SK8432000A3 - Adamantane derivatives - Google Patents
Adamantane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK8432000A3 SK8432000A3 SK843-2000A SK8432000A SK8432000A3 SK 8432000 A3 SK8432000 A3 SK 8432000A3 SK 8432000 A SK8432000 A SK 8432000A SK 8432000 A3 SK8432000 A3 SK 8432000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dec
- tricyclo
- ylmethyl
- benzamide
- chloro
- Prior art date
Links
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 dec-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 279
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 34
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- LJAKORSHDLBREQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=NC=CC=C1C(=O)NCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 LJAKORSHDLBREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBHOQWJUKCPXPF-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-(4-methylphenyl)sulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=NC=CC=C1C(=O)NCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 BBHOQWJUKCPXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIOFIRHOHRZKGV-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-methylsulfinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CS(=O)C1=NC=CC=C1C(=O)NCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 RIOFIRHOHRZKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- HAGIMAAESIEYIZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-6-methyl-2-methylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=NC(C)=CC=C1C(=O)NCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HAGIMAAESIEYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QXULVSDEUURLJC-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=NC=C1.NC(=O)C1=CC=CN=C1 QXULVSDEUURLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 75
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CN)C3 XSOHXMFFSKTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 8
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GKRPMKRIQVEDAE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(CCN)C3 GKRPMKRIQVEDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-1-chloro-ethane hydrochloride Natural products CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N [[(2r,3r,4r,5s)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4,5-dibenzoyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C([C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@]1(N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BURJIEWNHIKROD-FWDYTFEUSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMPVKMPRBLTWIN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C)C(C(O)=O)=C1 WMPVKMPRBLTWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- VKFPFSZMRAIQMG-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-3,5-dimethoxy-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 VKFPFSZMRAIQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNJMEUDNDRSJAS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCN)C3 SNJMEUDNDRSJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQGQLEXVVFHBGT-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-1-adamantyl)methanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Cl)CC1(CN)C3 QQGQLEXVVFHBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(Cl)=O NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMCGMQCBXMWIX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)sulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(SC=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)=C1 XCMCGMQCBXMWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGHXZOIAXNGOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C#N FMGHXZOIAXNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZNUKVMXCLWMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=NC=CC=C1C(O)=O VEZNUKVMXCLWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESDHLLVLYZNFY-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FESDHLLVLYZNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBMJMJZMDBQSM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Br OQBMJMJZMDBQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYAYXKXZNITAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Cl WJYAYXKXZNITAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEJVKGZESKXFC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1Cl HMEJVKGZESKXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZKCMSSYVUZKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1Cl MIZKCMSSYVUZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVCLUZQPSRKMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1Cl UTVCLUZQPSRKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDZJDJRUVAYTR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 HJDZJDJRUVAYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRYDSJMVRRAAF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(Cl)=O ZDRYDSJMVRRAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIVDSWUOGNODP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1I MVIVDSWUOGNODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVNZMKTJIBBBV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CDVNZMKTJIBBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(O)=O LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSJQVPEUUOKY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(O)=O COPSJQVPEUUOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQDVRIQJJPHEQ-UHFFFAOYSA-N 3970-35-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl JRQDVRIQJJPHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYNSPOKTRVZRC-UHFFFAOYSA-N 99-60-5 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl QAYNSPOKTRVZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWDNMISAQCVMT-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dimethoxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1C FUWDNMISAQCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYNAIIKEMTKCM-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-(methylamino)benzamide Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 CAYNAIIKEMTKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECQPSRETWGYSU-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-methylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(=O)NCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 WECQPSRETWGYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNJNDFHCODQDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylphenyl)-2-[[2-[(2-ethylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CC SDNJNDFHCODQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov adamantánu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a spôsobu prípravy týchto farmaceutických prostriedkov a ich použitia pri liečení.
Doterajší stav techniky
Deriváty adamantánu sú v tejto oblasti známe napríklad z prihlášky WO 95/04720 na použitie ako ligandy gastrínových a cholecystokínových receptorov, z práce Chem. Abs. (1977), zväzok 86, č. 13 (89560d) na použitie ako analgetiká a z US-A-3 464 998 ako antibiotikum.
Receptor P2X-7 (predtým známy ako P2Z receptor) , čo je ligandom uzatváraný iónový kanálik, sa vyskytuje v rade typov buniek, často v tých, ktoré sa zúčastňujú zápalového/imunitného procesu, špecificky v makrofágoch, žírnych bunkách a lymfocytoch (T a B) . Aktivácia P2X7 receptora extracelulárnymi nukleotidmi, najmä adenozíntrifosfátom, vedie k uvoľneniu interleukínu-ΐβ (IL-Ιβ) a tvorbe obrovských buniek (makrofágy/mikrogliálne bunky), degranulácii (žírne bunky) a úbytku L-selektínu (lymfocyty). Receptory P2X7 sa nachádzajú aj na bunkách poskytujúcich antigény (APC), keratinocytoch, salivárnych lalôčkových bunkách (príušné bunky) a hepatocytoch.
Je žiaduce vyrobiť zlúčeniny pôsobiace ako antagonisti P2X7 receptorov na použitie pri liečení zápalov, imunitných alebo kardiovaskulárnych chorôb, v etiológii (príčina) ktorých môže zohrávať úlohu P2X7 receptor.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzor2 (I) ca I
kde x reprezentuje číslo 1 alebo 2;
reprezentuje metylénovú skupinu alebo atóm kyslíka;
reprezentuje atóm vodíka alebo halogénu (napríklad fluór, bróm, jód alebo najmä chlór);
R je fenylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo tienylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -N (R1)-C(=0)-R2, skupina -C (=0)-NR3R4, skupina -NR5R6, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, troj- až osemčlenná heterocyklylová skupina, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupina, benzylová skupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenyltioskupina prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, 1-pyrolidi3 nylová skupina, 1-piperidylová skupina, alkyiová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo jedna z nasledovných skupín:
—0—(CH2)ý—CO2H, y je 1 až 6;
/R? —0—(CH2) —n'
R8 —NH
R9
RIO y je 2 až 6
R1 reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka;
R2 reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka;
R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka;
R5 reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka;
R6 reprezentuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka; a ak R3 nie je atóm vodíka ďalej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
R7 reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka;
R8 reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uh4 líka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka;
R9 reprezentuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu; a
R10 reprezentuje atóm vodíka alebo fenylovú alebo imidazolovú skupinu;
s výhradou, že R nereprezentuje nesubstituovanú pyridylovú skupinu, ak A reprezentuje metylénovú skupinu a B reprezentuje atóm vodíka, a že ak R reprezentuje substituovanú fenylovú skupinu, indolylovú skupinu alebo indazolylovú skupinu, prítomný substituent alebo substituenty neobsahujú v orto-polohe amidoskupinu, karboxylovú skupinu, (di)alkylamidoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej solvát.
V kontexte predkladaného vynálezu, ak sa neuvádza inak, môže byť alkylový substituent alebo alkylový zvyšok v substitučnej skupine lineárny alebo rozvetvený. Ďalej môžu byť (cyklo) alkylové skupiny v dialkylaminoskupine, dicykloalkylaminoskupine, dialkylamidoskupine alebo dicykloalkylamidoskupine rovnaké alebo rôzne. Troj- až osemčlenný heterocyklus znamená alifatický heterocyklický kruhový systém obsahujúci jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík alebo síra. Termín „v orto-polohe znamená pozíciu na fenylovom, indolylovom alebo indazolylovom kruhu, ktorého R je vedia miesta pripojenia amidickej mostíkovej skupiny, napríklad ako ilustruje nasledovný vzorec, orto-polohu označuje hviezdička:
Zvyšok R je výhodne fenylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo tienylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu (napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód) alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina alebo hexylová skupina), halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad trifluórmetylová skupina), skupina -N(R1)-C(=0)-R2, skupina -C (=0)-NR3R4, skupina -NR5R6, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka (napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina), troj- až osemčlenný heterocyklus (napríklad aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina), cykloalkyloxyskupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka (napríklad cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina alebo cyklohexyloxyskupina), alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- alebo hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxy alebo hexoxykarbonylová skupina), alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, butyl-, pentyl- alebo hexylsulfinylová skupina) alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- alebo hexylsulfonylová skupina) alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina lebo hexoxyskupina), alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- alebo hexylaminoskupina), fenoxyskupina, benzylová skupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- alebo hexyltioskupina) alebo fenyltioskupina prípadne substituovaná jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vy6 branými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu (napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód) alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina alebo hexylová skupina), alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina alebo hexoxyskupina), dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina), halogénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad trifluórmetylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxyalebo hexoxykarbonylová skupina) alebo pín:
jedna z nasledovných sku-
pyridylová skupina alebo —0—(CH2)— CO2H ; —θ—(CH2) ý—t y je 1 až 6 y je 2 až
Výhodnejšie R je fenylová skupina, indolylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä metylová skupina), trifluórmetylová skupina, skupina -NR5R6, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä metylsulfinylová skupina) alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä metylsulfonylová skupina) alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka), alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka), benzylová skupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (najmä alkyltioskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka) alebo fenyltioskupina prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu (najmä chlóru) alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina,
1-piperidylová skupina, metylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (najmä terc-butoxykarbonylová skupina) alebo jedna z nasledovných skupín:
—0—(CH2)ý— CO2H ;
CH3 —0—(CH2) —n' ch3 — NH
R9
R10 y je 1 až 3 y je 2 až 3
R1 výhodne reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu) alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu) .
R2 výhodne reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu) alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu).
R3 a R4 každý výhodne nezávisle reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu) alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu).
R5 výhodne reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu) alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu) .
R6 výhodne reprezentuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu), a ďalej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu), ak R5 nie je atóm vodíka.
R7 výhodne reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu) alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu) a najmä metylovú skupinu.
