JP2001525392A - アダマンタン誘導体 - Google Patents
アダマンタン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アダマンタン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する薬学的組成物、これらの薬学的組成物を調製する方法、および治療でのそれらの使用を提供する。一般式(I)の化合物であって、ここで、xは、1または2を表わす;Aは、CH2基または酸素原子を表わす;Bは、水素またはハロゲン原子を表わす;Rは、フェニル、ピリジル、インドリル、ピリミジニルまたはチオフェニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上の置換基により、置換され得る。
Description
【0001】 本発明は、アダマンタン誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する薬
学的組成物、この薬学的組成物を調製する方法、および治療でのそれらの使用に
関する。
学的組成物、この薬学的組成物を調製する方法、および治療でのそれらの使用に
関する。
【0002】 アダマンタン誘導体は、例えば、ガストリンおよびコレシストキニンとしての
使用についてWO 95/04720から、鎮痛剤としての使用についてChe
m.Abs.(1977),Volume 86,No.13(86:8956
0d)から、そして抗生物質として米国特許出願第3464998号から、当該
技術分野で公知である。
使用についてWO 95/04720から、鎮痛剤としての使用についてChe
m.Abs.(1977),Volume 86,No.13(86:8956
0d)から、そして抗生物質として米国特許出願第3464998号から、当該
技術分野で公知である。
【0003】 P2X7レセプタ(これは、以前には、P2Zレセプタとして知られている) は、配位子ゲートのイオンチャンネルであるが、種々の細胞型(大部分は、炎症
/免疫プロセスで関与することが公知のもの、具体的には、マクロファージ、肥
満細胞およびリンパ球(TおよびB))で存在している。このP2X7レセプタ を細胞外ヌクレオチド(特に、アデノシン三リン酸)により活性化すると、イン
ターロイキン−1β(IL−1β)の放出および巨細胞の形成(マクロファージ
/ミクログリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)およびL−セレクチン脱粒(リンパ
球)が起こる。P2X7レセプタはまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサ イト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)および肝細胞に位置している。
/免疫プロセスで関与することが公知のもの、具体的には、マクロファージ、肥
満細胞およびリンパ球(TおよびB))で存在している。このP2X7レセプタ を細胞外ヌクレオチド(特に、アデノシン三リン酸)により活性化すると、イン
ターロイキン−1β(IL−1β)の放出および巨細胞の形成(マクロファージ
/ミクログリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)およびL−セレクチン脱粒(リンパ
球)が起こる。P2X7レセプタはまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサ イト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)および肝細胞に位置している。
【0004】 P2X7レセプタが役割を果たし得る病因学において、炎症性疾患、免疫疾患 または心臓血管疾患の処置で使用するために、化合物をP2X7レセプタアンタ ゴニストとして有効にすることは、望ましい。
【0005】 本発明によれば、従って、以下の一般式の化合物またはその薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物が提供されている:
な塩または溶媒和物が提供されている:
【0006】
【化10】 ここで、xは、1または2を表わす;Aは、CH2基または酸素原子を表わす ; Bは、水素またはハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素、ヨウ素または特に塩
素)を表わす; Rは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニルまたは
チエニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立して選択される
1個またはそれ以上の置換基により、置換され得る:ハロゲン原子またはアミノ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−
C1〜C6−アルキル、−N(R1)−C(=O)−R2、−C(O)NR3R4、−
NR5R6、C3〜C8−シクロアルキル、3〜8員環複素環、C3〜C8−シクロア
ルキルオキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニ
ル、C1〜C6−アルキルスルフィニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニル基、
または以下から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により必要に応
じて置換されたC1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、フェノキシ
、ベンジル、C1〜C6−アルキルチオまたはフェニルチオ基:ハロゲン原子また
はアミノ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、1−ピロリジニル、
1−ピペリジニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(ジ)C1〜 C6−アルキルアミノ、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカル ボニルまたは以下の基の1個:
素)を表わす; Rは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニルまたは
チエニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立して選択される
1個またはそれ以上の置換基により、置換され得る:ハロゲン原子またはアミノ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−
C1〜C6−アルキル、−N(R1)−C(=O)−R2、−C(O)NR3R4、−
NR5R6、C3〜C8−シクロアルキル、3〜8員環複素環、C3〜C8−シクロア
ルキルオキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニ
ル、C1〜C6−アルキルスルフィニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニル基、
または以下から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により必要に応
じて置換されたC1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、フェノキシ
、ベンジル、C1〜C6−アルキルチオまたはフェニルチオ基:ハロゲン原子また
はアミノ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、1−ピロリジニル、
1−ピペリジニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(ジ)C1〜 C6−アルキルアミノ、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカル ボニルまたは以下の基の1個:
【0007】
【化11】 yは、1〜6である、
【0008】
【化12】 yは、2〜6である、
【0009】
【化13】 R1は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R2は、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜C6−アルキルまた
はC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R5は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R6は、C3〜C8−シクロアルキル基を表わし、さらに、R5が水素原子ではな
いとき、C1〜C6−アルキル基を表わす; R7は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R8は、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R9は、水素原子または水酸基を表わす;そして R10は、水素原子またはフェニルまたはイミダゾリル基を表わす; 但し、AがCH2基を表わし、そしてBが水素原子を表わすとき、Rは、非置 換ピリジル基を表わさず、また、Rが置換されたフェニル、インドリルまたはイ
ンダゾリル基を表わすとき、存在する置換基は、オルト位置にて、アミド、カル
ボキシル、(ジ)C1〜C6−アルキルアミドまたはC1〜C6−アルコキシカルボ
ニル基を含有しない、 本明細書中において、他に指示がなければ、アルキル置換基または置換基のア
ルキル部分は、直線状または分枝状であり得る。さらに、ジアルキルアミノ、ジ
シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミドまたはジシクロアルキルアミド置換基
中の(シクロ)アルキル部分は、同じかまたは異なり得る。3〜8員環複素環は
、窒素、酸素またはイオウから選択される単一のヘテロ原子を含有する脂肪族複
素環系を意味すると理解すべきである。「オルト位置」との用語は、Rのフェニ
ル、インドリルまたはインダゾリル環上の環位置を規定しており、これは、例え
ば、星印が「オルト位置」を規定している以下の式で図示しているように、その
アミド結合基のRへの結合点に隣接している:
はC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R5は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R6は、C3〜C8−シクロアルキル基を表わし、さらに、R5が水素原子ではな
いとき、C1〜C6−アルキル基を表わす; R7は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R8は、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R9は、水素原子または水酸基を表わす;そして R10は、水素原子またはフェニルまたはイミダゾリル基を表わす; 但し、AがCH2基を表わし、そしてBが水素原子を表わすとき、Rは、非置 換ピリジル基を表わさず、また、Rが置換されたフェニル、インドリルまたはイ
ンダゾリル基を表わすとき、存在する置換基は、オルト位置にて、アミド、カル
ボキシル、(ジ)C1〜C6−アルキルアミドまたはC1〜C6−アルコキシカルボ
ニル基を含有しない、 本明細書中において、他に指示がなければ、アルキル置換基または置換基のア
ルキル部分は、直線状または分枝状であり得る。さらに、ジアルキルアミノ、ジ
シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミドまたはジシクロアルキルアミド置換基
中の(シクロ)アルキル部分は、同じかまたは異なり得る。3〜8員環複素環は
、窒素、酸素またはイオウから選択される単一のヘテロ原子を含有する脂肪族複
素環系を意味すると理解すべきである。「オルト位置」との用語は、Rのフェニ
ル、インドリルまたはインダゾリル環上の環位置を規定しており、これは、例え
ば、星印が「オルト位置」を規定している以下の式で図示しているように、その
アミド結合基のRへの結合点に隣接している:
【0010】
【化14】 好ましくは、Rは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミ
ジニルまたはチオニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立し
て選択される1個、2個、3個または4個の置換基により、置換され得る:ハロ
ゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはアミノ、シアノ、
カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6−アルキル(例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、ハロ−C1〜C6−アル
キル(例えば、トリフルオロメチル)、−N(R1)−C(=O)−R2、−C(
O)NR3R4、−NR5R6、C3〜C8−シクロアルキル(例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、3〜8員環複素環
(例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)、C3〜C8−シクロア
ルキルオキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペ
ンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ)、C1〜C6−アルキルカルボニル(
例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシ
ルカルボニル)、C1〜C6−アルコキシカルボニル(例えば、メトキシ−、エト
キシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−またはヘキソキシカルボニル
)、C1〜C6−アルキルスルフィニル(例えば、メチル−、エチル−、プロピル
−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルスルフィニル)またはC1〜C6−アル
キルスルホニル(例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチ
ル−またはヘキシルスルホニル)基、または以下から独立して選択される1個、
2個、3個または4個の置換基により必要に応じて置換されたC1〜C6−アルコ
キシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたは
ヘキソキシ)、C1〜C6−アルキルアミノ(例えば、メチル−、エチル−、プロ
ピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルアミノ)、フェノキシ、ベンジル
、C1〜C6−アルキルチオ(例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル
−、ペンチル−またはヘキシルチオ)またはフェニルチオ基:ハロゲン原子(例
えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはアミノ、シアノ、カルボキシル
、ヒドロキシル、ニトロ、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、C1〜C6−ア
ルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル
)、C1〜C6−アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシまたはヘキソキシ)、(ジ)C1〜C6−アルキルアミノ(例えば
、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ)、ハロ−C1〜C6−アルキル(例えば
、トリフルオロメチル)、C1〜C6−アルコキシカルボニル(例えば、メトキシ
−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、tert−ブトキシ−、ペントキ
シ−またはヘキソキシカルボニル)または以下の基の1個:
ジニルまたはチオニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立し
て選択される1個、2個、3個または4個の置換基により、置換され得る:ハロ
ゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはアミノ、シアノ、
カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6−アルキル(例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、ハロ−C1〜C6−アル
キル(例えば、トリフルオロメチル)、−N(R1)−C(=O)−R2、−C(
O)NR3R4、−NR5R6、C3〜C8−シクロアルキル(例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、3〜8員環複素環
(例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)、C3〜C8−シクロア
ルキルオキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペ
ンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ)、C1〜C6−アルキルカルボニル(
例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシ
ルカルボニル)、C1〜C6−アルコキシカルボニル(例えば、メトキシ−、エト
キシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−またはヘキソキシカルボニル
)、C1〜C6−アルキルスルフィニル(例えば、メチル−、エチル−、プロピル
−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルスルフィニル)またはC1〜C6−アル
キルスルホニル(例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチ
ル−またはヘキシルスルホニル)基、または以下から独立して選択される1個、
2個、3個または4個の置換基により必要に応じて置換されたC1〜C6−アルコ
キシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたは
ヘキソキシ)、C1〜C6−アルキルアミノ(例えば、メチル−、エチル−、プロ
ピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルアミノ)、フェノキシ、ベンジル
、C1〜C6−アルキルチオ(例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル
−、ペンチル−またはヘキシルチオ)またはフェニルチオ基:ハロゲン原子(例
えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはアミノ、シアノ、カルボキシル
、ヒドロキシル、ニトロ、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、C1〜C6−ア
ルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル
)、C1〜C6−アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシまたはヘキソキシ)、(ジ)C1〜C6−アルキルアミノ(例えば
、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ)、ハロ−C1〜C6−アルキル(例えば
、トリフルオロメチル)、C1〜C6−アルコキシカルボニル(例えば、メトキシ
−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、tert−ブトキシ−、ペントキ
シ−またはヘキソキシカルボニル)または以下の基の1個:
【0011】
【化15】 yは、1〜6である、
【0012】
【化16】 yは、2〜6である、
【0013】
【化17】 さらに好ましくは、Rは、フェニル、ピリジルまたはインドリル基を表わし、
その各々は、、必要に応じて、以下から独立して選択される1個または2個の置
換基により、置換され得る:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子またはアミノ
、ヒドロキシル、ニトロ、アジリジニル、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル(
特に、メチル)、トリフルオロメチル、−NR5R6、C1〜C4−アルキルスルフ
ィニル(特に、メチルスルフィニル)またはC1〜C4−アルキルスルホニル(特
に、メチルスルホニル)基、または以下から独立して選択される1個または2個
の置換基により必要に応じて置換されたC1〜C4−アルコキシ(特に、C1〜C2 −アルコキシ)、C1〜C4−アルキルアミノ(特に、C1〜C2−アルキルアミノ
)、ベンジル、C1〜C4−アルキルチオ(特に、C1〜C2−アルキルチオ)また
はフェニルチオ基:ハロゲン原子(特に、塩素原子)またはアミノ、シアノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、メチル、メト
キシ、ジメチルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル(特に、tert−ブ
トキシカルボニル)または以下の基の1個:
その各々は、、必要に応じて、以下から独立して選択される1個または2個の置
換基により、置換され得る:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子またはアミノ
、ヒドロキシル、ニトロ、アジリジニル、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル(
特に、メチル)、トリフルオロメチル、−NR5R6、C1〜C4−アルキルスルフ
ィニル(特に、メチルスルフィニル)またはC1〜C4−アルキルスルホニル(特
に、メチルスルホニル)基、または以下から独立して選択される1個または2個
の置換基により必要に応じて置換されたC1〜C4−アルコキシ(特に、C1〜C2 −アルコキシ)、C1〜C4−アルキルアミノ(特に、C1〜C2−アルキルアミノ
)、ベンジル、C1〜C4−アルキルチオ(特に、C1〜C2−アルキルチオ)また
はフェニルチオ基:ハロゲン原子(特に、塩素原子)またはアミノ、シアノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、メチル、メト
キシ、ジメチルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニル(特に、tert−ブ
トキシカルボニル)または以下の基の1個:
【0014】
【化18】 yは、1〜3である、
【0015】
【化19】 yは、2〜3である、
【0016】
【化20】 R1は、水素原子またはC1〜C4−アルキル基(例えば、メチル、エチル、プ ロピルまたはブチル)またはC3〜C6−シクロアルキル(例えば、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましい。
ルまたはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましい。
【0017】 好ましくは、R2は、C1〜C4−アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピ ルまたはブチル)またはC3〜C6−シクロアルキル(例えば、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル)基を表わす。
たはシクロヘキシル)基を表わす。
【0018】 好ましくは、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜C4−
アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)またはC3〜C6−
シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基を表わす。
アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)またはC3〜C6−
シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基を表わす。
【0019】 R5は、水素原子またはC1〜C4−アルキル(例えば、メチル、エチル、プロ ピルまたはブチル、特にメチル)またはC3〜C6−シクロアルキル(例えば、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましく、また、R6は 、C3〜C6−シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)
基を表わし、さらに、R5が水素原子ではないとき、C1〜C4−アルキル(例え ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、特にメチル)基を表わすことが好
ましい。
クロペンチルまたはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましく、また、R6は 、C3〜C6−シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)
基を表わし、さらに、R5が水素原子ではないとき、C1〜C4−アルキル(例え ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、特にメチル)基を表わすことが好
ましい。
【0020】 R7は、水素原子またはC1〜C4−アルキル(例えば、メチル、エチル、プロ ピルまたはブチル)またはC3〜C6−シクロアルキル(例えば、シクロペンチル
またはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましく、特に、メチル基であること
が好ましい。
またはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましく、特に、メチル基であること
が好ましい。
【0021】 好ましくは、R8は、C1〜C4−アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピ ルまたはブチル)またはC3〜C6−シクロアルキル(例えば、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましく、特に、メチル基であることが
好ましい。
たはシクロヘキシル)基を表わすことが好ましく、特に、メチル基であることが
好ましい。
【0022】 本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられる: 2,4−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 3,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2,6−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 2−メトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル) ベンズアミド、 2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2−ブロモ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2,6−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)ベンズアミド、 2−(トリフルオロメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−メチル)ベンズアミド、 2,6−ジフルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)ベンズアミド、 2−(トリフルオロメチル)−6−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、 2−アミノ−6−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)ベンズアミド、 2−クロロ−4−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)ベンズアミド、 2−(2−シアノフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−メチル)ベンズアミド、 2−(4−メチルフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)ベンズアミド、 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2,3−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 2−(フェニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)ベンズアミド、 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ)−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、塩酸塩、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、 2−(メチルスルホキシド)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)−5−インドー ルカルボキサミド、 2−アミノ−6−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イル]エチル)−ベンズアミド、 2−(2−メチルスルホニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−(2−アミノエチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、 2−(2−N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 2−(メチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 2−(ジメチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩、 2−(ピロリジン−1−イル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 2−(2,5−ジメトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.
