температуры источника при 550°C. Молекулярные ионы были сформированы с использованием напряжения распыления ионов (IS) -4200 В (отрицательный режим). Для каждого соединения были оптимизированы потенциал расщепления (DP), потенциал входа (EP), энергия столкновения (CE), масса ионов продукта и потенциал выхода клеток (CXP).
Короткие периоды полураспада (t1/2) и высокие значения метаболического клиренса (CLint) многих соединений по настоящему изобретению предполагают быстрый клиренс плазмы in vitro, который может быть благоприятным для местного лечения андрогенных дерматологических расстройств, поскольку он ограничивает риск системных побочных эффектов, даже при проникновении через кожу.
Таблица 2: Сродство связывания соединений SARD понастоящему изобретению
Соединение | Ki (нM) | Относительное сродство связывания (RBA) |
DHT | 8.88 6.62 |
1.00 |
12 | 817.3 | 0.011 |
11 | 57.8 | 0.152 |
11R | 333.07 | 0.027 |
14 | 179.77 | 0.049 |
15 | 663.05 | 0.010 |
Фигура 1A-1C и Фигуры 29A-29O и Таблицы 1-3 показывают, что многие SARD по настоящему изобретению имели высокое сродство AR связывания (смотри таблицы) и более сильный АР-антагонизм in vitro (см. Таблицы 1, 2, 3 и фигуры, упомянутые выше и в таблицах), чем все другие протестированные антагонисты AR (бикалютамид, энзалутамид, ARN-509 и ASC-J9). Далее соединение 11 сохраняло активность сильнодействующего антагониста в двух резистентных тестируемых мутациях (Таблица 1) в отличие от протестированных известных антиандрогенов.
ПРИМЕР 6
Связывание и трансактивация андрогенного рецептора, деградация АР и метаболизм in vitro индолиновых, хинолоновых и изохинолиновых SARD
Анализ связывания лиганда
Цель: Определить сродство связывния SARD к AR-LBD.
Способ: hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST был приготовлен и очищен с использованием колонки GST. Рекомбинантный ARLBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константы равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участа для определения Kd миболерона.
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-2 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связанный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием BiogelHT® гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki.
Анализ трансактивации для wt и мутантного AR
Цель: Для определения влияния SARD на андроген-индуцированную трансактивацию AR дикого типа (wt) или AR, несущей известные AR-LBD-мутанты (то есть W741L или T877A.
Способ: Клетки HEK-293 высевали в 125000 клеток/лунка планшета с 24 лунками в DME + 5% csFBS без фенольного красного. Клетки трансфицировали 0,25 мкг GRE-LUC, 10 нг СМV-renilla LUC и 50 нг СМV-hAR (wt) или СМV-hAR (W741L), или СМV-hAR (T877A) с использованием реагента для трансфекции липофекктамина в среде optiMEM. Среда была изменена через 24 часа после трансфекции до DME + 5% csFBS без фенольного красного и обрабатывалась дозовым ответом различных лекарств (от 1 пM до 10 мкМ). SARD и антагонисты обрабатывали в комбинации с 0.1 нM R1881. Анализ люциферазы проводили через 24 часа после обработки на планшетном считывателе Biotek synergy 4. Значения люциферазы светлячков были нормированы на значения люциферазы renilla. (Таблица 3)
Плазмидная конструкция и транзиентная трансфекция.
Для исследования трансактивации использовали AR человека, клонированный в векторную основу СМV. Клетки HEK-293 высевали на 120 000 клеток на лунку планшета с 24 лунками в DME+5% csFBS. Клетки трансфицировали с использованием Липофектамина (Invitrogen, Carlsbad, CA) с 0.25 мкг GRE-LUC, 0.01 мкг СМV-LUC (люцифераза renilla) и 25 нг AR. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано в фигурах, и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. Данные представлены как IC50, полученные из четырех параметров логистической кривой.
Анализ связывания лиганда.
hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST готовили и очищали с использованием колонки GST. Рекомбинантный AR-LBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константы равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участа для определения Kd миболерона.
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-2 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связаный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием biogelHT гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki.
Анализ экспрессии гена LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 15,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Спустя сорок восемь часов после нанесения покрытия клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Спустя двадцать четыре часа после обработки РНК выделяли с использованием реагента с временем коагуляции клеток, синтезировали кДНК и измеряли экспрессию различных генов в реальном времени rtPCR (ABI 7900) с использованием такмановских праймеров и зондов. Результаты экспрессии гена были нормированы на GAPDH.
Анализ роста LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 10000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Через три дня после обработки клетки снова обрабатывали. Через шесть дней после обработки клетки фиксировали и жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа SRB.
Деградация LNCaP или AD1.
Способ: Клетки LNCaP или AD1, экспрессирующие AR полной длины, высевали на 750000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия среду заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и выдерживали в этой среде в течение 2 дней. Среду опять заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и клетки обрабатывали с SARD (от 1 нM до 10 мкM) в комбинации с 0.1 нM R1881. Через 24 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Деградации 22RV1 и D567es.
Способ: Клетки 22RV1 и D567es, экспрессирующие варианты AR-сплайсинга, высевали на 750000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия, среду меняли и обрабатывали. Через 24-30 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Рост и экспрессия гена 22RV1.
Способы: Рост клеток оценивали, как описано выше, способом SRB. Клетки высевали в 96-луночный планшет в полной сыворотке и обрабатывали в течение 6 дней с изменением среды после 3-го дня. Исследования экспрессии генов проводили в клетках 22RV1, которые высевали в 96-луночный планшет при 10000 клеток/лунка в RPMI + 10% FBS. Через двадцать четыре часа после нанесения покрытия клетки обрабатывали в течение 3 дней, и выполняли исследования экспрессии генов, как описано ранее.
Определение метаболической стабильности (in vitro CLint) испытуемых соединений:
Фаза I метаболизма
Анализ проводили в конечном объеме 0,5 мл в дубликатах (n = 2). Испытуемое соединение (1 мкМ) предварительно инкубировали в течение 10 минут при 37°С в 100 мМ Трис-HCl, рН 7.5, содержащем 0.5 мг/мл микросомальный белок печени. После предварительной инкубации реакцию начинали добавлением 1 мМ НАДФН (предварительно инкубированном при 37°С). Инкубации проводили в трех повторностях и в различные моменты времени (0.5, 10, 15, 30 и 60 минут) 100 мкл аликвоты отбирали и гасили с 100 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Образцы перемешивали на вихревой мешалке и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут. Супернатанты переносили в 96-луночные планшеты и представляли для анализа ЖХ-MС/MС. В качестве контроля были включены инкубации образцов, выполненные в отсутствие НАДФН. Из % PCR (% оставшегося исходного соединения), определяют скорость исчезновения соединения (наклон) и вычисляют in vitro CLint (мкл/мин/мг белка).
Метаболическая стабильность в путях Фазы I и Фазы II
В этом анализе тестируемое соединение инкубировали с микросомами печени и определяли исчезновение лекарственного средства с использованием оценки ЖХ-MС/MС для обнаружения. Чтобы стимулировать метаболический путь Фазы II (глюкуронидирование), UDPGA и аламетицин были включены в анализ.
Анализ ЖХ-MС/MС:
Анализ исследуемых соединений проводили с использованием системы ЖХ-МС/МС, состоящей из ВЭЖХ Agilent 1100 с масс-спектрометром MDS/Sciex 4000 Q-Trap™. Разделение было достигнуто с использованием аналитической колонки (Alltima™, 2.1 X 100 мм, 3 мкм) защищенной системой защитных картриджей C 18 (SecurityGuard™ ULTRA картриджи УВЭЖХ дляr 4.6 мм ID колонок, Phenomenex). Подвижная фаза состояла из канала А (95% ацетонитрил + 5% вода + 0.1% муравьиная кислота) и канала C (95% вода + 5% ацетонитрил + 0.1% муравьиная кислота) и подавалась со скоростью потока 0.4 мл/мин. Соотношение объема ацетонитрила и воды оптимизировано для каждого из анализируемых веществ. Сканирование мониторинга множественных реакций (мRM) проводи с помощью газовой завесы, газа для соударений, распылителя газа, и вспомогательного газа, оптимизированного для каждого соединения, и температуры источника при 550°C. Молекулярные ионы были сформированы с использованием напряжения распыления ионов (IS) -4200 В (отрицательный режим). Для каждого соединения были оптимизированы потенциал расщепления (DP), потенциал входа (EP), энергия столкновения (CE), масса ионов продукта и потенциал выхода клеток (CXP).
