CN100462353C - 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其可药用盐和酯，其中R1-R4、X和A如权利要求中的定义。式(I)化合物具有作为组织选择性的雄激素受体调节剂(SARM)的功用，用于激素治疗，例如用于治疗或预防男性性腺机能减退症和年龄相关性病症如男性更年期。

Description

用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及用于治疗核受体、特别是类固醇载体、尤其是雄激素受体(AR)依赖型病症的治疗活性化合物及其可药用盐和酯，以及含有这类化合物的药物组合物。具体而言，本发明公开了新的非甾体N-丙酰苯胺结构的化合物，其可用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)。本发明的化合物具有AR激动剂活性，用于激素治疗，特别是用于治疗或预防如男性性腺机能减退症的病症和年龄相关性病症如男性更年期。
发明背景
核激素受体构成可配体诱导的转录因子家族，其成员与多种生理功能和发育功能有关。在最近20年，已经识别出60种以上属于该家族的结构和功能相关性蛋白。除经典的类固醇受体(雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体)之外，核激素受体家族还包括例如甲状腺激素受体、维生素D受体和类视黄素受体。此外，一亚类没有配体的所谓的孤儿受体最新鉴定为属于该蛋白家族。参见Mangelsdorf等，Cell(1995)83(6)：835-839及其中的参考文献。现在对识别这些蛋白质的调节剂有深入细致的研究，最终目标是发现用于受核/类固醇受体调节的病症及疾病的新的疗法和处治疗选择。
类固醇雄激素已经在由雄激素功能不足引起的疾病的治疗中应用了数十年。对于它们作为老年男性的激素替代疗法和调节雄性能育性中的应用也引起了人们的关注。然而，目前类固醇雄激素如合成睾酮及其衍生物有严重的局限性。睾酮被肝脏迅速地降解，因此在口服给药后全身生物利用度低。此外，可口服利用的睾酮制剂，例如甲基睾酮，与肝功能的变化有关。已经进行了各种尝试来克服类固醇雄激素作为治疗剂的这些缺陷，但仅获得有限的成功。目前用于临床实践的睾酮制剂包括例如注射剂、贴剂和凝胶剂。
近年来，人们对于开发治疗用的类固醇载体的非甾体调节剂已经越来越感兴趣。已经表明非甾体配体可以获得更好的受体选择性和更好的理化、药代动力学和药理学性质。对于雄激素受体(AR)，临床使用非甾体拮抗剂(抗雄激素)来抵抗过量雄激素的所不希望的作用。与此相反，最近刚报道了在治疗由雄激素不足引起的疾病方面将有潜力的非甾体AR激动剂。导致最佳激动剂活性和组织选择性的非甾体配体的结构要素还未充分定义。
具有雄激素受体调节活性的非甾体N-丙酰苯胺已有描述，例如在专利公开EP 100172、EP 253503、WO 98/53826和WO 02/16310中有描述。N-丙酰苯胺结构的AR调节剂的设计集中在苯胺环被两个吸电子取代基如卤素、氰基、三氟甲基或硝基取代的化合物上，因为已有报道这样的取代能增强配体的雄激素受体结合亲合力。例如见Tucker，H.等，J.Med.Chem.，1988，31，954-959。
发明概述
现在已经发现式(I)化合物为有效的核受体调节剂，尤其是雄激素受体调节剂。式(I)化合物在雄激素受体中显示出非常高的亲合性和活性，并具有作为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的功用。已经发现具有AR激动剂活性的式(I)化合物尤其适用于激素疗法，特别是用于治疗或预防如男性性腺机能减退症的病症和年龄相关性病症如男性更年期，例如用于提供组织选择性促成雄性性征作用或合成作用。例如，按照本发明的一个优选实施方案，可获得有益的促成雄性性征作用而不同时发生对前列腺有害的刺激作用。本发明的化合物对孕酮受体通常也有弱至中度的作用，尤其是拮抗作用。可以想象，同时发生孕酮被拮抗可能是有益的，因为在某些动物模型中孕酮被拮抗已经被证明能改善葡糖耐量。本发明的化合物还具有好的安全性和足够的水溶性。
本发明的化合物具有式(I)表示的结构及其可药用的盐和酯，
Figure C200480018191D00061
其中：
R1为(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基或-(CH2)n-CHO，其中n为0-6；
R2为硝基、氰基或卤素；
R3为氢、(C1-C7)烷基或卤代(C1-C7)烷基；
R4为氢、(C1-C7)烷基、COR10或SO2R13；
X为O或NH；
A为选自下述的基团：
Figure C200480018191D00062
或
Figure C200480018191D00063
其中R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C7)烷基、卤代(C1-C7)烷基、氰基(C1-C7)烷基、氨基、单或二(C1-C7)烷基氨基、氨基(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基、-NHCOR10、-N(COR10)2、-COR11、-OR12、-OSO2R13、-SO2R14、-NHSO2R13或-SR15或二酰亚胺环；或者R5和R6、R6和R7、R7和R8或者R8和R9与它们所连接的任何环原子一起形成稠合的5-7元脂肪族或芳香族碳环或稠合的5-7元杂环，其中杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R10和R11独立地为(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、卤代(C1-C7)烷基、氨基(C1-C7)烷基、单或二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、-N(R16)2或-OR17；
R12和R15独立地为氢、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、卤代(C1-C7)烷基、氨基(C1-C7)烷基、单或二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、-COR18；
R13和R14独立地为(C1-C7)烷基或(C2-C7)链烯基、卤代(C1-C7)烷基或(C6-C10)芳基；
R16和R17独立地为氢、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、卤代(C1-C7)烷基、氨基(C1-C7)烷基或(C6-C10)芳基；
R18为(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、卤代(C1-C7)烷基或(C6-C10)芳基；
R19和R20独立地为氢、卤素、(C1-C7)烷基或(C2-C7)链烯基；
且其中上面定义的芳基或环残基各自可以被取代。
一类优选的化合物是如下定义的式(Ib)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上定义。
另一组优选的化合物是其中R1为甲基或羟甲基且R2为硝基或氰基的式(I)或(Ib)化合物。另一组优选的化合物是其中R4为氢且R3为甲基的式(I)或(Ib)化合物。另一组优选的化合物是如下定义的式(I)或(Ib)化合物：其中R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基或-NHCOR10，其中R10为(C1-C7)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基或(C1-C7)烷氧基。尤其优选的是如下定义的式(I)或(Ib)化合物：其中R5、R6、R7、R8和R9中至少一个为卤素、优选为氟。最优选R5、R6、R7、R8和R9中至少两个选自卤素优选氟、氰基和乙酰氨基。尤其优选R6为卤素、优选为氟。
本发明还提供了激素治疗方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了治疗或预防雄激素受体(AR)依赖型病症的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了治疗或预防雄激素不足的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了治疗或预防男性性腺机能减退症和年龄相关性病症如男性更年期的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还涉及一种激素治疗方法，例如治疗或预防雄激素不足，包括口服施用式(I)化合物。
本发明还提供了包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
附图简述
图1显示的是本发明的化合物在未成年雄性Spraque Dawley大鼠的肛提肌(levator ani-muscle)、精囊和腹叶前列腺内促成雄性性征活性和合成活性。
发明详述
本发明的化合物可以使用适宜的原料通过类似于文献中已知方法的各种合成路线来制备。具体而言，本发明的化合物可以通过类似于WO98/53826中描述的通用方法来制备。例如，本发明的化合物可例如类似于或按照反应流程图1或2来制备：
流程图1(方法A)
Figure C200480018191D00091
流程图2(方法B)
Figure C200480018191D00101
其中基团A为吡啶环或其衍生物的式(I)化合物可按照流程图1或2所示的方法在最后步骤中使用适宜的羟基吡啶衍生物来类似地制备。其中X为-NH的式(I)化合物可按照流程图1或2所示的方法在最后步骤中使用适宜的苯胺衍生物来类似地制备。
可药用盐，例如与有机酸和无机酸的酸加成盐，为药物领域公知的盐类。这类盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。当可应用时，可药用的酯可采用药物领域常规的且能保持其游离态药理性质的可药用酸通过已知的方法来制备。这类酯的非限制性实例包括脂肪醇或芳醇的酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯。磷酸酯和碳酸酯同样在本发明的范围内。
本文所用的术语具有下列含义：
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“卤代”或“卤素”指氯、溴、氟或碘。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“(C1-C7)烷基”指具有1-7个碳原子的直链、支链或环化链基团。(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“(C2-C7)链烯基”指具有2-7个碳原子且含双键的直链、支链或环化链基团。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“羟基”指-OH基团。
如本文所用的术语“羟基(C1-C7)烷基”指通过如本文定义的(C1-C7)烷基连接到母体分子部分上的如本文定义的至少一个羟基。羟基(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2，2-二羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、1-羟丙基、1-甲基-1-羟乙基、1-甲基-1-羟丙基等。
如本文所用的术语“卤代(C1-C7)烷基”指通过如本文定义的(C1-C7)烷基连接到母体分子部分上的如本文定义的至少一个卤素。卤代(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“氰基”指-CN基团。
如本文所用的术语“氰基(C1-C7)烷基”指通过如本文定义的(C1-C7)烷基连接到母体分子部分上的如本文定义的氰基基团。氰基(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于氰甲基、1-氰乙基、1-氰丙基、2-氰丙基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“氨基”指-NH2基团。
如本文所用的术语“氨基(C1-C7)烷基”指通过如本文定义的(C1-C7)烷基连接到母体分子部分上的如本文定义的至少一个氨基。氨基(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基、2，2-二氨基乙基、3-氨丙基、2-氨丙基、4-氨丁基、1-甲基-1-氨乙基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“单或二(C1-C7)烷基氨基”指通过如本文定义的氨基连接到母体分子部分上的如本文定义的一个或两个(C1-C7)烷基。单或二(C1-C7)烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基等。
如本文所用的术语“单或二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基”指通过如本文定义的(C1-C7)烷基连接到母体分子部分上的如本文定义的单或二(C1-C7)烷基氨基。单或二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N-甲氨基乙基、N-甲氨基丙基、N-乙基-N-甲氨基甲基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“(C1-C7)烷氧基”指-O-(C1-C7)烷基，其中-(C1-C7)烷基如本文定义。(C1-C7)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用的术语“(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基”指通过如本文定义的(C1-C7)烷基连接到母体分子部分上的如本文定义的至少一个(C1-C7)烷氧基。(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基的代表性实例包括但不限于甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、3，3-二甲氧丙基、2，4-二甲氧丁基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“(C6-C10)芳基”指环部分含6-10个碳原子的单环或二环基团。(C6-C10)芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基等。