R8 výhodne reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu) alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu) a najmä metylovú skupinu.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú:
2.4- dichlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3'”7] dec-1-ylmetyl) benzamid,
3.5- dichlór-N- (tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2.6- dichlór-N-(tricyklo[3,3,1,13'7 ] dec-l-ylmetyl)benzamid, 2-metoxy-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-metyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-bróm-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-jód-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-nitro-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2,6-dimetoxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-(trifluórmetyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2, 6-difluór-N-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2- (trifluórmetyl) -6-f luór-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) -benzamid,
2-amino-6-chlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-4-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-(2-kyanofenyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2- (4-metylfenyltio) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridinkarboxamid,
2- (metyltio) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2- (metyltio) -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridinkarboxamid,
3- chlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2,3-dichlór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2,5-dimetyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2- (fenylmetyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid, hydrochlorid 2-[2-(N,N-dimetylamino)etyloxy]-N-(tricyklo-[3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu,
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-( [ (tricyklo[3, 3,1, l3'7]dec-l-yl metyl)amino]karbonyl}fenyl-l-oxyoctovej, kyselina 2-{ [ (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl}10
-fenyl-1-oxyoctová,
2- (metylsulf iny 1) -N-(tricyklo[3,3,l, l3,7 ] dec-l-ylmetyl) -3-py ridín karboxamid,
N-(tricyklo[3,3,1,l2 3'7]dec-l-ylmetyl)-5-indolkarboxamid,
2-amino-6-chlór-N- [2 - (tricyklo [3,3,l,l3'7]dec-l-yl) etyl] benzamid,
2- (2-metylsulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) - 3-pyridínkarboxamid, trifluóracetát 2- (2-aminoetyltio) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-1 -ylmetyl)-3-pyridínkarboxamidu, dihydrochlorid 2-[2-(N,N-dimetylamino)etylamino]-N-(tricyklo-[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu, dihydrochlorid 2-[2-(pyrolidin-l-yl)etylamino]-N-(tricyklo-[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamiu, dihydrochlorid 2-(metylamino)-N-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu, hydrochlorid 2-(dimetylamino)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu, dihydrochlorid 2- (pyrolidin-l-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamidu,
2-(2,5-dimetoxyfenyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3’7]dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-chlór-5-(metyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
- [2 - (N, N-dimetylamino) etyltio] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl )benzamid,
2- (4-metoxyfenyltio) -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid,
2-chlór-3-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-bróm-5-fluór-N- (tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-5-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2- (2,5-dihydroxyfenyltio) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridinkarboxamid, kyselina 3-{[(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl}-pyridyl-2-tiooctová,
2-chlór-6-metyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid, kyselina 3- {[(tricyklo[3,3,l,13‘7 ] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl}-pyridyl-2-(4-fenyltio)oxyoctová, dihydrochlorid 2-{4-[3-(N,N-dimetylamino)propyloxy]fenyltio}-N- (tricyklo- [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu,
2-(metyltio)-6-metyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid, kyselina 2-{ [(tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl}-fenyl-l-oxymaslová,
2-chlór-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid, 2-chlór-3-nitro-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2- chlór-5-nitro-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
3- amino-2-chlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
5-amino-2-chlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-3- (Ν,Ν-dimetylamino) etylamino-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] -dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-5- (Ν,Ν-dimetylamino) etylamino-N- (tricyklo [3,3,1,13'7]-dec-1-ylmetyl)benzamid, fumarát 2-chlór-5-(Ν,Ν-dimetylamino)etyltio-N-(tricyklo-[3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu,
2-chlór-3-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-5-(N,N-dimetylamino)etyloxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]-dec-l-ylmetyl)benzamid,
2.5- dichlór-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7] dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-5- (metylamino) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -benzamid,
2-chlór-5- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec- 1-y 1-metyl)benzamid,
5- (aziridin-l-yl) -2-chlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -benzamid,
2-met y 1-3, 5-dinitro-N- (tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
3.5- diamino-2-metyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
3, 5-dimetoxy-2-metyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -benzamid,
3, 5-dimetoxy-N- (tricyklo [3,3,1,13, ] dec-l-ylmetyl) benzamid,
5-[N-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-2-aminoetyl]amino-2-chlór-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl·) benzamid, hydrochlorid 2-chlór-5-[2-(piperid-l-yl)etylamino]-N-(tricyklo- [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamidu, dihydrochlorid 5-[N-(2-hydroxyetyl)-2-aminoetyl]amino-2-chlór-N- (tricyklo- [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamidu,
2-chlór-N-[2-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-yl)etyl]benzamid,
2,3-dichlór-N- [2 - (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-yl) etyl]benzamid, 5-amino-2-chlór-N-[2-(tricyklo[3,3,1,l3,']dec-l-yl)etyl]benzamid,
2.5- dimetyl-N- [2 - (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-yl) etyl]benzamid,
2-chlór-N-(3-chlórtricyklo[3,3,1,13'7 ] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-3-{N-[2-(imidazocl-4-yl)etyl]-2-aminoetyl}amino-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmetyl) benzamid,
2.5- dimetyl-N- (3-chlórtricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
3.5- dimetoxy-2-metyl-N-(3-chlórtricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)
-benzamid, a
2-chlór-5-jód-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom x, A a B majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom R má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a L je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu (napríklad chlóru), imidazolová skupina alebo močovina; a prípadne tvorbu jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Spôsob sa dá ľahko uskutočniť v rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo dimetylformamide) a prípadne v prítomnosti bázy (napríklad trietylamínu alebo diizopropyletylamínu) . Spôsob sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 0 do 100 °C, výhodne od 10 do 80 °C, a najma výhodne pri teplote miestnosti (20 °C).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III sú známe, alebo sa dajú pripraviť spôsobmi analogickými s tými, ktoré sú známe.
Odborníci v tejto oblasti vedia, že v spôsobe podía predkladaného vynálezu môže byť nutné niektoré funkčné skupiny (ako je hydroxylová skupina alebo aminoskupina) v intermediátoch chrániť ochrannými skupinami. Preto posledný krok prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I môže zahŕňať odstránenie jednej alebo niekoľkých ochranných skupín.
Chránenie a odstránenie ochranných skupín z funkčných skupín sa opisuje v práci „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., vyd. T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú previesť na ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, výhodne kyslé adičné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartarát, citrát, oxalát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo soli alkalických kovov, ako je sodná alebo draselná soľ.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné existencie v stereoizomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky geometrické a optické izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich zmesi, vrátane racemátov. Jedným z aspektov predkladaného vynálezu sú aj tautoméry a ich zmesi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú výhodné, pretože majú farmakologickú aktivitu. Preto sa javia ako liečivá na použitie pri liečení alebo prevencii chorôb zo skupiny, ktorú tvorí reumatická artritída, osteoartritída, psoriáza, alergická dermatitída, astma, precitlivenosť dýchacích ciest, septický šok, glomerulonefritída, podráždené vnútornosti, Crohnova choroba, vredová kolitída, ateroskleróza, rast a metastáza malígnych buniek, myoblastická leukémia, diabetes, Alzheimerova choroba, meningitída, osteoporóza, popáleniny, ischemická choroba srdca, mŕtvica a kŕčové žily.
Preto predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, a15 ko sa už uviedlo, na použitie pri liečení.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako sa už uviedlo, na výrobu liečiv na použitie pri liečení.
Vynález ďalej poskytuje spôsob ovplyvnenia imunosupresie (napríklad pri liečení reumatickej artritídy, podráždených vnútorností, aterosklerózy alebo psoriázy), ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako sa už uviedlo, pacientom.
Pri uvedenom terapeutickom použití sa podávaná dávka samozrejme líši v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, požadovaného liečenia a indikovanej poruchy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa dajú použiť samostatne, ale vo všeobecnosti sa podávajú vo forme farmaceutického prostriedku, v ktorom je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ alebo solvát (aktívna zložka) prítomná v kombinácii s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom. V závislosti od spôsobu podávania obsahuje farmaceutický prostriedok od 0,05 do 99 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,10 do 70 % hmotnostných aktívnej zložky a od 1 do 99,95 % hmotnostných, výhodnejšie od 30 do 99,90 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej prísady, riedidla alebo nosiča; všetky uvedené hmotnostné percentá sú vzťahované na celkovú hmotnosť prostriedku.
Predkladaný vynález preto poskytuje aj farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo solvát, ako sa už uviedlo, v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, ktorý zahŕňa zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako sa už uviedlo, s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa môže podávať topicky (t. j. cez pľúca/dýchacie cesty alebo na kožu) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškov; alebo systemicky, t. j. perorálne vo forme tabliet, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálne vo forme roztokov alebo suspenzií, alebo podkožné alebo rektálne vo forme čapíkov alebo cez kožu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález sa ďalej opisuje pomocou nasledovných ilustratívnych príkladov, kde skratky MS, NMR a DMSO označujú hmotnostné spektrum, jadrovú magnetickú rezonanciu a dimetylsulfoxid.
Príklad 1
2,4-Dichlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid
K roztoku 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá trietylamín (0,16 ml) a 2,4-dichlórbenzoylchlorid (0,118 g). Výsledná reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín a zriedi sa dietyléterom, potom sa oddelí organická fáza a premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným (Na2SO4) a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,17 g).
Teplota topenia: 180-182 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 338/340/342 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,57 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 2
3, 5-Dichlór-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podía príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 3,5-dichlórbenzoylchloridu (0,118 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,18 g).
Teplota topenia: 197-198 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 338/340/342 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,51 (1H, t), 7,87 (2H, d), 7,81 (1H, dd), 2,98 (2H, d), 1,93 (3H, s), 1,65 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,49 (6H, d).
Príklad 3
2-Chlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7 ] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-chlórbenzoylchloridu (0,099 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,16 g).
Teplota topenia: 148-152 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 304/306 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,33 (IH, t), 7,48 (IH, d),
7,45 - 7,37 (3H, m), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d) , 1,60 (3H, d), 1,52 (6H, d) .
Príklad 4
2,6-Dichlór-N-(tricyklo[3,3,1,13, ]dec-l-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2,6-dichlórbenzoylchloridu (0,118 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,18 g).
Teplota topenia: 246-247 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 338/340/342 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,54 (IH, t), 7,49 (2H, dd) , 7,41 (IH, dt), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,59 (3H, d) , 1,54 (6H, d) .
Príklad 5
2-Metoxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-metoxybenzoylchloridu (0,087 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako guma (0,16 g).
Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 300 (M + H)4-,
| 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: | 8,01 | (IH, t), 7,70 | (IH, | dd), | 7,46 |
| (IH, dt), 7,14 (IH, | dd) | , 7,03 | (IH, dt), 3,90 | (3H, | s) , | 3,00 |
| (2H, d), 1,95 (3H, | s) , | 1,67 | (3H, d), 1,61 | (3H, | d), | 1,51 |
(6H, d).
Príklad 6
2-Metyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-metylbenzoylchloridu (0,078 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,13 g).
Teplota topenia: 150-152 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 284 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,12 (IH, t), 7,31 (2H, m), 7,23 (2H, m), 2,94 (2H, d), 2,33 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,61 (3H, d), 1,50 (6H, d).
Príklad 7
2-Bróm-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-brómbenzoylchloridu (0,111 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,17 g).
Teplota topenia: 157-159 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 348/350 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,31 (IH, t), 7,64 (IH, dd) ,
7,45 - 7,31 (3H, m), 2,92 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H,
d), 1,62 (3H, d), 1,53 (6H, d).
Príklad 8
2-Jód-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-jódbenzoylchloridu (0,134 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,18 g).
Teplota topenia: 194-195 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 396 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,25 (1H, t), 7,86 (1H, dd) , 7,43 (1H, dt), 7,29 (1H, dd) , 7,15 (1H, dt), 2,92 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,65 (6H, m), 1,55 (6H, d).
Príklad 9
2-Nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,']dec-l-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-nitrobenzoylchloridu (0,094 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako svetložltá tuhá látka (0,13 g).
Teplota topenia: > 250 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 315 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,54 (1H, t), 8,02 (1H, dd) , 7,78 (1H, dt), 7,67 (1H, dt), 7,59 (1H, dd) , 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,52 (6H, d).
Príklad 10
2,6-Dimetoxy-N-(tricyklo[3,3,1,13’7 ] dec-1-y lmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2,6-dimetoxybenzoylchloridu (0,102 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,13 g).
Teplota topenia: 185-186 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 330 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 7,90 (1H, t), 7,26 (1H, t), 6,65 (2H, d), 3,72 (6H, s), 2,84 (2H, d), 1,93 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,50 (6H, d).
Príklad 11
2-(Trifluórmetyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-1-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-(trifluórmetyl)benzoylchloridu (0,090 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,14 g).
Teplota topenia: 165-167 °C,
| Hmotnostné spektrum (APCI | + ve) : 338 (M + H) | + r | |||
| ^-NMR spektrum (DMSO-de) | δ: 8,36 (1H, t), | 7,76 | (1H, | d), | 7,72 |
| (1H, t), 7,63 (1H, | t), 7,51 (1H, d) | , 2,93 | (2H, | d), | 1,94 |
(3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 12
2, 6-Difluór-N- (tricyklo [3,3,1, 13'7 ] dec-l-ylmetyl) benzamid
Teplota topenia: 162-163 °C,
Pripraví sa postupom podľa príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2,6-dif luórbenzoylchloridu (0, 090 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,14 g).
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 306 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,58 (IH, t), 7,50 (IH, m), 7,14 (2H, m), 2,95 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,59 (3H, d), 1,50 (6H, d).
Príklad 13
2- (Trifluórmetyl) -6-fluór-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7 ] dec-l-ylmetyl) -benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2-(trifluórmetyl)-6-fluórbenzoylchloridu (0,115 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,18 g).
Teplota topenia: 151-153 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 356 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,57 (IH, t), 7,68 - 7,59 (3H, m),
2,95 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,59 (3H, d),
1, 50 (6H, d) .
Príklad 14
2-Amino-6-chlór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2-amino-6-chlórbenzoovej (0,087 g) v N,N-dimetylformamide (1,5 ml) sa pridá karbonyldiimidazol (0,082 g). Výsledná reakčná zmes sa mieša počas 2,5 hodiny a potom sa pridá 1-adamantánmetylamín (0,1 ml). V miešaní sa pokračuje cez noc. Na druhý deň sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným (Na2SO4) . Organická vrstva sa následne zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou 3 až 10 % metanolu v dichlórmetáne) , čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,072 g).