13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−クロロ−5−メチルチオ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(4−メトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7 ]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−クロロ−3−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−ブロモ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(2,5−ジヒドロキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]ピリジル−2−チオ酢酸、 (2−クロロ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]ピリジル−2−(4−フェニルチオ)オキシ酢酸、 2−(4−(3−N,N−ジメチルアミノ)プロピルオキシフェニルチオ)−
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジ ンカルボキサミド、二塩酸塩、 (2−メチルチオ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酪酸、 2−クロロ−5−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 3−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 5−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸塩、 2−クロロ−3−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル メチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−メチルアミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(2−クロロエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 5−アジリジン−1−イル−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−メチル−3,5−ジニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジアミノ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イ ルメチル)−ベンズアミド、 5−(N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−アミノエチル)ア
ミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(ト
リシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、塩酸 塩、 5−(N−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエチル)アミノ−2−クロ
ロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズ アミド、二塩酸塩、 2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル ]エチル)−ベンズアミド、 2,3−ジクロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イル]エチル)−ベンズアミド、 5−アミノ−2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イル]エチル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イル]エチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−(N−2−[イミダゾリル−4−イル]エチル)−2−アミ
ノエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、および 2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド。
.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、 2−アミノ−6−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)ベンズアミド、 2−クロロ−4−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)ベンズアミド、 2−(2−シアノフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−メチル)ベンズアミド、 2−(4−メチルフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)ベンズアミド、 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド、 2,3−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド、 2−(フェニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)ベンズアミド、 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ)−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、塩酸塩、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、 2−(メチルスルホキシド)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)−5−インドー ルカルボキサミド、 2−アミノ−6−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イル]エチル)−ベンズアミド、 2−(2−メチルスルホニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−(2−アミノエチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、 2−(2−N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 2−(メチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 2−(ジメチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩、 2−(ピロリジン−1−イル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 2−(2,5−ジメトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.
13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−クロロ−5−メチルチオ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(4−メトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7 ]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−クロロ−3−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−ブロモ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(2,5−ジヒドロキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]ピリジル−2−チオ酢酸、 (2−クロロ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]ピリジル−2−(4−フェニルチオ)オキシ酢酸、 2−(4−(3−N,N−ジメチルアミノ)プロピルオキシフェニルチオ)−
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジ ンカルボキサミド、二塩酸塩、 (2−メチルチオ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酪酸、 2−クロロ−5−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 3−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 5−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸塩、 2−クロロ−3−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル メチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−メチルアミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(2−クロロエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 5−アジリジン−1−イル−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−メチル−3,5−ジニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジアミノ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イ ルメチル)−ベンズアミド、 5−(N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−アミノエチル)ア
ミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(ト
リシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、塩酸 塩、 5−(N−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエチル)アミノ−2−クロ
ロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズ アミド、二塩酸塩、 2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル ]エチル)−ベンズアミド、 2,3−ジクロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イル]エチル)−ベンズアミド、 5−アミノ−2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イル]エチル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イル]エチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−(N−2−[イミダゾリル−4−イル]エチル)−2−アミ
ノエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、および 2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド。
【0023】 本発明は、さらに、上で定義した式(I)の化合物を調製する方法を提供し、
この方法は、一般式(II)の化合物を一般式(III)の化合物と反応させる
工程;および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を形成す
ることを包含する:
この方法は、一般式(II)の化合物を一般式(III)の化合物と反応させる
工程;および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を形成す
ることを包含する:
【0024】
【化21】 ここで、x、AおよびBは、式(I)で定義したとおりである:
【0025】
【化22】 ここで、Rは、式(I)で定義したとおりであり、そしてLは、脱離基、例えば
、ハロゲン原子(例えば、塩素)、イミダゾール基または尿素である。
、ハロゲン原子(例えば、塩素)、イミダゾール基または尿素である。
【0026】 この方法は、好都合には、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド)中で、行わ
れ得る。この方法は、好都合には、0〜100℃の範囲、好ましくは、10〜8
0℃の範囲、特に、室温(20℃)で、操作される。
たはジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド)中で、行わ
れ得る。この方法は、好都合には、0〜100℃の範囲、好ましくは、10〜8
0℃の範囲、特に、室温(20℃)で、操作される。
【0027】 式(II)および(III)の化合物は、公知化合物であるか、または当業者
に公知の方法と類似の方法により、調製され得る。
に公知の方法と類似の方法により、調製され得る。
【0028】 本発明の方法では、これらの中間化合物中の特定の官能基(例えば、水酸基ま
たはアミノ基)が保護基により保護する必要があり得ることは、当業者に理解さ
れ得る。それゆえ、式(I)の化合物の調製における最終段階は、1個またはそ
れ以上の保護基の除去を包含し得る。
たはアミノ基)が保護基により保護する必要があり得ることは、当業者に理解さ
れ得る。それゆえ、式(I)の化合物の調製における最終段階は、1個またはそ
れ以上の保護基の除去を包含し得る。
【0029】 官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in
Organic Chemistry」(J.W.F.McOmie,Ple
num Press(1973)著)および「Protective Grou
ps in Organic Synthesis」(2版、T.W.Gree
neおよびP.G.M.Wuts,Wiley−Interscience(1
991))で記述されている。
Organic Chemistry」(J.W.F.McOmie,Ple
num Press(1973)著)および「Protective Grou
ps in Organic Synthesis」(2版、T.W.Gree
neおよびP.G.M.Wuts,Wiley−Interscience(1
991))で記述されている。
【0030】 上記式(I)の化合物は、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、好まし
くは、酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩ま
たはp−トルエンスルホン酸塩)またはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩
またはカリウム塩)に変換され得る。
くは、酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩ま
たはp−トルエンスルホン酸塩)またはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩
またはカリウム塩)に変換され得る。
【0031】 式(I)の特定の化合物は、立体異性体形状で存在できる。本発明は、式(I
)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体およびそれらの混合物(ラセミ
化合物を含めて)を包含することか分かる。互変異性体およびそれらの混合物も
また、本発明の1局面を形成する。
)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体およびそれらの混合物(ラセミ
化合物を含めて)を包含することか分かる。互変異性体およびそれらの混合物も
また、本発明の1局面を形成する。
【0032】 本発明の化合物は、薬理学的活性を有する点で、有利である。それらは、従っ
て、以下の処置または予防て使用する医薬品として示されている:関節リウマチ
、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の応答性亢進、敗血症性シ
ョック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性
硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー
病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷傷害、虚血性心臓病、脳卒中および拡張蛇行静脈。
て、以下の処置または予防て使用する医薬品として示されている:関節リウマチ
、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の応答性亢進、敗血症性シ
ョック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性
硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー
病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷傷害、虚血性心臓病、脳卒中および拡張蛇行静脈。
【0033】 従って、本発明は、治療で使用するために、先に定義した式(I)の化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
たはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【0034】 他の局面では、本発明は、治療に使用するための薬物の製造における、先に定
義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用
を提供する。
義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用
を提供する。
【0035】 本発明は、(例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性硬化症また
は乾癬の治療において)免疫抑制を起こす方法を提供し、この方法は、患者に、
先に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
の治療有効量を投与することを包含する。
は乾癬の治療において)免疫抑制を起こす方法を提供し、この方法は、患者に、
先に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
の治療有効量を投与することを包含する。
【0036】 上記治療用途のために、投与される投薬量は、もちろん、使用する化合物、投
与様式、所望の治療および適応症と共に、変わる。
与様式、所望の治療および適応症と共に、変わる。
【0037】 式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物は、それ独
自で使用され得るが、一般に、薬学的組成物の形状で投与され、この組成物では
、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)は、薬学的に受容可能な補助剤
、希釈剤または担体と会合している。投与様式に依存して、この薬学的組成物は
、好ましくは、0.05〜99重量%、さらに好ましくは、0.10〜70重量
%の活性成分、および1〜99.95重量%、さらに好ましくは、30〜99.
90重量%の薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体を含有し、全ての重
量%は、全組成を基準にしている。
自で使用され得るが、一般に、薬学的組成物の形状で投与され、この組成物では
、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)は、薬学的に受容可能な補助剤
、希釈剤または担体と会合している。投与様式に依存して、この薬学的組成物は
、好ましくは、0.05〜99重量%、さらに好ましくは、0.10〜70重量
%の活性成分、および1〜99.95重量%、さらに好ましくは、30〜99.
90重量%の薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体を含有し、全ての重
量%は、全組成を基準にしている。
【0038】 それゆえ、本発明はまた、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と会
合して、先に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または
溶媒和物を含有する薬学的組成物を提供する。
合して、先に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または
溶媒和物を含有する薬学的組成物を提供する。
【0039】 本発明は、さらに、本発明の薬学的組成物を調製する方法を提供し、この方法
は、先に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒
和物を、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と混合する工程を包含す
る。
は、先に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒
和物を、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と混合する工程を包含す
る。
【0040】 本発明の薬学的組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンのエアロゾ
ルまたは乾燥粉末製剤の形状で、局所的に(例えば、肺および/または気道また
は皮膚に);または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形
状で経口投与により、または溶液または懸濁液の形状で非経口投与により、また
は座剤の形状または経皮的に皮下投与たまは直腸投与により、全身的に投与され
得る。
ルまたは乾燥粉末製剤の形状で、局所的に(例えば、肺および/または気道また
は皮膚に);または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形
状で経口投与により、または溶液または懸濁液の形状で非経口投与により、また
は座剤の形状または経皮的に皮下投与たまは直腸投与により、全身的に投与され
得る。
【0041】 本発明は、以下の例証的な実施例を参照することにより、さらによく理解でき
、ここで、MS、NMRおよびDMSOとの用語は、それぞれ、質量分析法、核
磁気共鳴およびジメチルスルホキシドを意味する。
、ここで、MS、NMRおよびDMSOとの用語は、それぞれ、質量分析法、核
磁気共鳴およびジメチルスルホキシドを意味する。
【0042】 (実施例1) 2,4−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル )ベンズアミド
【0043】
【化23】 1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)のジクロロメタン(5ml)溶
液に、トリエチルアミン(0.16ml)および2,4−ジクロロベンゾイルク
ロリド(0.118g)を添加した。得られた反応混合物を2時間攪拌し、次い
で、ジエチルエーテルで希釈した。その後、有機相を分離し、そして希塩酸に続
いて炭酸水素ナトリウムに次いでブラインで洗浄した。この有機相を、引き続い
て、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、白色
固形物(0.17g)として、表題化合物を得た。
液に、トリエチルアミン(0.16ml)および2,4−ジクロロベンゾイルク
ロリド(0.118g)を添加した。得られた反応混合物を2時間攪拌し、次い
で、ジエチルエーテルで希釈した。その後、有機相を分離し、そして希塩酸に続
いて炭酸水素ナトリウムに次いでブラインで洗浄した。この有機相を、引き続い
て、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、白色
固形物(0.17g)として、表題化合物を得た。
【0044】 融点:180〜182℃
【0045】
【数1】 (実施例2) 3,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル )ベンズアミド
【0046】
【化24】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(0.118g)から調製し、白色固形
物(0.18g)として、表題化合物を得た。
び3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(0.118g)から調製し、白色固形
物(0.18g)として、表題化合物を得た。
【0047】 融点:197〜198℃
【0048】
【数2】 (実施例3) 2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベン ズアミド
【0049】
【化25】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−クロロベンゾイルクロリド(0.099g)から調製し、白色固形物(0
.16g)として、表題化合物を得た。
び2−クロロベンゾイルクロリド(0.099g)から調製し、白色固形物(0
.16g)として、表題化合物を得た。
【0050】 融点:148〜152℃
【0051】
【数3】 (実施例4) 2,6−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル )ベンズアミド
【0052】
【化26】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(0.118g)から調製し、白色固形
物(0.18g)として、表題化合物を得た。
び2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(0.118g)から調製し、白色固形
物(0.18g)として、表題化合物を得た。
【0053】 融点:246〜247℃
【0054】
【数4】 (実施例5) 2−メトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベ ンズアミド
【0055】
【化27】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−メトキシベンゾイルクロリド(0.087g)から調製し、ガム状物(0
.16g)として、表題化合物を得た。
び2−メトキシベンゾイルクロリド(0.087g)から調製し、ガム状物(0
.16g)として、表題化合物を得た。
【0056】
【数5】 (実施例6) 2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベン ズアミド
【0057】
【化28】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−メチルベンゾイルクロリド(0.078g)から調製し、白色固形物(0
.13g)として、表題化合物を得た。
び2−メチルベンゾイルクロリド(0.078g)から調製し、白色固形物(0
.13g)として、表題化合物を得た。
【0058】 融点:150〜152℃
【0059】
【数6】 (実施例7) 2−ブロモ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベン ズアミド
【0060】
【化29】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−ブロモベンゾイルクロリド(0.111g)から調製し、白色固形物(0
.17g)として、表題化合物を得た。
び2−ブロモベンゾイルクロリド(0.111g)から調製し、白色固形物(0
.17g)として、表題化合物を得た。
【0061】 融点:157〜159℃
【0062】
【数7】 (実施例8) 2−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベン ズアミド
【0063】
【化30】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−ヨードベンゾイルクロリド(0.134g)から調製し、白色固形物(0
.18g)として、表題化合物を得た。
び2−ヨードベンゾイルクロリド(0.134g)から調製し、白色固形物(0
.18g)として、表題化合物を得た。
【0064】 融点:194〜195℃
【0065】
【数8】 (実施例9) 2−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベン ズアミド
【0066】
【化31】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−ニトロベンゾイルクロリド(0.094g)から調製し、淡黄色固形物(
0.13g)として、表題化合物を得た。
び2−ニトロベンゾイルクロリド(0.094g)から調製し、淡黄色固形物(
0.13g)として、表題化合物を得た。
【0067】 融点:>250℃
【0068】
【数9】 (実施例10) 2,6−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド
【0069】
【化32】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(0.102g)から調製し、白色固
形物(0.13g)として、表題化合物を得た。
び2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(0.102g)から調製し、白色固
形物(0.13g)として、表題化合物を得た。
【0070】 融点:185〜186℃
【0071】
【数10】 (実施例11) 2−(トリフルオロメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−メチル)ベンズアミド
【0072】
【化33】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.090g)から調製し
、白色固形物(0.14g)として、表題化合物を得た。
び2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.090g)から調製し
、白色固形物(0.14g)として、表題化合物を得た。
【0073】 融点:165〜167℃
【0074】
【数11】 (実施例12) 2,6−ジフルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド
【0075】
【化34】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.090g)から調製し、白色固
形物(0.14g)として、表題化合物を得た。
び2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.090g)から調製し、白色固
形物(0.14g)として、表題化合物を得た。
【0076】 融点:162〜163℃
【0077】
【数12】 (実施例13) 2−(トリフルオロメチル)−6−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.