如本身或作为其它基团一部分用于本文的术语“(C2-C7)酰基”指具有2-7个碳原子的烷基羰基或链烯基羰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基和戊酰基。
如本文所用的与各种残基有关的术语“取代的”指卤素取代基如氟、氯、溴、碘，或(C1-C7)烷基，卤代(C1-C7)烷基，羟基，氨基，(C1-C7)烷氧基，(C2-C7)酰基(C1-C7)烷基氨基，氨基(C1-C7)烷基，硝基，氰基，或硫羟取代基。
“取代的”基团可以含1-3个、优选1或2个、最优选1个上述的取代基。
以上式(I)的定义包含这些化合物所有可能的立体异构体，包括几何异构体例如Z型和E型异构体(顺反异构体)、旋光异构体例如非对映异构体和对映异构体，以及所有的前药酯类例如磷酸酯和碳酸酯。此外，本发明在其范围内既包括单一异构体和它们的任何混合物，例如外消旋混合物。单一异构体可以利用原料相应的异构形式获得，或者可以按照常规分离方法在最终化合物制得之后将它们分离。对于从旋光异构体如对映异构体的混合物中的分离，可以应用常规的拆分法例如分步结晶法。
优选的式(I)化合物的实例包括
3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
(2S)-3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
(2S)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
3-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(2-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
3-(3，4-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(4-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(4-氯-3-硝基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
3-(4-氟苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-[4-(3-氯丙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
2-羟基-3-(4-甲氧甲基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基氧基)丙酰胺；
3-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
{2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]-苯基}氨基甲酸乙酯；
3-(4-氰基苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
(2S)-3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-(3-氯-4-氰基苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺；
3-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺；
3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；和
3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。
本发明的化合物可以以治疗有效量施于患者，治疗有效量通常为每天约0.1至约1000mg，这取决于患者的年龄、体重、种族和健康状况，所治疗的病症、给药途径以及所应用的雄激素(AR)调节剂。本发明的化合物可以采用本领域已知的原则配制成剂型。可以将其本身或与适宜的药物赋形剂组合以片剂、颗粒、胶囊、栓剂、乳剂、混悬液或溶液的形式给予患者。选择适于组合物的成分为本领域普通技术人员的常规选择。很显然还可以使用适宜的载体、溶剂、形成凝胶的成分、形成分散体的成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物及方法学领域中通常应用的其它成分。含活性化合物的组合物可以经肠道或胃肠道外给药，口服途径为优选的途径。组合物中活性化合物的含量占整体组合物重量的约0.5-100％、优选约0.5-约20％。
本发明将通过以下实施例更详述地进行解释。这些实施例只意味着用于举例说明而不是限制权利要求中限定的本发明的范围。
实验
实验1.AR结合分析
腹叶前列腺从在处死前24小时阉割的大鼠获得。将新鲜的前列腺捣碎并用缓冲液A洗涤(Schilling和Liao，Prostate，5：581-588，1984)。然后将这些捣碎物在3倍体积的含有蛋白水解酶抑制剂的缓冲液A中匀化(Complete，Mini，不含EDTA，Roche)。将匀浆于30000g离心30分钟。将所得上清液用1倍体积的右旋糖酐包被的活性炭溶液(每升缓冲液A中12.5g活性炭，12.5g右旋糖酐)处理以除去内源性类固醇。将该样品温育5分钟并于16000g离心10分钟。取等分试样的活性炭处理过的细胞溶胶用于雄激素受体分析。所有操作在0-4℃下进行。
细胞液雄激素受体浓度按照(Isomaa等，Endocrinology，111：833-843，1982)中所述方法略经修改进行测定。细胞溶胶按上述方法制备，结合及游离的类固醇通过用等体积右旋糖酐-活性炭混悬液于4℃处理5分钟之后于16000g离心10分钟来分离。结合放射性通过对1ml OptiPhase HiSafe3或OptiPhase Supermix(PerkinElmer)中的上清液部分计数来测定。
细胞溶胶制剂用1nM[3H]-米勃酮标0℃记于过夜(全部)。为了测定本发明的化合物(试验化合物)结合AR的活性，对试验化合物与[3H]7α，17α-二甲基-17β-羟基-4-雌烯-3-酮(estren-3-one)([3H]-米勃酮)竞争结合的能力进行了研究。将1nM[3H]-米勃酮和两种浓度的试验化合物(0.2和2μM)于0℃温育过夜。为了测定非特异性的结合，采用1nM浓度的[3H]-米勃酮与500倍摩尔过量的未标记的睾酮进行平行保温。每个样品重复二至四次。温育后，按上述方法将结合和游离的类固醇分离并测定结合放射性。测试化合物结合AR的能力以1nM[3H]-米勃酮获得的结合放射性减小报道。结果如表1所示。结果(％抑制)计算如下：％抑制＝100-(100×(均值试验化合物/均值全部))。
表1.AR结合分析：[3H]-米勃酮结合的抑制(％)。
 
化合物实施例编号 0.2μM[<sup>3</sup>H]-米勃酮结合的抑制(％)    2.0μM[<sup>3</sup>H]-米勃酮结合的抑制(％)   
1. 91 101
2. 93 100
3. 103 115
4. 90 88
5. 25 74
6. 68 95
7. 74 98
8. 93 109
9. 41 102
10. 5 83
 
11. 98 105
12. 77 101
13. 77 90
14. 75 95
15. 46 77
16. 50 91
17. 95 98
18. 90 99
19. 83 99
20. 13 83
21. 26 91
23. 88 92
24. 75 93
25. 96 98
26. 62 92
27. 34 89
28. 90 88
29. 92 90
30. 80 99
31. 18 75
36. 3 50
42. 83 97
43. 95 99
44. 83 100
50. 96 99
51. 73 92
52. 90 115
55. 87 99
56. 90 95
58. 84 93
63. 92 98
64. 79 89
66. 69 93
79. 89 98
80. 87 99
81. 85 98
实验2.未成熟雄性大鼠中的AR激动和拮抗
对实施例3的标题化合物(此处缩写为化合物A)在体内实验中做进一步研究。在未成熟雄性Spraque Dawley大鼠3天检测中，通过分析腹叶前列腺、精囊及肛提肌的相对重量，对皮下给药的该化合物的激动和拮抗作用进行测试。丙酸睾酮用作参比化合物。
首先将丙酸睾酮(此处缩写为TP)及化合物溶于DMSO中，然后溶于溶媒芝麻油中。在本实验中使用体重约50g的未经处理的Sprague-Dawley雄性大鼠(18-19日龄)。将大鼠称重并随机分成五组，每组5只动物(表1)。将化合物A(剂量为2和20mg/kg)和丙酸睾酮(剂量为5mg/kg)以100微升给药溶液/动物/天的恒定体积皮下施用于(s.c.)动物的颈/背部。动物每天给药一次，共三天，记录给药期间的临床体征。研究结束后，将动物称重并通过CO2窒息法使其麻醉。解剖出将腹叶前列腺、精囊、肛提肌，冷冻并称重。为了统计分析，将所有器官的重量对体重标准化，并通过单因素ANOVA进行统计学显著性差异分析。
表2.动物组和实验设计
 
给药组&组号 动物数
1.载体 5
2.丙酸睾酮(TP)5mg/kg s.c. 5
3.化合物A，2mg/kg 5
4.化合物A，20mg/kg 5
5.TP5mg/kg+化合物A，20mg/kg s.c. 5
结果如图1所示。化合物显示促成雄性性征和合成活性。施用丙酸睾酮的动物的腹叶前列腺、精囊和肛提肌的相对重量明显增加。与丙酸睾酮相比，化合物A显示出组织选择性。在剂量为20mg/kg时，它能明显增加肛提肌的相对重量并显著增加精囊的相对重量，但仅极小程度地增加前列腺的相对重量。而且，化合物A在精囊内显示出明显的拮抗活性。丙酸睾酮和化合物A均对体重没有任何影响(数据未显示)。在该图中，“a”表示激动作用，与载体组相比p<0.01，“b”表示拮抗作用，与睾酮组比较p<0.05，各柱代表均值±SEM。
实施例：
实施例1.(方法A)
3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
a)2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙烯酰胺
在氮气氛下将在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)(6ml)中的3-甲基-4-硝基苯胺(2.0g，13mmol)滴加至冷的异丁烯酰氯(2.0ml，20.7mmol)的溶液中，同时维持反应混合物的温度为0-5℃。使溶液温热至室温并将混合物搅拌过夜。将混合物倾入水(70ml)中并用乙酸乙酯(4×40ml)萃取。有机相用饱和Na2CO3(3×20ml)和水(1×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。粗品产量为4.17g(含DMA，理论产量为2.9g)，未经进一步纯化使用该粗品。
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)：1.97(3H，s)，2.55(3H，s)，5.62(1H，m)，5.96(1H，m)，7.80(2H，m)，8.05(1H，m)，10.22(1H，s).
b)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺
将间氯过苯甲酸(6.7g，29.9mmol)在60℃下分批加入2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙烯酰胺(2.9g，13.2mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(66mg)的1，2-二氯乙烷(80ml)溶液中。于60℃继续搅拌6小时，使该反应混合物冷却至室温。将所沉淀的间氯苯甲酸过滤，滤液用1M Na2CO3(4×60ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥并蒸发。产量为3.05g。
                                                    1H NMR(DMSO-d6)：1.54(3H，s)，2.51(3H，s)，2.99(1H，d，J＝5.1Hz)，3.05(1H，d，J＝5.1Hz)，7.79(2H，m)，8.01(1H，m)，9.98(1H，s).
c)3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
将4-乙酰氨基苯酚(2.9g，19mmol)的THF(60ml)溶液滴加至搅拌过的氢化钠(0.46g，19mmol，60％在矿物油中的分散体)的THF(60ml)混悬液中，在滴加过程中保持温度在5℃以下。混合物搅拌10分钟，加入2-甲基-环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺(3.05g，13mmol)的THF(120ml)溶液。将混合物加热至60℃并在此温度下搅拌7小时，冷却至室温。蒸发溶剂并将残留物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)的混合物中。用2M HCl调节pH至2-3并使相分离。水相用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有机相用1M Na2CO3(5×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。使油状残留物从乙酸乙酯-乙醚(10:1)的混合物中结晶。粗品用乙酸乙酯重结晶。产量为2.5g。
                   1H NMR(DMSO-d6)：1.42(3H，s)，1.99(3H，s)，2.53(3H，s)，3.93(1H，d，J＝9.6Hz)，4.16(1H，d，J＝9.6Hz)，6.20(1H，bs)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz和2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，9.76(1H，s)，10.15(1H，bs).