ПРИМЕР 7
Дерградация AR с использованием соединений по данному изобретению (индолы)
Анализ экспресси гена LNCaP
Цель: Определить влияние SARD на экспрессию гена AR-мишени в клетках LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 15,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Спустя сорок восемь часов после нанесения покрытия клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Спустя шестнадцать-двадцать часов после обработки РНК выделяли с использованием реагента с временем коагуляции клеток, синтезировали кДНК и измеряли экспрессию различных генов в реальном времени rtPCR (ABI 7900) с использованием такмановских праймеров и зондов. Результаты экспрессии гена были нормированы на GAPDH.
Анализ роста LNCaP
Цель: Определить влияние SARD на рост клеток LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 10,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Через три дня после обработки клетки снова обрабатывали. Через шесть дней после обработки клетки фиксировали и жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа SRB.
Анализ деградации LNCaP
Цель: Определить влияние SARD на экспрессию AR в клетках LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 750 000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия среду меняли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и выдерживали в этой среде в течение 2 дней. Среду опять заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и клетки обрабатывали с SARD (от 1 нM до 10 мкM) в комбинации с 0.1 нM R1881. Через 16-20 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Анализ дегрдации 22RV-1
Цель: Определить влияние SARD на AR-полной длины и экспрессию варианта сплайсинга в клетках 22RV-1.
Способ: Клетки 22RV-1 высевали на 750 000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия, среду меняли и обрабатывали. Через 16-20 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Фигура 2A представляет деградацию в клетах LNCaP с использованием 11 и 20. Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты с 1 млн клеток/лунка. Клетки выдерживали в сыворотке в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано в фигуре, собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АR. 11 продемонстрировал селективную деградацию AR (то есть, активность SARD) в диапазоне нM, то есть в концентрациях, сравнимых с его значением IC50 антагониста. Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность деградировать резистентно к рецепторам мутантных андрогенов.
Фигура 2B представляет эффект антагонистов AR и SARD на рост клеток LNCaP: Клетки LNCaP высевали в 96-луночные планшеты при 10000 клеток/лунка в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Клетки обрабатывали, как указано в фигуре, в комбинации с 0,1 нМ R1881 в течение 6 дней с изменением среды на 3-й день. По истечении 6 дней клетки фиксировали и окрашивали сульфородаминовым синим красителем. 11 продемонстрировал более сильную антипролиферативную активность в клетках LNCaP при 1 и 10 мкМ по сравнению с энзалутамид и ARN-509.
Фигура 3 представляет деградацию AR-V7 (PC3-AR-V7 клеткиs) с использованием 11, 12 и 20 при 1 мкМ и 10 мкМ. Клетки рака предстательной железы PC-3 были сывороткой, стабильно трансфицированной с помощью конструкции лентивируса для AR-V7. Как только стабильные клетки были выбраны, клетки высевали в 6-луночные планшеты с 1 миллионом клеток/лунка. Клетки обрабатывали, как указано в фигуре, и вестерн-блоттингом, выполненного для АR и актина. Результаты показывают, что SARD имеют потенциал для деградации обрезанной версии AR, тогда как энзалутамид или ARN-509 не влияют на экспрессию AR-V7.
Соединения SARD по данному изобретению разрушают AR-SV в клетках 22RV-1
Фигура 4 - 22RV-1 Western blot: Клетки 22RV-1 высевали в 6-луночный планшет при 1-1,5 млн клеток/лунка в среде роста (RPMI + 10% FBS). На следующий день среду меняли и обрабатывали несущей средой или дозовым ответом 20. После ночной обработки (12-16 часов) клетки промывали в ледяном PBS и собирали путем разделения в 1 мл PBS. Клетки подвергали гранулированию, белок экстрагировали, количественно определяли с использованием анализа BCA и равное количество белка фракционировали на SDS-PAGE. Белки переносили на нейлоновую мембрану и проводили вестерн-блоттинг с AR-антителом (N20 из SCBT) и актин-антителом. 20 был способен разрушать рецепторы андрогенов (AR-FL) и обрезанные AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD могут преодолевать AR-V7 зависимые раковые заболевания предстательной железы (например, CRPC). 11 деградировал AR-FL, но не актин в клетках LNCaP (Фигура 5) и AR-FL и AR-SV в клетках 22RV-1 (Фигура 6). Фигура 6 показывает, что 11 деградировал AR-FL и AR-V7 в концентрациях нМ (Фигура 6C), тогда как ARN-509 не деградировал их (Фигура 6B) Хотя ASC-J9 обнаружил некоторую деградацию в диапазоне нM, концентрации мкM не привели к деградации AR (Фигура 6A). 11 также ингибировал AR-зависимую экспрессию гена в клетках LNCaP, трансактивацию AR в клетках 22RV-1 и клеточный рост в обоих типах клеток (Таблица 8 и Таблица 9). В совокупности эти наблюдения показывают, что SARD по настоящему изобретению могут быть полезны при раках предстательной железы, которые зависят от мутантных AR, AR-FL и/или AR-SV.
Фигура 11 представляет деградацию в клетках LNCaP с использованием 27, 20, 12, 23 и 32. Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты с 1 млн клеток/лунка. Клетки выдерживали в бессывороточных условиях в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано в фигуре, собирали, белок экстрагировали и вестерн-блоттингом для АR. Все SARD продемонстрировали селективную деградацию AR (то есть, активность SARD) в концентрациях, сравнимых с их значениями IC50 антагониста. Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность деградировать антиандрогенную резистентность, дающую рецепторы мутантного андрогена (то есть прогрессирующе раковые заболевания предстательной железы и CRPC).
Фигура 12: 22RV-1 вестерн блоттинг: клетки 22RV-1 высевали в 6-луночные планшеты при 1-1,5 млн. клеток/лунка в среде роста (RPMI + 10% FBS). На следующий день среду меняли и обрабатывали несущей средой или дозовым ответом 20, 24 и 30. После ночной обработки (12-16 часов) клетки промывали в ледяном PBS и собирали путем разделения в 1 мл PBS. Клетки подвергали гранулированию, белок экстрагировали, количественно определяли с использованием анализа BCA и равное количество белка фракционировали на SDS-PAGE. Белки переносили на нейлоновую мембрану и проводили вестерн-блоттинг с AR-антителом (N20 из SCBT) и актин-антителом. 20, 24 и 30 были способны разрушать рецепторы андрогенов (AR-FL) и обрезанные AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD могут преодолевать AR-V7 зависимые раковые заболевания предстательной железы (например, CRPC).
Фигура 13 представляет деградацию в клетках LNCaP и клетках 22RV-1 с использованием 31 против галогена. Эксперименты выполнялись описанными выше способами. Дозовый ответ SARD 31 продемонстрировал способность деградировать АR-полной длины в линиях клеток LNCaP и 22RV-1, тогда как галетерону не удалось существенно снизить AR в обеих клеточных линиях.
Фигура 14 представляет деградацию в клетках LNCaP с использованием 12 против ARN-509. 12 и ARN-509 оба продемонстрировали способность деградировать АR в клетках LNCaP, однако 12 продемонстрировали активность при 1 мкМ, тогда как ARN-509 продемонстрировала активность только при 10 мкМ.
Фигура 15 представляет деградацию в клетках 22RV-1 с использованием 31. 31 продемонстрировал способность деградировать AR-FL и AR-SV в клетках 22RV-1 при 10 мкМ уровнях активации актина (то есть селективной деградации AR).
Фигура 16 представляет деградацию в клетках LNCaP с использованием 70 и 73. Используя способы, описанные в подписи для Фигуры 11 (LNCaP), активность SARD для 70 и 73 была продемонстрирована при концентрациях до 100 нМ. Это демонстрирует, что бензимидазолы по настоящему изобретению также демонстрируют мощную активность SARD.
Эти демонстрации активности SARD показывают, что соединения по настоящему изобретению способны деградировать различные варианты AR и, следовательно, должны обеспечивать способность ингибировать активность оси AR независимо от того, является ли она андроген-зависимой или андроген-независимой. Деградация AR устраняет возможность беспорядочной автивации мутантных AR, активацию внутриклеточными процессами, таких как трансдукция сигнала и активация киназы и т.д.; и предполагает, что SARD также должны разрушать полиморфизмы polyQ в гиперандрогенных дерматологических расстройствах (сокращенном polyQ) или болезни Кеннеди (расширенном polyQ), обеспечивая обоснование для лечения любого типа заболевания путем разрушения AR в пораженных тканях (кожа и нервно-мышечная система, соответственно).
