RU2724103C2

RU2724103C2 - Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецептов (sard) и способы их применения

Info

Publication number: RU2724103C2
Application number: RU2017140156A
Authority: RU
Inventors: Рамеш Нараянан; Дуэйн Д. Миллер; Тхамараи ПОННУСАМИ; Тон-Чин ХВАН; Чарльз Б. ДЬЮК; Кристофер С. КОСС; Аманда ДЖОУНЗ; Джеймс Т. Долтон
Original assignee: Джи Ти Икс, ИНК.; Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2016-04-21
Publication date: 2020-06-22
Also published as: RU2017140156A; AU2016250562B2; EP3285757A4; JP2018513179A; BR112017022861A2; EP3285757A1; CN107735085A; WO2016172330A1; RU2017140156A3; AU2016250562A1; CA2983426C; CN107735085B; EP3285757B1; CA2983426A1; MX2017013565A; KR20170138536A; US20170050921A1; US9815776B2

Abstract

Изобретение относится к соединениям - селективным разрушителям андрогенных рецепторов (SARD), представленным структурой формул I и VII. В формуле I T представляет собой OH; Z представляет собой CN; Y представляет собой CF₃; R₁представляет собой CH₃; R₂представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил; Q₁, Q₄ и Q₅ каждый независимо выбран из водорода, CN; Q₂ и Q₃ каждый представляет собой водород или фенил, замещенный галогеном; где по меньшей мере два Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅не представляют собой водород; или Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием незамещенного C₅-C₈-карбоциклического кольца. В формуле VII T представляет собой OH; Z представляет собой CN; Y представляет собой CF₃; R₁ представляет собой CH₃ и Q₁ представляет собой F, Cl, Br, I. Изобретение относится также к конкретным соединениям указанных формул и содержащей их фармацевтической композиции. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 12 пр., 12 ил.

(I)

Description

Область техники

Данное изобретение относится к 3-аминопропанамидным соединениям - селективным разрушителям андрогенных рецепторов, фармацевтическим композициям и их применению при лечении рака предстательной железы, прогрессирующего рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, андрогенной алопеции или других гиперандрогенных кожных заболеваний, болезни Кеннеди, амиотрофического бокового склероза(ALS), и миомы матки, а также способы снижения уровней андрогенных рецепторов полной длины (AR-FL), включая патогенные и/или резистентные мутации, вариант AR-сплайсинга (AR-SV) и патогенные полиглутаминовые (polyQ) полиморфизмы AR у субъекта.

Уровень техники

Рак предстательной железы (PCa) является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака среди мужчин в США и является второй по распространенности причиной смертей от рака с более чем 200 000 новых случаев и более 30 000 смертей в год в Соединенных Штатах. Рынок терапии РСа растет с ежегодной скоростью 15-20% в глобальном масштабе.

Терапия андрогенной депривации (ADT) является стандартом лечения прогрессирующего PCa. Пациенты с прогрессирующим раком предстательной железы подвергаются ADT либо агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), антагонистами LHRH, либо двусторонней орхиэктомией. Несмотря на первоначальный ответ на ADT, прогрессирование заболевания неизбежно, и рак возникает как кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). Вплоть у 30% пациентов с раком предстательной железы, которые переносят первичное лечение облучением или хирургическим вмешательством, развивается метастатическое заболевание в течение 10 лет после первичной терапии. Приблизительно у 50 000 пациентов в год развивается метастатическое заболевание, которое называется метастатическим CRPC (mCRPC).

Пациенты с CRPC имеют среднюю продолжительность жизни 12-18 месяцев. Несмотря на кастрационную резистентность, CRPC по-прежнему зависит от оси сигнализации андрогенного рецептора (AR) для дальнейшего роста. Основной причиной повторного появления CRPC является повторная активация AR альтернативными механизмами, такими как: 1) интракриновый синтез андрогенов; 2) варианты AR-сплайсинга (AR-SV), у которых отсутствует лиганд-связывающий домен (LBD); 3) AR-LBD мутации, способные противостоять антагонистам АR (то есть мутанты, которые не чувствительны к ингибированию антагонистами АR, а в некоторых случаях антагонисты АR действуют как агонисты АR, несущие эти LBD мутации); и 4) амплификация AR-гена в опухоли.

Критический барьер для прогресса в лечении CRPC заключается в том, что ингибиторы передачи сигналов AR, такие как энзалутамид, флутамид, бикалутамид и абиратор, действующие через LBD, не могут ингибировать рост, обусловленный N-концевым доменом (NTD)-зависимым конститутивно активным АR-СВ. Недавние высокоэффективные клинические исследования с энзалутамидом и абиратероном у пациентов с CRPC продемонстрировали, что 0% пациентов, выражающих AR-V7 (преобладающий AR-SV), ответили на любой из этих способов лечения, показывая необходимость в антагонистах АR следующего поколения, которые нацелены на AR-SV. Кроме того, значительное число пациентов с CRPC становятся невосприимчивыми к абиратерону или энзалутамиду, подчеркивая необходимость применения антагонистов АR следующего поколения.

Современные данные показывают, что рост CRPC зависит от конститутивно активного AR, включая AR-SV, которые не имеют LBD, таких как AR-V7, и поэтому не могут быть ингибированы обычными антагонистами. AR-ингибирование и деградация посредством привязки к домену, отличному от ARLBD, предоставляют альтернативные стратегии для управления CRPC.

Молекулы, которые разрушают АR, предотвращают любую непреднамеренную активацию АR посредством факторов роста или сигнальных путей, или смешанной лиганд-зависимой активации АR. Кроме того, молекулы, которые ингибируют конститутивную активацию AR-SV, чрезвычайно важны для обеспечения продолжительной пользы для пациентов с CRPC.

В настоящее время известны лишь несколько хемотипов, разрушающих AR, которые включают SARDAZD-3514, ARN-509 и ASC-J9. Однако эти молекулы разрушают AR опосредованно в гораздо более высоких концентрациях, чем их коэффициент связывания, и они не способны разрушить AR-SV, которые в последние годы стали основной причиной возобновления, не подлежащего лечению CRPC.

Данное изобретение описывает новые антагонисты AR с уникальной фармакологией, которые сильно (высокая потенциальность и эффективность) и избирательно связывают AR (лучше, чем известные антагонисты), антагонизируют AR и разрушают AR полной длины (AR-FL) и AR-SV. Соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD) обладают двойной деградацией и ингибиторными функциями AR-SV и, следовательно, отличаются от любой доступной терапевтической терапии с помощью CRPC. Эти новые соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD) ингибируют рост клеток РСа и опухолей, которые зависят от AR-FL и AR-SV для пролиферации.

SARD имеют потенциал развиваться как новые терапевтические средства для лечения CRPC, которые не поддаются лечению с любыми другими антагонистами. Это уникальное свойство разрушения AR-SV имеет чрезвычайно важные следствия для здоровья при раке предстательной железы. Сообщается, что до настоящего времени только одна молекула (EPI-001) связывается с AR-NTD и ингибирует функцию AR и рост клеток PCa, хотя и с более низкой аффинностью, и имеет неспособность разрушать рецептор. SARD этого изобретения также связывают AR-NTD и ингибируют NTD-управляемую (то есть лиганд-независимую) AR активность.

Положительная корреляция между AR и PCa и отсутствие надежного AR-антагониста подчеркивает потребность в молекулах, которые ингибируют функцию AR посредством новых или альтернативных механизмов и/или участков связывания, и которые могут вызывать антагонистические действия в измененной клеточной среде.

Традиционные антиандрогены, такие как бикалютамид и флутамид, были одобрены для использования при раке предстательной железы. Последующие исследования продемонстрировали полезность антиандрогенов (например, флутамида, спиронолактона, ципротерон ацетата, финастерида и хлормадинон ацетата) в андрогензависимых дерматологических состояниях, таких как андрогенная алопеция (облысение мужского пола), юношеские угри и избыточное оволосение. Препубертатная кастрация предотвращает образование кожного сала и андрогенную алопецию, но это может быть отменено с помощью тестостерона, что указывает на его андрогенную зависимость.

Ген AR имеет полиморфизм повторов глутамина (polyQ) в экзоне 1, который при сокращении может усиливать трансактивацию AR (то есть гиперандрогенизм). Было обнаружено, что укороченные полиоморфизмы polyQ чаще встречаются у людей с алопецией, избыточным оволосением и акне. Классические антиандрогены нежелательны для этих целей, потому что они неэффективны путем кожной дозировки, а их долгосрочное системное использование повышает риск неблагоприятных сексуальных эффектов, таких как гинекомастия и импотенция. Кроме того, подобно описанному выше CRPC, ингибирование активности, зависящей только от лиганда, может быть недостаточным, поскольку AR может быть активирован различными клеточными факторами, отличными от эндогенных тестостерона (T) и дигидротестостерона (DHT), такими как факторы роста, киназы, избыточная экспрессия соактиватора и/или смешанная активность к другим гормонами (например, эстрогены или глюкокортикоиды). Следовательно, блокирование связывания T и DHT к AR с классическим антиандрогеном может быть недостаточным для достижения желаемой эффективности.

Новая концепция представляет собой местное применение SARD для уничтожения АR, локализованного в пораженных областях кожи или другой ткани (тканях) без какого-либо системного антиандрогенизма. Для этого использование SARD, который не проникает в кожу или быстро метаболизируется, будет предпочтительным.

Подтверждением этого подхода является наблюдение, что было показано, что заживление кожной раны подавляется андрогенами. Кастрация мышей ускоряет заживление кожных ран, ослабляя воспаление в ранах. Отрицательная корреляция между уровнями андрогенов и кожным заживлением, и воспалением, в частности, объясняет еще один механизм, при котором высокие уровни эндогенных андрогенов усугубляют гиперандрогенные дерматологические состояния, такие как описанные в данном документе. Кроме того, он дает обоснование для лечения ран, таких как диабетические язвы или даже травмы, или кожные заболевания с воспалительным компонентом, таким как акне или псориаз, с местными SARD.

Андрогенная алопеция встречается у ~50% кавказских мужчин среднего возраста и до 90% в возрасте 80 лет. Миноксидил (местный сосудорасширяющий агент) и финастерид (системный ингибитор 5-альфа-редуктазы II типа) одобрены FDA для алопеции, но требуют 4-12 месяцев лечения, чтобы получить терапевтический эффект и только остановить потерю волос в большинстве случаев с легкой до умеренной, отрастания волос на 30-60%. Поскольку доступные в настоящее время способы лечения имеют медленную и ограниченную эффективность, которые широко варьируются между людьми и производят нежелательные сексуальные побочные эффекты, важно найти новый подход к лечению андрогенной алопеции и других гиперандрогенных дерматологических заболеваний.

Амиотрофический боковой склероз (ALS) является смертельным нейродегенеративным заболеванием. Пациенты с ALS характеризуются длительными повторениями полиглютаминов АR. Рилузол - доступный препарат для лечения ALS, однако он обеспечивает только кратковременные эффекты. Существует срочная необходимость в лекарствах, которые продлят выживание пациентов с ALS. Показано, что трансгенные животные ALS выживают дольше при кастрации и снижении уровня АR по сравнению с добавлением кастрации + нандролона (агониста). Кастрация снижает уровень АR, что может быть причиной длительного выживания.

Андрогены способствуют маточной пролиферации. Более высокие уровни тестостерона повышают риск развития миомы матки. Лечение миомы матки с помощью SARD поможет предотвратить или вылечить миому матки.

В данном документе мы описываем 3-аминопропанамидные SARD, которые связываются с LBD и альтернативным доменом связывания и деградации (BDD; расположенный в NTD), антагонизируют AR и разрушают AR, тем самым блокируют лиганд-зависимые и лиганд-независимые AR-активности. Этот новый механизм обеспечивает улучшенную эффективность при дозировке системно (например, для рака предстательной железы) или местно (например, дерматологические заболевания). Х-связанная спинномозговая мышечная атрофия позвоночника (SBMA, также известная как болезнь Кеннеди) представляет собой мышечную атрофию, которая возникает из-за дефекта гена андрогенного рецептора на Х-хромосоме. Проксимальная конечность и слабость бульбарных мышц в некоторых случаях приводят к физическим ограничениям, включая зависимость от инвалидной коляски. Мутация приводит к затягиванию полиглутаминового тракта, добавленного к N-концевому домену андрогенного рецептора (polyQAR). Связывание и активация этого удлиненного polyQAR эндогенными андрогенами (тестостерон и DHT) приводит к развертыванию и ядерной транслокации мутантного андрогенного рецептора. Эти шаги необходимы для патогенеза и приводят к частичной потере функции трансактивации (то есть нечувствительности к андрогенам) и плохо понимаемой нейромышечной дегенерации. В настоящее время нет болезнь-модифицирующего лечения, а скорее только направленные лечения симптомов. Усилия по нацеливанию polyQAR болезни Кеннеди в качестве проксимального медиатора токсичности с помощью клеточного оборудования для стимулирования его разрушения, то есть, через использование SARD, обещают терапевтическое вмешательство. Селективные разрушители андрогенных рецепторов, такие как описаны в настоящем документе, связывают и разрушают различные рецепторы андрогенов (полноразмерный, сплайсинговый вариант, антиандроген-резистентные мутанты и, вероятно, также разрушают полиморфизмы polyQ AR), что указывает на то, что они являются перспективными для лечения SBMA.

Краткое описание сущности изобретения

В одном варианте реализации изобретения, настоящее изобретение относится к соединению селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы I:

I

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, CN, C(R)₃ или Sn(R)₃;

R представляет собой алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;

R₁ представляет собой CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃, или CF₂CF₃;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-фенил, -CO-арил, арилалкил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный арил, или C₃-C₇-циклоалкил;

Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, и Q₅каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арилалкила, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

где по меньшей мере два Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, и Q₅не представляют собой водород; или

Q₁ и Q₂ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₃, Q₄ и Q₅представляют собой, как определено выше; или

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁, Q₄ и Q₅представляют собой, как определено выше; и где указанное образованное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо не представляет собой дигидропиридин-2(1Н)-он, пиридин-2(1Н)-он или 1Н-пиррол.

В другом варианте реализации изобретения соединение селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD) представлено структурой формулы III:

III

где

Z представляет собой NO₂ или CN;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, или CN;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-фенил, -CO-арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный C₃-C₇-циклоалкил;

Q₁, Q₂ и Q₃ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного арилалкила, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенного или незамещенного циклоалкила или замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;

где по меньшей мере один из Q₁, Q₂ и Q₃ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил или замещенный или незамещенный фенил;

или

Q₁ и Q₂соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₃ представляет собой, как определено выше;

или

Q₂ и Q₃соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁ представляет собой, как определено выше; а также

где указанное образованное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо не представляет собой дигидропиридин-2(1Н)-он, пиридин-2(1Н)-он или 1Н-пиррол.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы IV:

IV

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

R представляет собой алкил, галогеналкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CF₃, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или OH;

Q₁ представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арилалкил, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

Q₂ представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арилалкил, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

или

Q₁ и Q₂соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы VII:

VII

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, CN, C(R)₃или Sn(R)₃;

R₁:CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃, или CF₂CF₃; а также

Q₁ представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арилалкил, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN.

В другом варианте реализации изобретения Q₁ формул I, III, IV или VII представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Q₂ и Q₃ формул III и IV соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца. В другом варианте реализации изобретения Q₁ формулы VII представляет собой F или NO₂.

В другом варианте реализации изобретения соединение SARD по настоящему изобретению представлено структурой любого из следующих соединений:


13	14

15	16

17	19

17a

20	21
	или
18	49

50.

В другом варианте реализации изобретения соединение по настоящему изобретению связывается с АR через альтернативный домен связывания и деградации (BDD). В другом варианте реализации изобретения некоторые из соединений по настоящему изобретению дополнительно связывают AR-лиганд связывающего домена (LBD). В другом варианте реализации изобретения соединение демонстрирует активность деградации AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение дополнительно проявляет активность деградации AR-полной длины (AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение проявляет ингибирующую активность AR-SV (то есть является антагонистом AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение дополнительно проявляет ингибирующую активность AR-FL (то есть является антагонистом AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение обладает двойной AR-SV деградацией и AR-SV ингибирующими функциями. В другом варианте реализации изобретения соединение дополнительно обладает двойной AR-FL деградацией и AR-FL ингибиторными функциями.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение SARD в соответствии с настоящим изобретением или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, гидрат или любую их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция составлена для местного применения. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме раствора, лосьона, мази, крема, протирки, липосомы, спрея, геля, пены, роликовой палочки, очищающих мыл или батончиков, эмульсии, мусса, аэрозоля, шампуня или любой их комбинации.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (PCa) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любая их комбинация. В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования прогрессирующего рака предстательной железы и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего от прогрессирующего рака предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любую их комбинацию.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака простаты (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего от кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации.

В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы дополнительно зависит от AR-FL для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения AR-SV представляет собой AR-V7 или ARv567es. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от АR, который содержит мутацию W741L или мутацию T877A, или другую антиандрогенную резистентность к AR-LBD-мутациям или любую их комбинацию. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от амплификации гена AR в опухоли. В другом варианте реализации изобретения может быть гетерогенная экспрессия AR, так что рак предстательной железы может зависеть от множественных вариаций AR и/или амплификаций внутри одного пациента. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора. В другом варианте реализации изобретения антагонистом андрогенного рецептора является энзалутамид, флутамид, бикалютамид, абиратор, ARN-509, AZD-3514, галетерон, ASC-J9, флутамид, гидроксифлутамид, нилутамид, ацетат ципротерона, кетоконазол, спиронолактон или любую их комбинацию. В другом варианте реализации изобретения введение соединения снижает уровни AR, AR-полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной устойчивостью, ассоциирующими мутации AR-LBD, варианта AR-сплайсинга (AR-SV), ген-амплифицированного AR, или любой их комбинация, у указанного субъекта.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу снижения уровней вариантов AR-сплайсинга у субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно уменьшает уровни AR-полной длины у указанного субъекта. В другом варианте реализации изобретения восстановление достигается за счет деградации, ингибирования или двойной деградации и ингибирующей функции вариантов AR-сплайсинга (AR-SV) или AR-FL, включая мутанты устойчивости к ангиотензину, такие как W741L и T877A. В другом варианте реализации изобретения восстановление дополнительно достигается деградацией, ингибированием или двойной деградацией и ингибирующей функцией AR-FL. В другом варианте реализации изобретения восстановление дополнительно достигается деградацией или ингибированием AR из амплифицированного гена AR в опухоли.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования болезни Кеннеди у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения по настоящему изобретению.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ: (a) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования угревой болезни у субъекта; (b) уменьшение производства кожного сала у субъекта; (c) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования избыточного оволосения у субъекта; (d) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования алопеции у субъекта; (e) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гормонального состояния у женщин; f) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования сексуальных извращений, гиперсексуальности или парафилий у субъекта; (g) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования психоза андрогенов у субъекта; (h) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования вирилизации у субъекта; (i) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования синдрома нечувствительности андрогенов у субъекта; (j) увеличение, модулирование или улучшение овуляции у животного; (k) лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, уменьшения тяжести или ингибирования прогрессирования рака у субъекта; или любой их комбинации, включающей введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ снижения уровней полиглутаминовых (polyQ) AR полиморфов у субъекта, включающий введение соединения в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте реализации изобретения восстановление достигается путем деградации, ингибирования или двойной деградации и ингибирующей функции указанных полиглутаминов (polyQ) AR полиморфов (polyQ-AR). В другом варианте реализации изобретения polyQ-AR представляет собой короткий polyQ полиморф или длинный polyQ полиморф. В другом варианте реализации изобретения polyQ-AR представляет собой короткий polyQ полиморф, и этот способ дополнительно лечит кожную болезнь. В другом варианте реализации изобретения polyQ-AR представляет собой длинный polyQ полиморф, и указанный способ дополнительно лечит болезнь Кеннеди.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования бокового амиотрофического склероза (ALS) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, полиморф, гидрат или любой их комбинации; или его фармацевтической композиции.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования миомы матки у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его изомера, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, гидрат или любой их комбинации; или его фармацевтической композиции.

Краткое описание графических материалов

Предмет, рассматриваемый в качестве изобретения, особо указывается и четко заявлен в заключительной части спецификации. Изобретение, однако, как к организации, так и к способу работы вместе с объектами, особенностями и преимуществами, может быть лучше всего понято со ссылкой на следующее подробное описание при чтении с прилагаемыми графическими материалами, на которых:

На фигуре 1 показано влияние новых антагонистов AR на уровни белка AR (то есть эффект SARD). (A) Обделенные в сыворотке клетки LNCaP обрабатывали с R1881 и соединением SARD (17). (B) Дозовый ответ (17) в присутствии 0, 1 нМ R1881 в клетках LNCaP. (C) клетки LNCaP высевали в чистую сыворотку и обрабатывали соединением (17) (дозовый ответ). Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АР и актина. (D) Влияние (17) на AR дикого типа, трансфицированное в клетки HeLa. (E) Влияние (14) на экспрессию AR в VCaP. (F) Отклик времени AR к SARD (14) в клетках LNCaP. 17-AAG-17-аллиламино-17-демэтоксигельданамицин, ингибитор Hsp90. MDV-3100, антагонист AR (антиандроген), также известный как энзалутамид. AR - андрогенный рецептор; R1881 - агонист AR.