实施例2.
3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺a}N-(2-氟-4-羟基苯基)乙酰胺
将乙酸酐(1.3ml，13.8mmol)在室温下滴加至4-氨基-3-氟苯酚(1.0g，7.9mmol)的乙酸(25ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，加入水(2ml)并在室温下继续搅拌30分钟。混合物真空蒸发。粗品产量为1.3g(100％)，未经进一步纯化使用该粗品。
1H NMR(DMSO-d6)：2.00(3H，s)，6.50-6.68(2H，m)，7.39(1H，m)，9.39(1H，s)，9.72(1H，s).
b)3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
该化合物按照实施例1c中描述的步骤合成。用N-(2-氟-4-羟基苯基)乙酰胺(0.5g，3.0mmol)和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺(0.6g，2.5mmol)作为原料。产物从乙酸乙酯和乙醚(1:1)的混合物中结晶。产量为0.39g。
                                                    1H NMR(DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.02(3H，s)，2.53(3H，s)，3.97(1H，d，J＝9.7Hz)，4.21(1H，d，J＝9.7Hz)，6.23(1H，bs)，6.72(1H，m)，6.90(1H，m)，7.56(1H，m)，7.88(1H，dd,J＝9.0Hz和2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，9.51(1H，s)，10.15(1H，bs).
实施例3.(方法B)
(2S)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
a)(2R)-1-(2-甲基丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酸
将D-脯氨酸(5g，43.4mmol)溶于2M NaOH(26ml)中并冰浴冷却，溶液用丙酮(26ml)稀释。在1小时内将异丁烯酰氯(6.3ml，65.1mmol)的丙酮溶液(26ml)和2M NaOH溶液(34ml)同时加入D-脯氨酸的溶液中。加入完毕后，将所得混合物在室温下搅拌3小时。混合物于40℃蒸发，用乙醚(2×40ml)萃取并用浓HCl酸化至pH为2。所得混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。产量为11.5g(理论产量为8.0g)，未经进一步纯化使用该粗品。
b)(3R，8aR)-3-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮
将NBS(16g，89.9mmol)溶于DMF(50ml)中并在室温下加入(2R)-1-(2-甲基丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酸(11.5g，含8.0g相应的原料，43.4mmol)的DMF(50ml)溶液中。将混合物搅拌20小时并于80-90℃蒸干。残留物与水(250ml)混合并用乙酸乙酯(4×80ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用1MNaHCO3溶液(2×50ml)和水(1×50ml)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并蒸发。粗品油的产量为9.3g。加入乙酸乙酯(10ml)并将混合物在冰浴中搅拌。将所沉淀的产物过滤并用冷的乙酸乙酯洗涤。产量为1.2g。
                                          1H NMR(DMSO-d6)：1.58(3H，s)，1.75-2.10(3H，m)，2.25(1H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.87(1H，d，J＝11.4Hz)，4.03(1H，d，J＝11.4Hz)，4.70(1H，m).
c)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸
将(3R，8aR)-3-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮(1.1g，4.2mmol)溶于浓HCl(10ml)中并回流7小时。混合物冷却至室温。加入水(20ml)并将混合物为用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机相蒸发，残留物与甲苯(5ml)混合。过滤将所结晶的产物并用甲苯洗涤。产量为0.74g。
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)：1.37(3H，s)，3.54(1H，d，J＝10.2Hz)，3.64(1H，d，J＝10.2Hz)，5.35(1H，bs)，12.80(1H，bs).
d)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
将亚硫酰氯(0.48ml，6.6mmol)在-5至-10℃下滴加至(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(1.0g，5.5mmol)的DMA(10ml)溶液中。混合物搅拌2小时，并将3-甲基-4-硝基苯胺(0.83g，5.5mmol)的DMA(7ml)溶液加入上述混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时并倾入水(250ml)中。水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。所需化合物的产量为2.5g(还含DMA)，未经进一步纯化使用该化合物。
                                                      1H NMR(DMSO-d6)：1.48(3H，s)，2.53(3H，s)，3.58(1H，d，J＝10.4Hz)，3.82(1H，d，J＝10.4Hz)，6.34(1H，bs)，7.86(1H，dd，J＝9.0Hz和2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.09(1H，bs).
e)(2S)-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
将4-乙酰氨基苯酚(0.62g，4.1mmol)的THF(7ml)溶液滴加至搅拌过的氢化钠(0.27g，6.8mmol，60％在矿物油中的分散体)的THF(6ml)混悬液中，在滴加过程中保持温度在5℃以下。混合物搅拌10分钟并加入(2R)-3-溴2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(0.86g，2.7mmol)的THF(7ml)溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下搅拌5小时，冷却至室温。蒸发溶剂，残留物溶于水(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物中。用2MHCl调节pH至2-3，使相分离。有机相用1M Na2CO3(6×30ml)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。使油状残留物从乙酸乙酯中结晶。产量为0.27g。
                         1H NMR(DMSO-d6)：1.42(3H，s)，1.99(3H，s)，2.53(3H，s)，3.93(1H，d，J＝9.6Hz)，4.16(1H，d，J＝9.6Hz)，6.20(1H，bs)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz和2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，9.76(1H，s)，10.15(1H，bs).
实施例4.
(2S)-3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例3e中描述的方法B以4-乙酰氨基-3-氟苯酚和N-[3-甲基-4-(硝基)苯基]-(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺为原料制备(2S)-3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。
                                                               1H NMR(DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.02(3H，s)，2.53(3H，s)，3.97(1H，d，J＝9.7Hz)，4.21(1H，d，J＝9.7Hz)，6.23(1H，bs)，6.72(1H，m)，6.90(1H，m)，7.56(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz和2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，9.51(1H，s)，10.15(1H，bs).
实施例5.
4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]苯甲酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-羟基苯甲酰胺和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]苯甲酰胺。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.45(3H，s)，2.53(3H，s)，4.04(1H，d，J＝9.7Hz)，4.28(1H，d，J＝9.7Hz)，6.26(1H，s)，6.94-6.98(2H，m)，7.19(1H，br s)，7.80-7.83(3H，m)，7.89(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，10.19(1H，s).
实施例6。
3-(3，4-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3，4-二氯苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备3-(3，4-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，4.02(1H，d，J＝9.9Hz)，4.28(1H，d，J＝9.9Hz)，6.27(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝8，9Hz，J＝2，8Hz)，7.25(1H，d，J＝2，8Hz)，7.49(1H，d，J＝8，9Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.17(1H，s).
实施例7.
4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]苯甲酸乙酯
按照实施例1中描述的方法以4-羟基苯甲酸乙酯和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(3H，s)，2.53(3H，s)，4.07(1H，d，J＝9.7Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30(1H，d，J＝9.7Hz)，6.29(1H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.86-7.91(3H，m)，7.94(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.20(1H，s).
实施例8.
3-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-氯-4-氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备3-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，4.00(1H，d，J＝9.8Hz)，4.25(1H，d，J＝9.8Hz)，6.21(1H，s)，6.89-6.95(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，10.12(1H，s).
实施例9.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-(三氟甲氧基)苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)丙酰胺。
                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.01(1H，d，J＝9.7Hz)，4.24(1H，d，J＝9.7Hz)，6.24(1H，s)，6.99-7.05(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，10.14(1H，s).
实施例10.
3-(2，3-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2，3-二氯苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备3-(2，3-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.53(3H，s)，4.16(1H，d，J＝9.8Hz)，4.27(1H，d，J＝9.8Hz)，6.27(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，10.14(1H，s)
实施例11.
3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-丙酰胺。
                                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.96(1H，d，J＝9.6Hz)，4.20(1H，d，J＝9.6Hz)，6.21(1H，s)，6.90-6.96(2H，m)，7.06-7.12(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.90(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.15(1H，s).
实施例12.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-对甲苯氧基丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对甲基苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-基苯基)-3-对甲苯氧基丙酰胺。
                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.21(3H，s)，2.53(3H，s)，3.93(1H，d，J＝9.6Hz)，4.17(1H，d，J＝9.5Hz)，6.18(1H，s)，8.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝1.8Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.14(1H，s).
实施例13.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基-氨基)苯氧基]丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对N-三氟乙酰氨基苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基-氨基)苯氧基]丙酰胺。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.98(1H，d，J＝9.6Hz)，4.22(1H，d，J＝9.6Hz)，6.22(1H，s)，6.93-6.98(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz).
实施例14.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-苯氧基丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-苯氧基丙酰胺。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，3.97(1H，d，J＝9.6Hz)，4.21(1H，d，J＝9.6Hz)，6.21(1H，s)，6.90-6.95(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.16(1H，s).
实施例15.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对羟基三氟甲基苯和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)丙酰胺。该粗品用庚烷/乙酸乙酯(95:5)作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶。
                                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.62(3H，s)，2.65(3H，s)，3.25(1H，s，-OH)，4.05(1H，d，2Jgem＝9.1Hz)，4.51(1H，d，2Jgem＝9.0Hz)，7.00(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.7Hz)，7.66(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.08(1H，d，3J＝8.9Hz)，8.9(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例16.
3-(4-乙酰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4＇-羟基-苯乙酮和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-乙酰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。该粗品用庚烷/乙酸乙酯(95:5)作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶，m.p.153-155℃。
                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.62(3H，s)，2.57(3H，s)，2.65(3H，s)，3.26(1H，s，-OH)，4.07(1H，d，2Jgem＝9.1Hz)，4.53(1H，d，2Jgem＝9.1Hz)，6.96(2H，d，3J＝8.9Hz)，7.58(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.4Hz)，7.66(1H，d，4J＝2.3Hz)，7.94(2H，d，3J＝8.9Hz)，8.09(1H，d，3J＝9.0Hz)，8.95(IH，宽s.，-NHCO-).
实施例17.
3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氰基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯(95:5)作为梯度洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶。
                                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.08(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，4.33(1H，d，2Jgem＝9.9Hz)，约6.3(1H，宽s.，-OH)，7.10(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，4J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.2(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例18.
3-(3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯/庚烷中结晶，m.p.83-86℃。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.99(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，4.24(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，6.26(1H，broad s，-OH)，6.73-7.78(2H，m)，6.81(1H，m)，7.28(1H，m)，7.89(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.94(1H，d，4J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，3J＝8.9Hz)，10.17(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例19.