Таблица 8: Ингибирование роста и экспрессии генов клеток PCA LNCaP
Экспрессия гена | Рост | ||
Соединение | IC50 (нM) | IC50 (нM) | |
™PRSS2 | |||
Бикалутамид | 783.7 | 831.4 | |
Энзалутамид | 384.4 | 72.3 | 872 |
Соединение 11 | 5.0 | 13.1 | 271 |
ARN-509 | 169.7 | 517.1 | 994 |
ASC-J9 | >10,000 | >10,000 | 1064 |
Таблица 9: Влияние SARD на AR-трансактивацию и рост 22RV-1
Трансактивация | Рост | |
Соединение | IC50 (нM) | IC50 (нM) |
Бикалутамид | 3133.52 | >10,000 |
Энзалутамид | 101.87 | >10,000 |
Соединение 11 | 420.62 | 1041 |
ARN-509 | 64.54 | >10,000 |
ASC-J9 | 1026.91 | >10,000 |
ПРИМЕР 8
Дергадация AR с использованием индолиновых, хинолиновых или изoхинолиновых соединений SARD по данному изобретению
Плазмидные конструкции и переходная трансфекция.
Человеческий AR, клонированный в векторную магистраль СМV, использовался для исследования трансактивации. Клетки HEK-293 высевали на 120,000 клеток на лунку планшета с 24 лунками в DME + 5% csFBS. Клетки трансфицировали с использованием Липофектамина (Invitrogen, Carlsbad, CA) с 0.25 мкг GRE-LUC, 0.01 мкг СМV-LUC (люцефираза renilla) и 25 нг AR. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано в фигурах, и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. Данные представлены как IC50, полученные из четырех параметров логистической кривой.
Анализ связывания лиганда.
hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST готовили и очищали с использованием колонки GST. Рекомбинантный ARLBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константа равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участа для определения Kd миболерона.
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-2 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связанный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием biogelHT гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki.
Анализ экспресси гена LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 15,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Спустя сорок восемь часов после нанесения покрытия клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Спустя двадцать четыре часа после обработки РНК выделяли с использованием реагента с временем коагуляции клеток, синтезировали кДНК и измеряли экспрессию различных генов в реальном времени rtPCR (ABI 7900) с использованием такмановских праймеров и зондов. Результаты экспрессии гена были нормированы на GAPDH.
Анализ роста LNCaP.
Способ: Клетки LNCaP высевали на 10,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Через три дня после обработки клетки снова обрабатывали. Через шесть дней после обработки клетки фиксировали и жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа SRB.
Деградация LNCaP или AD1.
Способ: Клетки LNCaP или AD1, экспрессирующие AR полной длины, высевали на 750 000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия среду заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и выдерживали в этой среде в течение 2 дней. Среду опять заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и клетки обрабатывали с SARD (от 1 нM до 10 мкM) в комбинации с 0.1 нM R1881. Через 24 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Деградации 22RV1 и D567es.
Способ: Клетки 22RV1 и D567es, экспрессирующие варианты AR-сплайсинга, высевали на 750 000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия, среду меняли и обрабатывали. Через 24-30 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Рост и экспрессия гена 22RV1.
Способы: Рост клеток оценивали, как описано выше, способом SRB. Клетки высевали в 96-луночный планшет в полной сыворотке и обрабатывали в течение 6 дней с изменением среды после 3-го дня. Исследования экспрессии генов проводили в клетках 22RV1, которые высевали в 96-луночный планшет при 10,000 клеток/лунка в RPMI + 10% FBS. Через двадцать четыре часа после нанесения покрытия клетки обрабатывали в течение 3 дней, и выполняли исследования экспрессии генов, как описано ранее.
Результаты:
Фигура 18 представляет деградацию в клетах LNCaP с использованием 100 в сравнении с ARN-509. Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты с 1 млн клеток/лунка. Клетки выдерживали в сыворотке в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано в фигуре, собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АR. 100 продемонстрировал селективную деградацию AR (то есть, активность SARD) в диапазоне нM, то есть в концентрациях, сравнимых с его значением IC50 антагониста, тогда как ARN-509 продемонстрировал только активность SARD при самой высокой тестируемой концентрации. Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность соединений по настоящему изобретению деградировать антиандроген резистентно к рецепторам мутантных андрогенов.
Фигура 19 демонстрирует через вестерн-блот, что 100, 102, и 130 деградирует AR-FL и AR-SV в клетках 22RV-1. Клетки 22RV-1 высевали в 6-луночный планшет при 1-1,5 млн. клеток/лунка в среде роста (RPMI + 10% FBS). На следующий день среду меняли и обрабатывали несущей средой или дозововым ответом 100, 102, и 130. После ночной обработки (12-16 часов) клетки промывали ледяным PBS и собирали путем разделения в 1 мл PBS. Клетки подвергали гранулированию, белок экстрагировали, количественно определяли с использованием анализа BCA и равное количество белка фракционировали на SDS-PAGE. Белки переносили на нейлоновую мембрану и проводили вестерн-блоттинг с AR-антителом (N20 из SCBT) и актин-антителом. 87, 43, и 35 были способны разрушать рецепторы андрогенов (AR-FL) и обрезанные AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD могут преодолевать AR-V7 зависимые раковые заболевания предстательной железы (например, CRPC).
Фигура 20 показует деградацию в клетках 22RV-1 с использованием 130 против галетерона. Используя способы, описанные в подписи для Фигуры 18 (22RV-1), 130 сравнивали с галетероном (клиническое описание SARD). 130 демонстрировал активность SARD в клетках 22RV-1 (рост, зависящий от AR-SV, варианта AR без LBD), который был сопоставим с галетероном.
Фигура 21 показует деградацию в клетках LNCaP с использованием 135 и 102. Используя способы, описанные в подписи для Фигуры 1, были продемонстрированы активности SARD для 135 и 102. Эти соединения частично и полностью деградировали мутант AR (T877A), предполагая, что SARD, такие как эти, могут быть полезны при прогрессирующем раке предстательной железы и/или CRPC.
Фигура 22 показует деградацию в клетках LNCaP и клетках 22RV-1 с использованием 103 и 104. Используя способы, описанные в подписях для Фигуры 1 (LNCaP) и Фигуры 2 (22RV-1), 103 и 104 демонстрировали активность SARD в обоих LNCaP (мутант AR, несущий мутацию T877A) и 22RV-1 (рост, зависящий от AR-SV, варианта AR без LBD) клетках.
Фигура 23 показует деградацию в клетках 22RV-1 с использованием 130. Используя способы, описанные в подписи для Фигуры 19, соединение 130 демонстрировало активность SARD по меньшей мере, при концентрации 10 мкМ.
Фигура 24 показует деградацию в клетках 22RV-1 с использованием 134 и 130. Используя способы, описанные в подписи для Фигуры 19, соединения 134 и 130 каждый демонстрировал активность SARD по меньшей мере, при концентрации 10 мкМ.
Фигура 25 показует деградацию в клетках LNCaPcells с использованием 101, 105, 106, 107 и 108. Клетки LNCaP, который высевали в 6-луночные планшеты при 500,000 клеток/лунка, выдерживали в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного в течение 2 дней. Клетки обрабатывали, как указано выше, в комбинации с 0,1 нМ R1881 в течение 24 часов. Клетки собирали через 24 часа после обработки, белок экстрагировали, вестерн-блоттингом с AR-антителом (Santacruz AR N-20) и актин-антителом. 101, 105, 106, 107 и 108 продемонстрировали способность разрушать AR в диапазоне нM.
Эти демонстрации активности SARD показывают, что соединения по настоящему изобретению способны деградировать различные варианты AR и, следовательно, должны обеспечивать способность ингибировать активность оси AR независимо от того, является ли она андроген-зависимой или андроген-независимой. Деградация AR устраняет возможность беспорядочной активации мутантных AR, активацию внутриклеточными процессами, такими как трансдукция сигнала и активация киназы и т.д.; и предполагает, что SARD также должны разрушать полиморфизмы polyQ в гиперандрогенных дерматологических расстройствах (сокращенном polyQ) или болезни Кеннеди (расширенном polyQ), обеспечивая обоснование для лечения любого типа заболевания путем разрушения AR в пораженных тканях (кожа и нервно-мышечная система, соответственно). Кроме того, наблюдался спектр метаболической устойчивости in vitro, предполагающий возможность либо местного применения (короткий период полураспада, так что системное воздействие ограничено), либо системного введения (например, перорального, требует относительно длительного периода полураспада).