На фигуре 2А и фигуре 2В изображено разрушение AR соединением SARD (17) в клетках LNCaP. (A) клетки LNCaP высевали в бессывороточной среде и обрабатывали указанными концентрациями соединения (17) и ARN-509 в присутствии или отсутствии R1881. Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для AR и актина. (B) Ячейки LNCaP высевали в 96-луночные планшеты при 10000 клеток/лунка в RPMI + 1% csFBS без фенольного красного. Клетки обрабатывали, как указано выше, в комбинации с 0, 1 нМ R1881 в течение 6 дней с изменением среды на 3-й день. По истечении 6 дней клетки фиксировали и окрашивали с сульфородамином синим для измерения роста клеток. Энзалутамид и ARN-509 являются другими антагонистами AR, которые, как сообщается, деградируют AR.

На фигуре 3 изображено влияние SARD на уровни белка AR-FL и AR-SV. (A) и (B) SARD (17) деградирует AR полной длины и вариант сплайсинга в клетках 22RV-1. Клетки 22RV-1 высевали в бессывороточной среде и обрабатывали указанными концентрациями соединения (17), ARN-509 или ASC-J9 в присутствии или отсутствии R1881. Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для AR и актина. Пятна определяли количественно с использованием Image-J (панель B). (C) Тот же эксперимент повторяли с соединением (14). AR-FL - рецептор андрогена полной длины; AR-V7 - вариант сплайсинга рецептора андрогена 7 (отсутствует лиганд связывающий домен); ARN-509 и ASC-J9 являются другими AR-антагонистами, которые, как сообщается, деградируют AR

На фигуре 4 показана деградация AR с помощью SARD в изменяющихся условиях (A-D) без разрушения других рецепторов (E-F). (A) и (B) клетки LNCaP были обделенные в сыворотке и обработаны соединением 17 (10 мкМ в панели A и дозовым ответом в панели B) в присутствии или отсутствии R1881. Бикалютамид использовался как отрицательный контроль. Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АР и актина. (C) клетки LNCaP высевали в чистую сыворотку и обрабатывали соединением 17 (дозовый ответ). Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АР и актина. (D) клетки HeLa инфицировали аденовирусом, содержащим АР, и обрабатывали соединением 17 в присутствии или в отсутствие R1881. Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АР и актина. (E) и (F) SARD не деградируют другие ядерные рецепторы. Клетки T47D (левая панель) и MCF-7 (правая панель) высевали в чистой сыворотке и обрабатывали соединением 17 (реакция дозы). Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для PR (рецептор прогестерона) или ER-α (рецептор эстрогена-альфа) и актин.

На фигуре 5 изображен эффект SARD (17) и (14) на ткани AR-мишени (SV или S. V. - семенные пузырьки и предстательная железа) в анализе Гершбергера. Цифрами внизу диаграмм представляют собой площадь под кривой (AUC) для концентрации лекарственного средства.

На фигуре 6 показано, что SARD не ингибируют трансактивацию других рецепторов до 10 мкМ. Клетки HEK-293 трансфицировали указанными рецепторами и GRE-LUC и CMV-renillalus. Клетки обрабатывали (17) в течение 24 часов после трансфекции и проводили анализ люциферазы через 48 часов после трансфекции. GR - глюкокортикоидный рецептор; Dex - дексаметазон; MR - минералокортикоидный рецептор; Ald - альдостерон; PR - рецептор прогестерона; и Prog - прогестерон.

На фигуре 7 показано, что обработка SARD ингибировала AR-рекрутирование в промотор генов, чувствительных к андрогенам (PSA, FKBP и TMPRSS2), и понижала уровни AR в ядре у обработанных R1881 животных. (A) клетки LNCaP обделяли сывороткой в течение 3 дней, и обрабатывали, как указано выше, SARD (17) или бикалютамидом при 10 мкМ в присутствии или в отсутствие 0,1 нМ R1881. Белки были сшиты с ДНК, а исследования иммунопреципитации хроматина проводились с антителами AR и RNA-PolII. (B) SARD ухудшают AR. Клетки LNCaP обделяли сывороткой в течение 3 дней и обрабатывали, как указано выше, SARD (17) при 10 мкМ в присутствии или в отсутствие 0, 1 нМ R1881. Клетки фиксировали и проводили иммунофлюоресценцию для AR. Ядро окрашивали сDAPI.

На фигуре 8 показано, что SARD ингибируют рост клеток LNCaP путем неконкурентного связывания AR. Клетки LNCaP высевали в бессывороточной среде и обрабатывали с увеличением концентрации энзалутамида или соединения 17 в присутствии диапазона доз R1881. Через семь дней после обработки клетки фиксировали, а рост измеряли с помощью анализа WST-1.

На фигуре 9 показано, что 49 в присутствии R1881 деградирует AR в клетках LNCaP. Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты с 1 млн клеток/лунка. Клетки выдерживали в бессывороточных условиях в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре, собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АР. 49 (и другие SARD, описанные здесь) продемонстрировали селективную деградацию AR (то есть активность SARD) в диапазоне нM, то есть в концентрациях, сравнимых с их значениями IC₅₀ антагониста. Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность SARD по настоящему изобретению деградировать антиандрогенную резистентность, дающую рецепторы мутантного андрогена.

На фигуре 10 показано, что 49 разрушает AR в клетках RV22-1. Клетки 22RV-1 высевали в 6-луночный планшет при 1-1, 5 млн клеток/лунка в среде роста (RPMI + 10% FBS). На следующий день среду меняли и обрабатывали несущей средой или дозовым ответом 49. После ночной обработки (12-16 часов) клетки промывали в ледяном PBS и собирали путем разделения в 1 мл PBS. Клетки подвергали гранулированию, белок экстрагировали, количественно определяли с использованием анализа BCA, и равное количество белка фракционировали на SDS-PAGE. Белки переносили на нейлоновую мембрану и проводили вестерн-блоттинг с AR-антителом (N20 из SCBT) и актин-антителом. 49 (и другие SARD, описанные здесь) способно деградировать андрогенный рецептор полной длины (AR-FL) и обрезанный AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD по настоящему изобретению могут преодолевать AR-V7 зависимые раковые заболевания предстательной железы.

На фигуре 11 показано, что SARD связываются с N-концевой активационной функцией 1 AR (AR-AF1) в дополнение к C-терминальному лиганд-связывающему домену (LBD), который содержит AR-AF2. Фигура 11A: Есть два остатка триптофана и до 12 тирозиновых остатков. Это позволило нам изучить свойства сгибания этого домена с использованием внутренних устойчивых состояний флуоресцентных эмиссионных спектров. Возбуждение при 287 нм возбуждает остатки тирозина и триптофана. Максимум излучения (λmax) для триптофана чувствителен к воздействию растворителя. В присутствии природного осмолита TMAO (AF1 + TMAO) наблюдается характерный «синий сдвиг», согласующийся с остатками триптофана, которые менее подвержены воздействию растворителя, и потерей плеча (~ 307 нм, см. твердый черный след по сравнению с AF1 (один), который является вторым от вершины при 300 нм на левой панели и верхним следом при 300 нм на правой панели) для тирозина, поскольку в случае сложения полипептидов происходит увеличение передачи энергии триптофану. Напротив, в присутствии мочевины (происходит разворачивание) происходит «красное смещение», когда остатки триптофана становятся более растворимыми и появляется определенный пик для выделения тирозина. Чтобы проверить, взаимодействуют ли соединения (энобосарм (E) и 17) с AF-1 и/или изменяют сгибание этого домена, мы измеряли флуоресценцию стационарного состояния для каждого соединения только с AR-AF1 или наличием TMAO (3 M) или мочевины (4 или 6 М). Энобосарм использовался как отрицательный контроль (не должен взаимодействовать), в то время как TMAO служит в качестве положительного контроля (должен способствовать сгибанию). Мы использовали 1 мкМ AR-AF1 и 5 мкМ отдельных соединений и предварительно инкубировали в течение по меньшей мере 30 минут до измерения спектров излучения. Спектры излучения были скорректированы только для буфера или буфера с TMAO/мочевиной/соединениями по мере необходимости. Не было никакого драматического эффекта энобосарма (левая панель) на λmax для триптофана, а 17 (правая панель) уменьшает длину волны (т.е. «Синий сдвиг»), что указывает на то, что 17 связывается с AF-1 и энобосарм не связывается с AF-1. Также плечо отсутствует на кривой AF1 + TMAO + 17. Фигура 11B: Левая панель: зависящий от дозы сдвиг интенсивности флуоресценции (т.е. гашение) для 17 наблюдался при инкубировании с ARAF-1. Флуоресцентное плечо наблюдалось при 307 нм, что соответствует остаткам тирозина в AF-1, сдвинуто для 17. Общая флуоресценция также заметно изменяется для 17. Это указывает на то, что 17 взаимодействует с ARAF-1 (в дополнение к LBD, продемонстрированное в других экспериментах). Правая панель. Данные, показанные на левой панели, были отображены как разница в графике флуоресценции между обработанными образцами контрольного и 17 (флуоресценция в отсутствие соединения - флуоресценция в присутствии соединения), увеличение дозы зависело от присутствия 17, снова показывая, что 17 взаимодействует с ARAF-1. AF1 - функция активации-1, которая является доменом в NTDAR; TMAO - триметиламин-N-оксид; E - энобосарм, который является селективным модулятором андрогенного рецептора, который не связывает с NTD; 17 - селективный разрушитель андрогенного рецептора (SARD) по настоящему изобретению.

На фигуре 12 изображены исходные данные биоизоляции - интерферометрии (BLI) связывания AF1 с соединением 17 в концентрации 50 нМ. Первые 60 секунд являются базовыми (не начинаются с 0), а затем 300 секунд фазы ассоциации и диссоциации (~ 1650 - 1950 по оси Y). Загружаемые биосенсоры AF1 являются двумя верхними кривыми. Добавление 17 к загруженным слоям AF-1 вызывает более сильное смещение по сравнению с контрольными элементами, загруженными ERD14 и биоцитином (нижние две кривые) в качестве эталонных датчиков, предполагая, что 17 имеет прямое взаимодействие с AF-1 при концентрациях до 50 нМ.

Понятно, что для простоты и ясности иллюстрации элементы, показанные на графических материалах, необязательно должны быть вычерчены в масштабе. Например, размеры некоторых элементов могут быть преувеличены по сравнению с другими элементами для ясности. Кроме того, если считать целесообразным, ссылочные позиции могут быть повторены среди фигур, чтобы указать соответствующие или аналогичные элементы.

Подробное описание сущности изобретения

В нижеследующем подробном описании множество конкретных деталей изложены для обеспечения полного понимания изобретения. Однако специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике без этих конкретных деталей. В других случаях хорошо известные способы, процедуры и компоненты не были подробно описаны, чтобы не скрывать настоящее изобретение.

Андрогены действуют в клетках путем связывания с AR, членом суперсемейства стероидных рецепторов транскрипционных факторов. Поскольку рост и содержание рака предстательной железы (РСа) в значительной степени контролируется циркулирующими андрогенами, лечение РСа в значительной степени зависит от способов лечения, которые нацелены на AR. Лечение антагонистами AR, такими как энзалутамид, флутамид, бикалютамид или гидроксифлутамид, для нарушения активации рецептора, успешно использовалось в прошлом для снижения роста РСа. Все имеющиеся в настоящее время антагонисты AR конкурентно связаны с AR и привлекают корепрессоры, такие как NCoR и SMRT, чтобы подавить транскрипцию целевых генов. Однако измененная внутриклеточная сигнализация, AR-мутации и повышенная экспрессия коактиваторов приводят к функциональному нарушению антагонистов или даже к трансформации антагонистов в агонисты. Исследования показали, что мутация W741 и T877 внутри AR превращает бикалютамид и гидроксифлутамид, соответственно, в агонисты. Аналогичным образом, увеличенные внутриклеточные цитокины привлекают коактиваторы вместо корепрессоров для AR-реагирующих промоторов, впоследствии превращая бикалютамид в агонист.

Несмотря на первоначальный ответ на терапию лишения андрогенов (ADT), прогрессирование заболевания PCa неизбежно, и рак возникает как кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). Первичной причиной повторного появления кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) является повторная активация рецептора андрогенов (AR) с помощью альтернативных механизмов, таких как:

интракриновый синтез андрогенов;

экспрессия вариантов AR-сплайсинга (AR-SV), которые не имеют лиганд- связывающего домена (LBD);

мутации AR-LBD, способные противостоять антагонистам;

гиперсенсибилизация AR до низких уровней андрогенов, например, из-за амплификации гена AR или мутации AR;

амплификация гена AR в опухоли; и

сверхэкспрессия коактиваторов.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые ингибируют рост клеток рака предстательной железы (РСа) и опухолей, которые зависят от полной длины AR (AR-FL), включая патогенную и резистентно-сопоставимую мутацию и/или дикого типа и/или варианты AR-сплайсинга (AR-SV) для пролиферации.

В соответствии с настоящим изобретением соединение «селективных разрушителей андрогенных рецепторов» (SARD) представляет собой антагонист андрогенового рецептора, который способен ингибировать рост клеток РСа и опухолей, которые зависят от полной длины AR (AR-FL) и/или вариантов AR-сплайсинга (AR-SV) для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD не связывается с лигандсвязывающим доменом (LBD). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается с N-терминальным доменом (NTD) AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается с альтернативным доменом связывания и деградации (BDD) AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается как с лигандсвязывающим доменом AR (LBD), так и с альтернативным доменом связывания и деградации (BDD). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD связывается как с N-терминальным доменом (NTD), так и с лигандсвязывающим доменом (LBD) AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD способно ингибировать рост, обусловленный N-концевым доменом (NTD)-зависимым конститутивно активным AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует AR посредством связывания с доменом, который отличается от ARLBD. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD является сильным (то есть сильнодействующим и высокоэффективным) селективным антагонистом андрогенного рецептора, который противодействует AR сильнее, чем другие известные антагонисты AR (например, энзалутамид, флутамид, бикалютамид и абиратор). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD представляет собой антагонист селективного андрогенного рецептора, который нацеливается на AR-SV, которые не могут ингибироваться обычными антагонистами. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD демонстрирует деградационную активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно демонстрирует деградационную активность AR-полной длины (AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD проявляет ингибирующую активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV) (то есть является антагонистом AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно проявляет ингибирующую активность AR-полной длины (AR-FL) (то есть является антагонистом AR-FL). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD обладает двойной деградацией AR-SV и ингибирующими функциями AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно обладает двойной деградацией AR-FL и ингибиторными функциями AR-FL. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD представляет собой антагонист селективного андрогенного рецептора, который нацелен на AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно нацелено на AR-FL. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует конститутивную активацию AR-SV. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD дополнительно ингибирует конститутивную активацию AR-FL. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD представляет собой антагонист селективного андрогенного рецептора, который разрушает AR-полной длины (AR-FL) и варианты AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения соединение SARD разрушает AR посредством связывания с доменом, который отличается от ARLBD. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD обладает двойной деградацией и ингибиторными функциями AR-SV, которые отличаются от любых доступных CRPC терапий. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует повторную активацию АR альтернативными механизмами, такими как: интракриновый синтез андрогенов, экспрессия вариантов AR-сплайсинга (AR-SV), которые не обладают мутациями лиганд связывающего домена (LBD) и AR-LBD с потенциальным противодействием антагонистам. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD ингибирует повторно активированные андрогенные рецепторы, присутствующие в патогенно измененных клеточных средах.

Неограничивающими примерами вариантов AR-сплайсинга (AR-SV) являются: AR-V7 и ARv567es (a. k. a. AR-V12). Неограничивающими примерами AR-мутаций, обеспечивающих антиандрогенную резистентность являются: W741L мутация и T877A мутация. AR-V7 представляет собой вариант AR-сплайсинга, в котором отсутствует LBD. Он является конститутивно активным и, как было продемонстрировано, отвечает за агрессивный РСа и устойчивость к эндокринной терапии.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые связываются с АR через альтернативный домен связывания и деградации (BDD). В другом варианте реализации изобретения SARD далее связывает AR-лиганд- связывающего домена(LBD).

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые проявляют ингибирующую активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV) (то есть является антагонистом AR-SV). В другом варианте реализации изобретения новые соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), дополнительно проявляют ингибирующую активность AR-полной длины (AR-FL) (то есть антагонист AR-FL).

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые проявляют деградирующую активность варианта AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения новые соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), дополнительно проявляют деградирующую активность AR-полной длины (AR-FL).

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые обладают двойной деградацией AR-SV и ингибирующими функциями AR-SV. В другом варианте реализации изобретения SARD дополнительно обладают функциями двойной деградации AR-FL и ингибирования AR-FL. В другом варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), которые обладают двойной деградацией AR-SV и AR-FL, а также ингибирующими функциями AR-SV и AR-FL.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), для использования при лечении CRPC, которые не могут быть излечимы каким-либо другим антагонистом.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к новым соединениям селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), для использования при лечении CRPC, путем снижения AR-SV.

В одном варианте реализации изобретения новые соединения SARD в соответствии с настоящим изобретением поддерживают их антагонистическую активность в AR-мутантах, которые обычно превращают антагонисты AR в агонисты. В другом варианте реализации изобретения соединения SARD сохраняют свою антагонистическую активность с AR-мутантами W741 и T877. В другом варианте реализации изобретения соединения SARD вызывают антагонистическую активность в измененной клеточной среде, в которой LBD-целевые агенты не эффективны. В другом варианте реализации изобретения соединения SARD вызывают антагонистическую активность в измененной клеточной среде, в которой активность, зависящая от NTD-активности, является конститутивно активной.

Соединения селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD)

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов(SARD), представленному структурой формулы I:

I

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил или C₃-C₇-циклоалкил;

Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ каждый независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арилалкила, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

где по меньшей мере два из Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ не представляют собой водород; или

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C5-C8 карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q1, Q4 и Q5 представляют собой, как определено выше; а также

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов(SARD), представленному структурой формулы II:

II

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

R₁представляет собой CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃, или CF₂CF₃;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C₃-C₇-циклоалкил;

Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арилалкил, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

где по меньшей мере два из Q₁, Q₂ и Q₃ не представляют собой водород; или

Q₁ и Q₂соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₃ представляет собой, как определено выше; или

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q1 представляет собой, как определено выше; а также

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы III

III

где

Z представляет собой NO₂ или CN;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, или CN;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил, -SO₂-арил, -SO₂-фенил, -CO-арил, арилалкил, бензил, арил, или C₃-C₇-циклоалкил

Q₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный арилалкил, CN или NO₂;

Q₂ представляет собой водород, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или

незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный арилалкил;

Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный арилалкил;

где по меньшей мере один из Q₂ и Q₃ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный арилалкил; или

Q₂ и Q₃соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁ представляет собой, как определено выше.

В другом варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы III:

III

где

Z представляет собой NO₂ или CN;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, или CN;

или

Q₁ и Q₂ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₃ представляет собой, как определено выше;

или

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁ представляет собой, как определено выше; а также

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы IV:

IV

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

или

Q₁ и Q₂ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы V:

V

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

R₁ представляет собой CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃, или CF₂CF₃; и

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы VI:

VI

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

или

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективных разрушителей андрогенных рецепторов (SARD), представленному структурой формулы VII:

VII

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

В одном варианте реализации изобретения Q₁ соединения формул I-VII представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой Br. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой I. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой NO₂. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой H. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой арил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой арилалкил. В другом варианте реализации изобретения арилалкил представляет собой бензил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой 4-фторфенил.

В одном варианте реализации изобретения Q₁ соединения формулы III представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой арил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой арилалкил. В другом варианте реализации изобретения арилалкил представляет собой бензил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой 4-фторфенил.

В одном варианте реализации изобретения Q₁ соединения формул VI или VII представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой Br. В другом варианте реализации изобретения Q₁ является I. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой NO₂. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой CN.

В одном варианте реализации изобретения Q₂ соединения формул I-IV и VI представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Q₂ представляет собой H. В другом варианте реализации изобретения Q₂ представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения Q₂ представляет собой арил. В другом варианте реализации изобретения Q₂ представляет собой арилалкил. В другом варианте реализации изобретения арилалкил представляет собой бензил. В другом варианте реализации изобретения Q₂ представляет собой 4-фторфенил.

В одном варианте реализации изобретения Q₃ соединения формул I-III представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Q₃ представляет собой H. В другом варианте реализации изобретения Q₃ представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения Q₃ представляет собой арил. В другом варианте реализации изобретения Q₃ представляет собой арилалкил. В другом варианте реализации изобретения арилалкил представляет собой бензил. В другом варианте реализации изобретения Q₃ представляет собой 4-фторфенил.