3-(2-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2-氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(2-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯(90:10)作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。从乙酸乙酯/庚烷中结晶，m.p.94-96℃。
                                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.07(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，4.27(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，6.27(1H，broad s，-OH)，6.93(1H，m)，7.10(1H，m)，7.14-7.21(2H，m)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，4J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.17(1H，宽s.，-NHCO-)
实施例20.
2-羟基-3-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-羟基苯酚(1.45当量)、氢化钠(2.9当量)和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺(1当量)为原料制备2-羟基-3-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-4:6)通过快速色谱法纯化。
          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.63(2H，t，3J＝7.1Hz)，3.53(2H，m)，3.94(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.17(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.56(1H，t，3J＝5.2Hz，CH2OH)，6.17(1H，broad s，-OH)，6.81(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.09(2H，d)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，4J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.13(1H，宽s，-NHCO-).
实施例21.
3-(2，6-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2，6-二氯苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备3-(2，6-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.47(3H，s)，2.53(3H，s)，4.12(1H，d，J＝9.0Hz)，4.18(1H，d，J＝9.0Hz)，6.14(1H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.43-7.46(2H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.02-8.05(1H，m)，10.11(1H，s).
实施例22.
3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-溴-2-氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酰胺为原料制备3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，4.08(1H，d，J＝9.9Hz)，4.28(1H，d，J＝9.9Hz)，6.26(1H，s)，7.15-7.22(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.46-7.50(1H，rm)，7.86(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.88(1H，d，J＝1.9Hz)，8.03(1H，J＝8.9Hz)，10.13(1H，s).
实施例23.
3-(4-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对氯苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(4-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.98(1H，d，J＝9.7Hz)，4.22(1H，d，J＝9.7Hz)，6.23(1H，s)，6.93-7.00(2H，m)，7.28-7.32(2H，rm)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.51(1H，s).
实施例24.
3-(4-溴苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对溴苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(4-溴苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.97(1H，d，J＝9.7Hz)，4.21(1H，d，J＝9.7Hz)，6.23(1H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.15(1H，s).
实施例25.
2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以对甲氧基苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                        1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，3.68(3H，s)，3.91(1H，d，J＝9.5Hz)，4.15(1H，d，J＝9.5Hz)，6.17(1H，s)，6.80-6.87(4H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.13(1H，s).
实施例26.
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3，4-亚甲二氧基苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.41(3H，s)，2.53(3H，s)，3.90(1H，d，J＝9.6Hz)，4.15(1H，d，J＝9.6Hz)，5.94(2H，s)，6.18(1H，s)，6.35(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)，6.59(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.13(1H，s).
实施例27.
3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3，4-二甲氧基苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.67(3H，s)，3.70(3H，s)，3.91(1H，d，J＝9.6Hz)，4.17(1H，d，J＝9.6Hz)，6.17(1H，s)，6.42(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz)，6.52(1H，d，J＝2.8Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.94(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.13(1H，s).
实施例28.
3-(3，4-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3，4-二氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(3，4-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                        1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.97(1H，d，J＝9.8Hz)，4.23(1H，d，J＝9.8Hz)，6.24(1H，s)，6.72-6.79(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.20-7.33(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.9Hz)，10.15(1H，s).
实施例29.
3-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2，4-二氯-3，5-二甲基苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(2，4-二氯-3，5-二甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.31(3H，s)，2.36(3H，s)，2.53(3H，s)，4.41(1H，d，J＝9.7Hz)，4.21(1H，d，J＝9.7Hz)，6.25(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.12(1H，s).
实施例30.
3-(6-溴萘-2-基氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以6-溴-2-萘酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(6-溴萘-2-基氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.49(3H，s)，2.53(3H，s)，4.11(1H，d，J＝9.7Hz)，4.35(1H，d，J＝9.7Hz)，6.29(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝9.1Hz)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，1.9Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz)，10.21(1H，s).
实施例31.
3-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
a)4-氨基-3-三氟甲基苯酚
将4-硝基-3-三氟甲基苯酚(0.414g；2.0mmol)溶于25ml冰醋酸中，在10分钟内分批每批少量地加入锌粉(2.62g；40mmol)并使温度升至+40℃。混合物搅拌十分钟，然后过滤。锌粉用3×10ml冰醋酸洗涤，滤液蒸干，得到0.212g的4-氨基-3-三氟甲基苯酚。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.86(2H，s)，6.72(1H，d，J＝8.7Hz)，6.74(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)，8.91(1H，s)
b)N-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)乙酰胺
在氮气氛下将4-氨基-3-三氟甲基苯酚(0.212g；1.2mmol)溶于10ml冰醋酸中，然后加入乙酸酐(0.3ml；3.0mmol)，之后在室温下搅拌一小时。将水(0.5ml)加入反应混合物中，然后蒸干。加入甲苯(50ml)并重复蒸发，得到定量产量的纯N-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)乙酰胺。
                                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.99(3H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝2.6Hz)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，9.33(1H，s)，10.08(1H，br s).
c)3-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以N-(4-羟基-2-三氟甲基苯基)乙酰胺和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(4-乙酰氨基-3-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.00(3H，s)，2.53(3H，s)，4.07(1H，d，J＝9.8Hz)，4.32(1H，d，J＝9.8Hz)，6.27(1H，s)，7.19(1H，d，J＝2.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，7.31(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，9.43(1H，s)，10.17(1H，s).
实施例32.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三氟苯氧基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3，4，5-三氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-三氟苯氧基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三氟苯氧基)-丙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，3.98(1H，d，J＝9.9Hz)，4.26(1H，d，J＝9.0Hz)，6.27(1H，s)，6.92-7.02(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.14(1H，s).
实施例33.
2-羟基-3-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-羟基吲哚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-3-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.49(3H，s)，2.53(3H，s)，4.10(1H，d，J＝9.4Hz)，4.23(1H，d，J＝9.4Hz)，6.22(1H，s)，6.31(1H，d，J＝2.2Hz)，6.47(1H，dd，J＝6.8Hz，J＝1.5Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz)，7.98(1H，d，J＝1.6Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，10.24(1H，s)，11.02(1H，s).
实施例34.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-甲硫基-苯氧基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-(甲硫基)苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-甲硫基-苯氧基)丙酰胺。
                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.41(3H，s)，2.53(3H，s)，3.96(1H，d，J＝9.6Hz)，4.20(1H，d，J＝9.6Hz)，6.21(1H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.15(1H，s).
实施例35.
3-(3-氟-4-硝基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-氟-4-硝基苯酚和2-甲基-环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氟-4-硝基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                1H NMR(DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.53(3H，s)，4.16(1H，d，J＝10.1Hz)，4.41(1H，d，J＝10.1Hz)，6.36(1H，bs)，6.96(1H，m)，7.22(1H，rm)，7.88(1H，dd,J＝9.0Hz and 2.1Hz)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(1H，m)，10.19(1H，s).
实施例36.
3-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氯-4＇-羟基二苯甲酮和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂通过快速色谱法纯化。从异丙醇中结晶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.53(3H，s)，4.11(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，4.33(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，约6.3(1H，宽s.，-OH)，7.09(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.72(2H，d，3J＝9.0Hz)，7.89(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.94(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.05(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.2(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例37.
3-(3-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-氯苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(10:90-40:90)通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶，m.p.104-107℃。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，4.00(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，4.26(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，6.25(1H，宽s.，-OH)，6.88-6.91(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.02(1H，t，4J＝2.1Hz)，7.28(1H，t，3J＝8.2Hz)，7.89(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.94(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.17(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例38.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-五氟苯氧基-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以五氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-五氟苯氧基-丙酰胺。
                                                                     1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.40(3H，s)，2.53(3H，s)，4.24(1H，d，J＝10，2Hz)，4.44(1H，d，J＝10，2Hz)，6.28(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，10.13(1H，s).
实施例39.
(2S)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例3中描述的方法以对氟苯酚和(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料制备(2S)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.95(1H，d，J＝9.6Hz)，4.20(1H，d，J＝9.6Hz)，6.21(1H，s)，6.90-6.97(2H，m)，7.06-7.12(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.15(1H，s).
实施例40.
N-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
a)4-氨基-2-甲基苯甲腈
将3-甲基-4-硝基苯甲腈(1.0g，6mmol)溶于乙酸(15ml)中。加入水(3.75ml)并将混合物加热至90-95℃。在1.5小时内加入铁粉(2.5g)并将所得混合物加热1小时。将其它部分的水(3.75ml)加入并再继续加热2小时。使溶液冷却至室温然后将混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(4×40ml)萃取。有机相为5％ NaHCO3(1×50ml)和水(1×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。未经进一步纯化使用该粗品。
                1H NMR(DMSO-d6)：2.28(3H，s)，6.04(2H，bs)，6.44(1H，m)，6.48(1H，m)，7.31(1H，m).
b)N-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氨基-2-甲基苯甲腈和甲基丙烯酰氯为原料制备N-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(3H，s)，2.45(3H，s)，5.60(1H，m)，5.85(1H，m)，7.70(2H，m)，7.81(1H，m)，10.12(1H，s).
c)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(4-氰基-3-甲基苯基)酰胺
按照实施例1中描述的方法以N-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为原料制备2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(4-氰基-3-甲基苯基)酰胺。
                           1H NMR(DMSO-d6)：1.54(3H，s)，2.43(3H，s)，2.99(1H，d，J＝5.1Hz)，3.04(1H，d，J＝5.1Hz)，7.70(2H，m)，7.89(1H，m)，9.77(1H，s).
d)N-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氟苯酚和2-甲基-环氧乙烷-2-甲酸(4-氰基-3-甲基苯基)酰胺为原料制备N-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺。
                                                                       1H NMR(DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.44(3H，s)，3.94(1H，d，J＝9.6Hz)，4.18(1H，d，J＝9.6Hz)，6.18(1H，bs)，6.93(2H，m)，7.08(2H，m)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝2.1Hz)，10.02(1H，s).
实施例41.
3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基)-N-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以N-(2-氟-4-羟基苯基)乙酰胺和2-甲基-环氧乙烷-2-甲酸(4-氰基-3-甲基苯基)酰胺为原料制备3-(4-乙酰氨基-3-氟苯氧基-N-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
                        1H NMR(DMSO-d6)：1.41(3H，s)，2.02(3H，s)，2.44(3H，s)，3.95(1H，d，J＝9.8Hz)，4.26(1H，d，J＝9.8Hz)，6.21(1H，bs)，6.72(1H，m)，6.86(1H，m)，7.56(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0Hz和2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，9.51(1H，s)，9.99(1H，bs).