ПРИМЕР 9
SARD (Индолы) ингибирование лиганд-зависимой тринаскрипции AR
Соединение 11 ингибировало трансактивация в AR-NTD-DBD-шарнир (A/BCD) конструкции AR, в которой отсутствует лиганд связывающий домен (Фигура 7). (A.) AR A/BCD увеличил отчетную активность GRE-LUC. Конструкция AR A/BCD, лишенная лиганда связывания домена или пустого вектора, трансфицировалась в клетки HEK-293 вместе с GRE-LUC и СМV-renilla LUC. Через сорок восемь часов после трансфекции клетки собирали и проводили анализ люциферазы. (B.-D.) Активность AR A/BCD ингибировалась с помощью 11. Конструкция AR A/BCD, лишенная лиганд связывающего домена (LBD), была трансфектирована вместе с GRE-LUC и СМV-LUC. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано в анализе фигуры и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. 11 (SARD) ингибировало активность конструкции без LBD, подтверждающей связывание альтернативного участка в дополнение к LBD. Не-SARD антагонисты ARN-509 и энзалутамид не ингибировали активность этой конструкции AR без LBD, что указывает на то, что SARD могут ингибировать независимую от лиганда активность AR посредством альтернативного связывания и деградации домена (BDD), расположенного за пределами LBD.
ПРИМЕР 10
Сравнение SARD и клинических кандидатов в связывании и трансактивации
Плазмидные конструкции и переходная трансфекция. Человеческий AR, клонированный в векторную магистраль СМV, использовался для исследования трансактивации. Клетки HEK-293 высевали на 120,000 клеток на лунку планшета с 24 лунками в DME + 5% csFBS. Клетки трансфицировали с использованием Липофектамина (Invitrogen, Carlsbad, CA) с 0.25 мкг GRE-LUC, 0.02 мкг СМV-LUC (люцефираза renilla) и 25 нг AR. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано в фигурах, и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. Данные представлены как IC50, полученные из четырех параметров логистической кривой.
Фигура 8A представляет данные сравнения 11, 12, и 14 с галетероном, EPI-001, и энзалутамидом в исследовании трансактивации. Фигура 8B показывает данные сравнения 11 с галетероном иэнзалутамидом в исследовании трансактивации. Результаты показывают, что соединения SARD по настоящему изобретению были несколько более эффективными, чем галетерон и энзалутамид, в ингибировании DHT-активированной AR трансактивации in vitro.
Анализ связывания лиганда. hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST готовили и очищали с использованием колонки GST. Рекомбинантный AR-LBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константа равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участа для определения KD миболерона.
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-2 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связанный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием biogelHT гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki. Таблица 10 показывает, что соединения SARD по настоящему изобретению по меньшей мере приблизительно в 8-10 раз более жестко связаны, чем галетерон и энзалутамид, в исследованиях AR связывания.
Таблица 10: Результаты анализа связывания
Соединение | Связывание (Ki) нM |
11 | 62.7 |
14 | 47.9 |
12 | 72.9 |
Галетерон | 922.8 |
Энзалутамид | 678.9 |
EPI-001 | Не связывает |
ПРИМЕР 11
Соединение 11 нгибирует рост опухоли агрессивного рака предстательной железы, выражающего вариант AR сплайсинга
Эксперимент ксенотрансплантата. Мышей NOD SCID gaммa (NSG) (n = 8-10) помещали по пять животных в клетку и им разрешался свободный доступ к водопроводной воде и коммерческой крысиной еде (диета Harlan Teklad 22/5 для грызунов - 8640). Ксенотрансплантаты клеточной линии были выполнены как ранее опубликованные (Narayanan et al., 2010; Yepuru et al., 2013). Опухоли LNCaP выращивали у интактных мышей, а 22RV-1 опухоли выращивали у кастрированных мышей. После того, как размер опухоли достиг 100 мм3, животные были рандомизированы и обработаны с контролем несущей средой (соотношение полиэтил-гликоль:ДМСО 9:1) или 11 (50 мг/кг/день с.ч.). Объем опухоли рассчитывали по формуле длина*ширина*ширина*0.5236. В конце эксперимента животных умертвляли, опухоли собирали, взвешивали PSA сыворотки с использованием ELISA.
Все эксперименты проводили трижды и каждый эксперимент in vitro проводили в трех повторностях. Статистический анализ выполнялся с использованием программного обеспечения JMP-Pro (SAS; Cary, NC). Эксперименты, содержащие только две группы, анализировали простым t-тестом, в то время как эксперименты, содержащие более двух групп, анализировали односторонним ANOVA с последующим соответствующим послеоперационным тестом.
Исследования ксенотрансплантата 22RV-1 с соединением 11: Поскольку 11 деградировали как AR-FL, так и AR-SV в клетках LNCaP и 22RV-1, молекулу оценивали в исследованиях ксенотрансплантата 22RV-1 и LNCaP. Фигуры 9A-9B показывают, что соединение 11 ингибирует рост опухоли агрессивного рака предстательной железы, выражающего вариант AR сплайсинга. 22RV-1 представляет собой очень агрессивную модель опухоли, которая не реагирует на любые доступные в настоящее время процедуры. Соединение SARD по настоящему изобретению, 11, ограничивало ее рост примерно на 50%. Никаких побочных эффектов не наблюдалось в течение 3-4 недель исследования. Фигура 9C продемонстрировала, что 11 деградировал как AR-FL, так и AR-V7 в ксенотрансплантатах 22RV-1, тогда как энзалутамид не продемонстрировал деградации любой АR в этих ксенотрансплантатах. Фигура 9D продемонстрировала, что 11, но не энзалутамид подавляет сыворотку PSA при ксенотрансплантации, несущей животными, демонстрируя, что 11 подавлял экспрессия гена AR в этих опухолях. Это продемонстрировало, что 11, но не энзалутамид могут преодолевать антиандрогенную резистентность, присутствующую в клетках 22CV-1 (например, зависимое от AR-V7 рост), разрушая AR-V7, что приводит к значительному подавлению андрогенного тонуса в этих опухолях. Это обеспечивает доказательство концепции, что SARD, такие как 11, будут иметь клиническую пользу для пациентов с CRPC, особенно если бы системные воздействия были бы улучшены.
Фигуры 10A-10C оказывают, что 11 ингибирует рост ксенотрансплантата опухоли LNCaP. Как показано в Фигура 10C, уровень PSA в сыворотке ингибировался более чем на 75%.
ПРИМЕР 12
Связывание SARD с AR-AF1
В AF1 AR имеются два остатка триптофана и до 12 тирозиновых остатков. Это позволило изучить свойства сгибания этого домена, используя собственные спектры флуоресценции устойчивого состояния. Возбуждение при 287 нм возбуждает остатки тирозина и триптофана. Максимум излучения (λmax) для триптофана чувствителен к воздействию растворителя. В присутствии природного осмолита TMAO существует характерный «синий сдвиг», согласующийся с остатками триптофана, которые менее подвержены воздействию растворителя, и потерей плеча (~ 307 нм) для тирозина, поскольку происходит увеличение передачи энергии в триптофан в виде складок полипептидов. Чтобы проверить, взаимодействуют ли соединения (Энобозарм (отрицательный контроль) и 17) с AF-1 и/или изменяют свертывание этого домена, измеряли стационарную флуоресценцию для каждого соединения только с AR-AF1 или в присутствии TMAO (3 M) или мочевины (4 или 6 М). Использовали 1 мкм AR-AF1 и 5 мкм индивидуальных соединений и предварительно инкубировали в течение, по меньшей мере, 30 мин до измерения спектров излучения. Спектры эммисии были скорректированы только для буфера или буфера с TMAO/мочевиной/соединениями по мере необходимости. Фигуры 17A-C представляют биофизические данные, которые предполагают, что SARD связываются с N-терминальным доменом AR (в дополнение к LBD на C-конце). Фигура 17A: Дозозависимый сдвиг интенсивности флуоресценции для 11 при инкубации с AR AF-1. Флуоресцентное плечо, наблюдаемое при 307 нм, что соответствует остаткам тирозина в AF-1, смещается для 11. Общая флуоресценция также заметно изменяется для 11. Фигура 17C: Данные, показанные на левой панели, были отображены как разница в флуоресценции между обработанными образцами контрольного и 11 (флуоресценция при отсутствии соединения - флуоресценция в присутствии соединения), наблюдалось увеличение дозы зависемости в присутствии 11.
На основе полумаксимального насыщения для изменения сигнала флуоресценции (при λmax 242 нм), константа связывания с AR-AF1 была рассчитана как KD=1.34 ±0.32 мкм (n=3, среднее ±SEM).