Teplota topenia: 182-183 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 319/321 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,31 (IH, t), 7,02 (IH, t), 6,63 (IH, d), 6,59 (IH, d), 5,12 (2H, s), 2,93 (2H, d), 1,93 (3H, s), 1,65 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,53 (6H, d).
Príklad 15
2-Chlór-4-nitro-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-chlór-4-nitrobenzoovej (0,102 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako žltá tuhá látka (0,10 g).
Teplota topenia: 154-155 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 348/350 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,59 (IH, t), 8,34 (IH, d), 8,23 (IH, d), 7,69 (IH, d), 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 (3H, d), 1,53 (6H, d).
Príklad 16
2- (2-Kyanofenyltio) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-(2-kyanofenyltio)benzoovej (0,144 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá pena (0,19 g) .
Teplota topenia: 62-65 °C,
| Hmotnostné spektrum | (APCI | + ve): 403 | (M + H)+, | |||
| XH-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: 8,34 ( | 1H, t), 7,89 | (1H, | d), | 7,81 | |
| (1H, d), 7,55 | (1H, | m), 7,44 | (3H, m), 7,25 | (1H, | d), | 7,18 |
| (1H, m), 2,92 | (2H, | d), 1,88 | (3H, s), 1,62 | (3H, | d), | 1,54 |
| (3H, d), 1,41 | (6H, « | d) . |
Príklad 17
2-(4-Metylfenyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-(4-metylfenyltio)pyridín-3-karboxylovej (0,138 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,21 g).
Teplota topenia: 166-169 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 393 (M + H)+,
| XH-NMR spektrum | (DMSO-dg) | δ: 8,46 | (1H, | t) , | 8,31 | (1H, | d) , | 7,77 |
| (1H, d), | 7,34 (2H, | d), 7,20 | (3H, | m) , | 2,97 | (2H, | d) , | 2,33 |
| (3H, s), | 1,95 (3H, | s), 1,67 | (3H, | d), | 1, 61 | (3H, | d), | 1,55 |
(6H, d).
Príklad 18
2- (Metyltio) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1 -ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-(metyltio)benzoovej (0,095 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela voskovitá tuhá látka (0,15 g) .
Teplota topenia: 171-172 ’C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 316 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,16 (IH, t), 7,4-7,3 (3H, m),
7,18 (IH, dt), 2,91 (2H, d), 2,40 (3H, s), 1,94 (3H, s),
1,67 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,52 (6H, d).
Príklad 19
2-(Metyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamaritánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-(metyltio)pyridín-3-karboxylovej (0,095 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,17 g) .
Teplota topenia: 118-120 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 317 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,51 (1H, dd) , 8,34 (1H, t), 7,72 (1H, dd), 7,17 (1H, m), 2,93 (2H, d), 2,44 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 <3H, d), 1,52 (6H, d).
Príklad 20
3-Chlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 3-chlórbenzoylchloridu (0,090 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,10 g).
Teplota topenia: 125-126 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 304/306 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,41 (1H, t), 7,89 (1H, t), 7,81 (1H, dt), 7,59 (1H, ddd), 7,50 (1H, t), 2,98 (2H, d), 1,93 (3H, s), 1,65 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,49 (6H, d).
Príklad 21
2,3-Dichlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 1 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a 2,3-dichlórbenzoylchloridu (0,104 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,10 g).
Teplota topenia: 175-176 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 338/340/342 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,42 (IH, t), 7,68 (IH, dd) , 7,41 (IH, t), 7,36 (IH, ddd), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,52 (6H, d).
Príklad 22
2,5-Dimetyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3'' ]dec-l-ylmetyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2,5-dimetylbenzoovej (0,12 g) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá miešaný roztok 4-dimetylaminopyridínu a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (2 ml 0,41 M roztoku v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny a potom sa pridá roztok 1-adamantánmetylamínu (2 ml 0,45 M roztoku v dichlórmetáne). V miešaní sa pokračuje pri tep31 lote miestnosti cez noc. Na druhý deň sa reakčná zmes premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným (Na2SO4) a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšná žltá tuhá látka sa prevrství dietyléterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,12 g).
Teplota topenia: 153-154 °C,
| Hmotnostné spektrum (APCI | + ve): 298 | (M | + H)+, | |
| 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: 8,07 ( | :ih, | t), 7,13 | (3H, m), 2,92 |
| (2H, d), 2,28 (6H, | s), 1,82 | (3Η, | s), 1,63 | (6H, dd), 1,50 |
(6H, d).
Príklad 23
2- (Fenylmetyl) -N- (tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 22 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-(fenylmetyl)benzoovej (0,17 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,15 g).
Teplota topenia: 156-157 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 360 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,20 (IH, t), 7,36 - 7,11 (9H, m),
4,10 (2H, s), 2,93 (2H, d), 1,89 (3H, s), 1,60 (6H, dd),
1,46 (6H, d).
Príklad 24
Hydrochlorid 2-[2-(N,N-dimetylamino)etyloxy]-N-(tricyklo- [3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu
a) 2-Hydroxy-N- (tricyklo[3, 3,1, l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid
K roztoku 1-adamantánmetylamínu (0,2 ml) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá trietylamín (0,32 ml) a 2-acetoxybenzoylchlorid (0,224 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas
1,5 hodiny a zriedi sa metanolom. Potom sa pridá uhličitan draselný (0,50 g) a výsledná suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom sa rozdelí medzi dietyléter a zriedenú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným (Na2SO4) . Zahustenie organickej fázy pri zníženom tlaku poskytne žltú tuhú látku, ktorá sa prevrství izohexánom, čím sa získa medziprodukt uvedený v názve vo forme bielej tuhej látky (0,27 g).
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 286 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 12,52 (IH, s), 8,64 (IH, t), 7,89 (IH, dd), 7,39 (IH, dt), 6,91 (2H, m), 3,03 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,50 (6H, d).
b) Hydrochlorid 2-[2-(N,N-Dimetylamino)etyloxy]-N-(tricyklo— [3,3,1,13,7] -dec-l-ylmetyl) benzamidu
K roztoku 0,09 g 2-hydroxy-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-yl33
-metyl) benzamidu z kroku a) v acetonitrile (5 ml) sa pridá uhličitan cézny (0,257 g) a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa pridá hydrochlorid 2-(dimetylamino)etylchloridu (0,055 g) a výsledná suspenzia sa zohrieva na teplotu varu počas
1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa dietyléterom a extrahuje sa vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným (Na2SO4), zahustí sa pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia 4 % metanolom v dichlórmetáne) . Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozpustí v dietyléteri. Po kvapkách sa pridá chlorovodík (1 ml IM roztoku v dietyléteri) a vzniknutá zrazenina sa prevrství dietyléterom a potom sa vysuší vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,098 g).
Teplota topenia: 181-183 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 357 (M + H)+ pre volnú bázu, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 10,63 (1H, s), 8,18 (1H, t), 7,51 (1H, dd), 7,46 (1H, dt) , 7,19 (1H, d), 7,08 (1H, t), 4,47 (2H, t), 3,48 (2H, d), 2,97 (2H, d), 2,84 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 (3H, d), 1,41 (6H, d).
Príklad 25
1,1-Dimetyletylester kyseliny 2-{ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl)fenyl-l-oxyoctovej
Pripraví sa postupom podľa príkladu 24, krok b) z 2-hy34 droxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-yl-metyl) benzamidu (0,10 g) a terc-butylbrómacetátu (0,085 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,10 g).
Teplota topenia: 101-103 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 400 (M + H)+,
| 1H-NMR spektrum | (DMSO-d6) | δ: | 8,33 | (IH, t), 7,86 (IH, dd) , | 7,45 | ||
| (IH, dd), | 7,13 | (IH, | d) , | 7,08 | (IH, dt), 4,88 (2H, s), | 3,06 | |
| (2H, d), | 1, 92 | (3H, | s) , | 1, 65 | (3H, d), 1,60 (3H, d), | 1,51 |
(6H, d), 1,44 (9H, s).
Príklad 26
Kyselina 2-{ [(tricyklo[3,3,1, l3'']dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl}-fenyl-l-oxyoctová
K roztoku esteru pripraveného v príklade 25 (0,085 g) v dichlórmetáne (0,75 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (1,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa odparí s toluénom a získaná béžová tuhá látka sa prevrství dietyléterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,04 g).
Teplota topenia: 186-187 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 342 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 8,52 (IH, t), 7,88 (IH, dd) , 7,46 (IH, dd) , 7,14 (IH, d), 7,08 (IH, dt) , 4,89 (2H, s), 3,05 (2Η, d), 1,93 (3H, s), 1,65 (3H, d), 1,59 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 27
2-(Metylsulfinyl)-N-(tricyklo[3,3,l,l3'7 ] dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid
K roztoku amidu pripraveného podlá príkladu 19 v 80 % vodnom metanole (20 ml) chladenému ľadom sa po častiach pridá peroxymonosulfát draselný (4,00 g). Zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa naleje do nasýteného roztoku metabisulfitu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom metabisulfitu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým (MgSO4) a nakoniec sa zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (1,00 g).
Teplota topenia: 214 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 333 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,84 (1H, dd), 8,68 (1H, t), 8,06 (1H, dd) , 7,65 (1H, dd) , 2,95 (1H, m), 2,78 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 28
N- (Tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -5-indolkarboxamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,10 ml) a kyseliny indol-5-karboxylovej (0,09 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,09 g).
Teplota topenia: 206-207 °C,
| Hmotnostné | spektrum (APCI | + ve): 309 | (M + | H)+, | |||
| XH-NMR spektrum (DMSO-ds) | δ: 11,28 | (IH, | s), | 8,13 | (IH, | d), 8,09 | |
| (IH, | t), 7,62 (IH, | dd), 7,42 | (IH, | t), | 7,40 | (IH, | d), 6,52 |
| (IH, | m), 3,00 (2H, | d), 1,93 | (3H, | s) , | 1, 65 | (3H, | d), 1,60 |
| (3H, | d), 1,51 (6H, | d) . |
Príklad 29
2-Amino-6-chlór-N- [2-(tricyklo[3,3,l, l3'7] dec- 1-yl) etyl] benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z hydrochloridu
1- adamantánetylamínu (CN 26482-53-1; 0,105 g) a kyseliny
2- amino-6-chlórbenzoovej (0,132 g) a prečistí sa superkritickou fluidnou chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou CO2 v etanole, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve kontaminovaná 0,35 mol ekvivalentu imidazolu ako bielej tuhej látky (0,046 g).
Teplota topenia: 132-134 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 333/335 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,26 (IH, t), 7,01 (IH, t), 6,72 (IH, dd), 6,67 (IH, dd) , 5,14 (2H, s), 3,23 <2H, m), 1,93 (3H, s), 1,70 - 1,59 (6H, m), 1,51 (6H, d), 1,31 (2H, m).
Príklad 30
2- (2-Metylsulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid
K roztoku amidu pripraveného podlá príkladu 19 v 80 % vodnom metanole (20 ml) chladenému ladom sa po častiach pridá peroxymonosulfát draselný (6,00 g). Zmes sa mieša počas 24 hodín, potom sa naleje do roztoku metabisulfitu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom metabisulfitu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým (MgSOJ a nakoniec sa zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (1,00 g).
Teplota topenia: 190 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 349 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,84 (IH, dd) , 8,57 (IH, t), 8,06 (IH, dd), 7,65 (IH, dd) , 2,95 (2H, m), 2,78 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 31
Trifluóracetát 2- (2-aminoetyltio) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamidu
K roztoku sulfónu z príkladu 30 (0,10 g) v acetonitrile (3 ml) sa pridá trietylamín (0,04 ml) a terc-butyl-N-(2-merkaptoetyl)karbamát (0,054 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Potom sa ochladí a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou. Tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) a k roztoku sa pridá kyselina trifluóroctová (1,0 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevrství izohexánom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,023 g).