13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド
13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド
【0078】
【化35】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2−(トリフルオロメチル)−6−フルオロベンゾイルクロリド(0.115
g)から調製し、白色固形物(0.18g)として、表題化合物を得た。
び2−(トリフルオロメチル)−6−フルオロベンゾイルクロリド(0.115
g)から調製し、白色固形物(0.18g)として、表題化合物を得た。
【0079】 融点:151〜153℃
【0080】
【数13】 (実施例14) 2−アミノ−6−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− メチル)ベンズアミド
【0081】
【化36】 2−アミノ−6−クロロ安息香酸(0.087g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(1.5ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.082g)を添
加した。得られた反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、1−アダマンタンメ
チルアミン(0.1ml)を添加した。攪拌は、一晩継続した。次の日に、この
反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を分離し、水および
ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。この有
機層を、引き続いて、減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン中の3〜10%メタノールで溶出する)によ
り精製して、白色固形物(0.072g)として、表題化合物を得た。
アミド(1.5ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.082g)を添
加した。得られた反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、1−アダマンタンメ
チルアミン(0.1ml)を添加した。攪拌は、一晩継続した。次の日に、この
反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機層を分離し、水および
ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。この有
機層を、引き続いて、減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン中の3〜10%メタノールで溶出する)によ
り精製して、白色固形物(0.072g)として、表題化合物を得た。
【0082】 融点:182〜183℃
【0083】
【数14】 (実施例15) 2−クロロ−4−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− メチル)ベンズアミド
【0084】
【化37】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(0.102g)から調製し、黄色固形物
(0.10g)として、表題化合物を得た。
よび2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(0.102g)から調製し、黄色固形物
(0.10g)として、表題化合物を得た。
【0085】 融点:154〜155℃
【0086】
【数15】 (実施例16) 2−(2−シアノフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−メチル)ベンズアミド
【0087】
【化38】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−(2−シアノフェニルチオ)安息香酸(0.144g)から調製し、白
色泡状物(0.19g)として、表題化合物を得た。
よび2−(2−シアノフェニルチオ)安息香酸(0.144g)から調製し、白
色泡状物(0.19g)として、表題化合物を得た。
【0088】 融点:62〜65℃
【0089】
【数16】 (実施例17) 2−(4−メチルフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0090】
【化39】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−(4−メチルフェニルチオ)ピリジン−3−カルボン酸(0.138g
)から調製し、白色固形物(0.21g)として、表題化合物を得た。
よび2−(4−メチルフェニルチオ)ピリジン−3−カルボン酸(0.138g
)から調製し、白色固形物(0.21g)として、表題化合物を得た。
【0091】 融点:166〜169℃
【0092】
【数17】 (実施例18) 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド
【0093】
【化40】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−メチルチオ安息香酸(0.095g)から調製し、ワックス状白色固形
物(0.15g)として、表題化合物を得た。
よび2−メチルチオ安息香酸(0.095g)から調製し、ワックス状白色固形
物(0.15g)として、表題化合物を得た。
【0094】 融点:171〜172℃
【0095】
【数18】 (実施例19) 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0096】
【化41】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−メチルチオピリジン−3−カルボン酸(0.095g)から調製し、白
色固形物(0.17g)として、表題化合物を得た。
よび2−メチルチオピリジン−3−カルボン酸(0.095g)から調製し、白
色固形物(0.17g)として、表題化合物を得た。
【0097】 融点:118〜120℃
【0098】
【数19】 (実施例20) 3−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベン ズアミド
【0099】
【化42】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び3−クロロベンゾイルクロリド(0.090g)から調製し、白色固形物(0
.10g)として、表題化合物を得た。
び3−クロロベンゾイルクロリド(0.090g)から調製し、白色固形物(0
.10g)として、表題化合物を得た。
【0100】 融点:125〜126℃
【0101】
【数20】 (実施例21) 2,3−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル )ベンズアミド
【0102】
【化43】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)およ
び2,3−ジクロロベンゾイルクロリド(0.104g)から調製し、白色固形
物(0.10g)として、表題化合物を得た。
び2,3−ジクロロベンゾイルクロリド(0.104g)から調製し、白色固形
物(0.10g)として、表題化合物を得た。
【0103】 融点:175〜176℃
【0104】
【数21】 (実施例22) 2,5−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル )ベンズアミド
【0105】
【化44】 2,5−ジメチル安息香酸(0.12g)のジクロロメタン(2ml)溶液に
、4−ジメチルアミノピリジンおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合溶液(0.41Mジクロロメタン溶液2m
l)を添加した。反応混合物を0.5時間攪拌し、次いで、1−アダマンタンメ
チルアミンの溶液(0.45Mジクロロメタン溶液2ml)を添加した。攪拌は
、室温で一晩継続した。次の日に、この反応混合物を、希塩酸、水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、そして減圧下にて濃縮す
ると、黄色の固形物が残り、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、白
色固形物(0.12g)として、表題化合物を得た。
、4−ジメチルアミノピリジンおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド塩酸塩の混合溶液(0.41Mジクロロメタン溶液2m
l)を添加した。反応混合物を0.5時間攪拌し、次いで、1−アダマンタンメ
チルアミンの溶液(0.45Mジクロロメタン溶液2ml)を添加した。攪拌は
、室温で一晩継続した。次の日に、この反応混合物を、希塩酸、水およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、そして減圧下にて濃縮す
ると、黄色の固形物が残り、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、白
色固形物(0.12g)として、表題化合物を得た。
【0106】 融点:153〜154℃
【0107】
【数22】 (実施例23) 2−(フェニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− メチル)ベンズアミド
【0108】
【化45】 実施例22の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.15g)お
よび2−フェニルメチル安息香酸(0.17g)から調製し、オフホワイト固形
物(0.15g)として、表題化合物を得た。
よび2−フェニルメチル安息香酸(0.17g)から調製し、オフホワイト固形
物(0.15g)として、表題化合物を得た。
【0109】 融点:156〜157℃
【0110】
【数23】 (実施例24) 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、塩酸塩
.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、塩酸塩
【0111】
【化46】 a)2−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)ベンズアミド 1−アダマンタンメチルアミン(0.2ml)のジクロロメタン(4ml)溶
液に、トリエチルアミン(0.32ml)および2−アセトキシベンゾイルクロ
リド(0.224g)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、
次いで、メタノールで希釈した。炭酸カリウム(0.50g)を添加し、得られ
た懸濁液を、室温で2時間攪拌した後、ジエチルエーテルと希塩酸との間で分配
した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2S O4)で乾燥した。この有機層を減圧下にて濃縮すると、黄色の固形物が得られ 、これをイソヘキサン下にてトリチュレートして、白色固形物(0.27g)と
して、副表題化合物を得た。
液に、トリエチルアミン(0.32ml)および2−アセトキシベンゾイルクロ
リド(0.224g)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、
次いで、メタノールで希釈した。炭酸カリウム(0.50g)を添加し、得られ
た懸濁液を、室温で2時間攪拌した後、ジエチルエーテルと希塩酸との間で分配
した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2S O4)で乾燥した。この有機層を減圧下にて濃縮すると、黄色の固形物が得られ 、これをイソヘキサン下にてトリチュレートして、白色固形物(0.27g)と
して、副表題化合物を得た。
【0112】
【数24】 b)2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ)−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、塩酸塩 上記工程a)で記載したように調製した2−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド(0.09g)のアセト ニトリル(5ml)溶液に、炭酸セシウム(0.257g)を添加し、この反応
混合物を10分間攪拌した。2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(0.0
55g)を添加し、得られた懸濁液を、還流下で、1.5時間加熱した。この反
応混合物を、次いで、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして水で
抽出した。硫酸ナトリウム(Na2SO4)による乾燥に続いて、減圧下で濃縮す
ると、残留物が得られ、これを、引き続いて、シリカゲルクロマトグラフィー(
ジクロロメタン中の4%メタノールで溶出する)により、精製した。生成物を含
有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで溶解した
。塩化水素(1Mジエチルエーテル溶液1ml)を滴下し、得られた固形物をジ
エチルエーテル下にてトリチュレートし、次いで、真空中で乾燥すると、白色固
形物(0.098g)として、表題化合物が残った。
[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド、塩酸塩 上記工程a)で記載したように調製した2−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド(0.09g)のアセト ニトリル(5ml)溶液に、炭酸セシウム(0.257g)を添加し、この反応
混合物を10分間攪拌した。2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(0.0
55g)を添加し、得られた懸濁液を、還流下で、1.5時間加熱した。この反
応混合物を、次いで、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして水で
抽出した。硫酸ナトリウム(Na2SO4)による乾燥に続いて、減圧下で濃縮す
ると、残留物が得られ、これを、引き続いて、シリカゲルクロマトグラフィー(
ジクロロメタン中の4%メタノールで溶出する)により、精製した。生成物を含
有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで溶解した
。塩化水素(1Mジエチルエーテル溶液1ml)を滴下し、得られた固形物をジ
エチルエーテル下にてトリチュレートし、次いで、真空中で乾燥すると、白色固
形物(0.098g)として、表題化合物が残った。
【0113】 融点:181〜183℃
【0114】
【数25】 (実施例25) 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ] カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル
【0115】
【化47】 実施例24b)の方法に従って、2−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3
.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド(0.10g)およびtert −ブチルブロモアセテート(0.085g)から調製し、白色固形物(0.11
g)として、表題化合物を得た。
.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド(0.10g)およびtert −ブチルブロモアセテート(0.085g)から調製し、白色固形物(0.11
g)として、表題化合物を得た。
【0116】 融点:101〜103℃
【0117】
【数26】 (実施例26) 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ] カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸
【0118】
【化48】 上記実施例25に記載されるように調製したエステル(0.085g)のジク
ロロメタン(0.75ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5ml)を添加し
た。この反応混合物を室温で3日間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮すると、残
留物が残った。この残留物を、その後、トルエンと共にエバポレートし、得られ
たベージュ色固形物をジエチルエーテル下にてトリチュレートして、白色固形物
(0.04g)として、表題化合物を得た。
ロロメタン(0.75ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5ml)を添加し
た。この反応混合物を室温で3日間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮すると、残
留物が残った。この残留物を、その後、トルエンと共にエバポレートし、得られ
たベージュ色固形物をジエチルエーテル下にてトリチュレートして、白色固形物
(0.04g)として、表題化合物を得た。
【0119】 融点:186〜187℃
【0120】
【数27】 (実施例27) 2−(メチルスルホキシド)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0121】
【化49】 上記実施例19に記載したように調製したアミド(1.00g)の80%含水
メタノール(20ml)氷冷溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム(4.00g
)を少しずつ添加した。2時間攪拌した後、その反応混合物を飽和メタ重亜硫酸
ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をメ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム(MgSO4)で乾燥し、最後に、減圧下にて濃縮して、白色固形物(1. 00g)として、表題化合物を得た。
メタノール(20ml)氷冷溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム(4.00g
)を少しずつ添加した。2時間攪拌した後、その反応混合物を飽和メタ重亜硫酸
ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をメ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム(MgSO4)で乾燥し、最後に、減圧下にて濃縮して、白色固形物(1. 00g)として、表題化合物を得た。
【0122】 融点:214℃
【0123】
【数28】 (実施例28) N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)−5−インドール カルボキサミド
【0124】
【化50】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.10ml)
およびインドール−5−カルボン酸(0.09g)から調製し、白色固形物(0
.09g)として、表題化合物を得た。
およびインドール−5−カルボン酸(0.09g)から調製し、白色固形物(0
.09g)として、表題化合物を得た。
【0125】 融点:206〜207℃
【0126】
【数29】 (実施例29) 2−アミノ−6−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イル]エチル)−ベンズアミド、
【0127】
【化51】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンエチルアミン塩酸塩(CN26
482−53−1)(0.105g)および2−アミノ−6−クロロ安息香酸(
0.132g)から調製し、CO2含有エタノールで溶出する超臨界液体クロマ トグラフィーによって精製し、白色固形物(0.046g)として、表題化合物
(0.35mol当量のイミダゾールが混入した)を得た。
482−53−1)(0.105g)および2−アミノ−6−クロロ安息香酸(
0.132g)から調製し、CO2含有エタノールで溶出する超臨界液体クロマ トグラフィーによって精製し、白色固形物(0.046g)として、表題化合物
(0.35mol当量のイミダゾールが混入した)を得た。
【0128】 融点:132〜134℃
【0129】
【数30】 (実施例30) 2−(2−メチルスルホニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0130】
【化52】 上記実施例19で記述したように調製したアミド(1.00g)の80%含水
メタノール(20ml)氷冷溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム(6.00g
)を少しずつ添加した。24時間攪拌した後、その反応混合物を飽和メタ重亜硫
酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム(MgSO4)で乾燥し、最後に、減圧下にて濃縮して、白色固形物(1 .00g)として、表題化合物を得た。
メタノール(20ml)氷冷溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム(6.00g
)を少しずつ添加した。24時間攪拌した後、その反応混合物を飽和メタ重亜硫
酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を
メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム(MgSO4)で乾燥し、最後に、減圧下にて濃縮して、白色固形物(1 .00g)として、表題化合物を得た。
【0131】 融点:190℃
【0132】
【数31】 (実施例31) 2−(2−アミノエチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【0133】
【化53】 実施例30から得たスルホン(0.1g)のアセトニトリル(3ml)溶液に
、トリエチルアミン(0.04ml)およびtert−ブチル−N−(2−メル
カプトエチル)カーバメート(0.054g)を添加した。この反応混合物を攪
拌し、そして還流下で24時間加熱した。この反応混合物を冷却し、得られた固
形物を濾過により集めた。この固形物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、こ
の溶液をトリフルオロ酢酸(1.0ml)で処理した。室温で2時間攪拌した後
、この反応混合物を減圧下にてエバポレートし、その残留物をイソヘキサンでト
リチュレートして、白色固形物(0.023g)として、表題化合物を得た。
、トリエチルアミン(0.04ml)およびtert−ブチル−N−(2−メル
カプトエチル)カーバメート(0.054g)を添加した。この反応混合物を攪
拌し、そして還流下で24時間加熱した。この反応混合物を冷却し、得られた固
形物を濾過により集めた。この固形物をジクロロメタン(5ml)に溶解し、こ
の溶液をトリフルオロ酢酸(1.0ml)で処理した。室温で2時間攪拌した後
、この反応混合物を減圧下にてエバポレートし、その残留物をイソヘキサンでト
リチュレートして、白色固形物(0.023g)として、表題化合物を得た。
【0134】 融点:184℃
【0135】
【数32】 (実施例32) 2−(2−N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩 酸塩
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩 酸塩
【0136】
【化54】 実施例30から得たスルホン(0.1g)のアセトニトリル(3ml)溶液に
、トリエチルアミン(0.04ml)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン
(0.030g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして80℃で、密封
チューブ中にて、48時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。塩化水素のジエチルエ ーテル溶液(1.0Mを1.0ml)を添加し、それらの溶液を減圧下にてエバ
ポレートした。その残留物をアセトニトリルから再結晶して、白色固形物(0.