实施例42.
3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2-氟-4-羟基苯甲腈和2-甲基-环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                    1H NMR(DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.53(3H，s)，4.11(1H，d，J＝10.1Hz)，4.371(1H，d，J＝10.1Hz)，6.33(1H，bs)，6.96(1H，m)，7.18(1H，m)，7.80(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz和2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，10.21(1H，s).
实施例43.
(2S)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
如实施例3中描述的方法以2-氟-4-羟基苯甲腈和(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺为原料按照下列步骤制备(2S)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。将2-氟-4-羟基苯甲腈(0.2g，1.4mmol)、(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(0.37g，1.2mmol)、K2CO3(0.34g，2.5mmol)和氯化苄基三乙基铵(0.028g，0.1mmol)的甲基乙基酮(40ml)溶液回流5小时。将混合物冷却至室温并蒸发。使残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配并使相分离。有机相为1M Na2CO3(4×20ml)和水(1×20ml)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。粗品通过快速色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2)。
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.53(3H，s)，4.11(1H，d，J＝10.1Hz)，4.371(1H，d，J＝10.1Hz)，6.33(1H，bs)，6.96(1H，m)，7.18(1H，m)，7.80(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz和2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，10.21(1H，s).
实施例44.
3-(4-氯-3-硝基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氯-3-硝基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氯-3-硝基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-0.2％甲醇)。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.45(3H，s)，2.53(3H，s)，4.10(1H，d，J＝9.9Hz)，4.36(1H，d，J＝9.9Hz)，6.28(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝3.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，10.15(1H，s).
实施例45.
3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氟-3-(三氟甲基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1％甲醇)。
                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.06(1H，d，J＝9.9Hz)，4.32(1H，d，J＝9.9Hz)，6.23(1H，s)，7.24-7.31(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，10.14(1H，s).
实施例46.
2-羟基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-甲氧基乙基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1％甲醇)。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.21(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.8Hz)，3.94(1H，d，J＝9.5Hz)，4.17(1H，d，J＝9.5Hz)，6.20(1H，s)，6.82(2H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.94(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，10.16(1H，s).
实施例47.
3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-丙酰胺
a)2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酰胺
按照实施例1a中描述的方法以2-甲基-3-硝基苯胺和甲基丙烯酰氯为原料制备2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酰胺。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.97(3H，s)，2.23(3H，s)，5.56(1H，s)，5.90(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，9.71(1H，s).
b)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-3-硝基苯基)酰胺
按照实施例1b中描述的方法以2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酰胺为原料制备2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-3-硝基苯基)酰胺。
                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.54(3H，s)，2.19(3H，s)，2.99(1H，d，J＝5.1Hz)，3.09(1H，d，J＝5.1Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，9.47(1H，s).
c)3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-3-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1％甲醇)。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.28(3H，s)，3.96(1H，d，J＝9.5Hz)，4.17(1H，d，J＝9.5Hz)，6.14(1H，s)，6.93-6.97(2H，m)，7.08-7.13(2H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，9.72(1H，s).
实施例48.
3-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-氯-4-氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-3-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1％甲醇)。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.27(3H，s)，3.99(1H，d，J＝9.8Hz)，4.23(1H，d，J＝9.8Hz)，6.15(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，9.72(1H，s).
实施例49.
2-羟基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-甲氧基乙基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-3-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-2％甲醇)。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.28(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.22(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.8Hz)，3.94(1H，d，J＝9.4Hz)，4.15(1H，d，J＝9.4Hz)，6.11(1H，s)，6.84(2H，d，J＝7.9Hz)，7.12(2H，d，J＝7.9Hz)，7.41-7.45(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，9.71(1H，s).
实施例50.
{2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]-苯基}氨基甲酸乙酯
a}(2-氟-4-羟基苯基)氨基甲酸乙酯
将氯甲酸乙酯(0.37ml，3.9mmol)加入搅拌的4-氨基-3-氟苯酚(0.5g，3.9mmol)在2ml的10％ NaOH中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热30分钟。冷却后，将溶液用盐酸酸化，得到产物。
                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，6.53-6.59(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，8.79(1H，s)，9.72(1H，s).
b){2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]-苯基}氨基甲酸乙酯
按照实施例1中描述的方法以(2-氟-4-羟基苯基)氨基甲酸乙酯和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备{2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)丙氧基]-苯基}氨基甲酸乙酯。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.8％甲醇)。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.97(1H，d，J＝9.7Hz)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22(1H，d，J＝9.7Hz)，6.21(1H，s)，6.71-6.73(1H，m)，6.83-6.87(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.86-8.05(3H，m)，8.95(1H，s)，10.12(1H，s).
实施例51.
3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-N-(3-羟甲基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺
a)(5-氨基-2-硝基苯基)甲醇
向5-氨基-2-硝基苯甲酸(3.0g，16.4mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入50ml甲硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M的THF溶液)。混合物回流加热一小时。进行常规处理，得到产物。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.37(1H，t，J＝5.4Hz)，6.48(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，6.68(2H，s)，6.99(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz).
b)N-(3-羟甲基-4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酰胺
按照实施例1a中描述的方法以(5-氨基-2-硝基苯基)甲醇和甲基丙烯酰氯为原料制备N-(3-羟甲基4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.97(3H，s)，4.85(2H，d，J＝5.2Hz)，5.56(1H，t，J＝5.2Hz)，5.61(1H，s)，5.90(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)，10.32(1H，s).
c)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-羟甲基-4-硝基苯基)酰胺
按照实施例1b中描述的方法以N-(3-羟甲基-4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为原料制备2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-羟甲基-4-硝基苯基)酰胺。
                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.55(3H，s)，2.98(1H，d，J＝5.1Hz)，3.07(1H，d，J＝5.1Hz)，4.82(2H，d，J＝5.3Hz)，5.53(1H，t，J＝5.3Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，9.99(1H，s).
d)3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-N-(3-羟甲基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以2-氟-4-羟基苯甲腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-羟甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-N-(3-羟甲基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-6.6％甲醇)。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.45(3H，s)，4.13(1H，d，J＝10.0Hz)，4.38(1H，d，J＝10.0Hz)，4.83(2H，d，J＝5.4Hz)，5.51(1H，t，J＝5.4Hz)，6.25(1H，s)，6.94-6.98(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.4Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，10.24(1H，s).
实施例52.
3-(4-氟苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
使2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)-酰胺(0.2g，0.85mmol)、4-氟苯胺(0.18g，1.7mmol)和高氯酸钠(0.21g，1.7mmol)在2ml乙腈中的混合物在回流下沸腾6小时。在对反应混合物进行处理后，粗品用快速色谱法纯化(二氯甲烷-1％甲醇)。
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.41(3H，s)，2.51(3H，s)，3.10(1H，dd，J＝12.7Hz，J＝4.6Hz)，3.41(1H，dd，J＝12.7Hz，J＝7.7Hz)，5.26(1H，m)，6.02(1H，s)，6.62-6.66(2H，m)，6.84-6.89(2H，m)，7.79-7.83(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，9.99(1H，s).
实施例53.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-丙酰胺
按照实施例52中描述的方法以4-(三氟甲基)苯胺和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.5％甲醇)。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.51(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝13.3Hz，J＝5.0Hz)，3.51(1H，dd，J＝13.3Hz，J＝7.0Hz)，6.06(1H，s)，6.18(1H，m)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz))，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79-7.83(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，10.02(1H，s).
实施例54.
2-羟基-3-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例52中描述的方法以3-氨基-6-甲氧基三氟甲苯和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基氨基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.5％甲醇)。
                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.41(3H，s)，2.51(3H，s)，3.12(1H，dd，J＝13.0Hz，J＝4.8Hz)，3.45(1H，dd，J＝13.0Hz，J＝7.7Hz)，3.71(3H，s)，5.42(1H，m)，6.00(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝2.7Hz)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.81(1H，d，J＝1.9Hz)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，9.98(1H，s).
实施例55.
3-(4-氰基苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例52中描述的方法以4-氨基苯甲腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇)。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.41(3H，s)，2.52(3H，s)，3.25(1H，dd，J＝13.5Hz，J＝5.3Hz)，3.52(1H，dd，J＝13.5Hz，J＝7.0Hz)，6.08(1H，s)，6.53(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz))，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79-7.83(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，10.02(1H，s).
实施例56.
3-(3-氯-4-氰基苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例52中描述的方法以4-氨基-2-氯苯甲腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氯-4-氰基苯基氨基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-3％甲醇)。
                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.40(3H，s)，2.52(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝5.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝6.9Hz)，6.12(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，10.05(1H，s).
实施例57.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-羟基吡啶和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-9％甲醇)。
                                                                       1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.45(3H，s)，2.53(3H，s)，4.06(1H，d，J＝9.8Hz)，4.31(1H，d，J＝9.8Hz)，6.26(1H，s)，7.28-7.32(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，8.15-8.17(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，10.15(1H，s).
实施例58.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基氧基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-羟基吡啶和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基氧基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-7％甲醇)。
    1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.62(3H，s)，2.63(3H，s)，4.08(1H，d，J＝9.2Hz)，4.46(1H，d，J＝9.2Hz)，6.79(2H，d，J＝5.1Hz)，7.57(1H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(2H，d，J＝5.1Hz)，9.14(1H，s).
实施例59.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-2-基氧基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2-羟基吡啶和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(吡啶-2-基氧基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-2％甲醇)。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.53(3H，s)，2.61(3H，s)，4.58(1H，d，J＝12.3Hz)，4.72(1H，d，J＝12.3Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，t，J＝6.1Hz)，7.56(1H，d，J＝8.9Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.81(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，8.11(1H，d，J＝5.0Hz)，9.33(1H，s).
实施例60.
3-(2-氯吡啶-3-基氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2-氯-3-羟基吡啶和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(2-氯吡啶-3-基氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-2％甲醇)。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.47(3H，s)，2.53(3H，s)，4.18(1H，d，J＝9.9Hz)，4.31(1H，d，J＝9.9Hz)，6.28(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77-7.97(3H，m)，8.04(1H，d，J＝8.9Hz)，10.13(1H，s).
实施例61.