В одном варианте реализации изобретения Q₁ и Q₂ соединения формул I-IV и VI соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца. В другом варианте реализации изобретения C₅-C8-карбоциклическое кольцо представляет собой бензол. В другом варианте карбоциклическое кольцо С₅-С₈ представляет собой замещенный бензол, где замещение представляет собой одну или несколько групп, выбранных из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, тио или тиоалкила. В другом варианте реализации изобретения Q₁ и Q₂ представляют собой -(CH)₄-. В другом варианте реализации изобретения C₅-C₈ гетероциклическое кольцо представляет собой пиперидин, пиридин, фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, пиразин, пиперазин или пиримидин.

В одном варианте реализации изобретения Q₂ и Q₃ соединения формул I-III соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца. В другом варианте реализации изобретения C₅-C₈-карбоциклическое кольцо представляет собой бензол. В другом варианте карбоциклическое кольцо С₅-С₈ представляет собой замещенный бензол, где замещение представляет собой одну или несколько групп, выбранных из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, тио или тиоалкила. В другом варианте реализации изобретения Q₂ и Q₃ представляют собой -(CH)₄-. В другом варианте реализации изобретения C₅-C₈гетероциклическое кольцо представляет собой пиперидин, пиридин, фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, пиразин, пиперазин или пиримидин.

В одном варианте реализации изобретения Q₁ соединения формул I-III представляет собой CN, Q₂ представляет собой фенил и Q₃ представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой CN, Q₂ представляет собой водород и Q₃ представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения Q₁ представляет собой CN, а Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием бензольного кольца (то есть представляют собой -(CH)₄-).

В одном варианте реализации изобретения R₂ соединения формул I-III представляет собой алкил. В другом варианте R₂ представляет собой метил. В другом варианте R₂ представляет собой этил. В другом варианте реализации изобретения R₂ представляет собой пропил. В другом варианте реализации изобретения R₂ представляет собой изопропил. В другом варианте реализации изобретения R₂ представляет собой пентил. В другом варианте R₂ представляет собой гексил. В другом варианте R₂ представляет собой C₃-C₇-циклоалкил. В другом варианте реализации изобретения R₂ представляет собой циклобутил. В другом варианте реализации изобретения R₂ представляет собой бензил. В другом варианте реализации изобретения R₂ представляет собой метилциклогексил. В другом варианте R₂ представляет собой CO-фенил. В другом варианте R₂ представляет собой SO₂-фенил. В другом варианте R₂ представляет собой SO₂-фенил-OCH₃. В другом варианте R₂ представляет собой SO₂-фенил-F.

В одном варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VII представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой NO₂. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой COOH. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой COR. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой NHCOR. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой CONHR.

В одном варианте реализации изобретения Y соединения формул I-VII представляет собой CF₃. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой I. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой Br. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой CN. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой C(R)₃. В другом варианте реализации изобретения Y представляет собой Sn(R)₃.

В одном варианте реализации изобретения Z соединения формул I-VII представляет собой CN и Y представляет CF₃. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой NO₂ и Y представляет собой CF₃. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой NO₂ и Y представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения Z представляет собой CN и Y представляет собой галоген.

В одном варианте реализации изобретения R₁ соединения формул I-II и IV-VII представляет собой CH₃. В другом варианте реализации изобретения R₁ представляет собой CF₃.

В одном варианте реализации изобретения Т соединения формул I-II и IV-VII представляет собой ОН. В другом варианте реализации изобретения T представляет собой OCH₃.

В одном варианте реализации изобретения R соединения формулы I-II и IV-VII представляет собой алкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой галогеналкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой дигалоалкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой тригалоалкил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CH₂F. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CHF₂. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CF₃. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой CF₂CF₃. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой арил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой фенил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой Cl. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой Br. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой I. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой алкенил. В другом варианте реализации изобретения R представляет собой гидроксил (OH).

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к соединению селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SADR), любому выбранному из следующих структур:


13	14

15	16

17	17a

18

19	20
	или
21	49

50.

Термин «карбоциклическое кольцо» означает либо насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, состоящее исключительно из атомов углерода.

Термин «гетероциклическая группа» относится в одном варианте реализации изобретения к кольцевой структуре, содержащей помимо атомов углерода, атомы серы, кислорода, азота или любую их комбинацию в качестве части кольца. В другом варианте реализации изобретения гетероцикл представляет собой 3-12-членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероцикл представляет собой 6-членное кольцо. В другом варианте гетероцикл представляет собой 5-7-членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероцикл представляет собой 4-8-членное кольцо. В другом варианте гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, алкокси, карбонилом, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, циано, нитро, CO₂H, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксилом, тио и/или тиоалкилом. В другом варианте гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с другим насыщенным или ненасыщенным циклоалкилом или гетероциклическим 3-8-членным кольцом. В другом варианте реализации изобретения гетероциклическое кольцо представляет собой насыщенное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероциклическое кольцо представляет собой ненасыщенное кольцо. В другом варианте реализации изобретения гетероцикл представляет собой пиперидин. В другом варианте реализации изобретения гетероцикл представляет собой пиридин. В другом варианте реализации изобретения гетероцикл представляет собой пиперидин, пиридин, фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, пиразин, пиперазин или пиримидин.

Термин «циклоалкил» относится к неароматическому, моноциклическому или полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода и водорода. Циклоалкильная группа может иметь одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в кольце до тех пор, пока кольцо не становится ароматическим в их присутствии. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, (C₃-C₇) циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ициклогептил, и насыщенные циклические и бициклические терпены, и (C₃-C₇) циклоалкенильные группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, и циклогептенил, и ненасыщенные циклические и бициклические терпены. Циклоалкил группа может быть незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой моноциклическое кольцо или бициклическое кольцо.

Неограничивающими примерами для «C₅-C₈ карбоциклических или гетероциклических колец» являются карбоциклические кольца, такие как циклопентановое, циклопентеновое, циклогексановое, бензольное и циклогексеновое кольца, и гетероциклические кольца, такие как пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидропиррол, тетрагидропиррол, пиразин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиримидин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидон, пиразол, дигидропиразол, тетрагидропиразол, пиперидин, пиперазин, пиридин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, морфолин, тиоморфолин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, тиазол, имидазол, изоксазол и тому подобное.

В одном варианте реализации изобретения термин «алкил» относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая линейные, разветвленные и циклические алкильные группы. В одном варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом варианте алкильная группа содержит 1-4 атома углерода. В другом варианте реализации изобретения циклическая алкильная группа имеет 3-8 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения циклическая алкильная группа имеет 3-12 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения разветвленный алкил представляет собой алкил, замещенный алкильными боковыми цепями от 1 до 5 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения разветвленный алкил представляет собой алкил, замещенный галоалкилом с боковыми цепями от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, алкоксикарбонилом, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксилом, тио и/или тиоалкилом.

«Арилалкильная» группа относится к алкилу, связанному с арилом, где алкил и арил являются такими, как определено выше. Примером арилалкильной группы является бензильная группа.

В другом варианте реализации изобретения «алкенильная» группа относится к ненасыщенному углеводороду, включая линейные, разветвленные и циклические группы, имеющие одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.д. В другом варианте алкенильная группа имеет 2-12 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения алкенильная группа имеет 2-6 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретения алкенильная группа имеет 2-4 атома углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т.д. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной галогеном, гидрокси, алкоксикарбонилом, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксилом, тио и/или тиоалкил.

«Арильная» группа относится к ароматической группе, имеющей по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси или тио или тиоалкил. Неограничивающими примерами арильных колец являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и тому подобное. В одном варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 4-12-членное кольцо (кольца). В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 6-членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте реализации изобретения арильная группа представляет собой 2-4 конденсированную кольцевую систему.

«Альдегидная» группа в одном варианте относится к алкилу или алкенилу, замещенному формильной группой, где алкил или алкенил являются такими, как определено выше. В другом варианте реализации изобретения альдегидная группа представляет собой арил или фенильную группу, замещенную формильной группой, где арил является таким, как определено выше. Примерами альдегидов являются: формил, ацеталь, пропаналь, бутанал, пентанал, бензальдегид. В другом варианте альдегидная группа представляет собой формильную группу.

«Галоалкильная» группа в другом варианте относится к алкильной группе, как определено выше, которая замещена одним или более атомами галогена, например, F, Cl, Br или I.

«Гидроксильная» группа относится к, в другом варианте реализации изобретения, ОН-группе. Специалисту в данной области понятно, что, когда R₁, R₂ или R₃ в соединениях по настоящему изобретению являются OR, тогда R не является OH.

В одном варианте реализации изобретения термин «галоген» или «гало» относится к галогену, такому как F, Cl, Br или I.

В другом варианте реализации изобретения фраза «фенол» относится к спиртовому (OH) производному бензола.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в данном документе и/или его производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, пролекарства, полиморфа, кристалла или их комбинации.

В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют «фармацевтически приемлемые соли» соединений, которые могут быть получены путем взаимодействия соединения по настоящему изобретению с кислотой или основанием.

Способами по настоящему изобретению могут быть получены подходящие фармацевтически приемлемые соли аминов соединений из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном варианте реализации изобретения примерами неорганических солей аминов являются бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, гемисульфаты, гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), иодаты, иодиды, изотионаты, нитраты, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, сульфокислоты (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты.

В одном варианте реализации изобретения примеры органических солей аминов могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются ацетаты, аргинины, аспартаты, аскорбаты, адипаты, антранилаты, альгениты, алканкарбоксилаты, замещенные алканкарбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, карбоксилаты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камсилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфонаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантаты, этансульфонаты, эдетаты, эдисилаты, эстролаты, эсилаты, фумараты, формиаты, фториды, галактуронаты, глюконаты, глутаматы, гликоляты, глюкораты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, глюэптаты, гликолилларсанилаты, глутараны, глутаматы, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеат гидроксибензоаты, гидроксинафтоаты, гидрофтороататы, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метиленбис(бета-оксинафтоат), малонаты, манделаты, мезилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, малеаты монокалия, мукаты, монокарбоксилаты, нитраты, нафталинсульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, пектины, фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактураны, пируваты, кватерниты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофиллинацетаты, п-толуолсульфонаты (тозилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалоацетаты, триэтиодиды, трикарбоксилаты, ундеканоаты и валериаты.

В одном варианте реализации изобретения примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов могут быть выбраны из аммония, щелочных металлов, включая литий, натрий, калий, цезий; щелочноземельные металлы включают кальций, магний, алюминий; цинк, барий, холины, четвертичные аммонии.

В другом варианте реализации изобретения примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов могут быть выбраны из аргинина, органических аминов, чтобы включать алифатические органические амины, алициклические органические амины, ароматические органические амины, бензатины, трет-бутиламины, бенатамины (N-бензилфенетиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины, этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, меламины, N-метил-D-глюкамины, N, N'-дибензилэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколи, пиперазины, прокаин, трис(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины, трометамины и мочевины.

В одном варианте реализации изобретения соли могут быть образованы обычными способами, такими как взаимодействие свободной основной или свободной кислотной форм продукта с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которых соль нерастворим или в растворителе, таком как вода, который удаляют in vacuo или путем сушки вымораживанием или путем обмена ионов существующей соли для другого иона или подходящей ионообменной смолы.

В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют фармацевтически приемлемую соль соединений по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют фармацевтически приемлемую соль соединений формул I-VII. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют соль амина соединений формул I-VII по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют соль фенола соединений формул I-VII по настоящему изобретению.

В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют свободное основание, свободную кислоту, незаряженные или некомплексованные соединения формул I-VII и/или его изомера, фармацевтического продукта, гидрата, полиморфа или их комбинации.

В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют изомер соединения формул I-VII. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют фармацевтический продукт соединения формул I-VII. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют гидрат соединения формул I-VII. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют полиморф соединения формулы I-VII. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют метаболит соединения формул I-VII. В другом варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению используют композицию, содержащую соединение формул I-VII, как описано здесь, или, в другом варианте осуществления, комбинацию изомера, метаболита, фармацевтического продукта, гидрата, полиморфа соединения формулы I-VII.

В одном варианте реализации изобретения термин «изомер» включает, но не ограничивается ими, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и тому подобное.

В одном варианте реализации изобретения термин «изомер» предназначен для охвата оптических изомеров соединения SARD. Специалистам в данной области техники будет понятно, что SARD по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, SARD, используемые в способах по настоящему изобретению, могут существовать и быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Некоторые соединения также могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стероироизомерную форму или их смеси, которые образуют свойства, полезные для лечения связанных с андрогеном состояний, описанных здесь. В одном варианте реализации изобретения SARD представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом варианте реализации изобретения SARD представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом варианте реализации изобретения SARD представляют собой смесь изомеров (R) и (S). В другом варианте реализации изобретения SARD представляют собой рацемическую смесь, содержащую равное количество (R) и (S) -изомеров. В технике хорошо известно, как получать оптически активные формы (например, путем разрешения рацемической формы методами перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы).

В другом варианте реализации изобретения настоящее изобретение дополнительно включает гидраты соединений. Изобретение также включает использование N-оксидов аминозаместителей соединений, описанных здесь.

В одном варианте реализации изобретения термин «гидрат» относится к полугидрату, моногидрату, дигидрату, тригидрату или другим, как известно в данной области.

Данное изобретение предусматривает в других вариантах осуществления использование метаболитов соединений, описанных в данном документе. В одном варианте реализации изобретения «метаболит» означает любое вещество, полученное из другого вещества путем метаболизма или метаболического процесса.

Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены любыми способами, известными в данной области, включая, среди прочего, те, которые описаны в заявке на патент США с серийным № 11/505, 363, в заявке на патент США с серийным № 11/505, 499 и заявке на патент США с серийным № 11/394, 181; и в заявке на патент США с серийным № 10 / 462, 837, полностью включенной в настоящее документ в полном объеме посредством ссылки.

В другом примере соединения 13-21, 17а, 49 или 50 получают в соответствии с Примером 1А и Примером 1В.

Биологическая активность селективных деградирующих рецепторов андрогенов

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы I:

I

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арилалкила, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁, Q₄ и Q₅представляют собой, как определено выше; и

В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любая их комбинация. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от AR-FL и/или AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел андрогенную терапию лишения (ADT). В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенового рецептора. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению энзалутамидом, флутамидом, бикалютамидом, абиратероном, ARN-509, AZD-3514, галетероном, ASC-J9, флутамидом, гидроксифлутамидом, нилутамидом, ацетатом ципротерона, кетоконазолом, спиронолактоном или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения введение соединения субъекту снижает уровни AR, AR-полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной резистентно-ассоциирующих мутаций AR-LBD, варианта AR-сплайсинга (AR-SV), ген-амплифицированного АR или любой их комбинаций у указанного субъекта.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы II:

II

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арилалкил, C(R)₃, N(R)₂, NHCOCH₃, NHCOCF₃, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH₃, NHCSCF₃, NHCSR, NHSO₂CH₃, NHSO₂R, OR, COR, OCOR, OSO₂R, SO₂R, SR, NCS, SCN, NCO, или OCN;

Q₁ и Q₂ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₃ представляет собой, как определено выше; или

Q₂ и Q₃соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈-карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁ представляет собой, как определено выше; а также

В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любая их комбинация. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы зависит от AR-FL и/или AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению энзалутамидом, флутамидом, бикалютамидом, абиратероном, ARN-509, AZD-3514, галетероном, ASC-J9, флутамидом, гидроксифлутамидом, нилутамидом, ацетатом ципротерона, кетоконазолом, спиронолактоном или любой их комбинацией. В другом варианте реализации изобретения введение соединения субъекту снижает уровни AR, AR-полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной резистентно-ассоциирующими мутациями AR-LBD, варианта AR-сплайсинга (AR-SV), ген-амплифицированный АR или любой их комбинации указанному субъекта.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы III:

III

где

Z представляет собой NO₂ или CN;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, или CN;

Q₂ представляет собой водород, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный арилалкил;

где по меньшей мере один из Q₂ и Q₃ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный арилалкил; или

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁ представляет собой, как определено выше.

III

где

Z представляет собой NO₂ или CN;

Y представляет собой CF₃, F, I, Br, Cl, или CN;

Q₁, Q₂ и Q₃ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного арилалкила, F, Cl, Br, I, CF₃, CN, NO₂, замещенного или незамещенного циклоалкила или замещенного или незамещенного гетероциклоалкил;

где по меньшей мере один из Q1, Q2 и Q3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил или замещенный или незамещенный фенил;

или

Q₂ и Q₃соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₅-C₈ карбоциклического или гетероциклического кольца, а Q₁ представляет собой, как определено выше; и

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы IV:

IV

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

или

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы V:

V

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы VI:

VI

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

или

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, представленной соединением формулы VII:

VII

где

T представляет собой OH, OR, -NHCOCH₃, или NHCOR;

Z представляет собой NO₂, CN, COOH, COR, NHCOR или CONHR;

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости мужского субъекта, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, выбранной из следующих структур:


13	14

15	16

17	17a

18

19	20
или,	или
21	49

50

В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего прогрессирующим раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC). В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения направлены на лечение, подавление, уменьшение частоты возникновения заболевания, снижение тяжести, ингибирование, обеспечение паллиативной помощи или увеличение выживаемости субъекта, страдающего неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет высокий или повышенный уровень антигена предстательной железы (PSA).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака предстательной железы (РСа) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VII или любым из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования развития прогрессирующего рака предстательной железы и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего прогрессирующим раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VII или любым из соединений 13-21, 49, 50 и 17a.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования метастатического рака предстательной железы и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего метастатическим раком предстательной железы, включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I-VII или любым из соединений 13-21, 49, 50 и 17a.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC), включая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено соединением формул I -VII или любым из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения соединения SARD, как описано в данном документе, и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчины с кастрационно-резистентным раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации.

Используемые в данном документе термины «увеличение» и «продление» могут использоваться взаимозаменяемо, имея все одинаковые значения и качества, причем эти термины могут в одном варианте осуществления относиться к удлинению времени. В другом варианте реализации изобретения как используется здесь, термины «увеличение», «увеличивающий», «увеличенный», могут использоваться взаимозаменяемо и ссылаться на объект, который становится все более значительным (как в размере, количестве, числе или интенсивности), где, например, объект представляет собой половой гормон-связывающий глобулин (SHBG) или специфический антиген предстательной железы (PSA).

В одном варианте реализации изобретения, описанные в данном документе соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для увеличения выживаемости без метастазов (MFS) у субъекта, страдающего неметастатическим раком предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения неметастатический рак предстательной железы представляет собой неметастатический прогрессирующий рак предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения неметастатический рак предстательной железы представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.

В одном варианте реализации изобретения соединения SARD, как описано в данном документе, и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для обеспечения двойного действия, например, лечения рака предстательной железы и предотвращения метастазов. В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения рак предстательной железы, подвергающийся лечению, представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.

Мужчины с прогрессирующим раком предстательной железы, которые подвержены высокому риску прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), В одном варианте реализации изобретения, мужчины с ADT с общей концентрацией тестостерона в сыворотке более 20 нг/дл или в другом варианте реализации изобретения, мужчины с прогрессирующим раком предстательной железы, которые во время начала ADT имели либо (1) подтвержденный патерн Глисона 4 или 5 стадии рака предстательной железы, (2) метастатический рак предстательной железы, (3) время удвоения PSA<3 месяцев, (4) PSA≥20 нг/мл, или (5) рецидив PSA в течение<3 лет после окончательной местной терапии (радикальная простатэктомия или лучевая терапия).

Мужчины с высокорисковым неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (высокорисковый nmCRPC) могут включать тех, у которых быстрое время удвоения PSA, имеющих ожидаемую выживаемость без прогрессирования примерно 18 месяцев или меньше (MillerK, MoulJW, GleaveM, et al. 2013. Phase III, randomized, placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan (ZD4054) in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer. ProstateCancProstDis. Feb; 16:187-192). Это относительно быстрое прогрессирование их заболевания подчеркивает важность новых способов лечения этих лиц. В одном варианте реализации изобретения уровни PSA выше 8 нг/мл у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В одном варианте реализации изобретения время удвоения PSA составляет менее 8 месяцев у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения время удвоения PSA составляет менее 10 месяцев у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В одном варианте реализации изобретения общий уровень тестостерона в сыворотке выше 20 нг/мл у субъекта, страдающего от высокорискового nmCRPC. В одном варианте реализации изобретения уровни свободного тестостерона в сыворотке больше, чем те, которые наблюдаются у охриддэктомированного субъекта мужского пола, страдающего от высокорискового nmCRPC.

В одном варианте реализации изобретения описанные здесь соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы в комбинации с агонистом или антагонистом LHRH для увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости пациента, страдающего раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект хирургически кастрирован. В другом варианте реализации изобретения субъект химически кастрирован.