025g)として、表題化合物を得た。
、トリエチルアミン(0.04ml)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン
(0.030g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして80℃で、密封
チューブ中にて、48時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。塩化水素のジエチルエ ーテル溶液(1.0Mを1.0ml)を添加し、それらの溶液を減圧下にてエバ
ポレートした。その残留物をアセトニトリルから再結晶して、白色固形物(0.
025g)として、表題化合物を得た。
【0137】 融点:258〜260℃
【0138】
【数33】 (実施例33) 2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩 酸塩
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩 酸塩
【0139】
【化55】 実施例30から得たスルホン(0.1g)のジメチルホルムアミド(3ml)
溶液に、トリエチルアミン(0.04ml)およびN−(2−アミノエチル)ピ
ロリジン(0.050g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして80℃
で、密封チューブ中にて24時間加熱した後、室温まで冷却して酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶媒を減圧下にて エバポレートし、その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン中の1〜3%メタノールで溶出する)により、精製した。生成物を含有する画
分を合わせ、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.0Mを1.0ml)で処理
し、その溶媒を減圧下にてエバポレートして、白色固形物(0.010g)とし
て、表題化合物を得た。
溶液に、トリエチルアミン(0.04ml)およびN−(2−アミノエチル)ピ
ロリジン(0.050g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして80℃
で、密封チューブ中にて24時間加熱した後、室温まで冷却して酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶媒を減圧下にて エバポレートし、その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン中の1〜3%メタノールで溶出する)により、精製した。生成物を含有する画
分を合わせ、塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.0Mを1.0ml)で処理
し、その溶媒を減圧下にてエバポレートして、白色固形物(0.010g)とし
て、表題化合物を得た。
【0140】 融点:266〜268℃
【0141】
【数34】 (実施例34) 2−(メチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イ ルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、
【0142】
【化56】 実施例30から得たスルホン(0.1g)およびメチルアミン(2.0Mテト
ラヒドロフラン溶液0.2ml)を用いて、実施例33の方法に従って調製し、
白色固形物(0.010g)として、表題化合物を得た。
ラヒドロフラン溶液0.2ml)を用いて、実施例33の方法に従って調製し、
白色固形物(0.010g)として、表題化合物を得た。
【0143】 融点:160〜162℃
【0144】
【数35】 (実施例35) 2−(ジメチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩
【0145】
【化57】 実施例30から得たスルホン(0.1g)およびジメチルアミン(2.0Mテ
トラヒドロフラン溶液0.2ml)を用いて、実施例33の方法に従って調製し
、白色固形物(0.025g)として、表題化合物を得た。
トラヒドロフラン溶液0.2ml)を用いて、実施例33の方法に従って調製し
、白色固形物(0.025g)として、表題化合物を得た。
【0146】 融点:204〜205℃
【0147】
【数36】 (実施例36) 2−(ピロリジン−1−イル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩
【0148】
【化58】 実施例30から得たスルホン(0.1g)およびピロリジン(0.1ml)を
用いて、実施例33の方法に従って調製し、白色固形物(0.009g)として
、表題化合物を得た。
用いて、実施例33の方法に従って調製し、白色固形物(0.009g)として
、表題化合物を得た。
【0149】 融点:157〜158℃
【0150】
【数37】 (実施例37) 2−(2,5−ジメトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0151】
【化59】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.77g)お
よび2−(2,5−ジメトキシフェニルチオ)ピリジン−3−カルボン酸(1.
36g)から調製し、白色固形物(1.20g)として、表題化合物を得た。
よび2−(2,5−ジメトキシフェニルチオ)ピリジン−3−カルボン酸(1.
36g)から調製し、白色固形物(1.20g)として、表題化合物を得た。
【0152】 融点:135〜136℃
【0153】
【数38】 (実施例38) 2−クロロ−5−メチルチオ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド
【0154】
【化60】 2−クロロ−5−メチルチオ安息香酸(0.2g)および1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(0.13g)のジクロロメタン(10ml)溶液に、1−アダ
マンタンメチルアミン(0.17ml)を添加した。この混合物を5分間攪拌し
、次いで、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.2g)を添加した。
攪拌を一晩継続した。得られた沈殿物を濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮し
た。その残留物をジクロロメタンと水との間で分配して、その有機層を分離し、
希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネ
シウム(MgSO4)で乾燥した。この有機層を減圧下にて濃縮して、その残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出
する)により精製して、白色固形物(0.31g)として、表題化合物を得た。
ゾトリアゾール(0.13g)のジクロロメタン(10ml)溶液に、1−アダ
マンタンメチルアミン(0.17ml)を添加した。この混合物を5分間攪拌し
、次いで、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.2g)を添加した。
攪拌を一晩継続した。得られた沈殿物を濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮し
た。その残留物をジクロロメタンと水との間で分配して、その有機層を分離し、
希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネ
シウム(MgSO4)で乾燥した。この有機層を減圧下にて濃縮して、その残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出
する)により精製して、白色固形物(0.31g)として、表題化合物を得た。
【0155】 融点:126〜127℃
【0156】
【数39】 (実施例39) 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ)−N−(トリシクロ[3.
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0157】
【化61】 a)2,2’−ジチオビス [N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド] 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.23g)、
4−ジメチルアミノピリジン(0.006g)および2,2’−ジチオサリチル
酸(0.2g)から調製し、オフホワイトの固形物(0.12g)として、副表
題化合物を得た。 b)2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ)−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド 窒素下にて、工程a)から得た生成物(0.12g)のエタノール(4.6m
l)攪拌溶液に、バッチ式で、水素化ホウ素ナトリウム(0.037g)を添加
した。この反応混合物を、次いで、0.5時間攪拌し、その溶媒を減圧下にてエ
バポレートし、その残留物を水で希釈した。その水溶液を酢酸でpH6に酸性化
し、その生成物をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した。この有機相を減圧下にて濃縮 すると、オイル(0.11g)が得られた。
4−ジメチルアミノピリジン(0.006g)および2,2’−ジチオサリチル
酸(0.2g)から調製し、オフホワイトの固形物(0.12g)として、副表
題化合物を得た。 b)2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ)−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド 窒素下にて、工程a)から得た生成物(0.12g)のエタノール(4.6m
l)攪拌溶液に、バッチ式で、水素化ホウ素ナトリウム(0.037g)を添加
した。この反応混合物を、次いで、0.5時間攪拌し、その溶媒を減圧下にてエ
バポレートし、その残留物を水で希釈した。その水溶液を酢酸でpH6に酸性化
し、その生成物をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した。この有機相を減圧下にて濃縮 すると、オイル(0.11g)が得られた。
【0158】 このオイルのジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、2−ジメチルアミノエ
チルクロリド塩酸塩(0.063g)および炭酸セシウム(0.3g)を添加し
た。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、そして水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥 し、そして減圧下にて濃縮して、ゴム状物を得、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(0.1〜1%水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルで溶出する)によ
り精製して、ゴム状物を得た。このゴム状物のジクロロメタン溶液に、塩化水素
(1Mジエチルエーテル溶液2ml)を滴下した。その溶媒を減圧下にて除去し
、その残留物を酢酸エチルおよびエーテル下にてトリチュレートすると、白色固
形物(0.03g)として、表題化合物が残った。
チルクロリド塩酸塩(0.063g)および炭酸セシウム(0.3g)を添加し
た。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、そして水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥 し、そして減圧下にて濃縮して、ゴム状物を得、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(0.1〜1%水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルで溶出する)によ
り精製して、ゴム状物を得た。このゴム状物のジクロロメタン溶液に、塩化水素
(1Mジエチルエーテル溶液2ml)を滴下した。その溶媒を減圧下にて除去し
、その残留物を酢酸エチルおよびエーテル下にてトリチュレートすると、白色固
形物(0.03g)として、表題化合物が残った。
【0159】 融点:193〜195℃
【0160】
【数40】 (実施例40) 2−(4−メトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0161】
【化62】 実施例30から得たスルホン(1.0g)のアセトニトリル(30ml)溶液
に、トリエチルアミン(0.04ml)および4−メトキシチオフェノール(0
.402g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして還流下で24時間加
熱した後、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(
ジエチルエーテルで溶出する)により精製した。この生成物を含有する画分を合
わせ、そして減圧下にてエバポレートすると、白色固形物(0.50g)として
、表題化合物を得た。
に、トリエチルアミン(0.04ml)および4−メトキシチオフェノール(0
.402g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして還流下で24時間加
熱した後、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(
ジエチルエーテルで溶出する)により精製した。この生成物を含有する画分を合
わせ、そして減圧下にてエバポレートすると、白色固形物(0.50g)として
、表題化合物を得た。
【0162】 融点:130〜131℃
【0163】
【数41】 (実施例41) 2−クロロ−3−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド
【0164】
【化63】 2−クロロ−3−フルオロ安息香酸(0.098g)およびカルボニルジイミ
ダゾール(0.091g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0ml)溶液
を、室温で、2.5時間攪拌した。次いで、1−アダマンタンメチルアミン(0
.1ml)を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物を酢酸エチルと2N
塩酸との間で分配し、その有機層を分離し、10%水酸化ナトリウム水溶液、水
およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。
この有機層を、引き続いて、減圧下にて濃縮して、白色固形物(0.138g)
として、表題化合物を得た。
ダゾール(0.091g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0ml)溶液
を、室温で、2.5時間攪拌した。次いで、1−アダマンタンメチルアミン(0
.1ml)を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物を酢酸エチルと2N
塩酸との間で分配し、その有機層を分離し、10%水酸化ナトリウム水溶液、水
およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。
この有機層を、引き続いて、減圧下にて濃縮して、白色固形物(0.138g)
として、表題化合物を得た。
【0165】 融点:149〜151℃
【0166】
【数42】 (実施例42) 2−ブロモ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド
【0167】
【化64】 実施例41の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(0.123g)から調製し、白色固形
物(0.140g)として、表題化合物を得た。
よび2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(0.123g)から調製し、白色固形
物(0.140g)として、表題化合物を得た。
【0168】 融点:143〜144℃
【0169】
【数43】 (実施例43) 2−クロロ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド
【0170】
【化65】 実施例41の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.1ml)お
よび2−クロロ−5−フルオロ安息香酸(0.098g)から調製し、白色固形
物(0.165g)として、表題化合物を得た。
よび2−クロロ−5−フルオロ安息香酸(0.098g)から調製し、白色固形
物(0.165g)として、表題化合物を得た。
【0171】 融点:176〜177℃
【0172】
【数44】 (実施例44) 2−(2,5−ジヒドロキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.
13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0173】
【化66】 実施例37から得たジメトキシ化合物(1.0g)のジクロロメタン(20m
l)溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液5.5ml)
を添加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、24時間撹拌した。メタノ
ール(5ml)を添加し、その溶媒を減圧下にて除去して、その残留物を、シリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸(4:1:0.
1)で溶出する)により、精製した。生成物を含有する画分を合わせ、この溶媒
を減圧下にて除去して、白色固形物(0.40g)として、表題化合物を得た。
l)溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液5.5ml)
を添加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、24時間撹拌した。メタノ
ール(5ml)を添加し、その溶媒を減圧下にて除去して、その残留物を、シリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸(4:1:0.