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
a)N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺
按照实施例1a中描述的方法以4-氟-3-甲基苯胺和甲基丙烯酰氯为原料制备N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.94(3H，s)，2.21(3H，s)，5.50(1H，s)，5.78(1H，s)，7.05-7.10(1H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，9.75(1H，s).
b)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(4-氟-3-甲基苯基)酰胺
按照实施例1b中描述的方法以N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酰胺为原料制备2-甲基环氧乙烷-2-甲酸-(4-氟-3-甲基苯基)酰胺。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.52(3H，s)，2.19(3H，s)，2.94(1H，d，J＝5.3Hz)，2.99(1H，d，J＝5.3Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，9.40(1H，s).
c)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(4-氟-3-甲基苯基)酰胺为原料制备N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.4％甲醇)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.40(3H，s)，2.20(3H，s)，3.92(1H，d，J＝9.5Hz)，4.17(1H，d，J＝9.5Hz)，6.03(1H，s)，6.91-6.95(2H，m)，7.03-7.10(3H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，9.62(1H，s).
实施例62.
3-(4-乙酰氨基苯氧基)-N-(4-氟3-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
按照实施例61c中描述的方法以4-乙酰氨基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(4-氟-3-甲基苯基)酰胺为原料制备3-(4-乙酰氨基苯氧基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.40(3H，s)，2.00(3H，s)，2.20(3H，s)，3.90(1H，d，J＝9.5Hz)，4.15(1H，d，J＝9.5Hz)，6.03(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03·7.08(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.5各7.57(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)，9.62(1H，s)，9.75(1H，s).
实施例63.
3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以2-氯-4-羟基苯甲腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-3-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.2％甲醇)。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.13(1H，d，J＝10.1Hz)，4.39(1H，d，J＝10.1Hz)，6.29(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84-7.91(3H，m)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，10.15(1H，s).
实施例64.
3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酰胺
按照实施例1a中描述的方法以2-甲基-4-硝基苯胺和甲基丙烯酰氯为原料制备2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酰胺。
                                                                     1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.98(3H，s)，2.34(3H，s)，5.59(1H，s)，5.91(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，9.53(1H，s).
b)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-4-硝基苯基)酰胺
按照实施例1b中描述的方法以2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酰胺为原料制备2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-4-硝基苯基)酰胺。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.55(3H，s)，2.30(3H，s)，3.03(1H，d，J＝5.1Hz)，3.15(1H，d，J＝5.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.9Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，9.13(1H，s).
c)3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以2-氟-4-羟基苯甲腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.3％甲醇)。
                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.37(3H，s)，4.13(1H，d，J＝10.1Hz)，4.37(1H，d，J＝10.1Hz)，6.51(1H，s)，6.95-6.98(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.78-7.83(1H，m)，8.05-8.12(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)，9.57(1H，s).
实施例65.
3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例64c中描述的方法以2-氯-4-羟基苯甲腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(2-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-1.3％甲醇)。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.46(3H，s)，2.37(3H，s)，4.15(1H，d，J＝10.1Hz)，4.39(1H，d，J＝10.1Hz)，6.51(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05-8.12(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)，9.56(1H，s).
实施例66.
3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-N-(3-甲酰基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-N-(3-羟甲基4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(0.2g，0.51mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并加入氧化锰(IV)(0.4g，4.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时。过滤除去固体氧化剂并蒸发溶剂。粗品通过快速色谱法纯化(二氯甲烷-3％甲醇)。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.45(3H，s)，4.13(1H，d，J＝10.0Hz)，4.38(1H，d，J＝10.0Hz)，6.32(1H，s)，6.94-6.97(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.18-8.24(2H，m)，8.36(1H，d，J＝2.1Hz)，10.28(1H，s)，10.55(1H，s).
实施例67.
3-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]二甲胺
将4-(苄氧基)苯酚(2.89g，0.01443mol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液和盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷(2.32g，0.01611mol)在0℃下同时分批每批少量地加入55-65％氢化钠在矿物油(0.033mol)和二甲基甲酰胺(5ml)中的分散体中。然后使混合物温热至90℃，并继续搅拌1.5小时。将冷却的混合物倾入水中。所得混合物用甲苯萃取。合并的萃取液用2.5M NaOH和水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发甲苯，残留产物本身在下一步中使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.20(6H，s)，2.58(2H，t，3J＝5.9Hz)，3.96(2H，t，3J＝5.9Hz)，5.03(2H，s)，6.85(2H，d，3J＝9.3Hz)，6.92(2H，d，3J＝9.3Hz)，7.30-7.44(5H，m).
b}4-(2-二甲氨基乙氧基)苯酚
将搅拌的[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]二甲胺(3.36g，0.01238mol)在6MHCl(67ml)和乙醇(33.5ml)的混合物中的溶液回流6.5小时。然后蒸发乙醇并用2.5M NaOH调节pH至8。将产物萃取到乙酸乙酯中。萃取液用水洗涤萃取并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到粗品，用庚烷/乙酸乙酯(9:1-6:4)作为梯度洗脱剂通过快速硅胶色谱法纯化。
                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.20(6H，s)，2.57(2H，t，3J＝5.9Hz)，3.92(2H，t，3J＝5.9Hz)，6.65(2H，d，3J＝9.1Hz)，6.74(2H，d，3J＝9.0Hz)，8.85(1H，s，-OH).
c)3-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-二甲氨基乙氧基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。将产物在pH 8下萃取。粗品用二氯甲烷/甲醇作为梯度洗脱剂(甲醇0-20％)通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.19(6H，s)，2.53(3H，s)，2.57(2H，t，3J＝5.8Hz)，3.90(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，3.95(2H，t，3J＝5.9Hz)，4.14(1H，d，2Jgem＝9.5Hz)，6.18(1H，s，-OH)，6.83(4H，s)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.93(1H，d，4J＝1.8Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.14(1H，s，-NHCO-).
实施例68.
3-(4-氰甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-羟基-苯乙腈和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-7:3)通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶，m.p.143-145℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.92(2H，s)，3.98(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，4.21(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，6.17(1H，宽s.，-OH)，6.94(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.87(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.2Hz)，7.92(1H，s)，8.03(1H，d，3J＝8.9Hz)，10.09(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例69.
3-[4-(2-氯乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-氯乙基)苯酚(A.C.Spivey等，J.Org.Chem.65(2000)5253；P.G.Baraldi等，J.Med.Chem.45(2002)115)和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(2-氯乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品首先用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-8:2)然后仅用二氯甲烷作为洗脱剂通过快速色谱法纯化两次。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.93(2H，t，3J＝7.1Hz)，3.77(2H，t，3J＝7.1Hz)，3.95(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.19(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，about6.2(1H，宽s.，-OH)，6.85(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.89(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.94(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.2(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例70.
2-羟基-3-(4-羟甲基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-羟甲基苯甲醇和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-(4-羟甲基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(95:5-25:75)通过快速色谱法纯化。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.95(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.18(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.39(2H，d，3J＝5.3Hz)，5.05(1H，t，3J＝5.7Hz)，6.22(1H，s，-OH)，6.86(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.89(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.94(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.16(1H，s，-NHCO-).
实施例71.
2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以氢醌和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-6:4)通过快速色谱法纯化。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.40(3H，s)，2.53(3H，s)，3.86(1H，d，2Jgem＝9.4Hz)，4.10(1H，d，2Jgem＝9.4Hz)，5.76(1H，宽s.，-OH)，6.63(2H，d，3J＝9.0Hz)，6.73(2H，d，3J＝9.0Hz)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.4Hz)，7.93(1H，d，4J＝2.1Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，8.92(1H，宽S.，ArOH)，10.13(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例72.
3-(3-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以3-氰基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶，m.p.107-110℃。
                                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.06(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，4.31(1H，d，2Jgem＝9.9Hz)，约6.3(1H，宽s.，-OH)，7.27(1H，m)，7.38(1H，dt，3J＝7.5Hz，4J＝1.3Hz)，7.43(1H，m)，7.46(1H，t，3J＝7.8Hz)，7.87(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，4J＝9.0Hz，4J＝1.9Hz)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.1(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例73.
3-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以3-氟-5-(三氟甲基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯/庚烷中结晶。
                                                                  1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.15(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，4.37(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，6.26(1H，宽s.，-OH)，7.12(1H，s)，7.19-7.22(2H，m)，7.87(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz)，7.92(1H，d，4J＝1.9Hz)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.15(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例74.
3-(3，5-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以3，5-二氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3，5-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(95:5-70:30)通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶，m.p.104-106℃。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，4.01(1H，d，2Jgem＝9.9Hz)，4.27(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，about 6.3(1H，宽s.，-OH)，6.71(2H，dd，3JHF＝9.5Hz，4JHH＝2.1Hz)，6.76(1H，tt，3JHF＝9.4Hz，4JHH＝2.3Hz)，7.87(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.4Hz)，7.92(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.1(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例75.
3-(2，3-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以2，3-二氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(2，3-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品首先用庚烷/乙酸乙酯(8:2)然后用二氯甲烷作为洗脱剂通过快速色谱法纯化两次。在庚烷中研碎，m.p.68-73℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.11(1H，d，2Jgem＝9.9Hz)，4.31(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，6.28(1H，s，-OH)，6.93-7.14(3H，m)，7.86(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz)，7.91(1H，d，4J＝2.1Hz)，8.03(1H，d，3J＝8.9Hz)，10.15(1H，s，-NHCO-).
实施例76.
3-(2，6-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以2，6-二氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(2，6-二氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-7:3)通过快速色谱法纯化。
                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.40(3H，s)，2.53(3H，s)，4.16(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，4.31(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，6.18(1H，宽s，-OH)，7.06-7.12(3H，m)，7.86(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz)，7.88(1H，d，4J＝2.3Hz)，8.04(1H，d，3J＝8.8Hz)，10.08(1H，宽s.，-NHCO-)
实施例77.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以3-羟基三氟甲苯和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-5:5)通过快速色谱法纯化。从CH2Cl2/EtOH/庚烷中结晶，m.p.84-87℃。
                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.45(3H，s)，2.53(3H，s)，4.07(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，4.33(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，6.25(1H，宽s，-OH)，7.23(1H，s)，7.24(1H，d，3J＝6.7Hz，)，7.28(1H，d，3J＝7.7Hz，)，7.50(1H，t，3J＝8.3Hz，)，7.88(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz)，7.92(1H，d，4J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.15(1H，宽s，-NHCO-).
实施例78.
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以3，5-二氯苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(3，5-二氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(9:1)通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶，m.p.141-143℃。
                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，4.05(1H，d，2Jgem＝10.1Hz)，4.31(1H，d，2Jgem＝10.1Hz)，约6.2(1H，宽s.，-OH)，7.04(2H，畸变，4J＝1.9Hz)，7.13(1H，畸变，4J＝1.7Hz)，7.87(1H，d，3J＝8.9Hz)，7.92(1H，s)，8.04(1H，d，3J＝8.90Hz)，约10.1(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例79.