В одном варианте реализации изобретения описанные в данном документе соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы в комбинации с лекарственными средствами рецептора антипрограммируемой смерти 1 (anti-PD-1) (например, AMP-224, ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, AMP-554 и подобное) для увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости пациента, страдающего раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект хирургически кастрирован. В другом варианте реализации изобретения субъект химически кастрирован.

В одном варианте реализации изобретения описанные здесь соединения и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы в комбинации с анти-PD-L1-лекарственными средствами (например, BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C и т.п.) для увеличения выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости субъекта, страдающего раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект хирургически кастрирован. В другом варианте реализации изобретения субъект химически кастрирован.

В некоторых вариантах реализации изобретения лечение рака предстательной железы, прогрессирующего рака предстательной железы, CRPC, mCRPC и/или nmCRPC может привести к клинически значимому улучшению симптомов, функций и/или выживаемости, связанных с раком предстательной железы. Клинически значимые улучшения включают, но не ограничиваются ими, увеличение выживаемости без прогрессирования рака (rPFS), если рак является метастатическим, и увеличение выживаемости без метастазов (MFS), если рак является неметастатическим.

В одном варианте реализации изобретения соединения, как описано в данном документе, и/или композиции, содержащие их, могут быть использованы для увеличения выживаемости мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации.

В одном варианте реализации изобретения уровни специфического антигена предстательной железы (PSA), которые считаются нормальными, зависят от возраста. В одном варианте реализации изобретения уровни специфического антигена предстательной железы (PSA), которые считаются нормальными, зависят размера предстательной железы самца. В одном варианте реализации изобретения уровни PSA в диапазоне от 2, 5 до 10 нг/мл считаются «граничными». В другом варианте реализации изобретения уровни PSA выше 10 нг/мл считаются «высокими».

В одном варианте реализации изобретения скорость изменения или «скорость роста содержания PSA» высока. В одном варианте реализации изобретения скорость изменения или «скорость роста содержания PSA», превышающая 0, 75/год, считается высокой.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ снижения уровней специфического антигена предстательной железы (PSA) в сыворотке у субъекта-мужчины, страдающего раком предстательной железы, прогрессирующем раком предстательной железы, метастатическим раком предстательной железы или кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC), включающим введение терапевтически эффективного количества соединения SARD или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации, указанное соединение представлено структурой формулы I-VII или любым из соединений 13-21, 49, 50 и 17a.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на лечение субъекта с высоким или повышенным уровнями PSA, включающим введение соединения SARD по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на лечение субъекта с высоким или повышенным уровнем PSA, несмотря на постоянный ADT или историю ADT, хирургическую кастрацию или, несмотря на лечение антиандрогенами и/или агонистом LHRH. В другом варианте реализации изобретения для лечения используют соединения формулы I-VII или любым из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включающим введение терапевтически эффективного количество соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 13. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 14. В другом варианте реализации изобретения это соединение представляет собой соединение 15. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 16. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 17. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 17а. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 18. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 19. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 20. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 21. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 49. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение 50.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ вторичной гормональной терапии, который снижает уровень PSA в сыворотке у субъекта-мужчины, страдающего от кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения кастрация представляет собой хирургическую кастрацию. В другом варианте реализации изобретения, с учетом способов, описанных выше, рак предстательной железы зависит от AR-FL и/или AR-SV для пролиферации. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению антагонистом андрогенного рецептора. В другом варианте реализации изобретения рак устойчив к лечению энзалутамидом, флутамидом, бикалютамидом, абиратероном, ARN-509, AZD-3514, галетероном, ASC-J9, флутамидом, гидроксифлутамидом, нилутамидом, ацетатом ципротерона, кетоконазолом, спиронолактоном или любой их комбинацией. В другом варианте реализации изобретения введение соединений формул I-VII уменьшает уровни AR, AR полной длины (AR-FL), AR-FL с антиандрогенной устойчивостью, ассоциируя AR-LBD-мутации, вариант AR-сплайсинга (AR-SV), амплифицированный ген AR или любую их комбинацию субъекту. В другом варианте реализации изобретения кастрация представляет собой хирургическую кастрацию. В другом варианте реализации изобретения кастрация представляет собой химическую кастрацию. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно увеличивает выживаемость без рентгенографической прогрессии (rPFS) у субъекта, страдающего метастатическим раком. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно увеличивает выживаемость без метастазов (MFS) у субъекта, страдающего неметастатическим раком. В одном варианте реализации изобретения способ может быть использован для обеспечения двойного действия, например, лечения рака предстательной железы и предотвращения метастазов. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект дополнительно получает агонист или антагонист LHRH. В другом варианте реализации изобретения агонист LHRH представляет собой ацетат лейпролида. В другом варианте реализации изобретения субъект подвергся орхидэктомии. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет высокий или повышенный уровень специфического антигена простаты (PSA). В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с раком предстательной железы на ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с раком предстательной железы на ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации субъект представляет собой пациента с прогрессирующим раком предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с прогрессирующим раком предстательной железы на ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой пациента с прогрессирующим раком предстательной железы на ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой CRPC пациента. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой CRPC пациента на ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой CRPC пациента на ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации субъект представляет собой пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения реализации субъект представляет собой mCRPC пациента, поддерживаемый ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой mCRPC пациента, поддерживаемый ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации изобретения реализации субъект представляет собой пациента с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (nmCRPC). В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой nmCRPC пациента, поддерживаемый ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой nmCRPC пациента, поддерживаемый ADT с уровнями кастрации всего Т. В другом варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно лечит, подавляет, уменьшает частоту возникновения заболеваемость, уменьшает тяжесть или ингибирует прогрессирующий рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно обеспечивает паллиативное лечение прогрессирующего рака предстательной железы.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ снижения уровней AR, AR полной длины, AR-FL с антиандрогенной устойчивостью, ассоциирующими AR-LBD мутации и/или вариантов AR-сплайсинг у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD в соответствии с настоящим изобретением или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет деградации указанных AR, AR-полной длины (AR-FL) и/или вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет ингибирования указанных AR, AR-полной длины (AR-FL) и/или вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет двойной деградации AR-SV/AR-FL и ингибирующих функций AR-SV/AR-FL.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ снижения уровней вариантов AR-сплайсинга у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения SARD в соответствии с настоящим изобретением или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрат или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно уменьшает уровни AR-полной длины (AR-FL) у субъекта. В другом варианте реализации изобретения уменьшение достигается за счет деградации указанных вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения уменьшение дополнительно достигается за счет деградации упомянутого AR-FL. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет ингибирования указанных вариантов AR-сплайсинга (AR-SV). В другом варианте реализации изобретения снижение дополнительно достигается за счет ингибирования указанного AR-FL. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет двойной деградации AR-SV и ингибирующих функций AR-SV. В другом варианте реализации изобретения снижение достигается за счет двойной деградации AR-FL и ингибирующих функций AR-FL.

В одном варианте реализации изобретения «субъект, страдающий кастрационно-резистентным раком предстательной железы» относится к субъекту, который ранее лечился терапией андрогенной депривации (ADT), откликнулся на ADT и в настоящее время имеет уровень PSA в плазме >2 нг/мл или >2 нг/мл и что на около 25% больше, чем самый низкий уровень, достигнутый на ADT. В другом варианте реализации изобретения термин относится к субъекту, у которого, несмотря на поддержание терапии андрогенной депривации, диагностировано прогрессирование PSA в сыворотке. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет уровень кастрации общего тестостерона в сыворотке (<50 нг/дл). В другом варианте реализации изобретения субъект имеет уровень кастрации общего тестостерона в сыворотке (<20 нг/дл). В другом варианте реализации изобретения субъект имеет повышенный уровень PSA в сыворотке на двух последовательных оценках, по меньшей мере, в течение 2 недель. В другом варианте реализации изобретения субъект был эффективно вылечен с помощью ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект имеет историю ответа PSA в сыворотке после начала ADT. В другом варианте реализации изобретения субъект лечился ADT и имел исходный ответ PSA в сыворотке, но теперь имеет уровень PSA в сыворотке> 2 нг/мл и увеличение на около 25%, чем самый низкий уровень, наблюдаемый на ADT. В одном варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический CRPC (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.

Термин «ответ PSA в сыворотке» относится, в одном варианте реализации изобретения к снижению уровня PSA в сыворотке крови по меньшей мере на 90% до начала ADT до <10 нг/мл или неопределяемого уровня PSA в сыворотке крови (<0, 2 нг/мл) в любое время или в другом варианте реализации изобретения по меньшей мере на 50% снижается от исходного уровня PSA в сыворотке, или в другом варианте реализации изобретения по меньшей мере на 90% снижается от исходного уровня PSA в сыворотки, или в другом варианте по меньшей мере на 30% снижается от исходного уровня PSA в сыворотки, или в другом варианте реализации изобретения по меньшей мере на 10% снижении от исходного уровня PSA в сыворотке.

Термин «прогрессирование PSA в сыворотке» относится в одном варианте реализации изобретения к увеличению реализации изобретения в сыворотке на 25% или более и абсолютному увеличению 2 нг/мл или более от самого низкого уровня или в другом варианте реализации изобретения, PSA в сыворотке >2 нг/мл или >2 нг/мл и на 25% выше, чем самый низкий уровень после начала терапии андрогенной депривации (ADT).

В другом варианте реализации изобретения термин «самый низкий уровень» относится к самому низкому уровню PSA, когда пациент проходит ADT.

Тестостерон может быть измерен как «свободный» (то есть биодоступный и несвязанный) или как «общий» (включая процент, который связан с белком и недоступный) уровни в сыворотке. В одном варианте реализации изобретения общий тестостерон в сыворотке содержит свободный тестостерон и связанный тестостерон.

Способы по данному изобретению включают введение комбинации форм ADT и соединения по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения формы ADT включают агонист LHRH. В другом варианте реализации изобретения агонист LHRH включает ацетат лейпролида (Lupron®) (США 5, 480, 656; US 5, 575, 987; 5, 631, 020; 5, 643, 607; 5, 716, 640; 5, 814, 342; 6, 036, 976, которые включены в настоящее описание посредством ссылки) или ацетат гозерелина (Zoladex®) (США 7, 118, 552; 7, 220, 247; 7, 500, 964, которые включены в настоящее описание посредством ссылки). В одном варианте реализации изобретения формы ADT включают антагонист LHRH. В другом варианте реализации изобретения антагонист LHRH включает дегареликс. В другом варианте реализации изобретения формы ADT включают обратимые антиандрогены. В другом варианте реализации изобретения антиандрогены включают бикалютамид, флутамид, финастерид, дутастерид, энзалутамид, нилутамид, хлормадинон, абиратор или любую их комбинацию. В одном варианте реализации изобретения формы ADT включают двустороннюю орхидэктомию.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшение частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC) и его симптомов, или увеличения выживаемости мужчин кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включающим введение терапевтически эффективного количества комбинации одной или более форм ADT и соединение формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ снижения уровней PSA в сыворотке у самца, страдающего от кастрационно-резистентного рака предстательной железы (CRPC), включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации одной или нескольких форм ADT и соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT).

В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества антиандрогена и соединения по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества агониста LHRH и соединения по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества антиандрогена, агониста LHRH и соединения по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение формул I-VII. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению включают введение терапевтически эффективного количества ингибитора лиазы (например, абиратера) и соединения по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение формул I-VII. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В другом варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ терапии андрогенной депривации (ADT) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения указанный субъект имеет рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел андрогенную терапию депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения субъект далее получает терапию андрогенной депривации (ADT).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы или замедлению прогрессирования рака предстательной железы, включающему введение соединения SARD по настоящему изобретению. В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ профилактики и/или лечения рецидива рака предстательной железы, включающий соединения SARD по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой метастатический CRPC (mCRPC). В одном варианте реализации изобретения CRPC представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (nmCRPC). В одном варианте реализации изобретения nmCRPC представляет собой высокорисковый nmCRPC.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ увеличения выживаемости субъекта, имеющего рак предстательной железы, прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или высокочувствительный неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, включающий введение соединения по настоящему изобретению. В другом варианте реализации изобретения введение соединения по настоящему изобретению в комбинации с аналогами LHRH, обратимыми антиандрогенами (такими как бикалютамид, флутамид или энзалутамид), антиэстрогенами, эстрогенами (такими как эстрадиол, этинилэстрадиол или капесар), противораковыми лекарственными средствами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы, ингибиторами ароматазы, прогестинами, селективными модуляторами андрогенных рецепторов (SARM) или агентами, действующими через другие рецепторы ядерных гормонов. В другом варианте реализации изобретения субъект не прошел андрогенную терапию депривации (ADT). В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

Термин «прогрессирующий рак предстательной железы» относится к метастатическому раку, возникшему в предстательной железе, и широко метастазирующемуся за пределы предстательной железы, например, окружающих тканях, включая семенные железы, тазовые лимфатические узлы или кости, или другие части тела. Патологии рака предстательной железы оцениваются с оценкой Глисона от 1 до 5 в порядке возрастания злокачественности. В другом варианте реализации изобретения пациенты со значительным риском прогрессирования заболевания и/или смерти от рака предстательной железы должны быть включены в определение и что любой пациент с раком вне капсулы предстательной железы с стадиями заболевания ниже, чем IIB явно имеет «прогрессирующую» болезнь. В другом варианте реализации изобретения «прогрессирующий рак предстательной железы» может относиться к местно-распространенному раку предстательной железы.

Мужчины с распространенным раком предстательной железы часто получают лечение, чтобы блокировать производство андрогенов, которые являются мужскими половыми гормонами, которые могут способствовать росту опухолей предстательной железы. Однако рак предстательной железы, который первоначально реагирует на антиандрогенную терапию, в конечном итоге развивает способность расти без андрогенов. Такие виды рака часто называют гормонально-рефрактерными, андроген-независимыми или кастрационно-резистентными.

В одном варианте реализации изобретения прогрессирующий рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Термин «кастрационно-резистентный рак предстательной железы» (CRPC) относится к прогрессирующему раку предстательной железы, который ухудшается или прогрессирует, в то время как пациент остается на ADT или других способах лечения для снижения уровня тестостерона или рака предстательной железы, который считается гормонально-рефрактерным, не имеющим предшествующей гормональной терапии, андроген-независимая или химически, или хирургически кастрационно-резистентным. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой результат активации AR путем интракринового синтеза андрогенов. В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой результат экспрессии вариантов AR-сплайсинга (AR-SV), у которых отсутствует лигандсвязывающий домен (LBD). В другом варианте реализации изобретения CRPC представляет собой результат экспрессии мутаций AR-LBD, способных противостоять антагонистам. В другом варианте реализации изобретения кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, который развился, несмотря на продолжающуюся ADT и/или хирургическую кастрацию. В одном варианте реализации изобретения кастрационно-резистентный рак предстательной железы определяется как рак предстательной железы, который продолжает прогрессировать или ухудшает или отрицательно влияет на здоровье пациента, несмотря на предшествующую хирургическую кастрацию, продолжающееся лечение агонистами гонадотропин-высвобождающих гормонов (например, лейпролид) или антагонистами (например, дегареликс), антиандрогенами (например, бикалютамид, флутамид, энзалутамид, кетоконазол, аминоглутамид), химиотерапевтическими агентами (например, доцетаксел, паклитаксел, кабазитаксел, адриамицин, митоксантрон, эстрамустин, циклофосфамид), ингибиторами киназы (иматиниб (Gleevec®) или гефитиниб (Iressa®), кабозантиниб (Cometriq ™, также известный как XL184)) или другими способами лечения рака предстательной железы (например, вакцины (сипулеуль-T (Provenge®), GVAX и т.д.), травяной (PC-SPES) и ингибиторы лиазы (абиратерон)), о чем свидетельствует увеличение или более высокие уровни сывороточного антигена простаты (PSA), метастазы, метастазы в кости, боль, вовлечение лимфатических узлов, увеличение размеров или маркеров сыворотки для роста опухоли, ухудшение диагностических маркеров прогнозирования или состояние пациента.

В одном варианте реализации изобретения кастрационно-резистентный рак предстательной железы определяется как не имеющий предшествующей гормональной терапии рак предстательной железы.

Многие ранние раковые заболевания предстательной железы требуют андрогенов для роста, но прогрессирующие раковые заболевания предстательной железы в некоторых вариантах реализации изобретения представляют собой андроген-независимые или не имеющие предшествующей гормональной терапии. В одном варианте реализации изобретения у мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы опухолевые клетки могут иметь способность расти в отсутствие андрогенов (гормонов, которые способствуют развитию и поддержанию мужских половых характеристик).

В одном варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» (ADT) или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на орхидэктомию (хирургическую кастрацию), при которой хирург удаляет яички. В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение аналогов лютеинизирующего гормона-высвобождающего гормона (LHRH): эти препараты снижают количество тестостерона, полученного яичками. Примерами аналогов LHRH, доступных в Соединенных Штатах, являются лейпролид (Lupron®, Viadur®, Eligard®), госерелин (Zoladex®), трипторелин (Trelstar®) и гистрелин (Vantas®). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение антиандрогенов: антиандрогены блокируют способность организма использовать любые андрогены. Даже после орхидэктомии или во время лечения аналогами LHRH небольшое количество андрогенов все еще производится надпочечниками. Примеры антиандрогенных препаратов включают энзалутамид (Xtandi®), флутамид (Eulexin®), бикалютамид (Casodex®) и нилутамид (Nilandron®). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение антагонистов лютеинизирующего гормона-высвобождающего гормона (LHRH), таких как абареликс (Plenaxis ®) или дегареликс (Firmagon®) (одобрен для использования FDA в 2008 году для лечения прогрессирующего рака предстательной железы). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение ингибиторов 5α-редуктазы, таких как финастерид (Proscar®) и дутастерид (Avodart®): ингибиторы 5α-редуктазы блокируют способность организма превращать тестостерон в более активный андроген, 5α-дигидротестостерон (DHT). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение ингибиторов биосинтеза тестостерона, таких как кетоконазол (Nizoral®). В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение эстрогенов, таких как диэтилстильбестрол, этинилэстрадиол, капесарис или 17β-эстрадиол. В другом варианте реализации изобретения термин «терапия андрогенной депривации» или «традиционная терапия андрогенной депривации» направлена на введение ингибиторов 17α-гидроксилазы/C17, 20 лиазы (CYP17A1), таких как абиратор (Zytiga®).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшение частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести, увеличения выживаемости или ингибирования антиандроген-резистентного рака предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения антиандроген представляет собой бикалютамид, гидроксифлутамид, флутамид или энзалутамид.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболеваний, снижения тяжести, увеличения выживаемости или ингибирования устойчивости к абаратерону рака предстательной железы.

Атрофия мышц (MA) характеризуется потерей или сокращением мышечной массы и уменьшением мышечной массы. Например, постполио MA - это мышечное истощение, которое происходит как часть постполиотического синдрома (PPS). Атрофия включает слабость, усталость мышц и боль.

Другим типом МА является Х-связанная спинномозговая мышечная атрофия (SBMA - также известная как болезнь Кеннеди). Эта болезнь возникает из-за дефекта гена андрогенного рецептора на Х-хромосоме, затрагивает только мужчин, и ее начало происходит от позднего подросткового возраста до взрослой жизни. Проксимальная конечность и слабость бульбарных мышц в некоторых случаях приводят к физическим ограничениям, включая зависимость от инвалидной коляски. Мутация приводит к расширению полиглутаминового тракта в N-концевом домене андрогенного рецептора (polyQAR). Связывание и активация polyQAR эндогенными андрогенами (тестостерон и DHT) приводит к разворачиванию и ядерной транслокации мутантного андрогенного рецептора. Эти шаги необходимы для патогенеза и приводят к частичной потере функции трансактивации (то есть нечувствительности к андрогенам) и плохо понимаемой нейромышечной дегенерации. В настоящее время нет лечения, модифицирующего болезнь, а скорее только лечение, направленное на симптомы. Усилия по нацеливанию polyQAR как проксимального медиатора токсичности путем использования клеточного оборудования для содействия его деградации обещают терапевтическое изобретение. Селективные деградирующие рецепторы андрогенов, такие как описанные в настоящем документе, связывают и деградируют различные рецепторы андрогенов (полной длины, варианта сплайсинга, мутанты с антиандрогенной устойчивостью и т.д.), что указывает на то, что они являются перспективными для лечения SBMA. Это мнение подтверждается наблюдением, что периферическая антисмысловая терапия polyQAR избавляет в мышиных моделях от болезни SBMA (CellReports 7, 774-784, May 8, 2014).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования болезни Кеннеди, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

Используемый в данном документе термин «связанные с андрогенным рецептором состояния» или «чувствительные к андрогену заболевания или расстройства» представляет собой состояния, заболевания или нарушения, которые модулируются или патогенез которых зависит от активности рецептора андрогена. Андрогенный рецептор выражен в большинстве тканей организма, однако он сверхэкспрессируется в, между прочим, предстательной железе и коже. ADT является основой лечения рака предстательной железы в течение многих лет, а SARD также может быть полезен при лечении различных раковых заболеваний предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, простатомегалии и других заболеваний предстательной железы.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования доброкачественной гипертрофии предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования простатомегалии, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гиперпролиферативных предстательных заболеваний и заболеваний, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I- VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17a.