1)で溶出する)により、精製した。生成物を含有する画分を合わせ、この溶媒
を減圧下にて除去して、白色固形物(0.40g)として、表題化合物を得た。
【0174】 融点:108〜110℃
【0175】
【数45】 (実施例45) 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ] カルボニル]ピリジル−2−チオ酢酸
【0176】
【化67】 実施例30から得たスルホン(1.0g)のアクリロニトリル(3ml)溶液
に、トリエチルアミン(0.40ml)およびメチルチオグリケート(0.05
0g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして還流下で24時間加熱した
後、室温まで冷却し、その溶媒を、減圧下にてエバポレートした。その残留物を
エタノール(2ml)に溶解し、そして2M水酸化ナトリウムで処理した。この
反応混合物を室温で24時間攪拌し、2M塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで
抽出した。これらの抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にてエバポレ ートした。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の
0〜3%メタノールで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わ
せ、そして減圧下にてエバポレートすると、白色固形物(0.008g)として
、表題化合物を得た。
に、トリエチルアミン(0.40ml)およびメチルチオグリケート(0.05
0g)を添加した。この反応混合物を攪拌し、そして還流下で24時間加熱した
後、室温まで冷却し、その溶媒を、減圧下にてエバポレートした。その残留物を
エタノール(2ml)に溶解し、そして2M水酸化ナトリウムで処理した。この
反応混合物を室温で24時間攪拌し、2M塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで
抽出した。これらの抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にてエバポレ ートした。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の
0〜3%メタノールで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わ
せ、そして減圧下にてエバポレートすると、白色固形物(0.008g)として
、表題化合物を得た。
【0177】 融点:147〜150℃
【0178】
【数46】 (実施例46) (2−クロロ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0179】
【化68】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(0.20g)お
よび2−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボン酸(0.208g)から調
製し、白色固形物(0.24g)として、表題化合物を得た。
よび2−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボン酸(0.208g)から調
製し、白色固形物(0.24g)として、表題化合物を得た。
【0180】 融点:192〜193℃
【0181】
【数47】 (実施例47) 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ] カルボニル]ピリジル−2−(4−フェニルチオ)オキシ酢酸
【0182】
【化69】 実施例40から得たメトキシ化合物(0.56g)の−78℃ジクロロメタン
(10ml)溶液に、三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液1.5ml)を添
加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、24時間撹拌した。メタノール
(5ml)を添加し、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして
酢酸エチルに抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、その溶媒を減圧下に て除去すると、白色固形物が残り、これをジメチルホルムアミド(10ml)に
溶解し、ブロモ酢酸エチル(0.1ml)および炭酸カリウム(0.050g)
で処理した。この混合物を、室温で、24時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム溶液
で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を、さらに、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、その溶媒を減圧下にて除去すると、 白色固形物が残った。その残留物をジオキサン(10ml)に溶解し、2M水酸
化ナトリウム(5ml)溶液で処理し、そして室温で24時間攪拌し、2M塩酸
で酸性化し、そして濾過して、白色固形物を得、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(25%メタノールを含むジクロロメタンで溶出する)により、精製し
た。生成物を含有する画分を合わせ、この溶媒を減圧下にて除去して、白色固形
物(0.045g)として、表題化合物を得た。
(10ml)溶液に、三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液1.5ml)を添
加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、24時間撹拌した。メタノール
(5ml)を添加し、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして
酢酸エチルに抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、その溶媒を減圧下に て除去すると、白色固形物が残り、これをジメチルホルムアミド(10ml)に
溶解し、ブロモ酢酸エチル(0.1ml)および炭酸カリウム(0.050g)
で処理した。この混合物を、室温で、24時間攪拌し、飽和塩化ナトリウム溶液
で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を、さらに、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、その溶媒を減圧下にて除去すると、 白色固形物が残った。その残留物をジオキサン(10ml)に溶解し、2M水酸
化ナトリウム(5ml)溶液で処理し、そして室温で24時間攪拌し、2M塩酸
で酸性化し、そして濾過して、白色固形物を得、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(25%メタノールを含むジクロロメタンで溶出する)により、精製し
た。生成物を含有する画分を合わせ、この溶媒を減圧下にて除去して、白色固形
物(0.045g)として、表題化合物を得た。
【0183】 融点:185〜186℃
【0184】
【数48】 (実施例48) 2−(4−(3−N,N−ジメチルアミノ)プロピルオキシフェニルチオ)−N
−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジン カルボキサミド、二塩酸塩
−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジン カルボキサミド、二塩酸塩
【0185】
【化70】 ジクロロメタン(10ml)中の実施例40から得たメトキシ化合物(0.5
6g)の溶液に−78℃で、三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液1.5ml
)を添加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、24時間撹拌した。メタ
ノール(5ml)を添加し、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、
そして酢酸エチルに抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、その溶媒を減 圧下で濃縮すると、白色固形物が残った。この固形物(0.10g)の一部をジ
メチルホルムアミド(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.072g)および
N,N−ジメチル−3−クロロプロピルアミン塩酸塩(0.045g)で処理し
、そして室温で24時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で
希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を、さらに、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして塩化水素のジエチルエーテル溶 液(2.0Mを4ml)を添加した。その溶媒を減圧下にて除去すると、ゴム状
物が残り、これをアセトニトリルから再結晶して、白色固形物(0.018g)
として、表題化合物を得た。 融点:177〜178℃
6g)の溶液に−78℃で、三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液1.5ml
)を添加した。この反応混合物を、室温まで暖めつつ、24時間撹拌した。メタ
ノール(5ml)を添加し、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、
そして酢酸エチルに抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、その溶媒を減 圧下で濃縮すると、白色固形物が残った。この固形物(0.10g)の一部をジ
メチルホルムアミド(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.072g)および
N,N−ジメチル−3−クロロプロピルアミン塩酸塩(0.045g)で処理し
、そして室温で24時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で
希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を、さらに、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして塩化水素のジエチルエーテル溶 液(2.0Mを4ml)を添加した。その溶媒を減圧下にて除去すると、ゴム状
物が残り、これをアセトニトリルから再結晶して、白色固形物(0.018g)
として、表題化合物を得た。 融点:177〜178℃
【0186】
【数49】 (実施例49) (2−メチルチオ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド
【0187】
【化71】 アセトニトリル(3ml)中の実施例46から得たクロロピリジン(0.10
g)の溶液に、メタンチオールナトリウム塩(0.1g)を添加した。この反応
混合物を攪拌し、そして80℃で、密封チューブ中にて、24時間加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、そしてMgSO4で乾燥した。その溶媒を減圧下にて蒸発させて、その残留物 をジエチルエーテルでトリチュレートして、淡黄色固形物(0.028g)とし
て、表題化合物を得た。 融点:160〜161℃
g)の溶液に、メタンチオールナトリウム塩(0.1g)を添加した。この反応
混合物を攪拌し、そして80℃で、密封チューブ中にて、24時間加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、そしてMgSO4で乾燥した。その溶媒を減圧下にて蒸発させて、その残留物 をジエチルエーテルでトリチュレートして、淡黄色固形物(0.028g)とし
て、表題化合物を得た。 融点:160〜161℃
【0188】
【数50】 (実施例50) 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ] カルボニル]フェニル−1−オキシ酪酸
【0189】
【化72】 a)2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)ア ミノ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酪酸メチルエステル アセトニトリル(3ml)中の実施例24の工程a)から得た2−ヒドロキシ
−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド( 0.061g)および炭酸セシウム(0.069g)の懸濁液を、均一になるま
で、40℃で加熱した。4−ブロモ酪酸メチル(0.032ml)を添加し、得
られた混合物を、還流温度で、0.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム(Na2 SO4)で乾燥し、続いて、減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、副表題化 合物を得た。
−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)ベンズアミド( 0.061g)および炭酸セシウム(0.069g)の懸濁液を、均一になるま
で、40℃で加熱した。4−ブロモ酪酸メチル(0.032ml)を添加し、得
られた混合物を、還流温度で、0.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム(Na2 SO4)で乾燥し、続いて、減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、副表題化 合物を得た。
【0190】
【数51】 b)2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)ア ミノ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酪酸 3:1メタノール/水中の工程a)から得た2−[[(トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル−1−オキ シ酪酸メチルエステルおよび水酸化リチウム一水和物(0.027g)の懸濁液
を、室温で、一晩攪拌した。得られた均一溶液を2N塩酸で酸性化し、そしてジ
エチルエーテル(×3)で抽出した。そのエーテル層を合わせ、そして飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム(Na2SO4)での乾燥に続いて、
減圧下にて濃縮することにより、不透明なゴム状物が得られ、これをジエチルエ
ーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートすると、無色固形物(0.030g
)として、表題化合物を得た。 融点:109〜113℃
1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル−1−オキ シ酪酸メチルエステルおよび水酸化リチウム一水和物(0.027g)の懸濁液
を、室温で、一晩攪拌した。得られた均一溶液を2N塩酸で酸性化し、そしてジ
エチルエーテル(×3)で抽出した。そのエーテル層を合わせ、そして飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム(Na2SO4)での乾燥に続いて、
減圧下にて濃縮することにより、不透明なゴム状物が得られ、これをジエチルエ
ーテルおよびイソヘキサンでトリチュレートすると、無色固形物(0.030g
)として、表題化合物を得た。 融点:109〜113℃
【0191】
【数52】 (実施例51) 2−クロロ−5−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド
【0192】
【化73】 実施例14の方法に従って、2−クロロ−5−ヒドロキシ安息香酸(0.3g
)および1−アダマンタンメチルアミン(0.31ml)から調製し、白色固形
物(0.15g)として、表題化合物を得た。 融点:263〜264℃
)および1−アダマンタンメチルアミン(0.31ml)から調製し、白色固形
物(0.15g)として、表題化合物を得た。 融点:263〜264℃
【0193】
【数53】 (実施例52) 2−クロロ−3−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−ベンズアミド
【0194】
【化74】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(1.0g)およ
び2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.22g)から調製し、黄色固形物(1
.7g)として、表題化合物を得た。 融点:185℃
び2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.22g)から調製し、黄色固形物(1
.7g)として、表題化合物を得た。 融点:185℃
【0195】
【数54】 (実施例53) 2−クロロ−5−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−ベンズアミド
【0196】
【化75】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンメチルアミン(1.0g)およ
び2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(1.22g)から調製し、黄色固形物(1
.7g)として、表題化合物を得た。
び2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(1.22g)から調製し、黄色固形物(1
.7g)として、表題化合物を得た。
【0197】 融点:178℃
【0198】
【数55】 (実施例54) 3−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−ベンズアミド
【0199】
【化76】 実施例52からのニトロ化合物(0.50g)および塩化アンモニウム(0.
5g)の溶液を、50%含水エタノールに溶解した。鉄粉(0.5g)を添加し
、この混合物を、還流温度にて、3時間撹拌した後、冷却し、濾過により、固形
物を除去した。その濾液を10%水酸化ナトリウム溶液で処理し、その生成物を
酢酸エチルで抽出した。その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム(N
a2SO4)で乾燥し、そして濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、白色粉末(0.45g)として、表題化合物を得
た。 融点:154℃
5g)の溶液を、50%含水エタノールに溶解した。鉄粉(0.5g)を添加し
、この混合物を、還流温度にて、3時間撹拌した後、冷却し、濾過により、固形
物を除去した。その濾液を10%水酸化ナトリウム溶液で処理し、その生成物を
酢酸エチルで抽出した。その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム(N
a2SO4)で乾燥し、そして濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、白色粉末(0.45g)として、表題化合物を得
た。 融点:154℃
【0200】
【数56】 (実施例55) 5−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−ベンズアミド
【0201】
【化77】 実施例54の方法に従って、実施例53のニトロ化合物(0.50g)から調
製し、白色固形物(0.4g)として、表題化合物を得た。 融点:214℃
製し、白色固形物(0.4g)として、表題化合物を得た。 融点:214℃
【0202】
【数57】 (実施例56) 2−クロロ−3−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0203】
【化78】 実施例54から得たアミノ化合物(0.10g)、炭酸カリウム(0.087
g)およびN−(2−クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩の混合物を攪拌し、
そして138℃で、72時間加熱した。その残留物を水に溶解し、その生成物を
酢酸エチルに抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム(
Na2SO4)で乾燥し、そして濃縮して、オイルを得、これを、超臨界流体クロ
マトグラフィー(CO2/メタノール/0.1%ジエチルアミンで溶出する)に より精製して、オイルを得た。過剰のエーテル性塩化水素溶液を添加して、固形
物を得、これを、エーテル/エタノール/ジクロロメタン混合物下にてトリチュ
レートして、無色粉末(0.04g)得た。 融点:221℃
g)およびN−(2−クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩の混合物を攪拌し、
そして138℃で、72時間加熱した。その残留物を水に溶解し、その生成物を
酢酸エチルに抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム(
Na2SO4)で乾燥し、そして濃縮して、オイルを得、これを、超臨界流体クロ
マトグラフィー(CO2/メタノール/0.1%ジエチルアミンで溶出する)に より精製して、オイルを得た。過剰のエーテル性塩化水素溶液を添加して、固形
物を得、これを、エーテル/エタノール/ジクロロメタン混合物下にてトリチュ
レートして、無色粉末(0.04g)得た。 融点:221℃
【0204】
【数58】 (実施例57) 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0205】
【化79】 実施例56の方法により、実施例55のアミノ化合物(0.10g)から調製
し、無色固形物(0.035g)として、表題化合物を得た。 融点:215℃
し、無色固形物(0.035g)として、表題化合物を得た。 融点:215℃
【0206】
【数59】 (実施例58) 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸塩
3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸塩
【0207】
【化80】 a)2−クロロ−5−メチルスルフィニル−N−(トリシクロ[3.3.1.
13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド クロロホルム(5ml)中の実施例38からのアミド(0.2g)の溶液を、
70% m−クロロ過安息香酸(0.14g)で処理した。この反応混合物を2
日間攪拌し、水酸化カルシウム(0.09g)を添加し、さらに0.5時間攪拌
した後、この混合物を濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物(
0.23g)として、副表題化合物を得た。
13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド クロロホルム(5ml)中の実施例38からのアミド(0.2g)の溶液を、
70% m−クロロ過安息香酸(0.14g)で処理した。この反応混合物を2
日間攪拌し、水酸化カルシウム(0.09g)を添加し、さらに0.5時間攪拌
した後、この混合物を濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物(
0.23g)として、副表題化合物を得た。
【0208】 b)2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−N−(トリシ
クロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸 塩 ジクロロメタン(1ml)中の工程a)(0.22g)から得たスルホキシド
の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.1ml)を添加し、この反応混合物を、
2時間にわたって、還流温度まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、
その溶媒を減圧下にて蒸発させた。この残留物のトリエチルアミン/メタノール
(10ml 1:1)溶液を2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(0.0
86g)で処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶媒を減圧
下にて除去し、その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中の
10〜20%メタノールで溶出する)により精製して、ゴム状物として、その生
成物を得た。このゴム状物のジクロロメタン(10ml)溶液に、フマル酸(0
.0045g)を添加した。その溶媒を減圧下にて除去すると、粘稠なゴム状物
(0.023g)として、表題化合物が残った。
クロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸 塩 ジクロロメタン(1ml)中の工程a)(0.22g)から得たスルホキシド
の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.1ml)を添加し、この反応混合物を、
2時間にわたって、還流温度まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、
その溶媒を減圧下にて蒸発させた。この残留物のトリエチルアミン/メタノール
(10ml 1:1)溶液を2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(0.0
86g)で処理し、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶媒を減圧
下にて除去し、その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中の
10〜20%メタノールで溶出する)により精製して、ゴム状物として、その生
成物を得た。このゴム状物のジクロロメタン(10ml)溶液に、フマル酸(0
.0045g)を添加した。その溶媒を減圧下にて除去すると、粘稠なゴム状物
(0.023g)として、表題化合物が残った。
【0209】
【数60】 (実施例59) 2−クロロ−3−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド
【0210】
【化81】 実施例38の方法に従って、2−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸(0.39
g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.31g)、1−アダマンタンメ
チルアミン(0.4ml)および1,3−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド(
0.47g)を用いて、白色固形物(0.29g)として、表題化合物を得た。
融点:234〜235℃
g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.31g)、1−アダマンタンメ
チルアミン(0.4ml)および1,3−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド(
0.47g)を用いて、白色固形物(0.29g)として、表題化合物を得た。
融点:234〜235℃
【0211】
【数61】 (実施例60) 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0212】
【化82】 アセトニトリル(5ml)中の実施例51から得た2−クロロ−5−ヒドロキ
シ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズ アミド(0.05g)の溶液に、炭酸カリウム(0.065g)および2−ジメ
チルアミノエチルクロリド塩酸塩(0.037g)を添加した。この反応混合物
を攪拌し、そして還流温度で48時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて蒸
発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。硫酸ナトリ
ウム(Na2SO4)による乾燥に続いて、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ
、これを、引き続いて、超臨界流体クロマトグラフィー(CO2/メタノール/ 0.1%ジエチルアミンで溶出する)により、精製した。生成物を含有する画分
を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで溶解した。塩化水素
(1Mジエチルエーテル溶液1ml)を滴下し、得られた固形物をジエチルエー
テル下にてトリチュレートし、次いで、真空中で乾燥すると、白色固形物(0.