Teplota topenia: 184 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 346 (M + H)+ pre voínú bázu, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,52 (IH, dd), 8,39 (IH, t), 7,89
| (2H, | šs) , | 7,83 | (IH, | dd) , | 7,25 | (IH, dd), 3,30 | (2H, | t) , | 3,09 |
| (2H, | t) , | 2, 94 | (2H, | d), | 1, 94 | (3H, s), 1,66 | (3H, | d), | 1, 62 |
| (3H, | d), | 1,51 | (6H, | d) . |
Príklad 32
Dihydrochlorid 2-[2-(N,N-dimetylamino)etylamino]-N-(tricyklo39
-[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu
K roztoku sulfónu z príkladu 30 (0,10 g) v acetonitrile (3 ml) sa pridá trietylamín (0,04 ml) a N,N-dimetyletyléndiamín (0,030 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C počas 48 hodín v utesnenej skúmavke. Zmes sa potom ochladí, zriedi sa etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým (MgSOJ . Potom sa pridá roztok chlorovodíka v dietyléteri (1,0 ml 1,0 M roztoku) a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,025 g).
Teplota topenia: 258-260 °C,
| Hmotnostné | spektrum | (APCI | + ve): 357 | (M + H)+ pre | voľnú | bázu, |
| 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) | δ: 10,1 (1H, šs), 8,60 | (1H, | šs), 8,20 | |||
| (1H, | šd), 8,15 | (1H, | dd), 6,84 | (1H, t), 3,90 | (2H, | šm), 2,95 |
| (2H, | d), 1,94 | (3H, | s) , 1,66 | (3H, d), 1,62 | (3H, | d), 1,51 |
| (6H, | d) . |
Príklad 33
Dihydrochloríd 2-[2-(pyrolidin-l-yl)etylamino]-N-(tricyklo40
-(3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu
K roztoku sulfónu z príkladu 30 (0,10 g) v dimetylformamide (3 ml) sa pridá trietylamín (0,04 ml) a N-(2-aminoetyl)pyrolidín (0,050 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C počas 24 hodín v uzatvorenej skúmavke. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým (MgSO4) . Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 1 až 3 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, pridá sa roztok chlorovodíka v dietyléteri (1,0 ml 1,0 M roztoku) a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,010 g).
Teplota topenia: 266-268 °C,
| Hmotnostné | spektrum | (APCI | + ve): 383 (M + H)+ pre voľnú | bázu, | |
| 3H-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: 8,60 (IH, šs) , 8,20 (2H, | m), | 6,80 | ||
| (IH, | t), 3,90 | (2H, | šm) , 3,40 (6H, m), 2,95 (2H, | d), | 1,94 |
| (7H, | m) , 1,66 | (3H, | d) , 1,62 (3H, d) , 1,51 (6H, d) , |
Príklad 34
Dihydrochlorid 2- (metylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu
Pripraví sa podlá postupu z príkladu 33, pričom sa použije sulfón z príkladu 30 (0,10 g) a metylamín (0,2 ml 2,0 M roztoku v tetrahydrofuráne), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,010 g).
Teplota topenia: 160-162 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 300 (M + H)+ pre voľnú bázu, 1H-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 8,80 (IH, t), 8,40 (IH, d), 8,10 (1H, dd) , 6,90 (IH, t), 3,05 (3H, s), 2,98 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 35
Hydrochlorid 2-(dimetylamino)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamidu
Pripraví sa podľa postupu z príkladu 33, pričom sa použije sulfón z príkladu 30 (0,10 g) a dimetylamín (0,2 ml 2,0 M roztoku v tetrahydrofuráne) , čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,025 g).
Teplota topenia: 204-205 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 314 (M + H)+ pre voľnú bázu, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,56 (IH, t), 8,10 (IH, dd) , 7,90 (IH, d), 6,95 (IH, t), 3,05 (6H, s), 2,98 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 36
Dihydrochlorid 2- (pyrolidin-l-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamidu
Pripraví sa podľa postupu z príkladu 33, pričom sa použije sulfón z príkladu 30 (0,10 g) a pyrolidín (0,1 ml), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,009 g).
Teplota topenia: 157-158 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 340 (M + H)+ pre voľnú bázu, 3H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,56 (IH, t), 8,05 (IH, dd), 7,88 (IH, d), 6,90 (IH, t), 3,65 (4H, šs) , 2,98 (2H, d), 1,98 (7H, šs), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 37
2-(2,5-Dimetoxyfenyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,77 g) a kyseliny 2-(2,5-dimetoxyfenyltio)pyridín-3-karboxylovej (1,36 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (1,20 g).
Teplota topenia: 135-136 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 440 (M + H)+,
| XH-NMR spektrum | (DMSO-de) | δ: | 8,45 | (IH, t), 8,30 (IH, dd), | 7,80 |
| (IH, dd), | 6,95 (3H, | m: | >, 3,69 | (3H, s), 3,62 (3H, s), | 2,98 |
| (2H, d), | 1,98 (3H, | s) | , 1, 66 | (3H, d), 1,62 (3H, d), | 1,51 |
(6H, d).
Príklad 38
2-Chlór-5-(metyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid
K roztoku kyseliny 2-chlór-5-(metyltio)benzoovej (0,2 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,13 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá 1-adamantánmetylamin (0,17 ml). Zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa pridá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,2 g). V miešaní sa pokračuje cez noc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa vysuší nad síranom horečnatým (MgSO4) , zahustí sa pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia 20 % etylacetátom v izohexáne), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej tuhej látky (0,31 g).
Teplota topenia: 126-127 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 350 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 7,55 (IH, s), 7,30 (IH, d), 7,22 (IH, dd), 6,25 (2H, šs), 3,18 (2H, d), 2,49 (3H, s), 2,01 (3H, šs), 1,74 (3H, d), 1,65 (3H, d), 1,58 (6H, d).
Príklad 39
- [2 - (N, N-Dimetylamino) etyltio] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-1 -ylmetyl )benzamid
a) 2,2' -Ditiobis [N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid]
Pripraví sa postupom podľa príkladu 14 z 1-adamantánme45 tylamínu (0,23 g), 4-dimetylaminopyridínu (0,006 g) a kyseliny
2,2'-ditiosalicylovej (0,2 g), čím sa získa medziprodukt uvedený v názve ako biela tuhá látka (0,12 g).
b) 2 - [2 - (N, N-Dimetylamino) etyl tio] -N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] -dec-l-ylmetyl)benzamid
Borohydrid sodný (0,037 g) sa po častiach pridá k miešanému roztoku produktu z kroku a) (0,12 g) v etanole (4,6 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi vodou. Vodný roztok sa okyslí na pH 6 kyselinou octovou a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým (MgSO4) . Zahustenie organickej fázy pri zníženom tlaku poskytne olejovitý zvyšok (0,11 g).
K roztoku tohto oleja v dimetylformamide (5 ml) sa pridá hydrochlorid 2-(dimetylamino)etylchloridu (0,063 g) a uhličitan cézny (0,3 g). Vzniknutá suspenzia sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom a premyje sa vodou. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým (MgSO4) a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa medovitý zvyšok, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia etylacetátom a 0,1 až 1 % hydroxidu amónneho), čím sa získa medovitý zvyšok. Ten sa rozpustí v dichlórmetáne a po kvapkách sa pridá chlorovodík (2 ml 1 M roztoku v dietyléteri). Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevrství etylacetátom a éterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,03 g).
Teplota topenia: 193-195 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 373/374 (M + H)+ pre volnú bázu, 3H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 7,62 (1H, d), 7,42 (3H, m), 6,13 (1H, šs), 3,39 (2H, m), 3,17 (4H, m), 2,78 (6H, s), 2,02 (3H, šs), 1,68 (12H, m).
Príklad 40
2-(4-Metoxyfenyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)-346
-pyridínkarboxamid
K roztoku sulfónu z príkladu 30 (1,0 g) v acetonitrile (30 ml) sa pridá trietylamín (0,40 ml) a 4-metoxytiofenol (0, 402 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Potom sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia dietyléterom). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,50 g).
Teplota topenia: 130-131 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 410 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,45 (IH, t), 8,31 (IH, dd) , 7,76
| (IH, | dd) | , 7,40 | (2H, m), | 7,20 (IH, | dd), 7,0 | (2H, | m) , 3,30 |
| (2H, | t) , | 3,09 | (2H, t), | 2,94 (2H, | d), 1,94 | (3H, | s), 1,66 |
| (3H, | d), | 1,62 ( | 3H, d), 1 | ,51 (6H, d) | • |
Príklad 41
2-Chlór-3-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7] dec-l-ylmetyl)benzamid
Cl
HN.
Roztok kyseliny 2-chlór-3-fluórbenzoovej (0,098 g) a karbonyldiimidazolu (0,091 g) v N,N-dimetylformamide (3,0 ml) sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá
1- adamantánmetylamin (0,1 ml) a v miešaní sa pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a 2 N kyselinu chlorovodíkovú, organická vrstva sa oddelí, premyje sa 10 % hydroxidom sodným, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným (NajSO^. Organická vrstva sa potom zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,138 g).
Teplota topenia: 149-151 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 322/324 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,42 (1H, t), 7,50 - 7,40 (2H, m),
7,29 - 7,24 (1H, m), 2,94 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,64 (6H, dd), 1,53 (6H, m).
Príklad 42
2- Bróm-5-f luór-N- (tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
YY .0
Br ΗΝ
Γ7Υ
Ζ±Υ
Pripraví sa postupom podlá príkladu 41 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-bróm-5-fluórbenzoovej (0,123 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela thá látka (0,140 g).
Teplota topenia: 143-144 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 322/324 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,40 (1H, t), 7,56 - 7,52 (1H, dd) ,
7,34 - 7,27 (2H, m), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,63 (6H, dd), 1,52 (6H, m).
Príklad 43
2-Chlór-5-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'']dec-1-ylmetyl)benzamid
Cl HN
Pripraví sa postupom podľa príkladu 41 z 1-adamantánmetylamínu (0,1 ml) a kyseliny 2-chlór-5-fluórbenzoovej (0,098 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,165 g).
Teplota topenia: 176-177 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 366/367 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,37 (IH, t), 7,71 - 7,65 (IH, dd) ,
7,28 - 7,20 (2H, m), 2,92 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,64 (6H, dd), 1,53 (6H, d) .
Príklad 44
2-(2,5-Dihydroxyfenyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-1-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid
K roztoku dimetoxyzlúčeniny z príkladu 37 (1,0 g) v dichlórmetáne sa pri teplote -78 °C pridá bromid boritý (5,5 ml 1 M roztoku v dichlórmetáne) . Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín, teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti, pridá sa metanol (5 ml) a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán, etylacetát, kyselina octová 4 : 1 : 0,1). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,40 g).
Teplota topenia: 108-110 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 411 (M + H)+,
| XH-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: | 8,95 | (1H, | s) , | 8,83 | (1H, | s), 8,44 |
| (1H, t), 8,32 (1H, | d) , | 7,75 | (1H, | dd) , | 7,20 | (1H, | dd), 6,75 |
| (3H, m), 2,94 (2H, | d), | 1,94 | (3H, | s) , | 1,66 | (3H, | d), 1,62 |
(3H, d) , 1,51 (6H, d) .
Príklad 45
Kyselina 3-{ [ (tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl}-pyridyl—2-tiooctová
K roztoku sulfónu z príkladu 30 (0,1 g) v acetonitrile (3 ml) sa pridá trietylamín (0,04 ml) a metyltioglykolát (0,050 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (2 ml) a pridá sa 2 M hydroxid sodný. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, okyslí sa 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým (MgSOJ a odparia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia 0 až 3 % metanolu v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,008 g).
Teplota topenia: 147-150 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 361 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,53 (IH, t), 8,45 (IH, dd) , 7,89 (2H, šs), 7,20 (IH, dd) , 3,80 (2H, s), 2,94 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 46
2-Chlór-6-metyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-l-ylmetyl) pyr idín-3-karboxamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (0,20 g) a kyseliny 2-chlór-6-metyl-3-pyridínkarboxylovej (0,208 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,24 g).