1 мкм AR-AF1 предварительно инкубировали без или с увеличением концентраций соединения 11 (до 15 мкм) и установившегося флуоресцентного излучения после возбуждения при 287 нм, измеренного от 300 до 400 нм. Данные анализировали, как описано в Epps et al (1999) J. Pharm 51, 41-48, Rawel et al (2006) Mol. Nutr. Food Res. 50, 705-713 and Wang et al (2011) Mol. Endcor. 25, 2041-2053, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.
ПРИМЕР 13
Связывание и трансактивация андрогенного рецептора, основанного на карбазоле SARD
Анализ связывания лиганда
Цель: Определить сродство связывания SARD к AR-LBD.
Способ: hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST готовили и очищали с использованием колонки GST. Рекомбинантный ARLBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константы равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участа для определения Kd миболерона.
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-2 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связаный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием BiogelHT® гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki (Таблица 1).
Анализ трансактивации для wt и мутантного AR
Цель: Для определения влияния SARD на андроген-индуцированную трансактивацию AR дикого типа (wt.) или AR, несущей известные AR-LBD-мутанты (то есть W741L или T877A).
Способ: Клетки HEK-293 высевали в 125,000 клеток/лунка планшет с 24 лунками в DME + 5% csFBS без фенольного красного. Клетки трансфицировали с 0,25 мкг GRE-LUC, 10 нг СМV-renilla LUC и 50 нг СМV-hAR (wt) или СМV-hAR (W741L) или СМV-hAR (T877A) с использованием реагента для трансфекции липофекктамина в среде optiMEM. Среда была изменена через 24 часа после трансфекции до DME + 5% csFBS без фенольного красного и обрабатывалась дозовым ответом различных лекарств (Таблица 11: соединения 200-205) (1 пM to 10 мкМ). SARD и антагонисты обрабатывали в комбинации с 0.1 нM R1881. Анализ люциферазы проводили через 24 часа после обработки на планшетном считывателе Biotek synergy 4. Значения люциферазы светлячков были нормированы на значения люциферазы renilla.
Анализ трансактивации для wt и мутантного AR
Цель: Для определения влияния SARD на андроген-индуцированную трансактивацию AR, несущую известные AR-LBD-мутанты.
Способ: Клетки HEK-293 высевали в 125,000 клеток/лунка планшет с 24 лунками в DME + 5% csFBS без фенольного красного. Клетки трансфицировали с 0,25 мкг GRE-LUC, 10 нг СМV-renilla LUC и 50 нг СМV-hAR/W741L-AR/T877A-AR с использованием реагента для трансфекции липофектамина в среде optiMEM. Среда была изменена через 24 часа после трансфекции до DME + 5% csFBS без фенольного красного и обрабатывалась дозовым ответом различных лекарств (1 пM до 10 мкМ). SARD и антагонисты обрабатывали в комбинации с 0.1 нM R1881. Анализ люциферазы проводили через 24 часа после обработки на планшетном считывателе Biotek synergy 4. Значения люциферазы светлячков были нормированы на значения люциферазы renilla. (Таблица 11).
Деградация AR с использованием соединений по настоящему ихобретению
Определение метаболической стабильности (in vitro CLint) испытуемых соединений:
Фаза I метаболизма
Анализ проводили в конечном объеме 0,5 мл в дубликатах (n = 2). Испытуемое соединение (1 мкМ) предварительно инкубировали в течение 10 минут при 37 °С в 100 мМ Трис-HCl, рН 7.5, содержащем микросомальный белок 0.5 мг/мл печени. После предварительной инкубации реакцию начинали добавлением 1 мМ НАДФН (предварительно инкубированном при 37°С). Инкубации проводили в трех повторностях и в различные моменты времени (0.5, 10, 15, 30 и 60 минут). 100 мкл аликвоты отбирали и гасили с 100 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Образцы перемешивали на вихревой мешалке и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут. Супернатанты переносили в 96-луночные планшеты и представляли для анализа ЖХ-MС/MС. В качестве контроля были включены инкубации образцов, выполненные в отсутствие НАДФН. Из % PCR (% оставшегося исходного соединения), определяют скорость исчезновения соединения (наклон) и вычисляют in vitro CLint (мкл/мин/мг белка). Образцы перемешивали на вихревой мешалке и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин.
Метаболическая стабильность в путях Фазы I и Фазы II
В этом анализе тестируемое соединение инкубировали с микросомами печени и определяли исчезновение лекарственного средства с использованием оценки ЖХ-MС/MС для обнаружения. Чтобы стимулировать метаболический путь Фазы II (глюкуронидирование), UDPGA и аламетицин были включены в анализ.
Анализ ЖХ-MС/MС:
Анализ исследуемых соединений проводили с использованием системы ЖХ-МС/МС, состоящей из ВЭЖХ Agilent 1100 с масс-спектрометром MDS/Sciex 4000 Q-Trap ™. Разделение было достигнуто с использованием C18 аналитической колонки (Alltima™, 2.1 X 100 мм, 3 мкм) защищенной системой защитных картриджей C18 (SecurityGuard™ ULTRA картриджи УВЭЖХ дляr 4.6 мм ID колонок, Phenomenex). Подвижная фаза состояла из канала А (95% ацетонитрил + 5% вода + 0.1% муравьиная кислота) и канала C (95% вода + 5% ацетонитрил + 0.1% муравьиная кислота) и подавалась со скоростью потока 0.4 мл/мин. Соотношение объема ацетонитрила и воды оптимизировано для каждого из анализируемых веществ. Сканирование мониторинга множественных реакций (мRM) проводи с помощью газовой завесы, газа для соударений, распылителя газа, и вспомогательного газа, оптимизированного для каждого соединения, и температуры источника при 550°C. Молекулярные ионы были сформированы с использованием напряжения распыления ионов (IS) -4200 В (отрицательный режим). Для каждого соединения были оптимизированы потенциал расщепления (DP), потенциал входа (EP), энергия столкновения (CE), масса ионов продукта и потенциал выхода клеток (CXP).
Таблица 11. Связывание с AR, ингибирование трансактивации AR, деградация AR и метаболическая стабильность SARD in vitro:
Активация транскрипции (+0.1 нM R1881; R1881 EC50=0.11 нM) |
Т1/2 (мин) CLin t (мкл/мин/мг) |
||||
Связывание | Wt. | W741L | T877A | ||
Соединение | Ki (нM) | IC50 (нM) | IC50 (нM) | IC50 (нM) | |
DHT | 1 | - | - | - | |
R-Бикалутамид | 545.5 | 248.2 | - | 557 | |
Энзалутамид | 205.2 | 216.3 | 939 | 331.94 | |
ARN-509 | - | 297.0 | 1939.41 | 390.50 | |
ASC-J9 | - | 1008.0 | 3487.68 | 2288.16 | |
200 | 728.59 | 871.21 | 41.77 мин 16.6 мл/мин/кг |
||
201 | 506.94 | 237.91 | 89.68 мин 7.729 мл/мин/кг |
||
202 |
Относительно длительный период полураспада (t1/2) и низкое значение метаболического клиренса (CLint) in vitro для соединений 200-202 по настоящему изобретению предполагают возможности пероральной биодоступности и стабильности в сыворотке, что было бы выгодно для системного лечения заболеваний по данному изобретению таких, как рак предстательной железы, рак молочной железы, болезнь Кеннеди и различные андрогензависимые заболевания.
ПРИМЕР 14
Деградация AR с использованием соединений по данному изобретению
Анализ дергадации LNCaP
Цель: Определить влияние SARD на экспрессию AR в клетках LNCaP. Плазмидные конструкции и переходная трансфекция.
Человеческий AR, клонированный в векторную магистраль СМV, использовался для исследования трансактивации. Клетки HEK-293 высевали на 120,000 клеток на лунку планшета с 24 лунками в DME + 5% csFBS. Клетки трансфицировали с использованием Липофектамина (Invitrogen, Carlsbad, CA) с 0.25 мкг GRE-LUC, 0.01 мкг СМV-LUC (люцефираза renilla) и 25 нг AR. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции, как указано в фигурах, и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. Данные представлены как IC50, полученные из четырех параметров логистической кривой.