020g)として、表題化合物が残った。 融点:144〜147℃
シ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズ アミド(0.05g)の溶液に、炭酸カリウム(0.065g)および2−ジメ
チルアミノエチルクロリド塩酸塩(0.037g)を添加した。この反応混合物
を攪拌し、そして還流温度で48時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて蒸
発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。硫酸ナトリ
ウム(Na2SO4)による乾燥に続いて、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ
、これを、引き続いて、超臨界流体クロマトグラフィー(CO2/メタノール/ 0.1%ジエチルアミンで溶出する)により、精製した。生成物を含有する画分
を減圧下にて濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで溶解した。塩化水素
(1Mジエチルエーテル溶液1ml)を滴下し、得られた固形物をジエチルエー
テル下にてトリチュレートし、次いで、真空中で乾燥すると、白色固形物(0.
020g)として、表題化合物が残った。 融点:144〜147℃
【0213】
【数62】 (実施例61) 2,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド
【0214】
【化83】 実施例22で記述した方法に従って、ジクロロメタン(30ml)中の2,5
−ジクロロ安息香酸(0.319g)、1−アダマンタンメチルアミン(0.2
5g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.204g)および1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.321g)から調
製した。その粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して、白色固形物(0.43g)として、表題化合物を得た。 融点:161〜162℃
−ジクロロ安息香酸(0.319g)、1−アダマンタンメチルアミン(0.2
5g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.204g)および1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.321g)から調
製した。その粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して、白色固形物(0.43g)として、表題化合物を得た。 融点:161〜162℃
【0215】
【数63】 (実施例62) 2−クロロ−5−メチルアミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド
【0216】
【化84】 実施例55から得たアミノアミド(0.12g)をトリエチルオルトホルメー
ト(1.07ml)に溶解し、そして120℃で、3時間加熱した。このトリエ
チルオルトホルメートを、真空蒸留により除去した。その残留物をエタノール(
5ml)に溶解した。この溶液を、窒素下にて、0℃まで冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム(0.104g)を添加し、この混合物を、90℃で、3時間還流し
た。そのエタノールを減圧下にて除去し、その残留物に水(20ml)を添加し
、その生成物を酢酸エチル(3×50ml)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン:酢酸エチル(1:1)で溶出する)により精製して、白色
固形物(0.04g)として、表題化合物を得た。 融点:163〜164℃
ト(1.07ml)に溶解し、そして120℃で、3時間加熱した。このトリエ
チルオルトホルメートを、真空蒸留により除去した。その残留物をエタノール(
5ml)に溶解した。この溶液を、窒素下にて、0℃まで冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム(0.104g)を添加し、この混合物を、90℃で、3時間還流し
た。そのエタノールを減圧下にて除去し、その残留物に水(20ml)を添加し
、その生成物を酢酸エチル(3×50ml)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン:酢酸エチル(1:1)で溶出する)により精製して、白色
固形物(0.04g)として、表題化合物を得た。 融点:163〜164℃
【0217】
【数64】 (実施例63) 2−クロロ−5−(2−クロロエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0218】
【化85】 メタノール(15ml)中の実施例55から得たアミノアミド(1.5g)の
溶液に、クロロアセトアルデヒド(50%水溶液)(0.705ml)を添加し
た。10分後、塩酸(50%メタノール溶液0.77ml)を添加した。固形シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム(0.317g)を添加し、この混合物を、室温で
、2日間攪拌した。その溶媒を減圧下にて除去し、その残留物をジクロロメタン
(50ml)に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液(3×50ml)で洗
浄した。これらの有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
下にて濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
ジエチルエーテル(1:1)で溶出する)により精製して、黄色固形物(1.1
3g)として、表題化合物を得た。 融点:144〜145℃
溶液に、クロロアセトアルデヒド(50%水溶液)(0.705ml)を添加し
た。10分後、塩酸(50%メタノール溶液0.77ml)を添加した。固形シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム(0.317g)を添加し、この混合物を、室温で
、2日間攪拌した。その溶媒を減圧下にて除去し、その残留物をジクロロメタン
(50ml)に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液(3×50ml)で洗
浄した。これらの有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
下にて濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
ジエチルエーテル(1:1)で溶出する)により精製して、黄色固形物(1.1
3g)として、表題化合物を得た。 融点:144〜145℃
【0219】
【数65】 (実施例64) 5−アジリジン−1−イル−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13, 7 ]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0220】
【化86】 2−クロロ−5−(2−クロロエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド(0.15g)、炭酸セシ ウム(0.192g)およびアセトニトリル(3ml)を合わせ、そして密封チ
ューブ中にて、100℃で、24時間加熱した。冷却した反応混合物を水(50
ml)に注ぎ、その生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、NPHPLC(ジクロロ
メタン中の0〜5%エタノールで溶出する)により精製して、白色固形物(0.
023g)として、表題化合物を得た。 融点:154〜155℃
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド(0.15g)、炭酸セシ ウム(0.192g)およびアセトニトリル(3ml)を合わせ、そして密封チ
ューブ中にて、100℃で、24時間加熱した。冷却した反応混合物を水(50
ml)に注ぎ、その生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、NPHPLC(ジクロロ
メタン中の0〜5%エタノールで溶出する)により精製して、白色固形物(0.
023g)として、表題化合物を得た。 融点:154〜155℃
【0221】
【数66】 (実施例65) 2−メチル−3,5−ジニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド
【0222】
【化87】 3,5−ジニトロ−o−トルイル酸(6.0g)に、塩化チオニル(30ml
)を添加し、その反応物を、還流温度で、18時間加熱した。減圧下での濃縮に
より、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジクロロメタン(15ml)
に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(20ml)およびトリエチルアミン
(5ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(2.89g)の溶液に0℃で添
加した。10分後、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(9:1)で溶出する)
により精製して、固形物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ジクロロメタンで溶出する)によりさらに精製して、固形物(6.34g)を得
た。この物質の一部を、沸騰している酢酸エチル中の木炭で処理し、濾過し、そ
して濃縮して、着色不純物を除去した。この生成物をエーテルで洗浄すると、無
色固形物として、表題化合物を得た。 融点:171〜172℃
)を添加し、その反応物を、還流温度で、18時間加熱した。減圧下での濃縮に
より、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジクロロメタン(15ml)
に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(20ml)およびトリエチルアミン
(5ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(2.89g)の溶液に0℃で添
加した。10分後、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(9:1)で溶出する)
により精製して、固形物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ジクロロメタンで溶出する)によりさらに精製して、固形物(6.34g)を得
た。この物質の一部を、沸騰している酢酸エチル中の木炭で処理し、濾過し、そ
して濃縮して、着色不純物を除去した。この生成物をエーテルで洗浄すると、無
色固形物として、表題化合物を得た。 融点:171〜172℃
【0223】
【数67】 (実施例66) 3,5−ジアミノ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド
【0224】
【化88】 酢酸エチル(200ml)中の2−メチル−3,5−ジニトロ−N−(トリシ
クロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例6 5)(2.66g)の溶液を、72時間にわたって、炭素担持パラジウム(10
%、0.5g)で水素化した。この反応混合物を、次いで、セライト(登録商標
)を通して濾過し、その残留物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液および洗浄液
を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、固形物(0.8g)を得た。これを、シ
リカ上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノール(9:1)で
溶出する)により精製した。その生成物を、沸騰しているエタノール中の木炭で
処理することによりさらに精製し、続いて、濾過および濃縮して、着色不純物を
除去し、ほぼ無色の固形物(0.58g)として、表題化合物を得た。 融点:220℃(分解)
クロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド(実施例6 5)(2.66g)の溶液を、72時間にわたって、炭素担持パラジウム(10
%、0.5g)で水素化した。この反応混合物を、次いで、セライト(登録商標
)を通して濾過し、その残留物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液および洗浄液
を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、固形物(0.8g)を得た。これを、シ
リカ上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノール(9:1)で
溶出する)により精製した。その生成物を、沸騰しているエタノール中の木炭で
処理することによりさらに精製し、続いて、濾過および濃縮して、着色不純物を
除去し、ほぼ無色の固形物(0.58g)として、表題化合物を得た。 融点:220℃(分解)
【0225】
【数68】 (実施例67) 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0226】
【化89】 a)3,5−ジメトキシ−2−メチル安息香酸 固形3,5−ジメトキシ−2−メチル安息香酸メチル(5.83g、J.C.
S.Perkin I,1973,2853.)をメタノール(80ml)に溶
解した。水酸化ナトリウム水溶液(10%、80ml)を添加し、この溶液を、
室温で、1時間攪拌した。この反応物を、次いで、減圧下にて、その初期容量の
ほぼ半分まで濃縮した後、水性塩酸(200ml)を添加した。形成された白色
沈殿物を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物(5.
41g)として、副表題化合物を得た。
S.Perkin I,1973,2853.)をメタノール(80ml)に溶
解した。水酸化ナトリウム水溶液(10%、80ml)を添加し、この溶液を、
室温で、1時間攪拌した。この反応物を、次いで、減圧下にて、その初期容量の
ほぼ半分まで濃縮した後、水性塩酸(200ml)を添加した。形成された白色
沈殿物を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物(5.
41g)として、副表題化合物を得た。
【0227】
【数69】 b)3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13, 7 ]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド 3,5−ジメトキシ−2−メチル安息香酸(0.15g、a部)および塩化チ
オニル(2ml)の混合物を、還流下で、2分間加熱し、次いで、室温まで冷却
した。減圧下での濃縮により、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジク
ロロメタン(1ml)に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(5ml)およ
びトリエチルアミン(1ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(0.188
g)の溶液に添加し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。この反応物を、ジク
ロロメタン(100ml)と水性塩酸(1M、50ml)との間で分配した。そ
の有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物(0.14
0g)を得た。これを、Dynamax(登録商標)カラム上のHPLC(イソ
ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出する)により精製して、無色固形物(0
.110g)として、表題化合物を得た。
オニル(2ml)の混合物を、還流下で、2分間加熱し、次いで、室温まで冷却
した。減圧下での濃縮により、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジク
ロロメタン(1ml)に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(5ml)およ
びトリエチルアミン(1ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(0.188
g)の溶液に添加し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。この反応物を、ジク
ロロメタン(100ml)と水性塩酸(1M、50ml)との間で分配した。そ
の有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物(0.14
0g)を得た。これを、Dynamax(登録商標)カラム上のHPLC(イソ
ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出する)により精製して、無色固形物(0
.110g)として、表題化合物を得た。
【0228】 融点:173〜175℃
【0229】
【数70】 (実施例68) 3,5−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル メチル)−ベンズアミド
【0230】
【化90】 3,5−ジメトキシ安息香酸(0.526g)および塩化チオニル(5ml)
の混合物を、還流下で、2分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下での
濃縮により、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジクロロメタン(5m
l)に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(10ml)およびトリエチルア
ミン(2ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(0.336g)の溶液に0
℃で添加し、得られた反応混合物を4日間攪拌した。この反応物をジクロロメタ
ン(100ml)で希釈し、水性塩酸(2M、50ml)で洗浄し、次いで、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。その有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリ
カ上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(19:1)で
溶出する)により精製して、無色固形物(0.600g)として、表題化合物を
得た。 融点:130〜133℃
の混合物を、還流下で、2分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下での
濃縮により、過剰の塩化チオニルを除去し、その残留物をジクロロメタン(5m
l)に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(10ml)およびトリエチルア
ミン(2ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(0.336g)の溶液に0
℃で添加し、得られた反応混合物を4日間攪拌した。この反応物をジクロロメタ
ン(100ml)で希釈し、水性塩酸(2M、50ml)で洗浄し、次いで、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。その有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリ
カ上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(19:1)で
溶出する)により精製して、無色固形物(0.600g)として、表題化合物を
得た。 融点:130〜133℃
【0231】
【数71】 (実施例69) 5−(N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−アミノエチル)アミ
ノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチ ル)−ベンズアミド
ノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチ ル)−ベンズアミド
【0232】
【化91】 実施例63から得た2−クロロ−5−(2−クロロエチル)アミノ−N−(ト
リシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド(0. 1g)、2−アミノ−1−フェニルエタノール(0.539g)およびトリエチ
ルアミン(0.5ml)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、そして密封
チューブ中にて、80℃で、60時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて濃
縮して、その残留物を水性の炭酸水素ナトリウム(30ml)に懸濁させ、その
生成物を酢酸エチル(3×30ml)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧下にて濃縮した。NPHPLC(ジクロロメタン中の0〜25
%エタノールで溶出する)により精製すると、白色固形物(0.044g)とし
て、表題化合物を得た。 融点:63〜64℃
リシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド(0. 1g)、2−アミノ−1−フェニルエタノール(0.539g)およびトリエチ
ルアミン(0.5ml)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、そして密封
チューブ中にて、80℃で、60時間加熱した。この反応混合物を減圧下にて濃
縮して、その残留物を水性の炭酸水素ナトリウム(30ml)に懸濁させ、その
生成物を酢酸エチル(3×30ml)に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧下にて濃縮した。NPHPLC(ジクロロメタン中の0〜25
%エタノールで溶出する)により精製すると、白色固形物(0.044g)とし
て、表題化合物を得た。 融点:63〜64℃
【0233】
【数72】 (実施例70) 2−クロロ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリ
シクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、塩酸塩
シクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、塩酸塩
【0234】
【化92】 実施例69で記述した方法に従って、2−クロロ−5−(2−クロロエチル)
アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベ ンズアミド(0.1g)、ピペリジン(1ml)、トリエチルアミン(0.5m
l)およびテトラヒドロフラン(3ml)から調製した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン中の5%メタノールおよび1%トリエチルアミンで溶
出する)による精製により、ガラス状物として、2−クロロ−5−(2−(ピペ
リジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−ベンズアミドを得た。過剰のエーテル性塩酸(2M)
で処理して、その塩酸塩に変換することにより、黄色固形物(0.062g)と
して、表題化合物を得た。 融点:142〜143℃(分解)
アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベ ンズアミド(0.1g)、ピペリジン(1ml)、トリエチルアミン(0.5m
l)およびテトラヒドロフラン(3ml)から調製した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン中の5%メタノールおよび1%トリエチルアミンで溶
出する)による精製により、ガラス状物として、2−クロロ−5−(2−(ピペ
リジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−ベンズアミドを得た。過剰のエーテル性塩酸(2M)
で処理して、その塩酸塩に変換することにより、黄色固形物(0.062g)と
して、表題化合物を得た。 融点:142〜143℃(分解)
【0235】
【数73】 (実施例71) 5−(N−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエチル)アミノ−2−クロロ
−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズア ミド、二塩酸塩
−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズア ミド、二塩酸塩
【0236】
【化93】 実施例69で記述した方法に従って、2−クロロ−5−(2−クロロエチル)
アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベ ンズアミド(0.1g)、エタノールアミン(0.24g)、トリエチルアミン
(0.5ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)から調製した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10%メタノールおよび1%ト
リエチルアミンで溶出する)による精製により、ガラス状物として、2−クロロ
−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミドを得た。過剰のエー テル性塩酸(2M)で処理して、その塩酸塩に変換することにより、クリーム状
固形物(0.056g)として、表題化合物を得た。 融点:143℃(分解)
アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベ ンズアミド(0.1g)、エタノールアミン(0.24g)、トリエチルアミン
(0.5ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)から調製した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10%メタノールおよび1%ト
リエチルアミンで溶出する)による精製により、ガラス状物として、2−クロロ
−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミドを得た。過剰のエー テル性塩酸(2M)で処理して、その塩酸塩に変換することにより、クリーム状
固形物(0.056g)として、表題化合物を得た。 融点:143℃(分解)
【0237】
【数74】 (実施例72) 2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル] エチル)−ベンズアミド
【0238】
【化94】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンエチルアミン塩酸塩(0.055
g)および2−クロロベンゾイルクロリド(0.033ml)から調製し、白色
固形物(0.074g)として、表題化合物を得た。 融点:125〜127℃
g)および2−クロロベンゾイルクロリド(0.033ml)から調製し、白色
固形物(0.074g)として、表題化合物を得た。 融点:125〜127℃
【0239】
【数75】 (実施例73) 2,3−ジクロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イル]エチル)−ベンズアミド
【0240】
【化95】 実施例1の方法に従って、1−アダマンタンエチルアミン塩酸塩(0.102
g)および2,3−ジクロロベンゾイルクロリド(0.102g)から調製し、
白色固形物(0.090g)として、表題化合物を得た。 融点:158〜159℃
g)および2,3−ジクロロベンゾイルクロリド(0.102g)から調製し、
白色固形物(0.090g)として、表題化合物を得た。 融点:158〜159℃
【0241】
【数76】 (実施例74) 5−アミノ−2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イル]エチル)−ベンズアミド