Teplota topenia: 192-193 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 320/322 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,39 (IH, t), 7,75 (IH, d), 7,31 (IH, d), 2,96 (2H, d), 2,45 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 (3H, d), 1,53 (6H, d).
Príklad 47
Kyselina 3-{[(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl]-pyridyl-2-(4-fenyltio)oxyoctová
ο
K roztoku metoxyzlúčeniny z príkladu 40 (0,56 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote -78 °C pridá bromid boritý (1,5 ml 1 M roztoku v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín, teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti, pridá sa metanol (5 ml), reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaná biela tuhá látka sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (10 ml), pridá sa etylbrómacetát (0,1 ml) a uhličitan draselný (0,050 g). Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa nasýteným roztokom chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa ďalej premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa biela tuhá látka. Tá sa rozpustí v dioxáne (10 ml), pridá sa 2 M hydroxid sodný (5 ml) a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou a prefiltruje sa, čím sa získa biela tuhá látka, ktorá sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia 25 % metanolom v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,045 g).
Teplota topenia: 185-186 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 453 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,47 (1H, t), 8,25 (IH, dd) , 7,75 (1H, dd) , 7,35 (2H, d), 7,18 (IH, m), 6,80 (2H, d), 4,15 (2H, s), 3,0 (2H, d), 2,0 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 (3H,
d), 1,53 (6H, d).
Príklad 48
Dihydrochloríd 2-{4-[3-(N,N-dimetylamino)propyloxy]fenyltio}-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamidu
K roztoku metoxyzlúčeniny z príkladu 40 (0,56 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote -78 °C pridá bromid boritý (1,5 ml 1 M roztoku v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín, teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti, pridá sa metanol (5 ml), reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa biela tuhá látka. Jej časť (0,10 g) sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml), pridá sa uhličitan draselný (0,072 g) a hydrochlorid N,N-dimetyl-3-chlórpropylamínu (0,045 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, potom sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa ďalej premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým (MgSO4) a pridá sa roztok chlorovodíka v dietyléteri (4 ml 2,0 M roztoku). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa medovitý zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,018 g).
Teplota topenia: 177-178 ’C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 480 (M + H)+,
| 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 10,43 (IH, šs), | 8,46 | (IH, | t) , | 8,30 |
| (IH, dd), 7,78 (IH, dd), 7,4 (2H, d), | 7,2 | (IH, | dd), | 7,0 |
| (2H, d), 4,09 (2H, t), 3,20 (2H, m), 3, | 0 (2H, | d) , | 2,8 | (6H, |
2s), 2,2 (2H, m), 1,95 (3H, s), 1,6 (12H, m).
Príklad 49
2- (Metyltio) -6-metyl-N- (tricyklo [3,3,1, i3'7] dec-l-ylmetyl) -3—pyridín karboxamid
K roztoku chlórpyridínu z príkladu 46 (0,10 g) v acetonitrile (3 ml) sa pridá metántiolát sodný (0,1 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 90 °C počas 24 hodín v uzavretej skúmavke, potom sa ochladí, zriedi sa etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým (MgSO4) . Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevrství dietyléterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej tuhej látky (0,028 g).
Teplota topenia: 160-161 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 331 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 8,22 (IH, t), 7,64 (IH, d), 7,02 (IH, d), 2,91 (2H, d), 2,51 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,93 (3Η, s), 1,65 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,53 (6H, d).
Príklad· 50
Kyselina 2- { [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl}-fenyl-l-oxymaslová
a) Metylester kyseliny 2-{ [ (tricyklo [3,3,1, l3’7]dec-l-ylmetyl) amino]karbonyl}fenyl-l-oxymaslovej
Suspenzia 2-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamidu (0,061 g) z príkladu 24, krok a) a uhličitan cézny (0, 069 g) v acetónitrile (3 ml) sa zohrieva na teplotu 40 °C až kým zmes nie je homogénna. Potom sa pridá metyl-4-brómbutyrát (0,032 ml) a výsledná zmes sa zohrieva počas 0,5 hodiny na teplotu varu, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom (trikrát). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným (Na2SO4). Zahustenie pri zníženom tlaku poskytne zlúčeninu uvedenú v názve ako bezfarebný olej.
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 386 (M + H)+,
b) Kyselina 2-{ [ (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl }fenyl-l-oxymaslová
Suspenzia metýlesteru kyseliny 2-{ [ (tricyklo[3,3,1, l3'7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl}fenyl-l-oxymaslovej z kroku a) a monohydrátu hydroxidu lítneho (0,027 g) v zmesi metanol/voda 3 : 1 sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Výsledný homogénny roz56 tok sa okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom (trikrát). Éterové vrstvy sa spoja a premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušenie nad síranom sodným (Na2SO4) a zahustenie pri zníženom tlaku poskytne matnú medovitú hmotu, z ktorej sa po prevrstvení dietyléterom a izohexánom získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná tuhá látka (0,030 g).
Teplota topenia: 109-113 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 372 (M + H)+,
| Η-NMR spektrum | (DMSO-dg) | δ: | 7,99 | (IH, | t) , | 7,74 | (IH, | d), | 7, | 44 |
| (IH, t), | 7,13 (IH, | d), | 7,02 | (IH, | t) , | 4,13 | (2H, | t) , | 3, | 02 |
| (2H, d), | 2,42 (2H, | t) , | 2,02 | (2H, | m) , | 1,94 | (3H, | s) , | 1, | 64 |
(6H, dd) , 1,51 (6H, m), protón karboxylovej skupiny nie je viditeľný.
Príklad 51
2-Chlór-5-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7] dec-l-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 14 z kyseliny
2-chlór-5-hydroxybenzoovej (0,3 g) a 1-adamantánmetylamínu (0,3 ml), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,15 g).
Teplota topenia: 263-264 °C,
5Ί
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 320 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 9,85 (IH, s), 8,25 (IH, t), 7,24 (IH, d), 6, 76 - 6, 82 (2H, m), 2,90 (2H, d), 1,93 (3H, s),
1,67 (3H, d), 1,57 (3H, d), 1,51 (6H, d).
Príklad 52
2-Chlór-3-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (1,0 g) a kyseliny 2-chlór-3-nitrobenzoovej (1,22 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako žltá tuhá látka (1,7 g).
Teplota topenia: 185 °C,
| Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 348/350 | (M + | H)+, | |||
| XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 7,83 (IH, | d), | 7,74 | (IH, | d) , | 7,48 |
| (IH, t), 6,0 (IH, šs), 3,18 (2H, | d) , | 2,0 | (3H, | šs) , | 1,8 |
(12H, m).
Príklad 53
2-Chlór-5-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 14 z 1-adamantánmetylamínu (1,0 g) a kyseliny 2-chlór-5-nitrobenzoovej (1,22 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako žltá tuhá látka (1,7 g).
Teplota topenia: 178 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 348/350 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-d5) δ: 8,53 (IH, d), 8,2 (IH, dd) , 7,6 (IH, d), 6,2 (IH, šs), 3,2 (2H, d), 2,0 (3H, šs), 1,8 (12H, m).
Príklad 54
3-Amino-2-chlór-N-(tricyklo[3,3,1,1J'']dec-l-ylmetyl)benzamid
Roztok nitrozlúčeniny z príkladu 52 (0,50 g) a chlorid amónny (0,5 g) sa rozpustia v 50 % vodnom etanole. Do zmesi sa pridá práškové železo (0,5 g) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Potom sa ochladí a tuhá látka sa odstráni filtráciou. K filtrátu sa pridá 10 % roztok hydroxidu sodného, a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným (Na2SO4) a zahustí sa pričom sa získa zvyšok, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biely prášok (0,45 g).
Teplota topenia: 154 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 319/321 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 7,12 (IH, t), 6,91 (IH, dd) , 6,79 (IH, dd) , 5,92 (IH, šs), 4,19 (2H, šs) , 3,15 (2H, d), 2,0 (3H, s), 1,8 (12H, m).
Príklad 55
5-Amino-2-chlór-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 54 z nitrozlúčeniny z príkladu 53 (0,50 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,4 g).
Teplota topenia: 214 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 319/321 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,14 (IH, t), 7,03 (IH, dd) , 6,56 (2Η, m), 5,36 (2H, s), 2,89 (2H, d), 1,95 (3H, s), 1,7 (12H, m).
Príklad 56
2-Chlór-3- (N, N-dimetylamino) etylamino-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmetyl)benzamid
Zmes aminozlúčeniny z príkladu 54 (0,10 g), uhličitanu draselného a hydrochloridu N-(2-chlóretyl)dimetylamínu sa mieša a zohrieva na teplotu 138 °C počas 72 hodín. Zvyšok sa rozpustí vo vode a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným (Na2SO4) a zahustí sa, čím sa získa olej, ktorý sa prečistí superkritickou fluidnou chromatografiou (elúcia C02/metanol/0,1 % dietylamín). Získa sa olej, ktorý po pridaní nadbytku roztoku chlorovodíka v éteri poskytne tuhú látku, ktorá sa prevrství zmesou éter/etanol/dichlórmetán, čím sa získa bezfarebný prášok (0,04 g).
Teplota topenia: 221 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 390/392 (M + H)+,
| 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: | : 10,08 (IH, | šs) , | 8,2 | (IH, | t) , | 7,2 |
| (IH, t), 6,85 (IH, d), | 6,62 (IH, d) | , 5,8 | (IH, | t) , | 3, 6 | (2H, |
| m), 3,2 (2H, m), 2,9 | (2H, d), 2,8 | (6H, | šs) , | 1,9 | (3H, | s) , |
1,7 (12H, m).
Príklad 57
2-Chlór-5- (N, N-dimetylamino) etylamino-N- (tricyklo [3,3,1,13'7]-dec-l-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podlá príkladu 56 z aminozlúčeniny z príkladu 55 (0,10 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná tuhá látka (0,035 g).
Teplota topenia: 215 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 390/392 (M + H)+,
| XH-NMR spektrum (DMSO-d | e) δ: | 10,05 (IH, šs), | 8,18 (IH, | t), 7,18 | |
| (IH, d), 6,7 | (IH, | m) , | 6,66 (IH, m), 6,2 | (IH, šs), | 3,4 (2H, |
| t), 3,2 (2H, | t) , | 2,9 | (2H, d), 2,8 (6H, | šs), 1,9 | (3H, s), |
1,7 (12H, m).
Príklad 58
Fumarát 2-chlór-5-(N,N-dimetylamino)etyltio-N-(tricyklo-(3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamidu
.0
a) 2-Chlór-5-(metylsulfinyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]-dec-1-ylmetyl )benzamid
Roztok amidu z príkladu 38 (0,2 g) v chloroforme (5 ml) sa podrobí pôsobeniu 70 % kyseliny m-chlórperbenzoovej (0,14 g). Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní, potom sa pridá hydroxid vápenatý (0,09 g) a mieša sa počas ďalšej 0,5 hodiny. Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,23 g).
b) 2-Chlór-5- (N, N-dimetylamino) etyltio-N- (tricyklo [3,3,1,13'7]-dec-l-ylmetyl)benzamid fumarát
K roztoku sulfoxidu (0,22 g) z kroku a) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá trifluóracetanhydrid (1,1 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v zmesi trietylamín/metanol (10 ml, 1:1) a podrobí sa pôsobeniu hydrochloridu 2-(dimetylamino) etylchloridu (0,086 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia 10 až 20 % metanolom v etylacetáte), čim sa získa medovitý produkt, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a pridá sa kyselina fumárová (0,00 45 g). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako viskózny med (0,023 g).
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 407/409 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,35 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,28 (1H, d), 6,60 (1,5H, s), 3,13 (2H, t), 2,93 (2H, d), 2,57 (2H, t), 2,23 (6H, s), 1,95 (3H, šs), 1,63 (6H, kv) , 1,52 (6H, d).
Príklad 59
2-Chlór-3-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa postupom podľa príkladu 38, pričom sa použije kyselina 2-chlór-3-hydroxybenzoová (0,39 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,31 g), 1-adamantánmetylamín (0,4 ml) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,47 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,29 g).
Teplota topenia: 234-235 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 320 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 8,20 (1H, t), 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, d), 6,89 (1H, d), 2,91 (2H, d), 1,95 (3H, šs), 1,64 (6H, kv), 1,52 (6H, d).