Эффект АR на коже проявляется в гендерных диморфизмах и связанных с половым созреванием дерматологических проблемах, характерных для подростков и молодых взрослых. Гиперандрогенизм полового созревания стимулирует рост терминальных волос, производство кожного сала и предрасполагает подростков мужского пола к угрям, юношеским угрям, себорее, избыточному кожному салу, гидрадениту, суппуративу, гирсутизму, гипертрихозу, сверхволосатости, андрогенной алопеции, облысению по мужскому типу и другим дерматологическим заболеваниям. Хотя антиандрогены теоретически должны предотвращать обсуждаемые гиперандрогенные дерматологические заболевания, они ограничены токсичностью, половыми побочными эффектами и отсутствием эффективности при местном применении. SARD по данному изобретению эффективно ингибируют лиганд-зависимую и лиганд-независимую активацию АР и имеют короткие биологические периоды полураспада в сыворотке, что указывает на то, что местно сформулированные SARD по данному изобретению могут быть применены к участкам, затронутыми угрями, себорейным дерматитом и/или гирсутизм без риска системных побочных эффектов.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования акне, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования угревой болезни, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования себореи, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования себорейного дерматита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования суппоративного гидраденита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования избыточного оволосения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гипертрихоза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования сверхволосатости, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования алопеции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения соединения, описанные в данном документе и/или композиции, могут быть использованы для применения в или лечении выпадения волос, алопеции, андрогенной алопеции, алопеции ареата, вторичной алопеции по отношению к химиотерапии, вторичной алопеции по отношению к лучевой терапии, облысения, алопеции, вызванной рубцеванием или алопеции, вызванной стрессом. В одном варианте реализации изобретения «выпадение волос» или «алопеция» относится к облысению как к общему типу облысения по мужскому типу. Облысение обычно начинается с выпадения волос клочками на волосистой части головы и иногда прогрессирует до полного облысения и даже потери волос на теле. Выпадение волос поражает как мужчин, так и женщин.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования андрогенной алопеции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

SARD по данному изобретению могут также быть полезны при лечении гормональных состояний у женщин, таких как преждевременное половое созревание, раннее половое созревание, дисменорея, аменорея, синдром многоклеточной матки, эндометриоз, гистериомиома, аномальное маточное кровотечение, раннее менархе, фиброзно-кистозная болезнь молочной железы, фибромы матки, кисты яичников, синдром поликистозных яичников, преэклампсия, эклампсия беременности, преждевременные роды, предменструальный синдром и сухость влагалища.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования преждевременного полового созревания или раннего полового созревания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования дисменореи или аменореи, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования синдрома многокамерной матки, эндометриоза, миомы матки или аномального маточного кровотечения, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования любых гиперандрогенных заболеваний (например, синдром поликистоза яичников (PCOS)), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования фиброзно-кистозного заболевания молочной железы, фибромы матки, кисты яичника или синдрома поликистоза яичников, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования преэклампсии, эклампсии беременности, преждевременных родов, предменструального синдрома или сухости влагалища, включающий введение терапевтически эффективного количества соединение формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

SARD по настоящему изобретению также могут найти полезность в лечении сексуальных извращений, гиперсексуальности, парафилий, андрогенного психоза, вирилизации, синдромов нечувствительности андрогенов (AIS), таких как полная AIS (CAIS) и частичная AIS (PAIS), и улучшение овуляции у животного.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования сексуальных извращений, гиперсексуальности или парафилий, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования андрогенного психоза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования вирилизации, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования синдромов нечувствительности андрогенов, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а. В одном варианте реализации изобретения синдром андрогенной нечувствительности представляет собой синдром полный нечувствительности к андрогенам. В другом варианте реализации изобретения синдром андрогенной нечувствительности представляет собой синдром частичный нечувствительности к андрогенам.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ увеличения, модуляции или улучшения овуляции у животного, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

SARD по данному изобретению могут также быть полезными для лечения гормонозависимых видов рака, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичек, рак яичников и урогенитальный рак и т.д. Кроме того, местное или системное введение SARD может быть полезным для лечения предшественников гормонозависимых видов рака, таких как интраэпителиальная неоплазия предстательной железы (PIN) и атипичная малая ацинарная пролиферация (ASAP).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака молочной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака яичка, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака матки, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака яичников, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования урогенитального рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования предшественников рака предстательной железы, включающий местное или системное введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а. В одном варианте реализации изобретения предшественник рака предстательной железы представляет собой простатическую интраэпителиальную неоплазию (PIN). В другом варианте реализации изобретения предшественник рака предстательной железы представляет собой атипичную малую ацинарную пролиферацию (ASAP).

В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения, подавления, снижения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования AR-связанных твердых опухолей. В другом варианте реализации изобретения опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному (HCC). В другом варианте реализации изобретения опухоль представляет собой рак мочевого пузыря. Сывороточный тестостерон может быть положительно связан с развитием HCC. На основе эпидемиологических, экспериментальных наблюдений и, в частности, того факта, что у мужчин значительно выше риск развития рака мочевого пузыря, чем у женщин, андрогены и/или AR также играют роль в инициировании рака мочевого пузыря.

SARD по настоящему изобретению могут также быть полезными для лечения других злокачественных опухолей, содержащих АR, таких как опухоль молочной железы, мозга, кожи, яичника, мочевого пузыря, лимфомы, печени, почек, поджелудочной железы, эндометрия, легкого (например, NSCLC), перианальной аденомы, остеосаркома, ЦНС, меланома, гиперкальциемия злокачественных новообразований и метастатических заболеваний костей и т.д.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования гиперкальциемии злокачественных новообразований, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования метастатического заболевания кости, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака мозга, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака кожи, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака мочевого пузыря, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования лимфомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака печени, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака почки, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования остеосаркомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака поджелудочной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака эндометрия, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака легких, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а. В одном варианте реализации изобретения рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC).

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака центральной нервной системы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования рака толстой кишки, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования меланомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования амиотрофического бокового склероза (ALS) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение направлено на способ лечения, подавления, уменьшения частоты возникновения заболевания, снижения тяжести или ингибирования прогрессирования миомы матки у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от раны или уменьшения частоты возникновения заболевания, или ослабления тяжести или усиления, или ускорения заживления раны у субъекта, способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединение формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения данное изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего от ожога или уменьшения частоты возникновения заболевания, или уменьшения тяжести или усиления, или ускорения заживления ожога у субъекта, способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединение формул I-VII или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, гидрата или любой их комбинации. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

Раны и/или язвы обычно обнаруживаются как выступающие из кожи или на поверхность слизистой оболочки, или в результате инфаркта в органе. Рана может быть результатом дефекта мягкой ткани или поражения, или основного состояния. В одном варианте реализации изобретения термин «рана» означает телесное повреждение с нарушением нормальной целостности тканевых структур. Этот термин также предназначен для охвата терминов «боль», «поражение», «некроз» и «язва». В одном варианте реализации изобретения термин «боль» относится к любому поражению кожи или слизистых оболочек, а термин «язва» относится к местному дефекту или углублению в поверхности органа или ткани, который образуется при шелушении некротической ткани. Повреждение обычно относится к любому дефекту ткани. Некроз связан с мертвой тканью в результате инфекции, травмы, воспаления или инфарктов. Все они охватываются термином «рана», который обозначает любую рану на любой конкретной стадии процесса заживления, включая стадию до того, как началось какое-либо заживление или даже до того, как была сделана конкретная рана, например, хирургический разрез (профилактическое лечение).

Примерами ран, которые могут быть предотвращены и/или обработаны в соответствии с настоящим изобретением, являются, например, асептические раны, раны ушибов, резаные раны, рваные раны, не проникающие раны (например, раны, в которых нет разрушения кожи, но есть повреждение основных структур), открытые раны, проникающие раны, перфорирующие раны, проколотые раны, септические раны, подкожные раны и т.д. Примерами язв являются пролежни, язвенные стоматиты, кожные язвы, герпес, намин и т.д. Примерами язв являются, например, язвенная болезнь, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва подагры, диабетическая язва, гипертоническая ишемическая язва, варикозная язва, трофические язвы (венозная язва), сублингвальная язва, субмукозная язва, симптоматическая язва, трофическая язва, тропическая язва, венерическая язва, например вызванная гонореей (включая уретрит, эндоцервицит и проктит). Условия, связанные с ранами или язвами, которые могут быть успешно обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой ожоги, сибирская язва, столбняк, газовая гангрена, скарлатина, рожистое воспаление, сикоз обыкновенный, фолликулит, контагиозное импетиго или буллезное импетиго и т.д. Часто существует определенное совпадение между использованием терминов «рана» и «язва» и «рана» и «боль», и, кроме того, термины часто используются случайным образом. Поэтому, как упоминалось выше, в настоящем контексте термин «раны» охватывает термин «язва», «поражение», «боль» и «инфаркт», и термины используются без разбора, если не указано иное.

Виды ран, подлежащих обработке в соответствии с изобретением, включают также: i) общие раны, такие как, например, хирургические, травматические, инфекционные, ишемические, термические, химические и буллезные раны; ii) раны, специфичные для полости рта, такие как, например, постэкстракционные раны, эндодонтические раны, особенно связанные с лечением кист и абсцессов, язв и поражений бактериального, вирусного или аутоиммунологического происхождения, механических, химических, термических, инфекционных и лихеноидных ран; герпесных язв, афтоза стоматита, острого некротизирующего язвенного гингивита и синдрома жжения, являющиеся конкретными примерами; а также iii) раны на коже, такие как, например, новообразование, ожоги (например, химические, термические), поражения (бактериальные, вирусные, аутоиммунологические), укусы и хирургические разрезы. Другим способом классификации ран является: i) небольшие потери тканей из-за хирургических разрезов, незначительных ссадин и мелких укусов или ii) значительная потеря ткани. Последняя группа включает ишемические язвы, язвы под давлением, свищи, рваные раны, серьезные укусы, термические ожоги и раны донорского участка (в мягких и твердых тканях) и инфаркты.

В других аспектах изобретения рану, которая должна быть предотвращена и/или обработана, выбирается из группы, состоящей из асептических ран, инфарктов, контузионных ран, резаных ран, рваных ран, непроникающих ран, открытых ран, проникающих ран, перфорирующих ран, колотых ран, септических ран и подкожных ран.

Другие раны, которые имеют важное значение в связи с настоящим изобретением, представляют собой раны, такие как ишемические язвы, язвы под давлением, свищи, серьезные укусы, термические ожоги и раны донорского участка.

Ишемические язвы и язвы под давлением представляют собой раны, которые обычно заживают очень медленно, и особенно в таких случаях улучшение и более быстрое заживление, конечно, имеет большое значение для пациента. Кроме того, затраты, связанные с лечением пациентов, страдающих такими ранами, значительно снижаются, когда лечение улучшается и происходит быстрее.

Раны донорского участка представляют собой раны, которые, например, происходят в связи с удалением твердой ткани из одной части тела в другую часть тела, например, в связи с трансплантацией. Раны, возникающие в результате таких операций, очень болезненны, поэтому наиболее скорое заживление является самым ценным.

Термин «кожа» используется в очень широком смысле, охватывая эпидермальный слой кожи, и в тех случаях, когда поверхность кожи более или менее повреждена, также дермальный слой кожи. Помимо рогового слоя, эпидермальный слой кожи представляет собой внешний (эпителиальный) слой и более глубокий слой соединительной ткани кожи называется дермой.

Поскольку кожа является наиболее открытой частью тела, она особенно подвержена различным видам травм, таких как, например, разрывы, порезы, ссадины, ожоги и обморожения или травмы, возникающие в результате различных заболеваний. Кроме того, много кожи часто разрушается при авариях. Однако из-за важного барьера и физиологической функции кожи целостность кожи важна для благополучия человека и любое нарушение или разрыв представляет угрозу, которая должна быть встречена организмом, чтобы защитить его продолжение существования.

Помимо травм на коже, травмы могут также присутствовать во всех видах тканей (то есть в мягких и твердых тканях). Травмы на мягких тканях, включая слизистые оболочки и/или кожу, особенно актуальны в связи с настоящим изобретением.

Заживление раны на коже или на слизистой оболочке подвергается серии стадий, которые приводят либо к восстановлению или регенерации кожи, или слизистой оболочки. В последние годы регенерация и восстановление были отмечены как два типа заживления, которые могут возникнуть. Регенерация может быть определена как биологический процесс, в результате чего архитектура и функция утраченной ткани полностью обновляются. Восстановление, с другой стороны, является биологическим процессом, при котором непрерывность разрушенной ткани восстанавливается новыми тканями, которые не реплицируют структуру и функцию потерянных.

Большинство ран заживает через восстановление, что означает, что новая сформированная ткань является структурно и химически непохожей на исходную ткань (рубцовую ткань). На ранней стадии восстановления тканей одним из процессов, который почти всегда участвует, является образование переходной соединительной ткани в области повреждения ткани. Этот процесс начинается с образования новой внеклеточной коллагеновой матрицы фибробластами. Эта новая внеклеточная коллагеновая матрица является опорой соединительной ткани во время конечного процесса заживления. Конечным заживлением является, в большинстве тканей, образование рубцов, содержащих соединительную ткань. В тканях, которые обладают регенеративными свойствами, такими как, например, кожа и кость, конечное заживление включает регенерацию исходной ткани. Эта регенерированная ткань часто также имеет некоторые характеристики рубца, например, утолщение излеченного перелома кости.

В нормальных условиях тело обеспечивает механизмы для лечения поврежденной кожи или слизистой оболочки, чтобы восстановить целостность барьера кожи или слизистой оболочки. Процесс восстановления даже незначительных разрывов или ран может длиться от нескольких часов до нескольких недель. Однако при язвообразовании заживление может быть очень медленным и рана может сохраняться в течение длительного периода времени, то есть месяцев или даже лет.

Ожоги связаны с пониженным уровнем тестостерона, а гипогонадизм связан с задержкой заживления ран. В одном варианте реализации изобретения способы по настоящему изобретению обеспечивают лечение пациента, страдающего раной или ожогом, посредством введения SARD в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте реализации изобретения SARD способствует заживлению ожога или раны, или в другом варианте реализации изобретения участвует в процессе заживления ожога или раны, или в другом варианте реализации изобретения лечит вторичное осложнение ожога или раны.

В одном варианте реализации изобретения лечение ожогов или ран дополнительно включает использование дополнительных факторов роста, таких как фактор эпидермального роста (EGF), трансформирующий α-фактор роста (TGF-α), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фибробластовные факторы роста (FGF), включающий фактор роста кислых фибробластов (α-FGF) и фактор роста основных фибробластов (β-FGF), трансформирующий β-фактор роста (TGF-β) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-1 и IGF-2), или любой их комбинации, которые являются промоторами заживления ран.

Заживление раны может быть измерено многими способами, известными в данной области техники, включая прочность растяжения раны, содержание гидроксипролин или коллагена, экспрессию проколлагена и повторную эпителизацию. В качестве примера, SARD, как описано в данном документе, вводится перорально или местно с дозой около 0. 1-1 мг в день. Терапевтическая эффективность измеряется как эффективность в улучшении заживления ран. Усиленное заживление ран может быть измерено с помощью известных способов, таких как уменьшение времени заживления, увеличение плотности коллагена, увеличение гидроксипролина, уменьшение осложнений, увеличение прочности растяжения и увеличение клеточности рубцовой ткани.

В одном варианте реализации изобретения термины «лечить» или «лечение» включают профилактическое, а также ремитирующее лечение расстройства. Термины «сокращение», «подавление» и «ингибирование» имеют общепринятое значение уменьшения или убывания, в другом варианте реализации изобретения, или задержки, в другом варианте реализации изобретения, или сокращение, в другом варианте реализации изобретения, частоты, тяжести или патогенеза заболевания, нарушения или состояния. В варианте осуществления термин «лечение» относится к задержке прогрессирования, длительной ремиссии, сокращения заболеваемости или ослаблению симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. В одном варианте реализации изобретения термины «лечение» «снижение», «подавление» или «ингибирование» относятся к снижению заболеваемости, смертности или их комбинации в сочетании с указанным заболеванием, расстройством или состоянием. В одном варианте реализации изобретения термин «прогрессирование» относится к увеличению масштабов или степени тяжести, продвижению, росту или ухудшению. Термин «повторение» означает, в другом варианте реализации изобретения, возвращение заболевания после ремиссии. В одном варианте реализации изобретения способы лечения по изобретению сокращают тяжесть заболевания или, в другом варианте реализации изобретения, симптомы, связанные с этим заболеванием, или, в другом варианте реализации изобретения, сокращают уровни биомаркеров, выраженных во время болезни.

В одном варианте реализации изобретения термин «лечение» и включенные его аспекты относится к введению субъекту с указанным заболеванием, расстройством или состоянием, или в некоторых вариантах реализации изобретения субъекту, предрасположенному к указанному заболеванию, расстройству или состоянию. Термин «предрасположенность» относится, в частности, к генетическому профилю или семейным отношениям, связанным с тенденцией или статистическим увеличением заболеваемости, тяжести и т.д. указанного заболевания. В некоторых вариантах реализации термин «предрасположенность» следует рассматривать как относящийся, в частности, к образу жизни, который связан с повышенным риском указанного заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «предрасположенность» следует рассматривать как относящийся, в частности, к наличию биомаркеров, которые связаны с указанным заболеванием, например, при раке, термин «предрасположенный к» раку может включать присутствие предраковых предшественников для указанного рака.

В некоторых вариантах реализации изобретения термин «снижение патогенеза» следует понимать, как охватывающий уменьшение повреждения ткани или повреждение органа, связанное с конкретным заболеванием, расстройством или состоянием. В другом варианте реализации изобретения термин «снижение патогенеза» следует понимать, как охватывающий уменьшение частоты возникновения заболевания или тяжести связанного с заболеванием, расстройством или состоянием заболевания, с учетом этого вопроса. В другом варианте реализации изобретения термин «снижение патогенеза» следует понимать как охватывающий уменьшение числа связанных заболеваний, расстройств или состояний с указанными или связанными с ними симптомами.

Фармацевтические композиции

В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение относится к способам применения, которые включают введение композиции, содержащей описанные соединения. Используемый здесь термин «фармацевтическая композиция» означает «терапевтически эффективное количество» активного ингредиента, то есть соединения по настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Используемое здесь «терапевтически эффективное количество» относится к тому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного состояния и режима введения.

Используемый здесь термин «введение» относится к приведению субъекта в контакт с соединением по настоящему изобретению. Как используется здесь, введение может быть осуществлено in vitro, то есть в пробирке или in vivo, то есть в клетках или тканях живых организмов, например, человека. В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение охватывает введение соединений по настоящему изобретению субъекту мужского пола. В одном варианте реализации изобретения настоящее изобретение охватывает введение соединений по настоящему изобретению субъекту женского пола.

Данное изобретение обеспечивает, в других вариантах реализации изобретения, фармацевтические продукты соединений, описанных в данном документе. Термин «фармацевтический продукт», в других вариантах реализации изобретения, относится к композиции, подходящей для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция), например, как описано в данном документе.

Соединения по изобретению можно вводить отдельно или в качестве активного ингредиента препарата. Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции соединений формул I-VII, содержащей, например, один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Имеются многочисленные стандартные ссылки, которые описывают процедуры для приготовления различных композиций, подходящих для введения соединений согласно изобретению. Примеры потенциальных составов и препаратов содержатся, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (текущее издание); Фармацевтические лекарственные формы: Tablets (Lieberman, Lachmanand Schwartz, редакторы) текущее издание, опубликованное Marcel Dekker, Inc., а также Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, редактор), 1553-1593 (текущее издание).

Способ введения и лекарственная форма тесно связаны с терапевтическими количествами соединений или композиций, которые являются желательными и эффективными по данному применению для лечения.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут вводиться субъекту любым способом, известным специалисту в данной области, таким как перорально, парентерально, внутрисосудисто, параканцерально, чрезслизисто, чрезкожно, внутримышечно, интраназально, внутривенно, внутрикожно, подкожно, сублингвально, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально, интравагинально, путем ингаляции, ректально, внутримышечно или любыми способами, в которых композиция может быть доставлена в ткань (например, иглу или катетер). Альтернативно, местное введение может быть желательным для применения на кожных, глазных или слизистых поверхностях. Другим способом введения является аспирация или аэрозольная композиция. Кроме того, в другом варианте реализации изобретения фармацевтические композиции могут вводиться местно на поверхности тела и, таким образом, составлены в форме, подходящей для местного введения. Подходящие актуальные составы включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и тому подобное. Для местного введения, соединения по настоящему изобретению или их физиологически переносимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и тому подобное, получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.