【0242】
【化96】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンエチルアミン塩酸塩(0.10
5g)および5−アミノ−2−クロロ安息香酸(0.132g)から調製し、超
臨界流体クロマトグラフィー(エタノール中のCO2で溶出する)により精製し て、白色泡状物(0.094g)として、表題化合物を得た。 融点:147〜149℃
5g)および5−アミノ−2−クロロ安息香酸(0.132g)から調製し、超
臨界流体クロマトグラフィー(エタノール中のCO2で溶出する)により精製し て、白色泡状物(0.094g)として、表題化合物を得た。 融点:147〜149℃
【0243】
【数77】 (実施例75) 2,5−ジメチル−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イル]エチル)−ベンズアミド
【0244】
【化97】 実施例14の方法に従って、1−アダマンタンエチルアミン塩酸塩(0.13
1g)および2,5−ジメチル安息香酸(0.099g)から調製し、白色固形
物(0.163g)として、表題化合物を得た。 融点:153℃
1g)および2,5−ジメチル安息香酸(0.099g)から調製し、白色固形
物(0.163g)として、表題化合物を得た。 融点:153℃
【0245】
【数78】 (実施例76) 2−クロロ−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−ベンズアミド
【0246】
【化98】 実施例1の方法に従って、3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デ カン−1−メタンアミン、塩酸塩(0.061g)および2−クロロベンゾイル
クロリド(0.032ml)から調製し、白色固形物(0.093g)として、
表題化合物を得た。 融点:153℃
クロリド(0.032ml)から調製し、白色固形物(0.093g)として、
表題化合物を得た。 融点:153℃
【0247】
【数79】 (実施例77) 2−クロロ−3−(N−2−[イミダゾリル−4−イル]エチル)−2−アミノ
エチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチ ル)−ベンズアミド
エチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチ ル)−ベンズアミド
【0248】
【化99】 a)2−クロロ−3−(2−クロロエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド 実施例63で記述した方法に従って、実施例54から得た3−アミノ−2−ク
ロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチルベンズ アミド(0.7g)、水中の50%クロロアセトアルデヒド(0.353ml)
、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.159g)、メタノール中の50%塩酸
(0.385ml)およびメタノール(10ml)から調製して、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(3:1のイソヘキサン:酢酸エチルで溶出する)によ
り精製した後、白色固形物(0.777g)として、副表題化合物を得た。 融点:179〜180℃で分解
3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド 実施例63で記述した方法に従って、実施例54から得た3−アミノ−2−ク
ロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチルベンズ アミド(0.7g)、水中の50%クロロアセトアルデヒド(0.353ml)
、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.159g)、メタノール中の50%塩酸
(0.385ml)およびメタノール(10ml)から調製して、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(3:1のイソヘキサン:酢酸エチルで溶出する)によ
り精製した後、白色固形物(0.777g)として、副表題化合物を得た。 融点:179〜180℃で分解
【0249】
【数80】 b)2−クロロ−3−(N−2−[イミダゾイル−4−イル]エチル)−2−
アミノエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イ ルメチル)−ベンズアミド 工程a)から得たアミノエチルクロリド(0.15g)、ヒスタミン(0.4
37g)、トリエチルアミン(0.5ml)およびテトラヒドロフランを合わせ
て、密封チューブ中にて、80℃で、60時間加熱した。その溶媒を減圧下にて
除去し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した残留物に、水性の炭酸水素ナト
リウム(30ml)を添加した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、逆相HPLC(メタノー
ル中の0.1%水性トリフルオロ酢酸の85%〜15%にて溶出する)により精
製して、白色泡状物(0.07g)として、表題化合物を得た。 融点:86〜87℃
アミノエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イ ルメチル)−ベンズアミド 工程a)から得たアミノエチルクロリド(0.15g)、ヒスタミン(0.4
37g)、トリエチルアミン(0.5ml)およびテトラヒドロフランを合わせ
て、密封チューブ中にて、80℃で、60時間加熱した。その溶媒を減圧下にて
除去し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した残留物に、水性の炭酸水素ナト
リウム(30ml)を添加した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、逆相HPLC(メタノー
ル中の0.1%水性トリフルオロ酢酸の85%〜15%にて溶出する)により精
製して、白色泡状物(0.07g)として、表題化合物を得た。 融点:86〜87℃
【0250】
【数81】 (実施例78) 2,5−ジメチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド
【0251】
【化100】 ジクロロメタン(5ml)中の2,5−ジメチル安息香酸(0.073g)の
懸濁液に、塩化オキサリル(0.5ml)を添加し、得られた反応混合物を、1
時間にわたって、還流温度まで加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留
物をジクロロメタン(5ml)に溶解した。この溶液に、3−クロロ−トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デカン−1−メタンアミン、塩酸塩(0.113g) およびトリエチルアミン(0.30ml)を添加し、反応混合物を、室温で、3
時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、そして希塩酸、続いて炭酸水素ナ
トリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。引き続いて、その有機相を硫酸ナト
リウム(Na2SO4)で乾燥し、減圧下にて濃縮し、HPLC(ジクロロメタン
中の0〜5%エタノールで溶出する)によりさらに精製して、白色固形物(0.
068g)として、表題化合物を得た。 融点:155℃
懸濁液に、塩化オキサリル(0.5ml)を添加し、得られた反応混合物を、1
時間にわたって、還流温度まで加熱した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留
物をジクロロメタン(5ml)に溶解した。この溶液に、3−クロロ−トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デカン−1−メタンアミン、塩酸塩(0.113g) およびトリエチルアミン(0.30ml)を添加し、反応混合物を、室温で、3
時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、そして希塩酸、続いて炭酸水素ナ
トリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。引き続いて、その有機相を硫酸ナト
リウム(Na2SO4)で乾燥し、減圧下にて濃縮し、HPLC(ジクロロメタン
中の0〜5%エタノールで溶出する)によりさらに精製して、白色固形物(0.
068g)として、表題化合物を得た。 融点:155℃
【0252】
【数82】 (実施例79) 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド
【0253】
【化101】 実施例67a)から得た3,5−ジメトキシ−2−メチル安息香酸(0.15
g)および塩化チオニル(2ml)の混合物を、2分間にわたって、還流温度ま
で加熱した後、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をジク
ロロメタン(1ml)に溶解し、そしてジクロロメタン(5ml)およびトリエ
チルアミン(1ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(0.104g)の溶
液に添加し、得られた反応混合物を2日間攪拌した。この反応物を、ジクロロメ
タン(100ml)と水性の塩酸(0.5M、50ml)との間で分配した。そ
の有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。その残留物を、Dyna
max(登録商標)カラム上のHPLC(イソヘキサン:酢酸エチル(4:1)
で溶出する)により精製して、無色固形物(0.090g)として、表題化合物
を得た。 融点:173〜175℃
g)および塩化チオニル(2ml)の混合物を、2分間にわたって、還流温度ま
で加熱した後、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をジク
ロロメタン(1ml)に溶解し、そしてジクロロメタン(5ml)およびトリエ
チルアミン(1ml)中の1−アダマンタンメチルアミン(0.104g)の溶
液に添加し、得られた反応混合物を2日間攪拌した。この反応物を、ジクロロメ
タン(100ml)と水性の塩酸(0.5M、50ml)との間で分配した。そ
の有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。その残留物を、Dyna
max(登録商標)カラム上のHPLC(イソヘキサン:酢酸エチル(4:1)
で溶出する)により精製して、無色固形物(0.090g)として、表題化合物
を得た。 融点:173〜175℃
【0254】
【数83】 (実施例80) 2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−ベンズアミド
【0255】
【化102】 75%水性テトラヒドロフラン1/3(10ml)中の実施例55から得たア
ミノアミド(200mg)の溶液に、−5℃で硫酸(0.2ml)、続いて水(
1ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.042g)を添加した。得られた反応混合
物を40分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(0.136g)を添加した。この反
応混合物を90℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エ
チルで抽出した。その有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過した溶液を減圧下にて濃縮して、その粗製物質を、シリカ(ヘキサン/酢酸エ
チルで溶出する)で精製して、白色固形物(0.23g)として、表題化合物を
得た。 融点:161.4〜161.5℃
ミノアミド(200mg)の溶液に、−5℃で硫酸(0.2ml)、続いて水(
1ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.042g)を添加した。得られた反応混合
物を40分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(0.136g)を添加した。この反
応混合物を90℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エ
チルで抽出した。その有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過した溶液を減圧下にて濃縮して、その粗製物質を、シリカ(ヘキサン/酢酸エ
チルで溶出する)で精製して、白色固形物(0.23g)として、表題化合物を
得た。 融点:161.4〜161.5℃
【0256】
【数84】 (実施例81) (薬理学的分析) ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)のような特定の化合
物は、原形質膜中にて細孔の形成を引き起こしつつ、P2X7レセプタのアゴニ ストとして知られている(Drug Development Researc
h(1996),37(3),126頁)。結果的に、このレセプタを臭化エチ
ジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下にて、bbATPを用いて活性化したと
き、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。この蛍光の増
加は、P2X7レセプタ活性化の尺度として使用でき、従って、このP2X7レセ
プタに対する化合物の効果を定量化する。
物は、原形質膜中にて細孔の形成を引き起こしつつ、P2X7レセプタのアゴニ ストとして知られている(Drug Development Researc
h(1996),37(3),126頁)。結果的に、このレセプタを臭化エチ
ジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下にて、bbATPを用いて活性化したと
き、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。この蛍光の増
加は、P2X7レセプタ活性化の尺度として使用でき、従って、このP2X7レセ
プタに対する化合物の効果を定量化する。
【0257】 このようにして、実施例1〜80の表題化合物の各々を、このP2X7レセプ タでのアンタゴニスト活性について試験した。それゆえ、この試験は、96穴の
平底マイクロタイタープレートで行い、これらの穴には、試験溶液(これは、1
0-4M臭化エチジウムを含むTHP−1細胞(2.5×106細胞/ml)の懸 濁液200μl、10-5M bbATPを含む高カリウム緩衝溶液25μl、お
よび3×10-5M試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液25μlを含有する)2
50μlを充填した。このプレートをプラスチックシートで覆い、そして37℃
で1時間インキュベートした。次いで、このプレートをPerkin−Elme
r蛍光プレート読み取り器(励起520nm、発光595nm、スリット幅:E
x 15nm、Em 20nm)で読み取った。比較の目的のために、bbAT
P(P2X7レセプタアゴニスト)およびピリドキサール5−リン酸(P2X7レ
セプタアンタゴニスト)を、この試験にて、対照として別々に使用した。得られ
た読み取り値から、各試験化合物について、pIC50値を計算したが、この値は
、このbbATPアゴニスト活性を50%だけ低下させるのに必要な試験化合物
の濃度の負対数(negative logarithm)であった。実施例1
〜80の各々は、pIC50値>4.50を有するアンタゴニスト活性を示した。
平底マイクロタイタープレートで行い、これらの穴には、試験溶液(これは、1
0-4M臭化エチジウムを含むTHP−1細胞(2.5×106細胞/ml)の懸 濁液200μl、10-5M bbATPを含む高カリウム緩衝溶液25μl、お
よび3×10-5M試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液25μlを含有する)2
50μlを充填した。このプレートをプラスチックシートで覆い、そして37℃
で1時間インキュベートした。次いで、このプレートをPerkin−Elme
r蛍光プレート読み取り器(励起520nm、発光595nm、スリット幅:E
x 15nm、Em 20nm)で読み取った。比較の目的のために、bbAT
P(P2X7レセプタアゴニスト)およびピリドキサール5−リン酸(P2X7レ
セプタアンタゴニスト)を、この試験にて、対照として別々に使用した。得られ
た読み取り値から、各試験化合物について、pIC50値を計算したが、この値は
、このbbATPアゴニスト活性を50%だけ低下させるのに必要な試験化合物
の濃度の負対数(negative logarithm)であった。実施例1
〜80の各々は、pIC50値>4.50を有するアンタゴニスト活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/404 A61K 31/404 31/44 31/44 31/4453 31/4453 A61P 19/02 A61P 19/02 29/00 29/00 37/06 37/06 C07C 235/60 C07C 235/60 237/30 237/30 323/62 323/62 C07D 203/12 C07D 203/12 209/08 209/08 213/82 213/82 233/64 105 233/64 105 295/12 295/12 Z (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM ,HR,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG, KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,L U,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO ,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG, SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,U G,US,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 マシナリー, トーマス イギリス国 エルイー11 5アールエイチ レスターシャー, ラフボロー, ベイ クウェル ロード, アストラ チャーン ウッド (番地なし) (72)発明者 モーチモア, マイケル イギリス国 エルイー11 5アールエイチ レスターシャー, ラフボロー, ベイ クウェル ロード, アストラ チャーン ウッド (番地なし) (72)発明者 クラディングボエル, デイビッド イギリス国 エルイー11 5アールエイチ レスターシャー, ラフボロー, ベイ クウェル ロード, アストラ チャーン ウッド (番地なし) Fターム(参考) 4C055 AA01 BA02 BA03 BA05 BA06 BA39 BA47 BA52 BB01 BB02 BB04 BB08 BB10 BB15 CA02 CA58 CB01 CB02 CB09 DA01 4C086 AA01 AA03 BC01 BC13 BC17 BC21 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB22 4C206 AA01 AA03 GA07 GA17 GA30 JA36 JA44 JA49 MA01 MA04 MA14 NA14 ZA16 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC35 4H006 AA01 AB20 BJ30 BJ50 BM10 BM30 BM72 BM73 BM74 BP30 BS10 BT12 BU26 BU46 TA05 TB04 TB14 TB61
Claims (12)
- 【請求項1】 以下の一般式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩また
は溶媒和物であって: 【化1】 ここで、xは、1または2を表わす;Aは、CH2基または酸素原子を表わす ; Bは、水素またはハロゲン原子を表わす; Rは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニルまたは
チエニル基を表わし、その各々は、必要に応じて、以下から独立して選択される
1個またはそれ以上の置換基により、置換され得る:ハロゲン原子またはアミノ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−
C1〜C6−アルキル、−N(R1)−C(=O)−R2、−C(O)NR3R4、−
NR5R6、C3〜C8−シクロアルキル、3〜8員環複素環、C3〜C8−シクロア
ルキルオキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニ
ル、C1〜C6−アルキルスルフィニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニル基、
または以下から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により必要に応
じて置換されたC1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、フェノキシ
、ベンジル、C1〜C6−アルキルチオまたはフェニルチオ基:ハロゲン原子また
はアミノ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、1−ピロリジニル、
1−ピペリジニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、(ジ)C1〜 C6−アルキルアミノ、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカル ボニルまたは以下の基の1個: 【化2】 yは、1〜6である、 【化3】 yは、2〜6である、 【化4】 R1は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R2は、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜C6−アルキルまた
はC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R5は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R6は、C3〜C8−シクロアルキル基を表わし、さらに、R5が水素原子ではな
いとき、C1〜C6−アルキル基を表わす; R7は、水素原子またはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル 基を表わす; R8は、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C8−シクロアルキル基を表わす; R9は、水素原子または水酸基を表わす;そして R10は、水素原子またはフェニルまたはイミダゾリル基を表わす; 但し、AがCH2基を表わし、そしてBが水素原子を表わすとき、Rは、非置 換ピリジル基を表わさず、また、Rが置換されたフェニル、インドリルまたはイ
ンダゾリル基を表わすとき、存在する置換基(単数および複数)は、オルト位置
にて、アミド、カルボキシル、(ジ)C1〜C6−アルキルアミドまたはC1〜C6 −アルコキシカルボニル基を含有しない、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。 - 【請求項2】 Rが、フェニル、ピリジルまたはインドリル基を表わし、各
々が、必要に応じて、以下から独立して選択される1個または2個の置換基によ
り、置換され得る、請求項1に記載の化合物:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
原子またはアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジリジニル、ピロリジニル、C1 〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、−NR5R6、C1〜C4−アルキルスル フィニルまたはC1〜C4−アルキルスルホニル基、または以下から独立して選択
される1個または2個の置換基により必要に応じて置換されたC1〜C4−アルコ
キシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ベンジル、C1〜C4−アルキルチオまたはフ
ェニルチオ基:ハロゲン原子またはアミノ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル
、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、
C1〜C4−アルコキシカルボニルまたは以下の基の1個: 【化5】 yは、1〜3である、 【化6】 yは、2〜3である、 【化7】 - 【請求項3】 R5が、水素原子またはC1〜C4−アルキル基を表わす、請 求項1または2に記載の化合物。
- 【請求項4】 R5が水素原子ではないとき、R6が、C1〜C4−アルキル基
を表わす、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項5】 以下である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはそ
の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物: 2,4−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)−ベンズアミド、 3,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)−ベンズアミド、 2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)− ベンズアミド、 2,6−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)−ベンズアミド、 2−メトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル) −ベンズアミド、 2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)− ベンズアミド、 2−ブロモ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)− ベンズアミド、 2−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)− ベンズアミド、 2−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)− ベンズアミド、 2,6−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)−ベンズアミド、 2−(トリフルオロメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−メチル)−ベンズアミド、 2,6−ジフルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)−ベンズアミド、 2−(トリフルオロメチル)−6−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−メチル)−ベンズアミド、 2−アミノ−6−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−4−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)−ベンズアミド、 2−(2−シアノフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−メチル)−ベンズアミド、 2−(4−メチルフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)−ベンズアミド、 2−(メチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メ チル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)− ベンズアミド、 2,3−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチ ル)−ベンズアミド、 2−(フェニルメチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −メチル)−ベンズアミド、 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ)−N−(トリシクロ[