Príklad 60
2-Chlór-5- (N, N-dimetylamino) etyloxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] -dec-l-ylmetyl)benzamid
K roztoku 2-chlór-5-hydroxy-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu z príkladu 51 (0,05 g) v acetonitrile (5 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,065 g) a hydrochlorid 2-(dimetylamino) etylchloridu (0,037 g). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 48 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa vysuší nad síranom sodným (NazSOJ , zahustí sa pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí superkritickou chromatografiou (elúcia COz/metanol/O,1 % dietylamin). Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia a zvyšok sa rozpustí v dietyléteri. Potom sa po kvapkách pridá chlorovodík (1 ml IM roztoku v dietyléteri) a vzniknutá tuhá látka sa prevrství dietyléterom a potom sa vysuší vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,020 g).
Teplota topenia: 144-147 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 391 (M + H)+ pre voľnú bázu, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 10,33 (1H, s), 8,33 (1H, t),
7,44 - 6,99 (3H, m), 4,38 (2H, t), 3,50 (2H, d), 2,90 (2H,
m), 2,81 (6H, d), 1,95 (3H, s), 1,66 (3H, d), 1,59 (3H, d),
1,50 (6H, d).
Príklad 61
2,5-Dichlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid cl
Cl HN
Pripraví sa postupom podľa príkladu 22 z kyseliny 2,5-dichlórbenzoovej (0,319 g), 1-adamantánmetylamínu (0,25 g), 4-dimetylaminopyridínu (0,204 g) a hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,321 g) v dichlórmetáne (30 ml). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli ielúcia dichlórmetánom), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,43 g).
Teplota topenia: 161-162 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 338/340 (M + H)+, XH-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,68 (IH, d), 7,36 - 7,30 (2H, m),
6,23 (IH, s), 3,17 (2H, d), 2,01 (3H, s), 1,76 - 1,60 (6H, m), 1,58 (6H, s) .
Príklad 62
2-Chlór-5- (metylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -benzamid
.0
Aminoamid z príkladu 55 (0,12 g) sa rozpustí v trietylortoformáte (1,07 ml) a zohrieva sa na teplotu 120 °C počas 3 hodín. Trietylortoformát sa odstráni vákuovou destiláciou a zvyšok sa rozpustí v etanole (5 ml). Roztok sa pod dusíkom ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa borohydrid sodný (0,104 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 3 hodín. Etanol sa odstráni pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá voda (20 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán/etylacetát 1 : 1) , čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,04 g).
| Teplota topenia: 163-164 | °c, | ||||
| Hmotnostné spektrum (APCI | + | ve): 333/335 | (M + | H)’, | |
| 1H-NMR spektrum (CDC13) δ | : 7 | ,17 (1H, d), | 6, 96 | (1H, d), | 6,57 (1H, |
| dd) , 6,35 (1H, s), | 3, | 84 (1H, s), | 3,16 | (2H, d), | 3,83 (3H, |
| d), 2,0 (3H, s), 1, | 75 | - 1,62 (6H, | m) , 1, | 6 (6H, d) |
Príklad 63
2-Chlór-5- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-yl-metyl)benzamid
6Ί
Chlóracetaldehyd (50 % roztok vo vode) (0,705 ml) sa pridá k roztoku aminoamidu z príkladu 55 (1,5 g) v metanole (15 ml). Po 10 minútach sa pridá kyselina chlorovodíková (0,77 ml 50 % roztoku v metanole) a potom tuhý kyanoborohydrid sodný (0,317 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a premyje sa hydrogénuhličitanom sodným (3 x 50 ml). Organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou hexán/dietyléter 1:1), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako žltá tuhá látka (1,13 g).
Teplota topenia: 144-145 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 381/383 (M + H)+, ^-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 7,19 (1H, d), 7,0 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 6,37 (1H, s), 4,18 (1H, t), 3,70 (2H, t), 3,54 - 3,44 (2H, m), 3,16 (2H, d), 2,0 (3H, s), 1,71 - 1,62 (6H, m), 1, 6 (6H, d) .
Príklad 64
5- (Aziridin-l-yl) -2-chlór-N- (tricyklo [3, 3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) -benzamid
V7
2-Chlór-5- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl)benzamid (0,15 g), uhličitan cézny (0,192 g) a uzavretej skúmavke sa 24 hodín. Studená reakčná a produkt sa extrahuje acetonitril (3 ml) sa zmiešajú a zohrievajú na teplotu 100 °C počas zmes sa naleje do vody (50 ml) etylacetátom, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí NPHPLC (elúcia zmesou 0 až 5 % etanolu v dichlórmetáne) , čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,023 g).
Teplota topenia: 154-155 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 345/347 (M + H)+,
| 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: 8 | ,26 | (1H, t), | 7,30 | (1H, | d), | 7,02 |
| (1H, dd) , 6,95 (1H, | d) , | 2,91 | (2H, d), | 2,08 | (4H, | s) , | 1, 94 |
| (3H, s), 1,70- 1,57 | (6H, | m) , | 1,51 (6H, | s) . |
Príklad 65
2-Metyl-3, 5-dinitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid
NO-
Ku kyseline 3,5-dinitro-o-toluovej (6,0 g) sa pridá tionylchlorid (30 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 18 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni zahustením pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml) . Tento roztok sa pri teplote 0 °C pridá k roztoku 1-adamantánmetylamínu (2,89 g) v dichlórmetáne (20 ml) a trietylamíne (5 ml) . Po 10 minútach sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán/etylacetát 9:1), čím sa získa tuhá látka, ktorá sa ďalej prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia dichlórmetánom), čím sa získa tuhá látka (6,34 g). Jej časť sa podrobí pôsobeniu aktívneho uhlia vo vriacom etylacetáte, prefiltruje sa a zahusti sa, čim sa odstránia farebné nečistoty. Premytie produktu éterom poskytne zlúčeninu uvedenú v názve ako bezfarebnú tuhú látku.
Teplota topenia: 171-172 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 374 (M + H)+,
| H-NMR | spektrum | (DMSO-dg) δ: 8,71 | (IH, d), 8,39 | (IH, | d) , |
| 5, | 9 - 5,8 | (IH, m), 3,21 (2H, | d), 2,67 (3H, s), | 2,04 | (3H, |
| S) | , 1,8 - | 1,7 (3H, m), 1,7 - | 1,6 (3H, m) , 1,6- | 1,55 | (6H, |
m) .
Príklad 66
3, 5-Diamino-2-metyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid
ΊΟ
NH-
Roztok 2-mety 1-3, 5-dinitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl ) benzamidu (príklad 65; 2,66 g) v etylacetáte (200 ml) sa hydrogenuje na paládiu na uhlí (10 %, 0,5 g) počas 72 hodín.
Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez kremelinu a zvyšok sa premyje etylacetátom. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa tuhá látka (0,8 g), ktorá sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán/etanol 9:1). Produkt sa ďalej prečistí aktívnym uhlím vo vriacom etanole a následnou filtráciou a zahustením, čím sa odstránia farebné nečistoty a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako takmer bezfarebná tuhá látka (0,58 g).
Teplcta topenia: 220 °C (rozkl.),
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 314 (M + H)+,
| H-NMR spektrum | (DMSO-dg) | δ: 7,78 | (IH, t), 5,93 | (IH, | d), | 5, 83 |
| (IH, d), | 4,62 (4H, | šs), 2,86 | (2H, d), 1,93 | (3H, s), | 1,86 | |
| (3H, s), | 1,7 - 1,6 | (3H, m), | 1,6 - 1,5 (3H, | m) , | 1,48 | (6H, |
d) .
Príklad 67
3, 5-Dimetoxy-2-metyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl) -benzamid
a) Kyselina 3,5-dimetoxy-2-metylbenzoová
Tuhý metyl-3,5-dimetoxy-2-metylbenzoát (5,83 g; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, 2853) sa rozpustí v metanoie (80 ml). Potom sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (10 %, 80 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí pri zníženom tlaku na polovičný objem a pridá sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vzniknutá biela zrazenina sa extrahuje etylacetátom (2 x 250 ml) . Spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná tuhá látka (5,41 g).
1H-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,10 (IH, d), 6,64 (IH, d), 3,84 (6H, s), 2,45 (3H, s).
b) 3,5-Dimetoxy-2-metyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -benzamid
Zmes kyseliny 3,5-dimetoxy-2-metylbenzoovej (0,15 g, krok a) a tionylchloridu (2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni zahustením pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) . Tento roztok sa pridá k roztoku 1-adamantánmetylamínu (0,188 g) v dichlórmetáne (5 ml) a trietylamíne (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa potom rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (1 M, 50 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku. Tým sa získa bezfarebná tuhá látka (0,140 g), ktorá sa prečistí HPLC na kolóne Dynamax0 (elúcia zmesou izohexán/etylacetát 4 cim sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná tuhá látka (0,110 g).
Teplota topenia: 173-175 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 344 (M + H)+, 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,06 (IH, t), 6,57 (IH, d), 6,41 (IH, d), 3,78 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,91 (2H, d), 2,05 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,75 - 1,5 (6H, m), 1,49 (6H, d).
Príklad 68
3,5-Dimetoxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l3''] dec-l-ylmetyl) benzamid ^0
Zmes kyseliny 3,5-dimetoxybenzoovej (0,526 g) a tionylchloridu (5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni zahustením pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml). 1-adamantánmetylamínu trietylamíne (2 ml) a
Tento roztok sa pridá k roztoku (0,366 g) v dichlórmetáne (10 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša počas 4 dní. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje sa vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 50 ml) a potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) .
Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou dichlórmetán/etylacetát 19 : 1), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná tuhá látka (0,600 g).
Teplota topenia: 130-133 °C,
| Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 330 (M | + H)+, | |||
| XH-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 8,24 (IH, | t) , | 7,01 (2H, | d) , | 6,30 |
| (IH, t), 3,78 (6H, s), 2,97 | (2H, | d), 1,91 | (3H, | s) , |
1,7 - 1,5 (6H, m), 1,48 (6H, d) .
Príklad 69
5-[N-(2-Hydroxy-2-fenyletyl)-2-aminoetyl]amino-2-chlór-N-(tricyklo [3,3, 1, l3''] dec-l-ylmetyl) benzamid
2-Chlór-5- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3, 3,1, l3''] dec-1-ylmetyl)benzamid z príkladu 63 (0,1 g), 2-amino-l-fenyletanol (0,539 g) a trietylamín (0,5 ml) sa rozpustia v tetrahydrofuráne (3 ml) a zohrievajú sa v uzavretej skúmavke na teplotu 80 °C počas 60 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa suspenduje vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (30 ml), produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml), vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí NPHPLC (elúcia zmesou 0 až 25 % etanolu v dichlórmetáne), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,044 g).
Teplota topenia: 63-64 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 482/484 (M + H)+,
| Η-NMR spektrum | (DMSO-dg) δ: 7,34 | (4H, d), 7,30 - 7,25 | (IH, | m) , |
| 7,13 (IH, | d), 6,94 (IH, d), | 7,56 (IH, dd), 6,39 | (IH, | t) , |
| 4,73 (IH, | dd) , 4,30 (IH, | s) , 3,19- 3,14 | (4H, | m) , |
| 2,93 - 2,83 (3H, m) , 2,80- | 2,75 (IH, m), 2,0 | (3H, | s) , |
1,76 - 1,62 (6H, m), 1,57 (6H, m)
Príklad 70
Hydrochlorid 2-chlór-5-[2-(piperid-l-yl)etylamino]-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ]dec-l-ylmetyl)benzamidu
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 69 z 2-chlór-5- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, i3'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu (0,1 g), piperidínu (1 ml), trietylamínu (0,5 ml) a tetrahydrofuránu (3 ml). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, elúcia zmesou 5 % metanolu a 1 % trietylamínu v dichlórmetáne poskytne 2-chlór-5-[2-(piperid-l-yl)etylamino]-ΜΗ tricyklo [ 3 , 3, 1 , l3'7] dec-l-ylmetyl ) benzamid ako sklo. Konverzia na hydrochlorid pôsobením nadbytku éterického chlorovodíka (2 M) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve ako žltú tuhú látku (0,062 g).