Подходящие дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, пероральное, ректальное, сублингвальное, слизистое, назальное, офтальмологическое, подкожное, внутримышечное, внутривенное, трансдермальное, спинальное, интратекальное, внутрисуставное, внутриартериальное, субарахиноидное, бронхиальное, лимфатическое и внутриматочное введение, и других дозированных форм для системной доставки активных ингредиентов. В некоторых применениях предпочтительными являются композиции, подходящие для перорального введения. В некоторых применениях предпочтительными являются композиции, подходящие для местного введения.

Местное введение: В типичном варианте реализации изобретения соединения формул I-VII вводятся местно. Местное применение особенно подходит для гирсутизма, алопеции, угревой сыпи и избыточного кожного сала. Доза будет варьироваться, но в качестве общего руководства соединение будет присутствовать в дерматологически приемлемом носителе в количестве от около 0. 01 до 50 мас. % и более типично от около 0. 1 до 10 мас. %. Как правило, дерматологический препарат применяется к пораженному участку от 1 до 4 раз в день. «Дерматологически приемлемый» относится к носителю, который может быть нанесен на кожу или волосы, и который позволит лекарству диффундировать к месту действия. Более конкретно, это относится к участку, где ингибируется андрогенный рецептор или желательна деградация андрогенного рецептора.

В следующем варианте реализации изобретения соединения формул I-VII используются местно для облегчения алопеции, особенно андрогенной алопеции. Андрогены оказывают глубокое влияние как на рост волос, так и на потерю волос. На большинстве участков тела, таких как борода и лобковая кожа, андрогены стимулируют рост волос, продлевая фазу роста цикла волос (анаген) и увеличивают размер фолликула. Рост волос на коже черепа не требует андрогенов, но, как ни парадоксально, андрогены необходимы для облысения на коже черепа у генетически предрасположенных людей (андрогенная алопеция), где наблюдается постепенное снижение продолжительности анагена и размера волосяного фолликула. Андрогенная алопеция также распространена у женщин, где она обычно представляет собой диффузную потерю волос, а не показывает паттерн, наблюдаемый у мужчин.

Хотя соединения формул I-VII наиболее типично будет использоваться для облегчения андрогенной алопеции, изобретение не ограничивается этим конкретным состоянием. Соединения формул I-VII могут быть использованы для облегчения любого типа алопеции. Примеры неандрогенной алопеции включают очаговую алопецию, алопецию из-за лучевой терапии или химиотерапии, рубцовую алопецию, алопецию, связанную со стрессом и т.д. Как используется в этом приложении, «алопеция» относится к частичному или полному выпадению волос на волосистой части головы.

Таким образом, соединения формул I-VII могут применяться местно для кожи головы и волос, чтобы предотвратить или облегчить облысение. Кроме того, соединение формул I-VII могут применяться местно, чтобы стимулировать или способствовать росту, или отрастанию волос на волосистой части головы.

В следующем варианте реализации изобретения соединения формул I-VII применяется местно, чтобы предотвратить рост волос в областях, где такой рост волос нежелателен. Одним из таких способов использования будет облегчение избыточного оволосения. Избыточное оволосение представляет собой чрезмерный рост волос в областях, которые обычно не имеют волос (то есть женское лицо). Такой неуместный рост волос чаще встречается у женщин и часто наблюдается при менопаузе. Местное введение соединений формул I-VII облегчит это состояние, что приведет к уменьшению или устранению этого неуместного или нежелательного роста волос.

Соединения формул I-VII могут также использоваться местно для уменьшения производства кожного сала. Кожное сало состоит из триглицеридов, эфиров воска, жирных кислот, сложных эфиров стерола и сквалена. Кожное сало образуется в ацинарных клетках сальных желез и накапливается по мере роста этих клеток. При созревании ацинарные клетки разрушаются, перенося кожное сало в просветный канал так, чтобы он мог откладываться на поверхность кожи.

У некоторых людей чрезмерное количество кожного сала секретируется на коже. Это может иметь ряд неблагоприятных последствий. Это может усугубить угревую сыпь, поскольку кожное сало является основным источником пищи для Propionibacteriumacnes, возбудителя акне. Это может привести к тому, что кожа будет иметь жирный вид, который обычно считается косметически непривлекательным.

Образование кожного сала регулируется факторами роста и различными гормонами, включая андрогены. Клеточный и молекулярный механизм, с помощью которого андрогены оказывают свое влияние на сальную железу, не был полностью выяснен. Тем не менее, клинический опыт свидетельствует о влиянии андрогенов на производство кожного сала. Производство кожного сала значительно увеличивается во время полового созревания, когда уровни андрогенов являются самыми высокими. Таким образом, соединения формул I-VII ингибируют секрецию кожного сала и таким образом уменьшают количество кожного сала на поверхности кожи. Соединения формул I-VII могут быть использованы для лечения различных кожных заболеваний, таких как акне или себорейный дерматит.

Помимо лечения заболеваний, связанных с образованием избыточного кожного сала, соединения формул I-VII также могут быть использованы для достижения косметического эффекта. Некоторые потребители считают, что они страдают от сверхактивных сальных желез. Они чувствуют, что их кожа жирная и, следовательно, непривлекательна. Эти индивидуумы могут использовать соединения формул I-VII для уменьшения количества кожного сала на коже. Снижение секреции кожного сала облегчит жирную кожу в индивидуумов, пораженной такими состояниями.

Соединения формул I-VII по настоящему изобретению обычно вводят местно. Используемый в данном документе термин «местное» относится к применению соединений формул I-VII (и дополнительный носитель) непосредственно на кожу и/или волосы. Местная композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть в виде растворов, лосьонов, мазей, кремов, мазей, липосом, спреев, гелей, пены, роликовых палочек и любой другой композиции, обычно применяемой в дерматологии.

Таким образом, еще один вариант реализации изобретения относится к косметическим или фармацевтическим композициям, в частности дерматологическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно из соединений, соответствующих формулам I-VII описанных выше. Такие дерматологические композиции будут содержать от 0. 001 до 10% мас. /мас. % соединений в смеси с дерматологически приемлемым носителем и более типично от 0. 1 до 5 мас. /мас. % соединений. Такие композиции обычно наносят от 1 до 4 раз в день. Внимание читателя обращено на Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Co., Easton, PA для обсуждения того, как подготовить такие рецептуры.

Композиции в соответствии с изобретением могут также состоять из твердых препаратов, составляющих очищающие мыла или пластины. Эти композиции получают в соответствии с обычными способами.

Соединения формул I-VII также могут быть использованы для волос в виде водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, или в виде кремов, гелей, эмульсий или муссов или, альтернативно, в форме аэрозольных композиций, также содержащих пропеллент под давлением. Композиция в соответствии с изобретением может также представлять собой композицию для ухода за волосами и, в частности, шампунь, лосьон для волос, лечебный лосьон, крем для укладки или гель, красильную композицию, лосьон или гель для предотвращения выпадения волос и т.д. Количества различных составляющих в дерматологических композициях в соответствии с изобретением представляют собой те, которые обычно используются в рассматриваемых областях.

Лекарственное средство и косметические средства, содержащие соединения формул I-VII, как правило, будут упакованы для розничной продажи (то есть изделия производства). Такие изделия будут помечены и упакованы таким образом, чтобы инструктировать пациента, как использовать продукт. Такие инструкции будут включать состояние, подлежащее лечению, продолжительность лечения, график дозирования и т.д.

Было показано, что антиандрогены, такие как финастерид или флутамид, снижают активность андрогенов или блокируют действие андрогена в коже до некоторой степени, но страдают от нежелательных системных эффектов. Альтернативным подходом является местное применение селективного разрушителя андрогенного рецептора (SARD) для пораженных участков. В одном варианте реализации изобретения такое соединение SARD проявляет сильное, но локальное ингибирование активности АР. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD проявляет сильную, но локальную деградацию активности AR. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD не будет проникать в системную циркуляцию субъекта. В другом варианте реализации изобретения соединение SARD быстро метаболизируется при попадании в кровь, что ограничивает системное воздействие.

Для приготовления таких фармацевтических лекарственных форм активный ингредиент можно смешивать с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами фармацевтического смешивания. Носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения.

Используемые здесь «фармацевтически приемлемые носители или разбавители» хорошо известны специалистам в данной области. Носитель или разбавитель может быть твердым носителем или разбавителем для твердых форм, жидким носителем или разбавителем для жидких композиций или их смесей.

Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются ими, смолу, крахмал (например, кукурузный крахмал, прежелатанизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннит, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (например, полиметилакрилата), карбоната кальция, оксида магния, талька или их смесь.

Пероральное или парентеральное введение. При приготовлении композиций в пероральной дозированной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и тому подобное. Для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Из-за их легкости при введении таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную дозированную единичную форму. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты энтеросолюбильной оболочкой стандартными способами.

Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, ингредиенты, которые способствуют растворимости или сохранению. Также могут быть приготовлены растворы для инъекций, и в этом случае могут быть использованы подходящие стабилизирующие агенты.

В некоторых применениях может быть выгодным использовать активный агент в «векторизованной» форме, такой как инкапсуляция активного агента в липосому или другую инкапсулирующую среду, или путем фиксации активного агента, например, путем ковалентного связывания, хелатирования или ассоциативной координации на подходящей биомолекуле, такой как те, которые выбраны из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов.

Способы лечения по настоящему изобретению с использованием композиций, подходящих для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждый из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде, например, порошок или гранулы. При необходимости, можно использовать суспензию в водном растворе или неводную жидкость, такую как сироп, эликсир, эмульсию или осадок.

Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, или влажной грануляции, при необходимости с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине, причем активное соединение находится в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, которые при необходимости смешиваются, например, с связующим веществом, разрыхлителем, смазкой, инертным разбавителем, поверхностно-активным агентом или разгружающим агентом. Формованные таблетки, состоящие из смеси порошкообразного активного соединения с подходящим носителем, могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине.

Сироп может быть получен путем добавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например, сахарозы, к которому также может быть добавлен любой вспомогательный ингредиент(ы). Такой вспомогательный ингредиент(ы) может включать ароматизаторы, подходящий консервант, агенты для замедления кристаллизации сахара и средства для повышения растворимости любого другого ингредиента, такого как полигидроксиспирт, например, глицерин или сорбитол.

Препараты, подходящие для парентерального введения, могут содержать стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента (например, физиологическим солевым раствором). Такие составы могут включать суспендирующие агенты и загустители и липосомы или другие системы микрочастиц, которые предназначены для нацеливания на компоненты крови или одного или более органов. Препараты могут быть представлены в виде единичной дозы или в виде нескольких доз.

Парентеральное введение может включать любую подходящую форму системной доставки. Введение может быть, например, внутривенным, внутриартериальным, интратекальным, внутримышечным, подкожным, внутримышечным, внутрибрюшным (например, внутрибрюшинным) и т.д. и может осуществляться инфузионными насосами (внешними или имплантируемыми) или любыми другими соответствующими средствами, подходящими для желаемого способа введения.

Препараты для носа и других слизистых оболочек (например, ингаляционные формы) могут содержать очищенные водные растворы активных соединений с консервантами и изотоническими агентами. Такие композиции предпочтительно доводят до рН и изотонического состояния, совместимого с носовой или другой слизистой оболочкой. Альтернативно, они могут быть в виде тонкоизмельченных твердых порошков, суспендированных в газовом носителе. Такие композиции могут быть доставлены любыми подходящими средством или способом, например, с помощью распылителя, пульверизатора, дозирующего ингалятора или тому подобного.

Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящим носителем, таким как масло какао, гидрированные жиры или гидрированные жирные карбоновые кислоты.

Трансдермальные препараты могут быть получены путем включения активного агента в тиксотропный или желатиновый носитель, такой как целлюлозная среда, например, метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, причем полученный препарат затем упаковывается в трансдермальное устройство, приспособленное для гарантированного кожного контакта с кожей пользователя.

В дополнение к указанным выше ингредиентам композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать один или несколько дополнительных ингредиентов, выбранных, например, из разбавителей, буферов, ароматизаторов, связующих веществ, разрыхлителей, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих веществ, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное.

Композиции настоящего изобретения могут иметь немедленное высвобождение, замедленное высвобождение, отложенное высвобождение или любой другой профиль высвобождения, известный специалисту в данной области.

Следует понимать, что данное изобретение охватывает любой вариант осуществления соединения, как описано в данном документе, которое в некоторых вариантах относится к «соединению по настоящему изобретению».

Для введения млекопитающим и, особенно, людям ожидается, что врач определит фактическую дозу и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуума и может варьироваться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного человека.

В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения могут включать введение соединения по настоящему изобретению в различных дозах. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1-3000 мг в день. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1-10 мг в день, 3-26 мг в день, 3-60 мг в день, 3-16 мг в день, 3-30 мг в день, 10-26 мг в день, 15-60 мг, 50-100 мг в день, 50-200 мг в день, 100-250 мг в день, 125-300 мг в день, 20-50 мг в день, 5-50 мг в день, 200-500 мг в день, 125-500 мг в день, 500-1000 мг в день, 200-1000 мг в день, 1000-2000 мг в день, 1000-3000 мг в день, 125-3000 мг в день, 2000-3000 мг в день, 300-1500 мг в день или 100-1000 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 25 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 40 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 50 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 67. 5 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 75 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 80 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 100 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 125 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 250 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 300 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 500 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 600 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1000 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 1500 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 2000 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 2500 мг в день. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 3000 мг в день. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения могут включать введение соединения по настоящему изобретению в различных дозах. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе3 мг. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 10 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 125 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 450 мг, 500 мг, 600 мг, 900 мг, 1000 мг, 1500 мг, 2000 мг, 2500 мг или 3000 мг. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения могут включать введение соединения по настоящему изобретению в различных дозах. В одном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозе 0. 1 мг/кг/день. В дополнительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению вводят в дозировке между от 0. 2 до 30 мг/кг/день, или 0. 2 мг/кг/день, 0. 3 мг/кг/день, 1 мг/кг/день, 3 мг/кг/день, 5 мг/кг/день, 10 мг/кг/день, 20 мг/кг/день, 30 мг/кг/день, 50 мг/кг/день или 100 мг/кг/день.

В одном варианте реализации изобретения способы настоящего изобретения обеспечивают применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формул I-VII. В дополнительных вариантах реализации изобретения способы настоящего изобретения предполагают использование фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, формулы VI или формулы VII или любое из соединений 13-21, 49, 50 и 17а.

В определенном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой капсулу. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой раствор. В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой трансдермальный пластырь.

В одном варианте реализации изобретения использование соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей его, будет иметь полезность в ингибировании, подавлении, усилении или стимулировании желаемого ответа у субъекта, как будет понятно специалисту в данной области. В другом варианте реализации изобретения композиции могут дополнительно содержать дополнительные активные ингредиенты, активность которых полезна для конкретного применения, для которого вводится соединение по настоящему изобретению.

Для введения млекопитающим и, особенно, людям ожидается, что врач определит фактическую дозу и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуума и может варьироваться в зависимости от возраста, веса, генетики и/или ответа конкретного человека.

В некоторых вариантах реализации изобретения любая из композиций по настоящему изобретению будет содержать соединение по настоящему изобретению в любой форме или варианте реализации изобретения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения любая из композиций данного изобретения будет состоять из соединения по настоящему изобретению в любой форме или варианте реализации изобретения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации композиций по настоящему изобретению будет состоять в основном из соединения по настоящему изобретению в любой форме или варианте реализации изобретения, как описано в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «включает» относится к включению указанного активного агента, такого как соединение по настоящему изобретению, а также к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих средств, стабили заторов и т.д., как известно в фармацевтической промышленности. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «состоящий в основном из» относится к композиции, единственным активным ингредиентом которой является указанный активный ингредиент, однако могут быть включены другие соединения, которые предназначены для стабилизации, сохранения и т.д. состава, но не связаны непосредственно с терапевтическим эффектом указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «состоящий в основном из» может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «состоящий» относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Следует понимать, что любое использование любого из соединений, описанных в данном документе, может быть использовано для лечения любого заболевания, расстройства или состояния, как описано в данном документе, и представляет собой вариант реализации настоящего изобретения. В одном варианте реализации изобретения соединения представляют собой свободное основание, свободную кислоту, незаряженное или некомплексное соединение.

Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения. Однако они никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие широкий объем изобретения.

Примеры

Пример 1

Синтез (S)-3-(замещенного фениламино)-N-(4-нитро- или 4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамидов (Соединения12-19)

Схема 1. Синтез (S)-3-(замещенного фениламино)-N-(4-нитро- или 4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамидов (12 ~ 19).

(2R)-1-метакрилоилпирролидин-2-карбоновая кислота (2).

D-пролин (14,93 г, 0,13 моль) растворяли в 71 мл 2нNaOH и охлаждали на ледяной бане. Полученный щелочной раствор разбавляли ацетоном (71 мл). Раствор метакрилоилхлорида в ацетоне (71 мл) (13,56 г, 0,13 моль) и 2н раствор NaOH (71 мл) одновременно добавляли в течение 40 минут к водному раствору D-пролина на ледяной бане. Температуру смеси поддерживали при 10-11°С во время добавления метакрилоилхлорида. После перемешивания (3 часа, комнатная температура (RT)) смесь выпаривали в вакууме при температуре 35-45°С для удаления ацетона. Полученный раствор промывали этиловым эфиром и подкисляли до рН2 концентрированной HCl. Кислотную смесь насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (100 мл × 3). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали через Celite® и выпаривали in vacuo, получая неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексана давала 16,2 г (68%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 102,1-103,4°С (лит. 102,5-103,5°С); спектр ЯМР этого соединения продемонстрировал существование двух ротамеров указанного в заголовке соединения.

¹HЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,28 (с) и 5,15 (с) для первого ротамера, 5,15 (с) и 5,03 (с) для второго ротамера (в итоге 2H для обоих ротамеров, винил CH₂), 4,48-4,44 для первого ротамера, 4,24-4,20 (м) для второго ротамера (в итоге 1H для обоих ротамеров, CH возле хирального центра), 3,57-3,38 (м, 2H, CH₂), 227-2. 12 (1H, CH), 1,97-1,72 (м, 6H, CH₂, CH, Me); ¹³CЯМР (75 МГц, DMSO-d₆) δ для мажорного ротамера 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5: для минорного ротамера 174,0, 170,0, 1416, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm^-1; [α]_D ²⁶+80,8° (c = 1, MeOH); Вычислено для C₉H₁₃NO₃: C 59,00, H 7,15, N 7,65. Найдено: C 59,13, H 7,19, N 7,61.

(3R, 8aR)-3-бромметил-3-метилтетрагидропирроло[2,1-c][1,4]оксазин-1,4-дион (3).

Раствор NBS (235 г, 0.132 моль) в 100 мл ДМФА добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (метилакрилоил)-пирролидина (16,1 г, 88 ммоль) в 70 мл ДМФА в атмосфере аргона при RT и полученную смесь перемешивали в течение 3 дней. Растворитель удаляли in vacuo и осаждали желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в воде, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и сушили с получением 18,6 г (81%) (меньший вес при высушивании ~ 34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: т. пл. 158,1-160,3°С;

¹HЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 469 (дд, J = 9. 6 Гц, J = 6,7 Гц, 1H, CH возле хирального центра), 4,02 (д, J = 11,4 Гц, 1H, CHH_a), 3,86 (д, J = 11,4 Гц, 1H, CHH_b), 3,53-3,24 (м, 4H, CH₂), 2,30-2,20 (м, 1H, CH), 2,04-1,72 (м, 3H, CH₂ и CH), 1,56 (с, 2H, Me); ¹³CЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; ИК (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm^-1; [α]_D ²⁶+124,5° (c = 1,3, хлороформ); Вычислено для C₉H₁₂BrNO₃: C 41. 24, H 4. 61, N 5. 34. Найдено: C 41. 46, H 4. 64, N 5. 32.

(2R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота (4).

Смесь бромолактона (18,5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% HBr нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор разбавляли соляным раствором (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные экстракты промывали насыщенным NaHCO₃ (100 мл × 4). Водный раствор подкисляли концентрированной HCl до pH=1, которую, в свою очередь, экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенный органический раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали через Celite® и выпаривали in vacuo досуха. Перекристаллизация из толуола давала 10,2 г (86%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов: т. пл. 110,3-113,8°С;

¹HЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,63 (д, J = 10,1 Гц, 1H, CHH_a), 3,52 (д, J = 10,1 Гц, 1H, CHH_b), 1,35 (д, 3H, Me); ИК (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm^-1; [α]_D ²⁶+105° (c = 2. 6, MeOH); Вычислено для C₄H₇BrO₃: C 26,25, H 3,86. Найдено: C 26,28, H 3,75.

(2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид(8).