3.3.1.13,7]デク−1−メチル)−ベンズアミド、塩酸塩、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル、 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酢酸、 2−(メチルスルホキシド)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−メチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−メチル)−5−インドー ルカルボキサミド、 2−アミノ−6−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イル]エチル)−ベンズアミド、 2−(2−メチルスルホニル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−(2−アミノエチルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、 2−(2−N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二 塩酸塩、 2−(メチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1− イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 2−(ジメチルアミノ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、塩酸塩、 2−(ピロリジン−1−イル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、二塩酸塩、 2−(2,5−ジメトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.
13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−クロロ−5−メチルチオ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ)−N−(トリシクロ[3
.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(4−メトキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7 ]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 2−クロロ−3−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−ブロモ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−フルオロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク− 1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−(2,5−ジヒドロキシフェニルチオ)−N−(トリシクロ[3.3.1
.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]ピリジル−2−チオ酢酸、 (2−クロロ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド、 3−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]ピリジル−2−(4−フェニルチオ)オキシ酢酸、 2−(4−(3−N,N−ジメチルアミノ)プロピルオキシフェニルチオ)−
N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−3−ピリジ ンカルボキサミド、二塩酸塩、 (2−メチルチオ−6−メチル)−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−3−ピリジンカルボキサミド 2−[[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)アミノ ]カルボニル]フェニル−1−オキシ酪酸、 2−クロロ−5−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−ニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 3−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 5−アミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミノ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルチオ−N−(トリシクロ
[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、フマル酸塩、 2−クロロ−3−ヒドロキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク −1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)エチルオキシ−N−(トリシク
ロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2,5−ジクロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル メチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−メチルアミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(2−クロロエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 5−アジリジン−1−イル−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 2−メチル−3,5−ジニトロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジアミノ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7] デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イ ルメチル)−ベンズアミド、 5−(N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−アミノエチル)ア
ミノ−2−クロロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド、 2−クロロ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−N−(ト
リシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、塩酸 塩、 5−(N−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエチル)アミノ−2−クロ
ロ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズ アミド、二塩酸塩、 2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル ]エチル)−ベンズアミド、 2,3−ジクロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イル]エチル)−ベンズアミド、 5−アミノ−2−クロロ−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イル]エチル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イル]エチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド、 2−クロロ−3−(N−2−[イミダゾリル−2−イル]エチル)−2−アミ
ノエチル)アミノ−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメ チル)−ベンズアミド、 2,5−ジメチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デ ク−1−イルメチル)−ベンズアミド、 3,5−ジメトキシ−2−メチル−N−(3−クロロ−トリシクロ[3.3.
1.13,7]デク−1−イルメチル)−ベンズアミド、または 2−クロロ−5−ヨード−N−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1 −イルメチル)−ベンズアミド。 - 【請求項6】 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって
、該方法は、一般式(II)の化合物を一般式(III)の化合物と反応させる
工程;および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を形成す
る工程を包含する: 【化8】 ここで、x、AおよびBは、式(I)で定義したとおりである: 【化9】 ここで、Rは、式(I)で定義したとおりであり、そしてLは、脱離基である、 方法。 - 【請求項7】 薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または担体と会合して、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に受容
可能な塩または溶媒和物を含有する、薬学的組成物。 - 【請求項8】 請求項7に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、該
方法は、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学
的に受容可能な塩または溶媒和物を、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤または
担体と混合する工程を包含する、 方法。 - 【請求項9】 治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載
の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。 - 【請求項10】 関節リウマチの処置に使用するための、請求項1〜5のい
ずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶
媒和物。 - 【請求項11】 治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜
5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩ま
たは溶媒和物の使用。 - 【請求項12】 免疫学的抑制を起こす方法であって、該方法は、患者に、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に受容
可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、 方法。
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Cited By (6)
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---|---|---|---|---|
JP2005519028A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-06-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 医薬組成物としてのn−アダマンチルメチル誘導体および中間体、ならびにそれらの製造方法 |
JP2006513206A (ja) * | 2002-12-31 | 2006-04-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 炎症性疾患の治療のためのp2x7阻害剤としての3−(3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3h−(1,2,4)トリアジン−2−イル)−ベンズアミド誘導体 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3742100A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Glaxo Group Limited | Nuclear receptor arylating compounds |
BR0009651A (pt) * | 1999-04-09 | 2002-01-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar artrite reumatóide e uma doença obstrutiva das vias aéreas |
SE9904505D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
SE9904738D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
NZ522074A (en) | 2000-05-31 | 2004-06-25 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
GB0013737D0 (en) * | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2002330787A (ja) * | 2000-10-21 | 2002-11-19 | Astrazeneca Ab | 化学物質 |
US7795468B2 (en) * | 2001-01-19 | 2010-09-14 | Chevron U.S.A. Inc. | Functionalized higher diamondoids |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
SE524952C2 (sv) * | 2001-09-02 | 2004-10-26 | Sandvik Ab | Duplex rostfri stållegering |
SE524951C2 (sv) * | 2001-09-02 | 2004-10-26 | Sandvik Ab | Användning av en duplex rostfri stållegering |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
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AU2003214462A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives having anti-angiogenetic activity |
US7582309B2 (en) * | 2002-11-15 | 2009-09-01 | Etex Corporation | Cohesive demineralized bone compositions |
US7071223B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE602004005033T2 (de) * | 2003-05-12 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc., Groton | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
US20070032465A1 (en) * | 2003-05-29 | 2007-02-08 | Nigel Boughton-Smith | Pharmaceutical composition comprising a p2x7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha |
US20070281931A1 (en) * | 2003-05-29 | 2007-12-06 | Nigel Boughton-Smith | Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate |
US20070010497A1 (en) * | 2003-05-29 | 2007-01-11 | Nigel Boughton-Smith | Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine |
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SE0302488D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | New combination |
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EP1768965A1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-04-04 | Pfizer Products Incorporated | Method for preparing 5-¬4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-¬1,2,4|-triazin-2-yl|benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
RU2006146675A (ru) * | 2004-06-29 | 2008-07-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил |
JP2008504363A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | P2x7受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法 |
SA05260265A (ar) * | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
US20060063834A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Frangioni John V | Substituted adamantanes, and methods of making the same |
SE0402925D0 (sv) * | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
US20060235028A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
CA2609969C (en) * | 2005-06-06 | 2015-10-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexanesulfonyl derivatives as glyt1 inhibitors to treat schizophrenia |
TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為p2x7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
DK2001474T3 (en) | 2006-03-16 | 2016-05-09 | Second Genome Inc | BICYCLOHETEROARYL COMPOUNDS AS P2X7 MODULATORS AND APPLICATIONS THEREOF |
CA2645551C (en) | 2006-03-16 | 2016-06-28 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
MX2009005478A (es) | 2006-11-27 | 2009-08-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de heteroarilamida. |
EP2124562B1 (en) | 2007-03-09 | 2016-04-20 | Second Genome, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
JP2010522227A (ja) | 2007-03-22 | 2010-07-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 炎症性疾患の処置のためのキノリン誘導体 |
GB0705882D0 (en) | 2007-03-27 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20100168171A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-07-01 | Paul John Beswick | Piperidinone Carboxamide Derivatives as P2X7 Modulators |
EP2155744A1 (en) | 2007-04-10 | 2010-02-24 | Lundbeck, H., A/S | Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists |
ES2551095T3 (es) | 2007-07-19 | 2015-11-16 | Lundbeck, H., A/S | Amidas heterocíclicas de 5 miembros y compuestos relacionados |
WO2009073300A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
US8106073B2 (en) | 2007-11-30 | 2012-01-31 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives 057 |
EP2105164B1 (en) | 2008-03-25 | 2011-01-12 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel P2X7R antagonists and their use |
RU2386616C2 (ru) | 2008-04-23 | 2010-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" | Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения |
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CN102264701A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲 |
CA2745864A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
EP2243772B1 (en) | 2009-04-14 | 2012-01-18 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel P2X7R antagonists and their use |
EP2322149A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of ischemia |
JP2013526542A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼのインダゾール阻害薬 |
EP2386541A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-16 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists |
WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
KR101957843B1 (ko) * | 2011-10-06 | 2019-03-14 | (주)아모레퍼시픽 | 신규 아다만탄 유도체 화합물 |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
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Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3464998A (en) | 1968-03-04 | 1969-09-02 | Searle & Co | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids |
US3732305A (en) * | 1970-03-03 | 1973-05-08 | Us Army | S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof |
US3789072A (en) | 1970-04-22 | 1974-01-29 | Squibb & Sons Inc | Carboxamides |
CA2015473C (en) * | 1989-04-28 | 1998-04-14 | Iwao Kinoshita | Triphenylmethane derivatives |
CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
ATE197146T1 (de) | 1993-08-10 | 2000-11-15 | Black James Foundation | Gastrin-und cck-rezeptorligande |
GB9409150D0 (en) | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Black James Foundation | Cck and gastrin receptor ligands |
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005519028A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-06-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 医薬組成物としてのn−アダマンチルメチル誘導体および中間体、ならびにそれらの製造方法 |
JP2006513206A (ja) * | 2002-12-31 | 2006-04-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 炎症性疾患の治療のためのp2x7阻害剤としての3−(3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3h−(1,2,4)トリアジン−2−イル)−ベンズアミド誘導体 |
JP2006526617A (ja) * | 2003-06-02 | 2006-11-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規p2x7受容体アンタゴニストおよびその用途 |
JP2009542595A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | グラクソ グループ リミテッド | P2x7受容体アンタゴニストとしての置換n−フェニルメチル−5−オキソ−プロリン−2−アミドおよびそれらの使用方法 |
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JP2016504995A (ja) * | 2012-12-18 | 2016-02-18 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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