Анализ связывания лиганда
hAR-LBD (633-919) клонировали в pGex4t.1. Крупномасштабный AR-LBD с маркировкой GST готовили и очищали с использованием колонки GST. Рекомбинантный ARLBD объединяли с [3H]миболероном (PerkinElmer, Waltham, MA) в буфере A (10 мМ Трис, pH 7.4, 1.5 мМ динатриевой EDTA, 0.25 М сахарозы, 10 мМ молибдата натрия, 1 мМ PMSF) для определения константа равновесной диссоциации (Kd) [3H]миболерона. Белок инкубировали с увеличением концентрации [3H]миболерона и без высокой концентрации немеченого миболерона при 4°C в течение 18 ч для определения общего и неспецифического связывания. Затем неспецифическое связывание вычитали из полного связывания для определения специфического связывания и нелинейной регрессии для кривой связывания лиганда с одним насыщением участа для определения Kd миболерона
Увеличивающиеся концентрации SARD или DHT (диапазон от 10-12 до 10-4 М) инкубировали с [3H]миболероном и AR LBD с использованием условий, описанных выше. После инкубации связаный с лигандом AR-LBD-комплекс выделяли с использованием biogelHT гидроксиапатита, промывали и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике после добавления сцинтилляционного коктейля. Значения выражаются как Ki.
Анализ экспресси гена LNCaP
Способ: Клетки LNCaP высевали на 15,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Спустя сорок восемь часов после нанесения покрытия клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Спустя двадцать четыре часа после обработки РНК выделяли с использованием реагента с временем коагуляции клеток, синтезировали кДНК и измеряли экспрессию различных генов в реальном времени rtPCR (ABI 7900) с использованием такмановских праймеров и зондов. Результаты экспрессии гена были нормированы на GAPDH.
Анализ роста LNCaP
Способ: Клетки LNCaP высевали на 10,000 клеток/лунка планшета с 96 лунками в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Клетки обрабатывали дозовым ответом SARD. Через три дня после обработки клетки снова обрабатывали. Через шесть дней после обработки клетки фиксировали, и жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа SRB.
Деградация LNCaP или AD1
Способ: Клетки LNCaP или AD1, экспрессирующие AR полной длины, высевали на 750 000-1000000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия среду заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и выдерживали в этой среде в течение 2 дней. Среду опять заменяли на RPMI + 1% csFBS без фенольного красного и клетки обрабатывали с SARD (от 1 нM до 10 мкM) в комбинации с 0.1 нM R1881. Через 24 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Деградации 22RV1 и D567es
Способ: Клетки 22RV1 и D567es, экспрессирующие варианты AR-сплайсинга, высевали на 750,000-1,000,000 клеток/лунка 6-луночного планшета в среде роста (RPMI + 10% FBS). Спустя двадцать четыре часа после нанесения покрытия, среду меняли и обрабатывали. Через 24-30 ч обработки клетки промывали холодным PBS и собирали. Белок экстрагировали, используя соль-содержащий лизисный буфер с тремя циклами свободного оттаивания. Расчетную концентрацию белка и пять мкг общего белка загружали на SDS-PAGE, фракционировали и переносили в PVDF-мембрану. Мембрану исследовали с антителом AR N-20 от SantaCruz и актин-антителом от Sigma.
Рост и экспрессия гена 22RV1
Способы: Рост клеток оценивали, как описано выше, способом SRB. Клетки высевали в 96-луночный планшет в полной сыворотке и обрабатывали в течение 6 дней с изменением среды после 3-го дня. Исследования экспрессии генов проводили в клетках 22RV1, которые высевали в 96-луночный планшет при 10,000 клеток/лунка в RPMI + 10% FBS. Через двадцать четыре часа после нанесения покрытия клетки обрабатывали в течение 3 дней, и выполняли исследования экспрессии генов, как описано ранее.
Результаты
Фигура 26 представляет деградацию AR в клетах LNCaP с использованием 1 против ARN-509. Вестерн-блот-анализ по описанному выше способу продемонстрировал способность 200 деградировать мутантный AR (т. е. T877A) при 100 нМ и 10 мкМ в клетках LNCaP, тогда как ARN-509 только деградировал при 10 мкМ, что указывает на то, что SARD, такие как 200 будут иметь клиническую полезность при раковых заболеваниях предстательной железы, в том числе тех, чей рост обусловлен антиандрогенными резистентно-сопоставимыми мутантными АR (то есть прогрессирующие раковые заболевания предстательной железы и CRPC).
Фигура 27 и Фигура 28 показывают деградации AR и AR-V7 в клетках 22RV-с помощью 200 и 201. 200 был способен разрушать андрогенный рецептор полной длины (AR-FL) и обрезанный AR (AR-V7) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD могут преодолевать AR-V7-зависимые раковые заболевания предстательной железы (то есть CRPC). Для сравнения, 201 продемонстрировал низкие уровни деградации в клетках 22RV-1.
Эти демонстрации активности SARD показывают, что соединения по настоящему изобретению способны деградировать различные варианты AR и, следовательно, должны обеспечивать способность ингибировать активность оси AR независимо от того, является ли она андроген-зависимой или андроген-независимой. Деградация AR устраняет возможность беспорядочной активации мутантных AR, активацию внутриклеточными процессами, таких как трансдукция сигнала и активация киназы и т.д.; и предполагает, что SARD также должны разрушать полиморфизмы polyQ в гиперандрогенных дерматологических расстройствах (сокращенном polyQ) или болезни Кеннеди (расширенном polyQ), обеспечивая обоснование для лечения любого типа заболевания путем разрушения AR в пораженных тканях (кожа и нервно-мышечная система, соответственно).
ПРИМЕР 15
Дальнейшие исследования с SARD
Экспрессия гена и рост клеток PCa:
Клетки PCa (LNCaP и 22RV1) будут высеваться на 10000 клеток на лунку 96-луночного планшета в соответствующей среде с 1% csFBS или в полной сыворотке. Клетки будут выдерживаться в течение 3 дней и будут обработаны SARD или только с контрольными, или в комбинации с 0,1 нМ R1881 (1% csFBS). РНК будет выделена и кДНК получена с использованием наборов клеток (Life Technologies). Экспрессия различных андроген-регулируемых генов будет измеряться с использованием праймер зонд микс TaqMan на машине PCI реального времени ABI 7900. Экспрессия отдельных генов будет нормирована на уровни 18S рРНК.
Клетки PCa будут высеваться на 10000 клеток на лунку 96-луночного планшета в соответствующей среде с 1% csFBS или в чистой сыворотке. Клетки будут обрабатываться только SARD или в комбинации с 0,1 нМ R1881. Жизнеспособность клеток будет измеряться с использованием реагента Сульфородамина синего. В качестве отрицательного контроля AR-негативные клетки PC3 будут обрабатываться аналогично, чтобы гарантировать отсутствие какого-либо неспецифического роста ингибирующих свойств SARD.
Доклинические фармакокинетические (PK) исследования на грызунах:
PK параметры SARD в различных формулировках будут определяться у крыс и мышей в зависимости от требований. Крысы Sprague-Dawley приблизительно по 250 грамм будут рандомизированы в группы по 5 и катетер будет хирургически имплантирован в яремную вену. После периода восстановления крысам будет назначено тестовое соединение и 250 мкл венозной крови будут последовательно отбираться из катетера в 0, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1440 и 2880 минут после введения для внутривенной дозы или 0, 20, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 480, 720, 1440 и 2880 минут после введения для невнутривенной дозы. Для мышей, мыши C57BL/6 приблизительно по 20 грамм будут сгруппированы по трем точкам времени на один путь введения. После введения внутривенной дозы мыши будут умертвлены, и кровь будет собрана путем сердечной пункции в 0, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1440 и 2880 минут после внутривенного введения дозы или 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 480, 720, 1440, 2880 минут после ввеедения для невнутривенной дозы. Образцы будут собираться в соответствующих пробирках, содержащих антикоагулянт и плазму, приготовленных для ЖХ-MС-MС анализа. Соответствующие параметры PK будут оцениваться с помощью некомпартментных анализов с использованием Phoenix WinNonlin.
Исследования Ксенографа PCa:
В экспериментах ксенотрансплантата будут использоваться мыши Nod Scid γ (NSG)/nude (возраст 6-8 недель). Вкратце, 1:1 смесь клеток LNCaP или 22RV-1 в среде (10% FBS дополненная среда): смесь матригелей будет имплантирована подкожно самцам мышей NSG. Номер клетки, подлежащей имплантации, будет зависеть от типа клетки. Опухоли будут имплантированы самцам мышей nude, у которых есть высокие циркулирующие андрогены или у кастрированных животных, дополненных DHT, чтобы ускорить циркуляцию гормонов и уменьшить изменчивость между животными. Для модели CRPC животные будут кастрироваться, когда опухоли VCaP достигнут 100 мм3, и опухолям будет разрешено повторно расти как CRPC. Животные будут рандомизированы в группы после того, как опухоли достигнут 200 мм3 и будут обрабатываться ежедневно с помощью несущей среды или соответствующего SARD. Объем опухоли будет измеряться три раза в неделю, и животные будут умертвлены в конце исследования. При умертвлении опухоли будут взвешиваться и храниться для дальнейшего гистологического и молекулярно-биологического анализа. Объем опухоли будет рассчитываться по формуле длина×ширина×ширина×0,5236.