Teplota topenia: 142-143 °C (rozkl.),
Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 430/432 (M + H)+ ,
| XH-NMR spektrum | (DMSO-dg) | δ: 8,18 | (IH, t), 7 | ,17 (IH, | d) , | 6, 68 |
| (IH, dd), | 6,62 (IH, | d), 3,48 | - 3,45 (4H, | m) , 3,16 | (2H, | s) , |
| 2,90 (4H, | d), 2,50 | (4H, s), | 1,95 (3H, | s), 1,80 | (3H, | s) , |
1,75
1,55 (6H, m),
1,52 (6H, s).
Príklad 71
Dihydróchlorid 5-[N-(2-hydroxyetyl)-2-aminoetyl]amino-2-chlór-N- (tricyklo- [3,3,1, l3,7]dec-l-ylmetyl) benzamidu
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 69 z 2-chlór-5-(2-chlóretyl)amino-N-(tricyklo[3,3,1,l3' ]dec-l-ylmetyl)benzamidu (0,1 g), etanolamínu (0,24 g), trietylamínu (0,5 ml) a tetrahydrofuránu (3 ml). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (tlakovo; elúcia zmesou 10 % metanolu a 1 % trietylamínu v dichlórmetáne), čím sa získa 2-chlór-5-[N-(2-hydroxyetyl)-2-aminoetyl]amino-2-chlór-N-(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid ako sklo. Konverzia na hydrochloríd pôsobením nadbytku éterického chlorovodíka (2 M) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve ako béžovú tuhú látku (0,056 g).
Teplota topenia: 143 °C (rozkl.),
| Hmotnostné spektrum (APCI + ve) : 406/408 | (M | - HCI | + H)+, | |
| XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,94 (IH, | s) , | 8,19 | (IH, | t), 7,17 |
| (IH, dd) , 6,67 (IH, dd) , 6,11 | (IH, | d) , | 3,68 | (2H, t), |
3,43 - 3, 37 (2Η, m), 3, 08 - 3,03 (4H, m), 2,90 (2H, d),
1,94 (3H, s), 1,69 - 1,61 (6H, m), 1,52 (6H, d).
Príklad 72
2-Chlór-N- [2 - (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-yl) etyl] benzamid
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 1 z hydrochloridu 1-adamantánetylamínu (0,055 g) a 2-chlcrbenzoylcnloridu (0,033 ml), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,074 g).
Teplota topenia: 125-127 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 318/320 (M + H)T, XH-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 8,31 (1H, t), 7,49 - 7,33 (4H, m),
3,22 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,70 - 1, 60 (6H, m), 1,51 (6H, d) , 1, 31 (2H, m) .
Príklad 73
2,3-Dichlčr-N- [2 - (tricyklo [3,3,1,13''] dec-l-yl) etyl] benzamid
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 1 z 1-adamantánetylamín hydrochloridu (0,102 g) a 2,3-dichlórbenzoyl77 chloridu (0,102 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,090 g).
Teplota topenia: 158-159 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 352/354 (M + H)+, :H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,42 (IH, t), 7,68 (IH, dd) , 7,40 (IH, t), 7,34 (IH, dd) , 3,22 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,64 (6H, m), 1,51 (6H, d), 1,31 (2H, m).
Príklad 74
5-Amino-2-chlór-N- [2 - (tricyklo [3,3,1,1J'7] dec-l-yl) etyl] benzamid
Pripraví sa podlá postupu opísaného v príklade 14 z 1-adamantánetylamín hydrochloridu (0,105 g) a kyseliny 5-aminc-2-chlórbenzoovej (0,132 g). Zvyšok sa prečistí superkritickou fluidnou chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje oxidom uhličitým v etanole, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela pena (0,094 g).
Teplota topenia: 147-149 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 333/335 (M + H)*, '‘H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,13 (IH, t), 7,03 (IH, d),
6,56 - 6, 52 (2H, m), 5,36 (2H, s), 3,19 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,66 - 1,59 (6H, m), 1,50 (6H, d), 1,28 (2H, m).
Príklad 75
2,5-Dimetyl-N- [2- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-yl) etyl] benzamid
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 14 z
1-adamantánetylamín hydrochloridu (0,131 g) a kyseliny 2,5-dimetylbenzoovej (0,099 g), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,163 g).
Teplota topenia: 153 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 312 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,07 (IH, t), 7,10 (3H, m), 3,21 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d), 1,25 (2H, m).
Príklad 76
2-Chlór-N- (3-chlórtricyklo [3,3,1,13''] dec-l-ylmetyl) benzamid
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 1 z hydrochloridu 3-chlórtricyklo [3,3,1, l3'7] dekán-l-metánamínu (0,061 g) a 2-chlórbenzoylchloridu (0,032 ml), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,093 g).
Teplota topenia: 153 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 338/340/342 (M + H)+, ^-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 8,43 (1H, t), 7,51 - 7,36 (4H, m), 3,02 (2H, d), 2,17 (2H, s), 2,03 (4H, dt) , 1,97 (2H, s), 1,64 - 1,36 (6H, m).
Príklad 77
2-Chlór-3-(N-[2-(imidazol-4-yl)etyl]-2-aminoetyl}amino-N-(tricyklo [3, 3, 1, l3,7] dec-l-ylmetyl)benzamid
a) 2-Chlór-3- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid
Pripraví sa podľa postupu opísaného v príklade 63 z
3-amino-2-chlór-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu z príkladu 54 (0,7 g), 50 % chlóracetaldehydu vo vode (0,353 ml), kyanoborohydridu sodného (0,159 g), 50 % kyseliny chlorovodíkovej v metanole (0,385 ml) a metanolu (10 ml). Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (tlakovo; elúcia zmesou izohexán/etylacetát 3:1), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,777 g).
Teplota topenia: 179-180 °C (rozkl.),
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 381/383 (M + H), XH-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,18 (1H, t), 6,89 (1H, dd), 6,70 (1H, dd) , 5,88 (1H, šs) , 4,88 (1H, t), 3,75 - 3,70 (2H, m),
3,61 - 3,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 2,02 (2H, šs),
1,71 - 1,62 (5H, m), 1,58 (5H, d), 1,55 (2H, s).
b) 2-Chlór-3-{N-[2-(imidazol-4-yl)etyl]-2-aminoetyl}amino-N- {tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl) benzamid
Aminoetylchlorid z kroku a) (0,15 g), histamín (0,437 g), trietylamín (0,5 ml) a tetrahydrofurán sa zmiešajú a zohrievajú sa v uzavretej skúmavke na teplotu 80 °C počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 30 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí HPLC na reverznej fáze (elúcia zmesou 85 % až 15 % vodnej kyseliny trifluoroctovej (0,1 %) v metanole), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela pena (0,07 g).
Teplota topenia: 86-87 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 456/458 (M + H)+,
| spektrum | (CDC13) | δ: 7,61 (1H, s), | 7, | 17 (1H, | t) , | |
| 6, | 79 - 6,72 | (2H, m), | 6,31 (1H, s), 6,02 | (1H, | t) , 4,76 | (1H, |
| t) | , 3,45-3 | ,30 (2H, | m), 3,17 (2H, d), 2, | 95 - | 2,85 (4H, | m) , |
| 2, | 75 (2H, t) | , 2,02 ( | 3H, s), 1,80- 1,60 | (6H, | m), 1,58 | (6H, |
| d) | e |
Príklad 78
2,5-Dimetyl-N- (3-chlórtricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl) benzamid
K suspenzii kyseliny 2,5-dimetylbenzoovej (0,073 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,5 ml) a výsledná reakčná zmes zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Reakčn zmes sa potom' zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí dichlórmetáne (5 ml). K tomuto roztoku sa prid hydrochlorid 3-chlórtricyklo- [3,3,1, l3,7] dekán-l-metánamínu (0,113 g) a trietylamín (0,30 ml) a reakčná zmes sa mieša pr teplote miestnosti počas 3 hodín. Potom sa zriedi dietyléterom premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztokc hydrogenuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloric sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným (Na2SO4 zahustí sa pri zníženom tlaku a ďalej sa prečistí HPLC (elúci zmesou 0 až 5 % etanolu v dichlórmetáne, čim sa získa zlúčenín uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,068 g).
Teplota topenia: 155 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 332/334/336 (M + H)+, XH-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 8,18 (1H, t), 7,10 (3H, s), 3,1 (2H, d), 2,29 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,17 (2H, s), 2,ľ (4H, m), 1,90 (2H, s), 1,64 - 1,41 (6H, m).
Príklad 79
3, 5-Dimetoxy-2-metyl-N-(3-chlórtricyklo[3,3,1,l3'1j dec-l-ylme-
tyl)benzamid
Zmes kyseliny 3,5-dimetoxy-2-metylbenzoovej z príkladu 6 krok a) (0,15 g) a tionylchloridu (2 ml) sa zohrieva na teploi varu počas 2 minút, potom sa ochladí na teplotu miestnosti zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí dichlórmetáne (1 ml) a pridá sa k roztoku hydrochloridu
3-chlórtricyklo [3,3,1, l3,7] dekán-l-metánamínu (0,104 g) v dichlórmetáne (5 ml) a trietylamíne (1 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša počas 2 dní. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (0,5 M, 50 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí HPLC na kolóne Dynamax® (elúcia zmesou izohexán/etylacetát 4:1), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná tuhá látka (0,090 g).
Teplota topenia: 173-175 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 378 (M + H)+,
| ^-NMR spektrum (DMSO-dg) | δ: 8,17 | (1H, t), 6,58 | (1H, | d) , | 6, 43 |
| (1H, d), 3,79 (3H, | s), 3,76 | (3H, s), 3,00 | (2H, | d) , | 2,16 |
| (2H, s) , 2,1 - 1,95 | (4H, m), | 2,05 (3H, s), | 1,89 | (2H, | s) , |
1,7 - 1,5 (6H, m).
Príklad 80
2-Chlór-5-jód-N-(tricyklo[3,3,1,1 ]dec-l-ylmetyl)benzamid
K roztoku aminoamidu z príkladu 55 (200 mg) v 75 % vodnom tetrahydrofuráne 1/3 (10 ml) sa pri teplote -5 °C pridá kyselina sírová (0,2 ml) a potom dusitan sodný (0,042 g) vo vode (1 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 40 minút a potom sa pridá jodid draselný (0,136 g). Reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 90 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organické vrstvy sa oddelia a vysušia sa nad síranom horečnatým. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou hexán/etylacetát), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (0,23 g).
Teplota topenia: 161,4-161,5 °C,
Hmotnostné spektrum (APCI + ve): 430 (M + H)+, ‘H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 7,99 (IH, d), 7,66 (IH, dd) , 7,13 (IH, d), 6,18 (IH, šs), 3,16 (2H, d), 2,01 (3H, šs) , 1,73 (3H, d), 1,65 (3H, d), 1,57 (6H, šs) .
Príklad 81
Farmakologická analýza
Niektoré zlúčeniny, ako benzoylbenzoyladenozíntrifosfát (bbATP), sú známe svojim agonizmom voči P2X7 receptoru, ktorý pôsobí na tvorbu pórov v plazmovej membráne (Drug Development Research 37(3), 126 (1996)). Preto ak sa receptor aktivuje bbATP v prítomnosti etídiumbromidu (fluorescenčná DNA sonda), nastane zvýšenie fluorescencie etídiumbromidu viazaného intracelulárne na DNA. Zvýšenie fluorescencie sa môže použiť ako miera aktivácie P2X7 receptora a tak kvantifikovať účinok zlúčeniny na P2X7 receptor.