Тионилхлорид (4602 г, 0. 39 моль) добавляли по каплям к охлажденному раствору (менее 4°C) (R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (51,13 г, 0. 8 моль) в 300 мл ТГФ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч в тех же условиях. К этому добавляли Et₃N (3914 г, 0. 39 моль) и перемешивали в течение 20 мин в тех же условиях. Через 20 мин добавляли 5-амино-2-цианобензотрифторид (40,0 г, 0,21 моль), 400 мл ТГФ и затем смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое обрабатывали 300 мл H₂O, экстрагировали EtOAc (2 × 400 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 × 300 мл) и соляным раствором (300 мл). Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое очищали от колоночной хроматографии с использованием CH₂Cl₂/EtOAc (80:20) с получением твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из CH₂Cl₂/гексан с получением 55,8 г (73,9%) (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида в виде светло желтого твердого вещества. Т. пл. 134,0-136,5°C;

¹HЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,66 (с, 3H, CH₃), 311 (с, 1H, OH), 3. 63 (д, J = 10,8 Гц, 1H, CH₂), 4,05 (д, J = 10,8 Гц, 1H, CH₂), 7,85 (д, J = 8,4 Гц, 1H, ArH), 7,99 (дд, J= 2,1, 8,4 Гц, 1H, ArH), 8,12 (д, J = 2,1 Гц, 1H, ArH), 9,04 (уш с, 1H, NH). MС (ИЭР) 349,0 [M - H]^-; M. p. : 124-126ºC.

Получение 4-циано-2, 3-замещенных анилинов (26-28)

Схема 2. Получение 4-циано-2, 3-замещенных анилинов (26-28).

Общая процедура I: ариланилин 24 (4,46 ммоль), борную кислоту 25 (4,46 ммоль), Pd_cat (0,224 ммоль, как показано на схеме 2) и K₂PO₄ (8,92 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана, нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ДХМ, который промывали водой, сушили над безводным MgSO₄ и выпаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием EtOAc/гексан в качестве элюента, а затем конденсированные соединения были потом перекристаллизовывали из EtOAc/гексан с получением целевых продуктов (26-28).

5-Амино-[1, 1'-бифенил]-2-карбонитрил (26)

Выход 80%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 192,8 [M - H]^-; 217,1 [M + Na]⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,54-7,42 (м, 6H), 6,71 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 6,66 (дд, J = 11,2, 3,2 Гц, 1H), 4,22 (уш с, 2H, NH₂).

6-Амино-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил (27)

Выход 79%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 192,8 [M - H]^-; 217,1 [M + Na]⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,50-730 (м, 7H), 6. 76 (дд, J = 11,2, 6,0 Гц, 1H), 4,27 (уш с, 2H, NH₂).

5-Амино-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (28)

Выход 98%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 200,8 [M - H]^-; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 7,50-748 (м, 3H), 7. 34-7,30 (м, 2H), 6,63 (м, 2H), 6,26 (уш с, 2H, NH₂).

Получение нескольких 2-гидрокси-2-метилпропанамидов (12-19)

Общая процедура II:

Стадия 1. Получение (S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-метилоксиран-2-карбоксамида (10) в ТГФ: смесь гидроксилбромида 8 (1,0 г, 2,84 ммоль) и карбоната калия (790 мг, 5,70 ммоль) в 60 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После полной конверсии исходного бромида 8 в желаемый эпоксид 10, контролируемой с помощью ТСХ, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением желтоватого осадка, который выливали в 20 мл безводного EtOAc. Раствор фильтровали через слой Celite® для удаления остатка K₂CO₃ и конденсировали при пониженном давлении с получением желтоватого твердого вещества эпоксида 10, которое растворяли в 5 мл безводного ТГФ для получения раствора эпоксида 10 в ТГФ. Полученный раствор непосредственно использовали в качестве следующего реагента без анализа.

Стадия 2. NaH 60% дисперсии в минеральном масле (228 мг, 5,7 ммоль) добавляли в 30 мл безводного растворителя ТГФ в 100 мл сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой. Замещенный анилин 11 (2,84 ммоль) добавляли к раствору в атмосфере аргона на ледяной бане и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин на ледяной бане. В колбу добавляли через капельную воронку в атмосфере аргона на ледяной бане готовый раствор эпоксида 9 или 10 (2,84 ммоль в ТГФ) и перемешивали в течение ночи при RT. После добавления 1 мл H₂O реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 50 мл EtOAc, промывали (50 мл × 2) водой, соляным раствором, сушили над безводным MgSO₄ и выпаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием EtOAc/гексана в качестве элюента, а затем конденсированные соединения были потом перекристаллизовывали из EtOAc/гексан с получением соответствующих целевых продуктов 12~19.

Получение SARD12-19:

Схема 3. Получение SARD 12-19.

(S)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((4-цианофенил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (12)

Выход 58%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 387,2 [M - H]^-; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 10,42(уш с, 1H, NH), 8,11 (с, 1H), 8,21 (д, J = 22 Гц, 1H), 8. 01 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 8,7, 2H), 6,75 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 6,12 (уш с, 1H, NH), 3,61 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,29 (уш с, 1H, OH), 1,42 (с, 3H); Вычислено для C₁₉H₁₅F₃N₄O₂: C, H, N.

(S)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((4-цианонафталин-1-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (13)

Выход 39%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 437,2 [M - H]^-; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 914(уш с, 1H, NH), 8. 5 (д, J = 8. 3Гц, 1H), 8. 06 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J = 8. 3, 1,8 Гц, 1H), 7,82-7,71 (м, 5H), 6,70 (д, J = 81 Гц, 1H), 5. 51 (уш с, 1H, NH), 3,95 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 2,29 (уш с, 1H, OH), 1,74(с, 3H); Вычислено для C₂₃H₁₇F₃N₄O₂: C, H, N.

(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((6-циано[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (14)

Выход 42%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 463,0 [M - H]^-; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 10,50(уш с, 1H, NH), 8,46 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 817 (дд, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47 (м, 6H), 6,75 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,13 (уш с, 1H, NH), 3,67 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 3,31 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 2,49 (уш с, 1H, OH), 1,24 (с, 3H); Вычислено для C₂₅H₁₉F₃N₄O₂: C, H, N.

(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((5-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (15)

Выход 32%; коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 462,9 [M - H]^-; 487,1 [M + Na]⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 10,49(уш с, 1H, NH), 8,45 (м 1H), 8,17-7,43 (м, 7H), 7,23 (м, 2H), 6,52 (м, 1H), 6,18 (уш с, 1H, NH), 3,67 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 3,31 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 247 (уш с, 1H, OH), 1,23 (с, 3H); Вычислено для C₂₅H₁₉F₃N₄O₂: C, H, N.

Схема 4. Получение SARD 17-19 и 17a.

Общая процедура III: Смесь соединений 12 или 14 (0,15 ммоль) и 0,5 мл алкилгалогенида (метилиодида, н-пропилбромида или бензилбромида) с 1 мл N, N-диизопропилэтиламина (DIPEA, основание Хюнига) загружали в сосуд с крышкой. Реакционные сосуды помещали в реакторный блок в микроволновой печи. Был выполнен программируемый цикл микроволнового облучения 30 мин на (300 Вт) при 150°С и 25 мин (вентиляторное охлаждение) (время облучения - 30 мин). Смесь переносили в круглодонную колбу для концентрирования при пониженном давлении и выливали в EtOAc, который промывали водой и сушили над безводным MgSO₄, концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/н-гексан) с получением желаемых продуктов (17, 17а, 18 и 19).

(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((6-циано[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (17)

Выход 42%; Желтоватое твердое вещество; MС (ИЭР) 501,1 [M + Na]⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 9,09(уш с, 1H, NH), 8,06 (с, 1H), 7,93 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,79-7,28 (м, 7H), 6,88 (м, 2H), 3,98 (д, J = 15,6 Гц, 1H), 3,75 (д, J = 15,6 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,06 (с, 1H, OH), 1,63 (с, 3H); Вычислено для C₂₆H₂₁F₃N₄O₂: C, H, N.

(S)-3-(Бензил(4-цианофенил)амино)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (18)

Выход 32%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 476,9 [M - H]^-; 501,1 [M + Na]⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 10,22 (уш с, 1H, NH), 8,35 (с, 1H), 8,17 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,08 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,20-7,11 (м, 5H), 6,75 (м, 1H), 6,91 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,99 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 3,89 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 3,42 (уш с, 1H, OH), 1,41 (с, 3H); Вычислено для C₂₆H₂₁F₃N₄O₂: C, H, N.

(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((6-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)(метил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (19)

Выход 38%; Коричневое твердое вещество; MС (ИЭР) 495,2 [M - H]^-; ¹HЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 10,17(уш с, 1H, NH), 8,15 (с, 1H), 8,00 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,49-7,48 (м, 4H), 7,34-7,30 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 3,99 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 3,79 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,11 (уш с, 1H, OH), 1,61 (с, 3H); Вычислено для C₂₆H₂₀F₄N₄O₂: C, H, N.

Пример 1A

Синтез соединений 14 и 17

Схема 5. Получение SARD14 и 17. Реагенты и условия: (а) NaH, ТГФ, 0ºC ~ RT; (b) CH₃I, N, N-диизопропилэтиламин, 120ºC, СВЧ.

Гидроксибромид 8 использовали в качестве важного промежуточного продукта, который подвергали взаимодействию с анилином 26 после активации NaH в растворителе ТГФ для получения 14. N-Алкилирование 14 представляло собой реакцию с использованием микроволн и проводили в основных условиях при использовании N, N-диизопропилэтиламина (основание Хюнига) для генерации 17.

Пример 1В

Синтез соединений 49 и 50

Общая процедура: получение соединений 49 и 50

Смесь фенилтрифторметансульфоната (500 мг, 2,21 ммоль), ацетата палладия (II) (50 мг, 0,22 ммоль), (±) 22'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (317 мг, 0,66 ммоль) и карбоната цезия (1,09 г, 3,31 ммоль) в 50 мл толуола инертнизировали аргоном. Затем добавляли 4-нитроанилин (331 мг, 2,43 ммоль) или 4-фторанилин (2,43 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат разбавляли CH₂Cl₂ и водой. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали 2 раза CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и полученный раствор сушили над безводным Na₂SO₄ и очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием EtOAc/гексан (1/6, об. /об.) в качестве элюента с получением 4-нитро-N-фениланилина или 4-фтор-N-фениланилина.

NaH 60% дисперсии в минеральном масле (228 мг, 5,7 ммоль) добавляли в 20 мл безводного растворителя ТГФ в 100 мл сухую двухгорлую круглодонную колбу, снабженной капельной воронкой и NH(Ph)(Ar) [Ar=4-фторфенил; 4-нитрофенил] (2,84 ммоль) добавляли к раствору в атмосфере аргона на бане с ледяной водой и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин на бане с ледяной водой. В колбу добавляли через капельную воронку в атмосфере аргона на ледяной бане эпоксид 10 (2,84 ммоль в ТГФ) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 1 мл H₂O реакционную смесь конденсировали при пониженном давлении и затем диспергировали в 50 мл EtOAc, промывали 50 мл (× 2) воды, соляным раствором, сушили над безводным MgSO₄ и выпаривали досуха. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием EtOAc/гексан в качестве элюента и затем конденсированные соединения были потом перекристаллизовывали из EtOAc/гексан с получением целевого продукта 49 или 50.

(S)-N-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((4-фторфенил)(фенил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропанамид (49): Выход; 67%; MС (ИЭР)m/z 456,1 [M - H]^-;¹HЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (уш с, 1H, NH), 7,87 (м, 1H), 7,81-7,73 (м, 2H), 7,65 (дд, J = 8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,05-7,00 (м, 2H), 6,94-6,89 (м, 5H), 4,54 (д, J = 15,2 Гц, 1H), 3,84 (д, J = 15,2 Гц, 1H), 3,61 (с, 1H), 1,53 (с, 3H).

Пример 2

Новые антагонисты AR

Целью данного исследования является:

Синтезировать и оптимизировать перорально биодоступные SARD и вывести соотношение структура-активность (SAR).

Охарактеризовать SARD in vitro в анализах связывания AR-лигандов, трансактивации и деградации AR и пролиферации в клетках PCa, которые зависят от AR-FL и AR-SV для роста.

Определить фармакокинетические свойства (PK), разработать соответствующую рецептуру и охарактеризовать SARD in vivo в LNCaP и андрогензависимых 22RV-1 и CRPC-ксенотрансплантантах, соответственно.

Предварительные результаты получены с помощью двух возглавленных молекул, соединений 17 и 14, выбранных из библиотеки.

Несколько молекул были синтезированы и охарактеризованы с намерением разработать антагонисты AR следующего поколения. Интересно, что некоторые из этих антагонистов AR проявляли деградационную активность при концентрациях, сравнимых с их связывающей и антагонистической активностью. Эти результаты дали толчок исследованию активности деградации этих молекул.

Таблица 1. SARD по данному изобретению, связывающие и антагонистические AR действия

	X	R₁		R₂		K_i(нM)
DHT	n/a	n/a		n/a		6. 62
MDV-3100	n/a	n/a		n/a		1075. 3
бикалутамид	SO₂	F		H		545. 5
Соед. 17	N(CH₃)	CN		Фенил		148. 7
Соед. 14	NH	CN		фенил		198. 5

			Активация транскрипции (режим антагониста)
	связывание		Дикого типа				W741L
Соединение	K_i(нM)		IC₅₀(нM)		% ингибирование при 1 мкМ		IC₅₀(нM)	% ингибирование при 1 мкМ
DHT	5,85
бикалутамид	545,5		420		91		-	-
MDV-3100	10753		489		93		939	53
ARN-509			297				1939,4
ASC-J9			1008				3487,6
14	198,5		77		92		>1000	48
17	270,7		95		98		101,7	87

Таблица 2

		Активация транскрипции			DMPK (микросомы печени мыши)
	связывание	Wt.	W741L	T877A
Соединение	K_i(нM)	IC₅₀(нM)	IC₅₀(нM)	IC₅₀(нM)	T_1/2(мин) CL_int(мл/мин/кг)
DHT	1
Бикалутамид	545,5	420	-	557
энзалутамид	1075,3	489	939	331,94
ARN-509		297,0	1939,4	390,52
ASC-J9		1008	3487,6
14	198,5	77	>1000	48	См. Пример 6
17	28,4	95	101,7	153,51	См. Пример 6
49	275,41	172,22			5,069 мин 136,8 мл/мин/мг^#

^#-См. способ MLM ниже:

Изучение метаболизма с микросомами печени мышей (MLM)

Цель. Определить относительную стабильность SARD к метаболизму микросомных ферментов печени с использованием MLM.

Способ: Определение метаболической стабильности (in vitro CLint) тестируемых соединений в отношении фазы I и фазы I + II метаболических путей.

Метаболическая стабильность к путям фазы I: Анализ проводили в конечном объеме 0,5 мл в дубликатах (n=2). Испытуемое соединение (1 мкМ) предварительно инкубировали в течение 10 минут при 37°С в 100 мМ Трис-HCl, рН 7,5, содержащем микросомальный белок 0,5 мг/мл печени. После предварительной инкубации реакцию начинали добавлением 1 мМ НАДФН (предварительно инкубированном при 37°С). Инкубации проводили в трех повторностях, и в различные моменты времени (0,5, 10, 15, 30 и 60 минут) 100 мкл аликвоты отбирали и гасили с 100 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Образцы перемешивали на вихревой мешалке и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут. Супернатанты переносили в 96-луночные планшеты и представляли для анализа ЖХ-MС/MС. В качестве контроля были включены инкубации образцов, выполненные в отсутствие НАДФН. Из %PCR (% оставшегося исходного соединения) определяют скорость исчезновения соединения (наклон) и вычисляют in vitro CLint (мкл/мин/мг белка).

Метаболическая стабильность в путях фазы I и фазы II. В этом анализе тестируемое соединение инкубировали с микросомами печени и определяли исчезновение лекарственного средства с использованием оценки ЖХ-MС/MС для обнаружения. Чтобы стимулировать метаболический путь Фазы II (глюкуронидирование), UDPGA и аламетицин были включены в анализ.

ЖХ-MС/MС анализ. Анализ исследуемых соединений проводили с использованием системы ЖХ-МС/МС, состоящей из ВЭЖХ Agilent 1100 с масс-спектрометром MDS/Sciex 4000 Q-Trap™. Разделение было достигнуто с использованием аналитической колонки (Alltima^TM, 2,1 X 100 мм, 3 мкм) защищенной системой защитных картриджей C₁₈ (Security Guard™ ULTRA картриджи УВЭЖХ для 4,6 мм ID колонок, Phenomenex). Подвижная фаза состояла из канала А (95% ацетонитрил + 5% вода + 0,1% муравьиная кислота) и канала C (95% вода + 5% ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота) и подавалась со скоростью потока 0,4 мл/мин. Соотношение объема ацетонитрила и воды оптимизировано для каждого из анализируемых веществ. Сканирование мониторинга множественных реакций (мRM) проводили с помощью газовой завесы, газа для соударений, распылителя газа, и вспомогательного газа, оптимизированного для каждого соединения, и температуры источника при 550°C. Молекулярные ионы были сформированы с использованием напряжения распыления ионов (IS) -4200 В (отрицательный режим). Для каждого соединения были оптимизированы потенциал расщепления (DP), потенциал входа (EP), энергия столкновения (CE), масса ионов продукта и потенциал выхода клеток (CXP).

Как показано в таблице 1, SARD первого поколения были получены с амино-линкерами. Их связывающую и AR антагонистическую активности сравнивали с стандартными молекулами, такими как бикалютамид, энзалутамид (MDV3100), ARN-509 и ASC-J9.

Как показано в таблице 1 и таблице 2, SARD по изобретению связываются с AR с более высоким сродством, чем эталонные стандарты. Интересно отметить, что две молекулы из списка, соединения 14 и 17, надежно связанные с AR, путем смещения радиоизотопомеченного миболерона из LBD в анализе связывания AR-LBD. Они связаны с гораздо более высоким сродством, чем эталонные стандарты. В соответствии с сильным связыванием две молекулы эффективно антагонизировали R1881 стимулированную активность дикого типа AR транскрипции по эффективности по меньшей мере в пять раз больше, чем MDV-3100 и бикалютамид (77 нМ и 95 нМ для 14 и 17, соответственно, по сравнению с 420 нМ и 489 нМ для бикалютамида и MDV-3100, соответственно) (таблица 1 и таблица 2).

Бикалютамид является известным агонистом AR, содержащим мутацию W741L, тогда как MDV-3100 сохраняет активность антагониста, хотя его активность несколько снижена (939 нМ). В то время как 14 продемонстрировал снижение эффективности мутанта W741L (>1 мкМ), 17 сохранил способность к антагонизму активированного агониста W741LAR (101. 7 нМ). Мутацию W741L выбирали из-за структурного сходства SARD с бикалютамидом (арилпропанамид). Антагонистическая активность 17 была селективной для АР и не перекрестно реагировала с рецептором прогестерона (PR), минерокортикоидным рецептором (MR) или глюкокортикоидными рецепторами (GR) (данные не показаны).

В общем, соединения 12-21 действуют как антагонисты андрогенного рецептора дикого типа (wt-AR) с некоторым остаточным агонизмом для 12, 13 и 15. Примечательно, что 17 был наиболее мощным антагонистом с величиной IC₅₀ 6 нМ (таблица 3). Мутантные ARW741L и T877A обладают устойчивостью к бикалютамиду и гидроксифлутамиду, соответственно. Большинство соединений 12-21 демонстрировали активность смешанного агонист/антагониста в анализах активации транскрипции in vitro. Однако 17 сохраняет сильный чистый антагонизм дикого типа и обе мутации (таблица 3 и таблица 4), демонстрируя потенциал для преодоления устойчивости к бикалютамиду и/или гидроксифлутамиду, независимо от его SARD активности (описанной ниже). 14 также продемонстрировал активность антагонистов дикого типа и мутантных AR, но не был мощным антагонистом во всех тестируемых мутантах.

Пример 3

Активность деградации AR

Соединения 17 и 14 испытывали на предмет их влияния на экспрессию белка АР. В то время как 17 резко уменьшал уровни белка AR после 24 часов обработки в клетках LNCaP (обедненные сывороткой и обрабатывалась 0,1 нМ R1881), как было измерено вестерн-блоттингом (фигура 1A), бикалютамид или энзалутамид (MDV-3100) не оказывали никакого влияния на (фигура 1E (VCaP) и 1F(LNCaP)). При одинаковых условиях наименьшая концентрация 17, которая способна снижать уровни белка AR в клетках LNCaP, составляла 100 нМ (фигура 1B). Аналогичная подавление белка AR наблюдалась в условиях переполнения гормонов в LNCaP (фигура 1C), в клетках HeLa, инфицированных аденовирусом, экспрессирующим высокие уровни wt-AR (фигура 1D, предполагая активность в CPRC, где активирован ген AR), а также в wt-AR, экспрессирующих VCaP клетки 14 (фигура 1E). 14 также аналогичным образом уменьшал уровни AR в клетках LNCaP, требуя всего лишь 2 часа обработки и близко сопоставляя время 17-AAG (фигура 1F). Ни бикалютамид, ни MDV-3100 (энзалутамид) не оказывали никакого влияния на уровни белка AR даже после 24 часов обработки. Аналогично 17 продемонстрировал более сильную и полную деградацию AR в клетках LNCaP, чем описанные SARDASC-J9 (не показаны) и ARN-509 (фигура 2A), и антагонист AR энзалутамид (не показан) (фигура 2A). 17 и 14 в клетках LNCaP приводили к небольшому снижению уровней AR мРНК, но только при 10 мкМ, а не при 1 мкМ. В отличие от ингибитора HSP-90 17-AAG обработка17 не влияла на PR (фигура 4E), GR (не показаны) и ERα (фигура 4F) уровни белка (фигура 4).