ПРИМЕР 16
In Vivo исследования SARD
Анализ Хершбергера: Мышей (6-7 недель) обрабатывали перорально несущей средой или указыным SARD (100 мг/кг/день два раза в день) в течение 14 дней. Животных умертвляли и вес семенной железы регистрировали и представляли.
Результаты: SARD 11, 34, 37, 38, 103, и 115 продемонстрировали различные уровни ингибирования роста семенных желез. 103 имел наибольший эффект SV (Фигуры 30A и 30D), предстательной железы (Фигура 30C), и также имел эффект массы тела (Фигура 30B).
SARD были также изучены в исследованиях ксенотрансплантата. 103 продемонстрировал низкий уровень эффективности выявленных ксенотрансплантатов у пациентов (Фигура 31) и мышей (Фигура 32), несмотря на очень низкие уровни в плазме.
Таблица 14: SARD обнаруживаются в плазме и опухоли.
Конц 103 (нM) | |
Плазма Пример #768 | 3.81 |
Плазма Пример #769 | 18.4 |
Опухоль Пример #768 | 142 |
Опухоль Пример #769 | 282 |
Калибровочная кривая | |
Рангель | 1.95-2000Nm |
R2 | 0.9957 |
Регрессия | Квадратная |
Взвешивание | 1/x2 |
Однако неожиданно было обнаружено, что 103 накапливается в опухоли, возможно объясняя его активность (смотри диаграмму выше). SARD выборочно накапливаются в опухоли: мышам NSG имплантировали ксенотрансплантат рака предстательной железы выявленные у пациента. Животных обрабатывали в течение 14 дней, и объемы опухоли измеряли два раза в неделю. Животных умерщвляли, 103 экстрагировали из сыворотки и опухоли и измеряли с использованием способы ЖХ-МС/МС.
103 выборочно накапливается в опухоли с почти в 10 раз большим накоплением в опухоли, чем в плазме. (Фигура 31). В то время как у 103 была слабая активность в ксенотрансплантатах опухолей, 36 продемонстрировали многообещающее ингибирование роста опухоли.
Claims (67)
1. Соединение - селективный разрушитель андрогенных рецепторов (SARD), представленное структурой формулы I:
I
где
W1 и W2 каждый независимо выбран из N и CH;
W3, W4, W5 и W6 каждый независимо выбран из CH и N;
где любой из W1, W2, W3, W4, W5 и W6 представляет собой CH, тогда H при необходимости заменен R4, Q или R3 в соответствующем положении, и если любой из W1, W2, W3, W4, W5 и W6 не является CH, тогда соответствующее положение является незамещенным;
Z представляет собой CN;
Y представляет собой CF3 или Cl;
R представляет собой C1-C6 алкил;
R1 представляет собой CH3;
R2 представляет собой водород;
Q представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, C1-C6 алкокси, линейный или разветвленный C1-C6 алкил;
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 алкокси, линейный или разветвленный C1-C6 алкил или фенил;
R4 представляет собой водород, F, COOH, COOR, линейный или разветвленный C1-C6 алкил или фенил;
n равен целому числу от 1 до 3; и
m равен целому числу от 1 до 3,
или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль или любая их комбинация.
2. Соединение SARD согласно п. 1, где W1, W2, W3, W4, W5 и W6 представляют собой CH, или
где W2 представляет собой N и W1, W3, W4, W5 и W6 представляют собой CH, или
где W3 представляет собой N и W1, W2, W4, W5 и W6 представляют собой CH, или
где W1 представляет собой N и W2, W3, W4, W5 W6 представляют собой CH.
3. Соединение SARD по п. 1, представленное структурой формулы III:
III
4. Соединение SARD по п. 1, где Q представляет собой H, NO2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, фенил, CN, CF3, F, Cl, Br или I, или
где Z представляет собой CN, или
где Y представляет собой Cl или CF3.
5. Соединение SARD по любому из пп. 1-4, представленное структурами следующих соединений:
бензимидазолы:
пирроло-пиридин:
индазолы:
6. Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD), содержащая фармацевтически эффективное количество соединения SARD по любому из пп. 1-5 или его оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли или любую их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Соединение по любому из пп. 1-5 или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль или любая их комбинация для применения в лечении, подавлении, уменьшении частоты возникновения заболевания, снижении тяжести или ингибировании прогрессирования рака предстательной железы (PCa) и его симптомов, или в увеличении выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы.
8. Соединение для применения по п. 7, где рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (мCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любую их комбинацию.
9. Соединение для применения по п. 7 или 8, где указанный субъект дополнительно принимает терапию андрогенной депривации (ADT).
10. Соединение для применения по п. 7 или 8, где указанный субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT).
11. Соединение для применения по любому из пп. 7-10, где указанный рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора или ингибитором лиазы.
12. Соединение по любому из пп. 1-5 или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль или любая их комбинация для применения в лечении, подавлении, уменьшении частоты возникновения заболевания, снижении тяжести или ингибировании прогрессирования болезни Кеннеди, акне, гирсутизма, алопеции, гиперандрогенных гормональных состояний у женщин, вирилизации, синдрома андрогенной нечувствительности, рака, амиотрофического бокового склероза (ALS) или миомы матки у субъекта.
13. Соединение для применения по п. 12, где указанное гиперандрогенное гормональное состояние у женщин представляет собой преждевременное половое созревание, раннее половое созревание, дисменорею, аменорею, синдром многоклеточной матки, эндометриоз, гистериомиому, аномальное маточное кровотечение, раннее менархе, фиброзно-кистозную болезнь молочной железы, фибромы матки, кисты яичников, синдром поликистозных яичников, преэклампсию, эклампсию беременности, преждевременные роды, предменструальный синдром и/или сухость влагалища.
14. Соединение для применения по п. 12, где указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак яичек, рак матки, рак эндометрия, рак яичников, урогенитальный рак, рак мозга, рак кожи, меланому, лимфому, рак печени, рак почки, остеосаркому, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак легких, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак толстой кишки, перианальные аденомы, рак центральной нервной системы, рак мочевого пузыря или любую их комбинацию.
15. Соединение по любому из пп. 1-5 или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль или любая их комбинация для применения в лечении, подавлении, уменьшении частоты возникновения заболевания, снижении тяжести или ингибировании прогрессирования андроген-зависимого заболевания или состояния.
16. Соединение - селективный разрушитель андрогенных рецепторов (SARD), представленное структурой:
или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль или любая их комбинация.