3-[4-(3-氯丙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)4-(3-氯丙基)苯酚
将3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(0.97g，0.006374mol)和浓HCl(20ml)在100℃下加热14小时。冷却后，将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥并真空浓缩，得到粗品。通过快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯9:1)，得到纯产物(0.98g，90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.95(2H，五重峰，3J＝7.0Hz)，2.59(2H，t，3J＝7.5Hz)，3.58(2H，t，3J＝6.5Hz)，6.67(2H，d，3J＝8.2Hz)，6.99(2H，d，3J＝8.2Hz)，9.15(1H，s，-OH).
b)3-[4-(3-氯丙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(3-氯丙基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(3-氯丙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。通过快速色谱法(首先只以二氯甲烷作为洗脱剂，然后以庚烷/乙酸乙酯9:1作为洗脱剂)纯化两次得到纯产物，m.p.110-112℃。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，1.95(2H，五重峰，3J＝7.0Hz)，2.53(3H，s)，2.62(2H，t，3J＝7.4Hz)，3.58(2H，t，3J＝6.5Hz)，3.95(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.18(1H，d，2Jgem＝9.5Hz)，6.15(1H，宽s.，-OH)，6.84(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，3J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，3J＝9.1Hz)，7.93(1H，s)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.14(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例80.
3-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-氯乙氧基)苯酚(H.K.A.C.Coolen等，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas114(2)(1995)65)和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯(75:25)作为洗脱剂通过快速色谱法纯化，m.p.131-133℃。
                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，3.88-3.93(3H，m)，4.14-4.18(3H，m)，约：6.2(1H，宽s.，-OH)，6.86(4H，s)，7.88(1H，d，3J＝9.0Hz)，7.92(1H，s)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.1(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例81.
2-羟基-3-(4-甲氧甲基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(甲氧甲基)苯酚(J.M.Saá等.，J.Org.Chem.53(1988)4263；D.R.Dimmel和D.Shepard，J.Org.Chem.47(1982)22)和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-(4-甲氧甲基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。粗品采用快速色谱法纯化若干次(二氯甲烷/甲醇99:1，梯度洗脱剂庚烷/乙酸乙酯(9:1-7:3)，二氯甲烷/甲醇99.5:0.5)。
         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.22(3H，s)，3.97(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.20(1H，d，2Jgem＝9.5Hz)，4.30(2H，s)，6.19(1H，宽s，-OH)，6.89(2H，d，3J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，3J＝8.2Hz)，7.88(1H，d，3J＝9.0Hz)，7.93(1H，s)，8.04(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.13(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例82.
3-[4-(2-氟乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
将2-羟基-3-[4-(2-羟乙基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(实施例20中制备，300mg，0.0008012mol)的无水CH2Cl2(3ml)溶液用无水CH2Cl2(1ml)中的Deoxo-(195mg，0.0008813mol)于-15至-10℃下处理。溶液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌3天。加入饱和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取该混合物。合并的萃取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发。粗品用二氯甲烷作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。从甲苯中结晶得到纯晶体形式的所需化合物：m.p.102-105℃。
         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.88(2H，dt，3JHF＝24.4Hz，3J＝6.4Hz)，3.95(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，4.18(1H，d，2Jgem＝9.5Hz)，4.56(2H，dt，2JHF＝47.4Hz，3J＝6.4Hz)，6.18(1H，宽s.，-OH)，6.85(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，3J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，3J＝9.0Hz)，7.93(1H，s)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.13(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例83.
3-(4-氟甲基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
将2-羟基-3-(4-羟甲基苯氧基)-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(实施例70中制备，950mg，0.002636mol)的无水CH2Cl2(6.5ml)溶液用CH2Cl2(3ml)中的Deoxo-
Figure C200480018191D00531
(875mg，0.003954mol)于-76℃下处理。将溶液在-10℃下搅拌3小时。加入饱和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取该混合物。合并的萃取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-5:5)通过快速色谱法纯化。从二氯甲烷/庚烷中结晶，得到所需化合物。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.44(3H，s)，2.53(3H，s)，4.00(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，4.24(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，5.30(2H，d，2JHF＝48.6Hz)，6.21(1H，s，-OH)，6.95(2H，d，3J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.84(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.0Hz)，7.93(1H，宽s)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.14(1H，s，-NHCO-).
实施例84.
3-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)4-(2-溴乙基)苯酚
将4-羟基苯乙醇(1.50g，0.01086mol)和48wt.％氢溴酸(10ml)在100℃下加热1.5小时。冷却后，将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥并真空浓缩，得粗品。通过快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯9:1)，得到纯产物(2.01g，92％)。
      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.99(2H，t，3J＝7.4Hz)，3.63(2H，t，3J＝7.4Hz)，6.68(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.05(2H，d，3J＝8.3Hz)，9.24(1H，s，-OH).
b)3-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-溴乙基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇99:1或甲苯/甲醇99.5:0.5)，得到不纯的产物。通过制备型HPLC进行最后的纯化。
                         1H NMR(400MHz，CDC13)：1.59(3H，s)，2.63(3H，s)，3.10(2H，t，3J＝7.5Hz)，约3.5(-OH)，3.52(2H，t，3J＝7.4Hz)，3.98(1H，d，2Jgem＝9.0Hz)，4.44(1H，d，2Jgem＝9.0Hz)，6.87(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz)，7.65(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，3J＝8.9Hz)，9.00(1H，s，-NHCO-).
实施例85.
2-羟基-3-[4-(2-碘乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)4-(2-碘乙基)苯酚
将三苯膦(1.57g，0.006mol)和咪唑(0.41g，0.006mol)加入无水二氯甲烷(20ml)中。当咪唑在溶液中时加入碘(1.52g，0.006mol)。咪唑氢碘化物沉淀后，加入4-羟基苯乙醇(0.69g，0.005mol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。然后加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤萃取液，干燥并真空浓缩，得粗品。通过快速色谱法纯化(以庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂9:1-6:4)，得到纯产物。
                                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.99(2H，t，3J＝7.6Hz)，3.38(2H，t，3J＝7.6Hz)，6.68(2H，d，3J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，3J＝8.5Hz)，9.24(1H，s，-OH).
b)2-羟基-3-[4-(2-碘乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-碘乙基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备2-羟基-3-[4-(2-碘乙基)苯氧基]-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。通过快速硅胶色谱法纯化(以庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂9:1-6:4)，得到不纯的产物。通过制备型HPLC进行最后的纯化。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.03(2H，t，3J＝7.4Hz)，3.40(2H，t，3J＝7.4Hz)，3.96(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.19(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，6.17(1H，s，-OH)，6.85(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，3J＝8.6Hz)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，4J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.13(1H，s，-NHCO-).
实施例86.
3-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)4-(2-溴乙氧基)苯酚
将碳酸钾(7.53g，0.05448mol)加入氢醌(2.00g，0.01816mol)和1，2-二溴乙烷(3.39g，0.01805mol)的丙酮溶液(50ml)中。混合物在氮气氛下加热回流6小时。将所得混合物过滤，加入水并将pH调至2-3。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(95:5-70:30)通过快速色谱法纯化，得到纯的所需化合物的白色晶体。
                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.74(2H，t，3J＝5.5Hz)，4.19(2H，t，3J＝5.5Hz)，6.67(2H，d，3J＝8.9Hz)，6.78(2H，d，3J＝8.9Hz)，8.95(1H，s，-OH).
b)3-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-溴乙氧基)苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(2-溴乙氧基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4·硝基苯基)丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-6:4)通过快速硅胶色谱法纯化。将所需化合物从二氯甲烷中结晶，m.p.135-138℃。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，3.75(2H，t，3J＝5.5Hz)，3.92(1H，d，2Jgem＝9.6Hz)，4.15(1H，d，2Jgem＝9.5Hz)，4.23(2H，t，3J＝5.4Hz)，6.16(1H，宽s.，-OH)，6.86(4H，s)，7.88(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.2Hz)，7.92(1H，d，4J＝1.7Hz)，8.04(1H，d，3J＝8.9Hz)，10.12(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例87.
3-[4-(2-氯乙基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)3-氟-4-(2-羟乙基)苯酚
在氮气氛下将甲硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M在THF中的溶液，22ml，0.02200mol)在-10℃下滴加至(2-氟-4-羟基苯基)乙酸(P.C.Belanger等，EP106565 B1，2.27g，0.01145mol)的无水THF(40ml)溶液中，并将所得溶液在-10℃下搅拌2小时。加入水并将产物萃取到乙酸乙酯中。合并的萃取液用水洗涤，干燥并真空蒸发，得到产物。
                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.62(2H，t，3J＝7.2Hz)，3.50(2H，m)，4.63(1H，t，3J＝5.4Hz，-CH2OH)，6.47-6.53(2H，m)，7.06(1H，t，3JHH＝4JHF＝8.5Hz)，9.60(1H，s，ArOH).
b)4-(2-氯乙基)-3-氟苯酚
按照实施例74a中描述的方法以3-氟-4-(2-羟乙基)苯酚为原料制备4-(2-氯乙基)-3-氟苯酚。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(85:15)通过快速色谱法纯化。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.93(2H，t，3J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，3J＝7.1Hz)，6.51-6.57(2H，m)，7.13(1H，t，3JHH＝4JHF＝8.7Hz)，9.75(1H，s，ArOH).
c)3-[4-(2-氯乙基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-(2-氯乙基)-3-氟苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-[4-(2-氯乙基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。粗品用二氯甲烷作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。产物从二氯甲烷/庚烷中结晶：m.p.77-79℃。
                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.97(2H，t，3J＝6.9Hz)，3.76(2H，t，3J＝7.0Hz)，3.98(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，4.23(1H，d，2Jgem＝9.7Hz)，约6.2(1H，宽s.，-OH)，6.73(1H，dd，3J＝8.5Hz，4J＝2.4Hz)，6.80(1H，dd，3JHF＝12.1Hz，4JHH＝2.5Hz)，7.24(1H，t，3JHH＝4JHF＝8.8Hz)，7.87(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.92(1H，d，4J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，3J＝9.0Hz)，约10.1(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例88.