На фигуре 9 показано, что 49 в присутствии R1881 деградирует AR в клетках LNCaP. Клетки LNCaP высевали в 6-луночные планшеты по 1 млн. клеток/лунка. Клетки выдерживали в бессывороточных условиях в течение 3 дней. Клетки обрабатывали, как указано на фигуре, собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для АР. 49 и другие SARD по настоящему изобретению продемонстрировали селективную деградацию AR (то есть активность SARD) в диапазоне нM, то есть в концентрациях, сравнимых с их значениями IC₅₀ антагониста. Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность деградировать антиандрогенную резистентность, дающую рецепторы мутантного андрогена.

На фигуре 10 показано, что 49 деградирует AR в клетках RV22-1. Клетки 22RV-1 высевали в 6-луночный планшет при 1-1,5 млн. клеток/лунка в среде роста (RPMI + 10% FBS). На следующий день среду меняли и обрабатывали несущей средой или дозовым ответом 49. После ночной обработки (12-16 часов) клетки промывали в ледяном PBS и собирали путем разделения в 1 мл PBS. Клетки подвергали гранулированию, белок экстрагировали, количественно определяли с использованием анализа BCA, и равное количество белка фракционировали на SDS-PAGE. Белки переносили на нейлоновую мембрану и проводили вестерн-блоттинг с AR-антителом (N20 из SCBT) и актин-антителом. 49 был способен деградировать андрогенный рецептор полной длины (AR-FL) и обрезанный AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD смогут преодолевать зависимые от AR-V7 раковые заболевания предстательной железы.

Известно, что клетки LNCaP экспрессируют AR-мутант T877A, демонстрируя способность SARD по настоящему изобретению деградировать антиандрогенную резистентность, дающую мутантные андрогенные рецепторы (то есть прогрессирующие раковые заболевания предстательной железы и CRPC). 14, 17 и 49 способны деградировать андрогенный рецептор полной длины (AR-FL) и обрезанный AR (AR-SV) в клетках 22RV-1, что указывает на то, что SARD смогут преодолевать зависимые от AR-V7 раковые заболевания предстательной железы (то есть CRPC).

Эти демонстрации активности SARD показывают, что соединения по настоящему изобретению способны деградировать различные варианты AR и, следовательно, должны обеспечивать способность ингибировать активность оси AR независимо от того, является ли она андроген-зависимой или андроген-независимой. Деградация AR устраняет возможность беспорядочной активации мутантных AR, активацию внутриклеточными процессами, таких как трансдукция сигнала и активация киназы и т.д.; и предполагает, что SARD также должны разрушать полиморфизмы polyQ в гиперандрогенных дерматологических расстройствах (сокращенном polyQ) или болезни Кеннеди (расширенном polyQ), обеспечивая обоснование для лечения любого типа заболевания путем разрушения AR в пораженных тканях (кожа и нервно-мышечная система, соответственно).

Пример 4

Влияние на PCa экспрессии гена и роста клеток

Способность этих новых антагонистов ингибировать экспрессию, регулируемую AR, измеряли в LNCaP линии клеток PCa, известной как мутация T877A (таблица 5).

Таблица 5. Влияние антагонистов на AR-мишени экспрессии гена и рост в клетках LNCaP

Ген	Экспрессия генов + 0,1 нMR 1881 (IC₅₀нM)
Ген	Бикалутамид	MDV-3100	Соед. 17
PSA	783,7	1, 019,3	198,5
NKx3,1	755,8	1, 142,8	176,0
FKBP51	270,9	76,8	51,8
TMPRSS2	831,4	823,7	128,1
рост		872	469

В соответствии с анализами активации связывания и транскрипции 17 значительно ингибировал агонист-стимулированную экспрессию генов PSA, NKx3,1, FKBP51 и TMPRSS2 (значения IC₅₀ 198,5, 176,0, 51,8 и 128,1 нМ, соответственно).

Таблица 6

Линя клеток/ R1881	Соед. 17 7дней роста (IC₅₀, мкМ)				17-AAG 7 дней роста (IC₅₀, мкМ)				Энзалутамид 7дней роста (IC₅₀, мкМ)
Линя клеток/ R1881	Veh	0,01	0,1	10	Veh	0,01	0,1	10	Veh	0,01	0,1	10
VCaP	2. 99	2,92	2,48	3,82	0,657	0,414	0,778	1,06	0,742	1,53	>3	>10
LNCaP	0. 78	0,49	0,47	--	0,260	0,292	0,157	-	0,281	0,656	3,02	-
PC-3	>10	>10	>10	>10	0,307	0,221	0,257	0,542	>10	>10	>10	>10

Аналогичная активность была продемонстрирована в клетках LNCaP с 14 (не показаны). В соответствии с ингибированием экспрессии гена 17 ингибировал рост AR-позитивных, андроген-зависимых клеток PCa (LNCaP и VCaP) как в гормонально-истощенном, так и в гормоноспецифическом состояниях (таблица 6). В отличие от ингибитора HSP-90 17-AAG, 17 не оказывал влияния на отрицательную линию клеток PC, PC-3 (таблица 6). См. также фигуру 2B для гистограммы, в которой показано, что 17 ингибирует рост клеток LNCaP с сопоставимой эффективностью и действием, как энзалутамид и ARN-509.

Пример 5

SARD деградирование AR-SV в клетках 22RV-1.

Эффективность обработки SARD на уровни AR также измеряли в андроген-рефрактерных 22RV-1 клетках PCa. Эти клетки экспрессируют как AR-FL, так и варианты гибридного сплайсинга с низким молекулярным весом AR (AR-SV), и зависят от AR-SV для роста. 17 (фигуры 3A и 3B) и 14 (фигура 3C) полностью отрегулированы как AR-FL, так и AR-SV (фигура 3) в отличие от ограниченных эффектов 17-AAG только на AR-FL (не показаны). Обработка MDV-3100 не влияла на уровни обоих видов AR (фигура 3C), а ASC-J9 и ARN-509 не уменьшали уровни AR-V7. Анализ роста, проведенный в клетках 22RV-1, обработанных SARD в присутствии или в отсутствие 0,1 нМ R1881, показал, что SARD, но не MDV-3100, бикалютамид, энзалутамид или ARN-509, заметно подавляют рост клеток 22RV-1 (таблица 7). Вариант AR-SV (например, AR-V7; CancerRes. 2013 Jan 15; 73(2): 483-489) не имеет LBD, и поэтому активность SARD против AR-SV должна работать через альтернативный домен связывания и деградации (BDD).

Таблица 7. Влияние SARD на трансактивацию AR и рост в клетках 22RV-1.

	Трансактивация	Рост
Соединение	IC₅₀ (нM)	IC₅₀ (нM)
Бикалутамид	3133,52	>10,000
Энзалутамид	101,87	>10,000
Соед. 17	56,36	2642
ARN-509	64,54	>10,000
ASC-J9	1026,91	>10, 000

Фигура 4 демонстрирует деградацию AR с помощью SARD при различных условиях (A-D), без разрушения других рецепторов (E-F). (A.) и (B.). Клетки LNCaP были обделены в сыворотке и обработаны соединением 17 (10 мкМ в панели А и дозовым ответом в панели B) в присутствии или отсутствии R1881. Бикалютамид использовался как отрицательный контроль. Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для AR и актина. (C.) Клетки LNCaP высевали в чистую сыворотку и обрабатывали соединением 17 (дозовый ответ). Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для AR и актина. (D.) Клетки HeLa инфицировали аденовирусом, содержащим АР, и обрабатывали соединением 17 в присутствии или в отсутствие R1881. Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для AR и актина. (E.) и (F.) SARD не деградируют другие ядерные рецепторы. Клетки T47D (левая панель) и MCF-7 (правая панель) высевали в чистой сыворотке и обрабатывали соединением 17 (дозовый ответ). Клетки собирали, белок экстрагировали и проводили вестерн-блоттинг для PR (рецептор прогестерона) или ER-α (рецептор эстрогена-альфа) и актина.

Пример 6

Метаболизм в печени и фармакокинетические (PK) свойства SARD

Для оценки параметров метаболической стабильности, таких как период полувыведения и клиренса, микросомы человека, крысы и собаки были инкубированы с 17 и 14 в течение 60 мин. Обе молекулы имели очень короткие периоды полураспада между 5 и 10 мин и высокий клиренс (таблица 8).

Таблица 8. Исследования DMPK с SARD по изобретению.

SARD	Rat PK			RatLM - P1 полувыведение (мин)	Rat LM - P1 CL (мкл/мин/мг)	RatLM - P1 полувыведение (мин)	Rat LM - P1 CL (мкл/мин/мг)
SARD	CL_obs (мл/мин/кг)	IV AUC all (мин* мкг/мл)	PO_F%
17	30,4	323,4	0,7	4,6	150,9	2,5	281,4
14	9,4	1067,9	0,4	7,0	99,5	2,6	266,0

Данные метаболизма исследования PK у крыс также показали, что SARD имеют очень низкую биодоступность и площадь под кривой (AUC) (таблица 8), что указывает на то, что их свойства PK необходимо улучшить с помощью структурных модификаций и оптимальной формулировки для получения системных воздействий, необходимых для перорального введения и эффективности, например, для рака предстательной железы. Однако высокая действенность и эффективность деградации селективного андрогенного рецептора в сочетании с низким периодом полувыведения и высокими метаболическими клиренсами свидетельствуют о том, что местное введение соединений по настоящему изобретению может оказывать сильные (высокую действенность и высокую эффективность) антиандрогенные эффекты при местном применении непосредственно пострадавшим участкам. Например, местное введение в локализованные поражения кожи, такие как акне, себорейный дерматит, избыточное оволосение и т.д., может разрушить АР в этих тканях, тем самым противодействуя гиперандрогении без риска значительного системного воздействия, которое может привести к неблагоприятным антианаболическим или сексуальным побочным последствиям.

Пример 7

Влияние на андрогензависимые ткани у интактных самцов крыс

Для измерения in vivo активности антагониста, 17 и 14 вводили интактным самцам крыс путем внутривенной (i.v.) болюсной инъекции (фигура 5). Из-за высокого клиренса исследования с пероральным введением этих молекул не оказали существенного влияния на любые андрогензависимые ткани, такие как предстательная железа, семенные пузырьки или леваторани. Следовательно, исследование было проведено с i.v. чтобы получить доказательства активности in vivo. Через 3 дня терапии снижение массы простаты, нормализованное до массы тела, наблюдалось у 1 из 2 обработанных 17 животных и 3 из 4 обработанных 14 животных по сравнению с контрольными обработанными несущей средой. Сокращение большей величины в массе семенного пузыря наблюдались у 4 из 4 животных, получавших14 без изменений у 17 животных. Оба тестируемых соединения сильно различались в экспозиции после 23 мкФ 14 и 23 мкп 17 доз, что приводило к экспозиции 32 и 13 мкМ*ч, соответственно. Эти исследования указывают на потребность в молекулах с лучшей биодоступностью или препаратом, которые повышают биодоступность и эффективность при пероральном введении для достижения системных антиандрогенных эффектов.

Пример 8

SARD не ингибируют трансактивацию других рецепторов

Клетки HEK-293 трансфицировали указанными рецепторами и GRE-LUC и CMV-renillus. Клетки обрабатывали через 24 часа после трансфекции и анализ люциферазы проводили через 48 часов после трансфекции. SARD не ингибировали трансактивацию других рецепторов до 10 мкМ (фигура 6).

Пример 9

SARD ингибируют рекрутирование AR к промотору и энхансерные элементы генов, чувствительных к андрогенам

Клетки LNCaP подвергали обделению в сыворотке в течение 3 дней и обрабатывали, как указано выше, SARD (соединение 17) или бикалютамид при 10 мкМ в присутствии или в отсутствие 0, 1 нМ R1881. Белки были сшиты с ДНК, а исследования иммунопреципитации хроматина проводились с антителами AR и RNA-PolII. 17 ингибировал рекрутирование к промотору или энхансерные участки генов, чувствительных к андрогенам, таких как PSA, FKBP и TMPRSS2 (фигура 7A). SARD деградируют AR. Клетки LNCaP подвергали обделению в сыворотке в течение 3 дней и обрабатывали, как указано выше, SARD (17) при 10 мкМ в присутствии или в отсутствие 0,1 нМ R1881. Клетки фиксировали и проводили иммунофлюоресценцию для АР. Ядро окрашивали сDAPI. SARD не отменяли транслокацию AR к ядру, но уменьшали уровни AR в ядре после обработки агонистом R1881 (фигура 7В).

Пример 10

SARD ингибировали рост клеток LNCaP путем неконкурентного связывания с AR

Клетки LNCaP высевали в бессывороточной среде и обрабатывали с увеличением концентрации энзалутамида или 17 в присутствии диапазона доз R1881. Через семь дней после обработки клетки фиксировали, а рост измеряли с помощью анализа WST-1. SARD ингибировали рост клеток LNCaP за счет кажущегося неконкурентного связывания с AR (фигура 8). Как и ожидалось, значения IC₅₀ энзалутамида для ингибирования роста клеток увеличивались с увеличением количества R1881. Однако значения IC₅₀ для ингибирования роста клеток для 17 не увеличивались с количеством R1881, возможно, указывая на то, что R1881 и 17 не конкурировали за один и тот же участок связывания на AR.

Пример 11

Связывание SARD к AR-AF1

В AF1 AR имеются два остатка триптофана и до 12 тирозиновых остатков. Это позволило изучить свойства сгибания этой области с использованием спектров флуоресценции внутреннего устойчивого состояния. Возбуждение при 287 нм возбуждает остатки тирозина и триптофана. Максимум излучения (λ_max) для триптофана чувствителен к воздействию растворителя. В присутствии природного осмолита TMAO существует характерный «синий сдвиг», согласующийся с остатками триптофана, которые менее подвержены воздействию растворителя, и потерей плеча (~ 307 нм) для тирозина, поскольку происходит увеличение передачи энергии в триптофан в виде складок полипептидов. Чтобы проверить, взаимодействуют ли соединения, энобосарм (отрицательный контроль) и 17 с AF-1 и/или изменяют сгибание этого домена, измеряли стационарную флуоресценцию для каждого соединения только с AR-AF1 или наличием TMAO (3 M) или мочевины (4 или 6 М). До измерения спектров излучения 1 мкМ AR-AF1 и 5 мкМ отдельных соединений и предварительно инкубировали в течение по меньшей мере 30 минут. Спектры излучения были скорректированы только для буфера или буфера с TMAO/мочевиной/соединениями по мере необходимости.

Фигура 11 изображает, что SARD связывается с AR-AF1. Фигура 11A: Все спектры излучения были скорректированы только для буфера или буфера с TMAO/мочевиной/соединениями по мере необходимости. Не было никакого драматического эффекта энобосарм (левая панель) на λ_max для триптофана, а 17 (правая панель) уменьшает длину волны (т.е. «Синий сдвиг»), что указывает на то, что 17 связывается с AF-1, а энобосарм не связывает сAF-1. Фигура 11B: Левая панель: зависящий от дозы сдвиг интенсивности флуоресценции, т.е. флуоресцентное затухание, для 17 при инкубации с ARAF-1. Флуоресцентное плечо, наблюдаемое при 307 нм, что соответствует остаткам тирозина в AF-1, смещается для 17. Общая флуоресценция также заметно изменяется для 17.

Правая панель: данные, показанные на левой панели, были отображены как разница в флуоресценции между образцами контрольными и обработанными соединением 17 (флуоресценция в отсутствие соединения - флуоресценция в присутствии соединения). Доза-зависимое увеличение наблюдалось в присутствии 17, указывающего взаимодействие между 17 и AF1.

Пример 12

AF1 связывание - внешняя проверка (VIB)

Целевая молекула:

Соединение 17 доставляли растворенным в ДМСО с 10 мкМ.

Экспериментальная установка

Очищенный H6-AF1 биотинилировали с N-гидроксисукцинимид (NHS)-PEG4-биотином в предполагаемом отношении белка к биотинилированию 1:1. Биослой интерферометрии (BLI) использовали для скрининга связывания малой молекулы с биотинилированным белком с использованием системы Octet 96RED (FortéBio®). Биотинилированный H6-AF1 был иммобилизован на суперстрептавидиновых (SSA) биосенсорах с полным уровнем насыщения для обнаружения сигналов от связывания небольшой молекулы. Биосенсоры, загруженные AF1, использовали параллельно экрану для связывания 17.

Результаты

Измерения необработанных данных от связывания соединения 17 с AF1 показаны на фигуре 12. Данные показывают, что загруженные биосенсоры AF1 дали более сильный сигнал, чем любой из эталонных датчиков при концентрациях 50 нМ. При более высокой концентрации измерения не были возможны из-за проблемы растворимости с соединением.

Хотя некоторые признаки изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, многие модификации, замены, изменения и эквиваленты теперь будут иметь место для специалистов в данной области техники. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации и изменения, которые подпадают под истинный смысл изобретения.

Claims

1. Соединение - селективный разрушитель андрогенных рецепторов (SARD), представленное структурой формулы I

,

I

где

T представляет собой OH;

Z представляет собой CN;

Y представляет собой CF₃;

R₁представляет собой CH₃;

R₂представляет собой водород, C₁-C₁₂-алкил;

Q₁, Q₄ и Q₅ каждый независимо выбран из водорода, CN;

Q₂ и Q₃ каждый представляет собой водород или фенил, замещенный галогеном;

где по меньшей мере два Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅не представляют собой водород; или

Q₂ и Q₃ соединены вместе с образованием незамещенного C₅-C₈-карбоциклического кольца.

2. Соединение SARD по п. 1, представленное структурой формулы III

,

III

где

Z представляет собой CN;

Y представляет собой CF₃;

Q₁ выбран из водорода, CN;

Q₂ и Q₃ каждый представляет собой водород или фенил, замещенный галогеном.

3. Соединение - селективный разрушитель андрогенных рецепторов (SARD), представленное структурой формулы VII

,

VII

где

T представляет собой OH;

Z представляет собой CN;

Y представляет собой CF₃;

R₁ представляет собой CH₃ и

Q₁ представляет собой F, Cl, Br, I.

4. Соединение SARD по любому из пп. 1, 2, где Q₁ представляет собой CN.

5. Соединение SARD по п. 3, где Q₁ представляет собой F.

6. Соединение SARD по п. 1 или 2, представленное структурой любого из следующих соединений:

16

или

19

7. Соединение SARD, представленное любым одним из

,

17

,

18

49

или

50

8. Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом селективного разрушителя андрогенных рецепторов (SARD), содержащая фармацевтически эффективное количество соединения SARD по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения в лечении, подавлении, уменьшении частоты возникновения заболевания, снижении тяжести или ингибировании прогрессирования рака предстательной железы (PCa) и его симптомов, или увеличении выживаемости субъекта мужского пола, страдающего раком предстательной железы.

10. Соединение по п. 9, где рак предстательной железы представляет собой прогрессирующий рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), метастатический CRPC (mCRPC), неметастатический CRPC (nmCRPC), высокорисковый nmCRPC или любую их комбинацию.

11. Соединение по любому из пп. 9 или 10, где указанный субъект дополнительно принимает терапию андрогенной депривации (ADT) или указанный субъект не прошел терапию андрогенной депривации (ADT).

12. Соединение по любому из пп. 9 или 10, где указанный рак устойчив к лечению антагонистом андрогенных рецепторов или ингибитором лиазы.

13. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения в лечении, подавлении, уменьшении частоты возникновения заболевания, снижении тяжести или ингибировании прогрессирования болезни Кеннеди, акне, в уменьшении производства кожного сала, гирсутизма, алопеции, гиперандрогенных гормональных состояний у женщин, вирилизации, синдрома андрогенной нечувствительности, AR-экспрессирующего рака, амиотрофического бокового склероза (ALS) или фибромы матки у субъекта.

14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что указанное гиперандрогенное гормональное состояние у женщин представляет собой преждевременное половое созревание, раннее половое созревание, дисменорею, аменорею, синдром многоклеточной матки, эндометриоз, гистериомиому, аномальное маточное кровотечение, раннее менархе, фиброзно-кистозную болезнь молочной железы, фибромы матки, кисты яичников, синдром поликистозных яичников, преэклампсию, эклампсию беременности, преждевременные роды, предменструальный синдром и/или сухость влагалища.

15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что указанный AR-экспрессирующий рак представляет собой рак молочной железы, рак яичек, рак матки, рак эндометрия, рак яичников, урогенитальный рак, рак мозга, рак кожи, меланому, лимфому, рак печени, рак почки, остеосаркому, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак легких, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак толстой кишки, перианальные аденомы, рак центральной нервной системы, рак мочевого пузыря или любую их комбинацию.