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562150763P | 2015-04-21 | 2015-04-21 | |
US62/150,763 | 2015-04-21 | ||
US201562219859P | 2015-09-17 | 2015-09-17 | |
US201562220057P | 2015-09-17 | 2015-09-17 | |
US201562220187P | 2015-09-17 | 2015-09-17 | |
US62/219,859 | 2015-09-17 | ||
US62/220,187 | 2015-09-17 | ||
US62/220,057 | 2015-09-17 | ||
US201562241532P | 2015-10-14 | 2015-10-14 | |
US62/241,532 | 2015-10-14 | ||
PCT/US2016/028674 WO2016172358A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-04-21 | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019115778A Division RU2019115778A (ru) | 2015-04-21 | 2016-04-21 | Селективные лиганды - разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017140154A RU2017140154A (ru) | 2019-05-21 |
RU2017140154A3 RU2017140154A3 (ru) | 2019-05-21 |
RU2689988C2 true RU2689988C2 (ru) | 2019-05-30 |
Family
ID=57144548
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019115778A RU2019115778A (ru) | 2015-04-21 | 2016-04-21 | Селективные лиганды - разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения |
RU2017140154A RU2689988C2 (ru) | 2015-04-21 | 2016-04-21 | Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019115778A RU2019115778A (ru) | 2015-04-21 | 2016-04-21 | Селективные лиганды - разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9814698B2 (ru) |
EP (1) | EP3286164B1 (ru) |
JP (1) | JP6786520B2 (ru) |
KR (1) | KR20170140291A (ru) |
CN (1) | CN107709290B (ru) |
AU (1) | AU2016252753A1 (ru) |
BR (1) | BR112017022860A2 (ru) |
CA (1) | CA2983403A1 (ru) |
MX (1) | MX2017013563A (ru) |
RU (2) | RU2019115778A (ru) |
WO (1) | WO2016172358A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2691652C2 (ru) * | 2014-10-16 | 2019-06-17 | ДжиТиИкс, ИНК. | Способы лечения урологических нарушений с применением селективных модуляторов андрогеновых рецепторов |
US10035763B2 (en) * | 2015-04-21 | 2018-07-31 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US9834507B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-12-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10017471B2 (en) * | 2015-04-21 | 2018-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10441570B2 (en) | 2015-04-21 | 2019-10-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof |
KR102654710B1 (ko) | 2015-09-11 | 2024-04-03 | 스미토모 파마 가부시키가이샤 | 신규 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 |
RU2738646C2 (ru) | 2016-04-01 | 2020-12-15 | РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС | Модуляторы эстрогеновых рецепторов |
US11230523B2 (en) | 2016-06-10 | 2022-01-25 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
JP6956747B2 (ja) * | 2016-06-10 | 2021-11-02 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンドおよびその使用方法 |
WO2019023651A2 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Massachusetts Institute Of Technology | MODULATORS OF THE SMALL MOLECULE ANDROGEN RECEPTOR |
CA3100513A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
CN109081808B (zh) * | 2018-09-11 | 2020-08-04 | 济南大学 | 一类含有四氢异喹啉结构的酰基苯胺类化合物、用途及其制备方法 |
CN110963957B (zh) * | 2018-09-28 | 2021-10-22 | 深圳恩多凯医药科技有限公司 | N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
CN109761778A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-05-17 | 石家庄市度智医药科技有限公司 | 一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法 |
CN110156584B (zh) * | 2019-04-28 | 2023-04-07 | 长春金赛药业有限责任公司 | 一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法 |
JP2022543832A (ja) | 2019-08-06 | 2022-10-14 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | 変異体を治療するためのエストロゲン受容体調節剤 |
KR20220079883A (ko) * | 2019-09-23 | 2022-06-14 | 액큐타 바이오테크놀로지 인코포레이티드 | 안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 치환된 퀴놀린-8-탄소수소 유도체 및 이의 용도 |
CA3173036A1 (en) * | 2020-02-25 | 2021-09-02 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002046164A1 (en) * | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
WO2004035738A2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | University Of Tennessee Research Foundation | Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
US20080293766A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-11-27 | Regents Of The University Of California | Small-molecule inhibitors of the androgen receptor |
US20140018433A1 (en) * | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms) |
US20140094474A1 (en) * | 2011-04-21 | 2014-04-03 | Orion Corporation | Androgen receptor modulating carboxamides |
WO2015042297A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compounds for treating prostate can cancer |
RU2625789C2 (ru) * | 2011-11-04 | 2017-07-19 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | N-(пирид-4-ил)амиды и n-(пиримидин-4-ил)амиды и их фармацевтическое и косметическое применение |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
JP3277342B2 (ja) | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
GB0003790D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-05 | Astrazeneca Uk Ltd | Medical device |
US20070173546A1 (en) | 2000-08-24 | 2007-07-26 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
CN1736371B (zh) | 2000-08-24 | 2010-05-12 | 田纳西大学研究公司 | 选择性雄激素受体调节剂及其制药用途 |
US7645898B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US7741371B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
AU2003241583B2 (en) * | 2002-06-17 | 2009-05-21 | University Of Tennessee Research Foundation | N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
EP1636167A2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-22 | SmithKline Beecham Corporation | 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors |
FI20030958A0 (fi) | 2003-06-27 | 2003-06-27 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
CN1597662A (zh) | 2003-09-16 | 2005-03-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类芳香酰胺化合物、制备方法及用途 |
ZA200705458B (en) * | 2005-01-10 | 2008-12-31 | Acadia Pharm Inc | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
AR057656A1 (es) | 2005-07-01 | 2007-12-12 | Ligand Pharm Inc | Compuestos moduladores de receptores de androgeno y metodods relacionados |
EP1916896A4 (en) * | 2005-08-26 | 2010-08-11 | Univ California | NOT STEROID-antiandrogens |
US20110028719A1 (en) | 2006-05-19 | 2011-02-03 | Jacek Slon-Usakiewicz | Screening methods for amyloid beta modulators |
CA2658096A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Osurf (Ohio State University Research Foundation) | Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof |
WO2008076918A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | University Of Maryland, Baltimore | Anti-cancer agents and androgen inhibition activity compound |
WO2008124000A2 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds |
US9284345B2 (en) * | 2007-04-12 | 2016-03-15 | Endorecherche, Inc. | 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators |
WO2008136838A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Trustees Of Dartmouth College | Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof |
WO2009010480A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Euroscreen S.A. | 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases |
WO2009069736A1 (ja) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 含窒素化合物 |
US20090142323A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Quarles L Darryl | Methods for treating a disorder by regulating gprc6a |
PT2222636E (pt) * | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharm Inc | Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações |
US9962368B2 (en) * | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
WO2011008543A2 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-20 | University Of Delaware | Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal |
CN106983749A (zh) * | 2010-02-16 | 2017-07-28 | 亚拉冈制药公司 | 雄激素受体调节剂及其用途 |
FI20105806A0 (fi) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Medeia Therapeutics Ltd | Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia |
JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
EP3027612B1 (en) * | 2013-07-29 | 2018-10-10 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine s-oxide derivatives and their use as dopamine d2 receptor antagonists |
JP2018513179A (ja) * | 2015-04-21 | 2018-05-24 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンド及びその使用方法 |
-
2016
- 2016-04-21 CA CA2983403A patent/CA2983403A1/en active Pending
- 2016-04-21 CN CN201680035642.2A patent/CN107709290B/zh active Active
- 2016-04-21 JP JP2017555305A patent/JP6786520B2/ja active Active
- 2016-04-21 MX MX2017013563A patent/MX2017013563A/es unknown
- 2016-04-21 BR BR112017022860A patent/BR112017022860A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-21 RU RU2019115778A patent/RU2019115778A/ru unknown
- 2016-04-21 AU AU2016252753A patent/AU2016252753A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-21 US US15/135,334 patent/US9814698B2/en active Active
- 2016-04-21 RU RU2017140154A patent/RU2689988C2/ru active
- 2016-04-21 EP EP16783866.3A patent/EP3286164B1/en active Active
- 2016-04-21 WO PCT/US2016/028674 patent/WO2016172358A1/en active Application Filing
- 2016-04-21 KR KR1020177033493A patent/KR20170140291A/ko unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002046164A1 (en) * | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
WO2004035738A2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | University Of Tennessee Research Foundation | Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
US20080293766A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-11-27 | Regents Of The University Of California | Small-molecule inhibitors of the androgen receptor |
US20140094474A1 (en) * | 2011-04-21 | 2014-04-03 | Orion Corporation | Androgen receptor modulating carboxamides |
RU2625789C2 (ru) * | 2011-11-04 | 2017-07-19 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | N-(пирид-4-ил)амиды и n-(пиримидин-4-ил)амиды и их фармацевтическое и косметическое применение |
US20140018433A1 (en) * | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms) |
WO2015042297A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compounds for treating prostate can cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019115778A (ru) | 2019-06-24 |
US20170095446A1 (en) | 2017-04-06 |
JP2018513182A (ja) | 2018-05-24 |
US9814698B2 (en) | 2017-11-14 |
AU2016252753A1 (en) | 2017-11-09 |
EP3286164A1 (en) | 2018-02-28 |
CA2983403A1 (en) | 2016-10-27 |
RU2017140154A (ru) | 2019-05-21 |
KR20170140291A (ko) | 2017-12-20 |
MX2017013563A (es) | 2018-07-06 |
CN107709290A (zh) | 2018-02-16 |
EP3286164B1 (en) | 2024-05-29 |
EP3286164A4 (en) | 2018-12-05 |
BR112017022860A2 (pt) | 2018-07-17 |
WO2016172358A1 (en) | 2016-10-27 |
RU2017140154A3 (ru) | 2019-05-21 |
CN107709290B (zh) | 2023-02-28 |
JP6786520B2 (ja) | 2020-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2689988C2 (ru) | Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения | |
RU2724103C2 (ru) | Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецептов (sard) и способы их применения | |
JP7456942B2 (ja) | 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンドおよびその使用方法 | |
US11273147B2 (en) | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof | |
AU2017278314A1 (en) | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof | |
US10017471B2 (en) | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof | |
US11873282B2 (en) | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof | |
US10035763B2 (en) | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof | |
US9834507B2 (en) | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof | |
KR20220146532A (ko) | 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCAs) 및 이의 사용 방법 |