3-(4-氰基苯氧基)-N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
a)N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酰胺
按照实施例1a中描述的方法以3-乙基-4-硝基苯胺(W.Pfleiderer等，US 2002/0146737 A1)和甲基丙烯酰氯为原料制备N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(9:1)通过快速色谱法纯化。
                                                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.22(3H，t，3J＝7.4Hz)，1.97(3H，s)，2.87(2H，q，3J＝7.4Hz)，5.62(1H，s)，5.88(1H，s)，7.81(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.3Hz)，7.83(1H，d，4J＝2.2Hz)，8.00(1H，d，3J＝8.8Hz)，10.21(1H，s，-NHCO-).
b)2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-乙基-4-硝基苯基)酰胺
将3-氯过苯甲酸(14.71g，0.08524mol)分批加入回流的N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酰胺(6.68g，0.02852mol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(149mg)的二氯甲烷(180ml)溶液中。回流5小时后使反应混合物冷却至室温。将所沉淀的3-氯苯甲酸过滤，滤液用1M Na2CO3和水萃取三次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品用二氯甲烷作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.20(3H，t，3J＝7.4Hz)，1.55(3H，s)，2.84(2H，q，3J＝7.4Hz)，2.99(1H，d，2Jgem＝5.1Hz)，3.06(1H，d，2Jgem＝5.1Hz)，7.81(1H，dd，3J＝9.0Hz，4J＝2.3Hz)，7.85(1H，d，4J＝2.2Hz)，7.97(1H，d，3J＝9.0Hz)，9.88(1H，s，-NHCO-).
c)3-(4-氰基苯氧基)-N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以4-氰基苯酚和2-甲基环氧乙烷-2-甲酸(3-乙基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基苯氧基)-N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂(9:1-6:4)通过快速色谱法纯化。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.21(3H，t，3J＝7.4Hz)，1.45(3H，s)，2.86(2H，q，3J＝7.5Hz)，4.09(1H，d，2Jgem＝9.9Hz)，4.33(1H，d，2Jgem＝9.8Hz)，6.26(1H，宽s.，-OH)，7.11(2H，d，3J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，3J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，3J＝9.1Hz)，7.94(1H，s)，7.98(1H，d，3J＝8.9Hz)，10.17(1H，宽s.，-NHCO-).
实施例89.
3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
按照实施例1c中描述的方法以2-氟-4-羟基苯甲腈和2-甲基-环氧乙烷-2-甲酸(3-乙基-4-硝基苯基)酰胺为原料制备3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-N-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。粗品用庚烷/乙酸乙酯作为梯度洗脱剂通过快速色谱法纯化两次，并通过制备型HPLC进行最后的纯化。
                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.21(3H，t，3J＝7.4Hz)，1.44(3H，s)，2.86(2H，q，3J＝7.5Hz)，4.12(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，4.38(1H，d，2Jgem＝10.0Hz)，6.30(1H，宽s.，-OH)，6.96(1H，dd，3J＝8.7Hz，4J＝2.2Hz)，7.18(1H，dd，3JHF＝11.8Hz，4JHH＝2.3Hz)，7.80(1H，t，3JHH＝4JHF＝8.3Hz)，7.89(1H，dd，3J＝8.9Hz，4J＝2.2Hz)，7.95(1H，d，4J＝2.3Hz)，7.98(1H，d，3J＝9.0Hz)，10.18(1H，s，-NHCO-).
实施例90.
2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基氨基)-丙酰胺
按照实施例52中描述的方法以1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基氨基)丙酰胺
                                                              1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.62(3H，s)，2.54(3H，s)，2.60(3H，s)，3，41(1H，dd，J＝13.6Hz，J＝6.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝13.6Hz，J＝6.9Hz)，4.81(1H，t，J＝6.3Hz)，6.46(1H，d，2.1Hz)，6.51(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝2.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.2Hz)，7.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，8.96(1H，s).
实施例91.
3-[4-(3，3-二甲基脲基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)3-(2-氟-4-羟基苯基)-1，1-二甲基脲
在氮气氛下将4-氨基-3-氟苯酚(0.47g，3.0mmol)溶于15ml无水THF中，使其冷却至0℃并滴加N，N＇-二甲基氨甲酰氯(0.28ml，3.0mmol)。将反应物加热至室温然后回流4小时。再将反应物冷却至0℃，加入0.2ml水并将反应物过滤。将母液蒸发，溶于25ml EtOAc中，用10ml的1MNa2CO3、10ml水洗涤并经Na2SO4干燥。产物通过色谱法纯化(EtOAc:甲苯1:1)。
                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.88(6H，s)，6.48-6.58(2H，m)，7.02-7.10(1H，m)，9.65(1H，s).
b)3-[4-(3，3-二甲基脲基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以3-(2-氟-4-羟基苯基)-1，1-二甲基脲和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-[4-(3，3-二甲基脲基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺。
                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.42(3H，s)，2.53(3H，s)，2.88(6H，s)，3.96(1H，d，J＝9.7Hz)，4.21(1H，d，J＝9.7Hz)，6.25(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝12.3Hz，J＝2.7Hz)，7.10-7.30(1H，m)，7.86(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，10.15(1H，s).
实施例92.
3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a}N-(2-氟-4-羟基苯基)甲磺酰胺
在氮气氛下将4-氨基-3-氟苯酚(0.254g；2.0mmol)溶于10ml无水吡啶中并冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.17ml；2.1mmol)并在室温下搅拌三天。将反应物蒸干，加入25ml甲苯并再蒸干。重复蒸发甲苯。将残留物溶于25ml EtOAc中，用20ml水洗涤并蒸干，得到红褐色固体N-(2-氟-4-羟基苯基)甲磺酰胺。
                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.93(3H，s)，6.56-6.66(2H，m)，7.14(1H，t，J＝9.0Hz)，9.17(1H，s)，9.98(1H，s).
b)3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
按照实施例1中描述的方法以4-氨基-2-氟苯酚和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，2.92(3H，s)，3.99(1H，d，J＝9.8Hz)，4.24(1H，d，J＝9.8Hz)，6.25(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝12.1Hz，J＝2.7Hz)，7.23(1H，t，J＝9.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，9.29(1H，s)，10.16(1H，s).
实施例93.
3-[4-(2-氨基乙酰氨基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺
a)[(2-氟-4-羟基苯基氨甲酰基)氨基甲酸-叔丁酯
在氮气氛下将叔丁氧羰基氨基乙酸(＝Boc-氨基乙酸)(0.256g；2.0mmol)溶于10ml CH2Cl2中并冷却至0℃。加入DCC(0.412g；2.0mmol)并加热至室温。加入在10ml CH2Cl2中的4-氨基-3-氟苯酚(0.350；2.0mmol)，接着加入5ml THF。反应物在室温下搅拌2小时，回流2小时丙在室温下搅拌过夜。将反应物蒸干，溶于30ml EtOAc中并加入一些庚烷以使由DCC生成的残留物(DHU)沉淀析出。将沉淀物过滤并用庚烷洗涤。蒸干母液，溶于10ml EtOAc中并滴加2ml甲苯，得到沉淀。过滤后将滤液蒸干，得到[(2-氟-4-羟基苯基氨甲酰基)氨基甲酸-叔丁基酯。
                                                                1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.39(9H，s)，3.71(2H，d，J＝6.0Hz)，6.52-6.65(2H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，9.34(1H，s)，9.74(1H，s).
b)({2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1中描述的方法以[(2-氟-4-羟基苯基氨甲酰基)-氨基甲酸-叔丁酯和1，2-环氧-2-甲基-N-[3-甲基-4-硝基苯基]-2-丙酰胺为原料制备({2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基氨甲酰基)甲基]-氨基甲酸-叔丁酯。
                                                           1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.39(9H，s)，1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.73(2H，d，J＝5.4Hz)，3.97(1H，d，J＝9.8Hz)，4.22(1H，d，J＝9.8Hz)，6.24(1H，s)，6.74(1H，d，J＝9.3Hz)，6.89(1H，d，J＝12.0Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.60(1H，t，J＝8.9Hz)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，s)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，9.46(1H，s)，10.15(1H，s).
c)3-[4-(2-氨基乙酰氨基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺
在氮气氛下将({2-氟-4-[2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)氨甲酰基]甲基}-氨基甲酸-叔丁酯(0.16og；0.3mmol)溶于5ml CH2Cl2中并冷却至0℃。滴加三氟乙酸(0.5ml)并使反应物温热至室温，之后在室温下搅拌2小时。将反应物蒸干，残留物溶于25ml EtOAc中并用10ml水洗涤。加入甲苯(25ml)并小心蒸干，得到3-[4-(2-氨基乙酰氨基)-3-氟苯氧基]-2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-4-硝基苯基)-丙酰胺。
                                                                     1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.43(3H，s)，2.53(3H，s)，3.75-3.85(2H，m)，3.98(1H，d，J＝9.1Hz)，4.24(1H，d，J＝9.3Hz)，6.25(1H，s)，6.78(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95(1H，d，J＝13.0Hz)，7.60-7.72(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，s)，8.00-8.15(4H，m)，10.05(1H，s)，10.12(1H，s).

Claims (11)

1.式(I)丙酰胺衍生物或其可药用的盐或酯，
Figure C200480018191C00021
其中
R1为(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基或-CHO；
R2为硝基、氰基或卤素；
R3为(C1-C7)烷基；
R4为氢；
X为O或NH；
A为选自下述的基团：
Figure C200480018191C00022
或
Figure C200480018191C00023
其中R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C7)烷基、卤代(C1-C7)烷基、氰基(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基、-NHCOR10、-COR11、-OR12、-NHSO2R13或-SR15；或者R6和R7与它们所连接的任何环原子一起形成6元芳香族碳环或5元杂环，其中杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R10和R11独立地为(C1-C7)烷基、卤代(C1-C7)烷基、氨基(C1-C7)烷基、单或二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基、苯基、卤代苯基、-N(R16)2或-OR17；
R12和R15独立地为氢、(C1-C7)烷基、卤代(C1-C7)烷基、氨基(C1-C7)烷基、单或二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基；
R13为(C1-C7)烷基；
R16和R17独立地为氢或(C1-C7)烷基；
R19和R20独立地为氢或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中R4为氢且R3为甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中X为O。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为甲基或羟甲基且R2为硝基或氰基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基或-NHCOR10，其中R10为(C1-C7)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基或(C1-C7)烷氧基。
6.权利要求5的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9中至少一个为卤素。
7.权利要求6的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9中至少两个选自卤素、氰基和乙酰氨基。
8.药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物和可药用载体。
9.权利要求1的化合物在制备用于激素治疗的药物中的用途。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防雄激素受体依赖型病症的药物中的用途。
11.权利要求9或10的用途，其中权利要求1的化合物以口服施用。
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