Týmto spôsobom sa na antagonistickú aktivitu voči P2X7 receptoru testovala každá zlúčenina z príkladu 1 až 80. Test sa uskutočňuje na 96-jamkovej mikrotitračnej doske. Jamky sa naplnia 250 μΐ testovaného roztoku obsahujúceho 200 μΐ suspenzie THP-1 buniek (2,5 x 10° buniek/ml) a 10”4 M etídiumbromidu, 25 μΐ roztoku draslíkového pufra obsahujúceho 105 M bbATP, a 25 μΐ roztoku draslíkového pufra obsahujúceho 3 x 10“5 M testovanej zlúčeniny. Mikrotitračná doska sa prikryje plastovým krytom a inkubuje sa pri teplote 37 °C počas 1 hodiny. Potom sa uskutoční meranie fluorescencie na prístroji Perkin-Elmer, excitácia 520 nm, emisia 595 nm, šírka štrbiny: Ex 15 nm, Em 20 nm. Ako porovnávací pokus sa použije bbATP (agonista P2X7 receptora) a pyridoxal-5-fosfát (antagonista P2X7 receptora). Zo získaných hodnôt sa pre každú zlúčeninu vypočíta pICso, čo je záporný dekadický logaritmus koncentrácie testovanej zlúčeniny potrebnej na zníženie bbATP agonistickej aktivity na 50 %. Každá zlúčenina z príkladov 1 až 80 sa vyznačovala antagonistickou aktivitou, resp. hodnotou pIC5o > 4,50.
7*ι/ ite-oo
Claims (12)
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-( [ (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) amino]karbonyl}fenyl-l-oxyoctovej , kyselina 2-{ [(tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl} -fenyl-l-oxyoctová,
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom x je číslo 1 alebo 2;
A je metylénová skupina alebo atóm kyslíka;
indazolylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo tienylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -N (R1)-C(=0)-R2, skupina -C (=0)-NR3R4, skupina -NR5RS, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, troj- až osemčlenná heterocyklylová skupina, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinyiová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupina, benzylová skupina, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenyltioskupina prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkvlová skupina obsahujúca v alkylovej časti i až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo jedna z nasledovných skupín:
—0—(CH2)ý—CO2H, y je 1 až 6;
R7
-0—(CH2)ý— n'
R8 — NH
R9 Rlú y j e 2 až 6
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cyklcalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka;
R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíxa alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka;
R3 a R4 je každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka;
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka;
R° je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, a ak R5 nie je atóm vodíka, ďalej alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka;
R' je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina; a
Ri3 je atóm vodíka alebo fenylová skupina alebo imidazolová skupina;
s výhradou, že R nereprezentuje nesubstituovanú pyridylovú skupinu, ak A reprezentuje metylénovú skupinu a B reprezentuje atóm vodíka, a že ak R reprezentuje substituovanú fenylovú skupinu, indolylovú skupinu alebo indazolylovú skupinu, prítomný substituent alebo substituenty neobsahujú v orto-polohe amidoskupinu, karboxylovú skupinu, (di)alkylamidoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej solvát.
2-chlór-5-j ód-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid.
2.5- dimetyl-N-(3-chlórtricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-3-{N-[2-(imidazol-4-yl)etyl]-2-aminoetyl}amino-N-(tricyklo [3, 3, 1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-N- (3-chlórtricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2.5- dimetyl-N-[2-(tricyklo[3,3,1, l3,']dec-l-yl)etyl]benzamid,
2,3-dichlór-N- [2 - (tricyklo [3, 3, 1, l3,7] dec-l-yl) etyl] benzamid, 5-amino-2-chlór-N-[2-(tricyklo[3,3,1,13 ]dec-l-yl)etyl]benzamid,
2-chlór-N- [2-(tricyklo[3,3,l,IJ'7] dec-l-yl) etyl] benzamid,
2-metyl-3,5-dinitro-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-5- (2-chlóretyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-yl-metyl)benzamid,
-(aziridin-l-yl) -2-chlór-N- (tricyklo [3,3, 1, l3,7] dec-l-ylmeryl) -benzamid,
2,5-dichlór-N-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmetyl)benzamid, 2-chlór-5- (metylamino) -N- (tricyklo[3, 3,1, l3,7]dec-l-ylmetyl) 92
-benzamid,
2-chlór-5- (N, N-dimetylamino) etyloxy-N- (tricyklo [3,3,1,13,7]-dec-1-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-3-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl·) benzamid,
2-chlór-5-(N,N-dimetylamino)etylamino-N-(tricyklo[3,3,1,1'' ] -dec-l-ylmetyl)benzamid, fumarát 2-chlór-5-(N,N-dimetylamino)etyltio-N-(tricyklo-[3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-3-(N,N-dimetylamino)etylamino-N-(tricyklo[3, 3,1, i' ] -dec-l-ylmetyl)benzamid,
2- chlór-5-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-5-hydroxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid, 2-chlór-3-nitro-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2- (metyltio) -6-metyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid, kyselina 2 - { [ (tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmetyl) amino] karbonyl}-fenyl-1-oxymaslová,
2-chlór-6-metyl-N- (tricyklo[3, 3,1, l3'7]dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid, kyselina 3 - ( [(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-1-ylmetyl) amino] karbonyl} -pyridyl-2-(4-fenyltio)oxyoctová, dihydrochlorid 2-{4-[3-(N,N-dimetylamino)propyloxy]fenyltio}-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-1-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid,
2- (2,5-dinydroxyfenyltio) -N- (tricyklo [3, 3,1, l3,'] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid, kyselina 3-{[ (tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmetyl)amino]karbonyl}
-pyridyl-2-tiooctová,
2-chlór-5-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-bróm-5-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-chlór-3-fluór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2- (4-metoxy f enyl tio) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid,
2-[2-(N,N-dimetylamino)etyltio]-N-(tricyklo[3, 3, 1, l3'7]dec-l-vl metyl)benzamid,
2-chlór-5- (metyltio) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-(2,5-dimetoxyfenyltio)-N-(tricyklo[3, 3,1,l3,7]dec-l-ylmeryl) -3-pyridinkarboxamid,
2-(2-metylsulfonyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7] dec-l-ylmetyl)-3-pyr dínkarboxamid, trifluóracetát 2-(2-aminoetyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3']dec-1-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamidu, dihydrochloríd 2-[2-(N,N-dimetylamino)etylamino]-N-(tricyklo-[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid, dihydrochloríd 2-[2- (pyrolidin-l-yl)etylamino]-N-(tricyklo-[3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid, dihydrochloríd 2- (metylamino) -N - (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylme tyl)-3-pyridínkarboxamid, hydrochlorid 2- (dimetylamino) -N- (tricyklo [3,3,1, l3''] dec-l-ylme tyl)-3-pyridínkarboxamid, dihydrochloríd 2- (pyrolidin-l-yl) -N- (tricyklo [3,3,1,13'”] dec-1-ylmetyl)-3-pyridínkarboxamid,
2- (metylsulf inyl) -N- (tricyklo[3,3, 1, l3,7 ] dec-l-ylmetyl) -3-pyridín karboxamid,
N-(tricyklo[3, 3,1,13, ]dec-l-ylmetyl)-5-indolkarboxamid, 2-amino-6-chlór-N- [2 - (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-yl) etyl ] benzamid
2-(fenylmetyl)-N-(tricyklo[3,3,i,l2 3,']dec-l-ylmetyl)benzamid, hydrochlorid 2-[2-(N,N-dimetylamino)etyloxy]-N-(tricyklo-[3,3,1,13'7] dec-l-ylmetyl) benzamidu,
2,5-dimetyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2,3-dichlór-N- (tricyklo [3,3,1,1J'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2- (metyltio) -N- (tricyklo [3,3,1,1J''] dec-l-ylmetyl) -3-pyridínkarboxamid,
2-(metyltio)-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2- (4-metyl f enyl tio) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) -3-pyr i dínkarboxamid,
2- (2-kyanofenyltio) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-chlór-4-nitro-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-amino-6-chlór-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-(trifluórmetyl)-6-fluór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-l-ylmetyl)benzamid,
2, 6-difluór-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-(trifluórmetyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2.6- dimetoxy-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-nitro-N-(tricyklo[ 3,3,1, 1J' ]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2-jód-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-bróm-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2-metyl-N-(tricyklo[3,3,1, V' ]dec-l-ylmetyl)benzamid,
2.6- dichlór-N- (tricyklo [3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid, 2-metoxy-N- (tricyklo [3,3,1,13''] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2.4- dichlór-N- (tricyklo [3,3,1, ľ3'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
2. Zlúčenina podľa náreku 1, kde R je fenylová skupina, pyridylová skupina alebo indolylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, aziridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, skupina -NR5RC, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina alkoxyskupina obsahujúca obsahujúca 1 až 4 alkyltioskupina fenyltioskupina atómy obsahujúca 1 uhlíka, benzylová skupina, až 4 atómy uhlíka alebo jedným alebo dvoma prípadne substituovaná substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidylová skupina, metylová skupina, metoxyskupina, dimetylaminoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo jedna z nasledovných skupín:
—0—(CH2) — CO2H ;
—0—(CH2) y — i/
P \
CH
-NH
Rs
CH
RIO y je 1 až 3 y je 2 až 3
3.5- dimetoxy-2-metyl-N- (3-chlórt r icyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylme93 tyl)-benzamid, a
3.5- dimetoxy-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)benzamid,
3.5- dimetoxy-2-metyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmetyl)-benzamid,
3.5- diamino-2-metyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
3- amino-2-chlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
3- chlór-N- (tricyklo [3,3,1,1J'7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
3.5- dichlór-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 jdec-l-ylmetyl)benzamid, 2-chlór-N- (tricyklo [3,3,1,13, ] dec-l-ylmetyl) benzamid,
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde, ak R5 nie je atóm vodíka, R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
5-[N-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-2-aminoetyl]amino-2-chlór-N-(tricyklo [3, 3, 1, 1 3,7 ] dec-l-ylmetyl)benzamid, hydrochlorid 2-chlór-5-[2-(piperid-l-yl)etylamino]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid, dihydrochlorid 5-[N-(2-hydroxyetyl)-2-aminoetyl]amino-2-chiór-N- (tricyklo- [3,3,1, l''7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
5-amino-2-chlór-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmetyl) benzamid,
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, ktorou je:
6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorom x, A a B majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R—C // \
(III) v ktorom R má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a L je odstupujúca skupina; a prípadne tvorbu jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
9.
Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri liečení.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri liečení reumatoidnej artritídy.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na použitie pri liečení.
12. Spôsob ovplyvňovania imunosupresie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 pacientovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704544A SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Novel compounds |
| PCT/SE1998/002188 WO1999029661A1 (en) | 1997-12-05 | 1998-12-01 | Adamantane derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8432000A3 true SK8432000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=20409281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK843-2000A SK8432000A3 (en) | 1997-12-05 | 1998-12-01 | Adamantane derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6201024B1 (sk) |
| EP (1) | EP1036059B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001525392A (sk) |
| KR (1) | KR20010032814A (sk) |
| CN (1) | CN1284057A (sk) |
| AT (1) | ATE224360T1 (sk) |
| AU (1) | AU744280B2 (sk) |
| BR (1) | BR9813390A (sk) |
| CA (1) | CA2312420A1 (sk) |
| DE (1) | DE69808130T2 (sk) |
| DK (1) | DK1036059T3 (sk) |
| EE (1) | EE200000378A (sk) |
| ES (1) | ES2184352T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0004434A3 (sk) |
| ID (1) | ID28003A (sk) |
| IL (1) | IL136369A0 (sk) |
| NO (1) | NO20002786L (sk) |
| NZ (1) | NZ504447A (sk) |
| PL (1) | PL340906A1 (sk) |
| PT (1) | PT1036059E (sk) |
| RU (1) | RU2214997C2 (sk) |
| SE (1) | SE9704544D0 (sk) |
| SK (1) | SK8432000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001605T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999029661A1 (sk) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3742100A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Glaxo Group Limited | Nuclear receptor arylating compounds |
| BR0009651A (pt) * | 1999-04-09 | 2002-01-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar artrite reumatóide e uma doença obstrutiva das vias aéreas |
| SE9904505D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE9904738D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| NZ522074A (en) | 2000-05-31 | 2004-06-25 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| GB0013737D0 (en) * | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2002330787A (ja) * | 2000-10-21 | 2002-11-19 | Astrazeneca Ab | 化学物質 |
| US7795468B2 (en) * | 2001-01-19 | 2010-09-14 | Chevron U.S.A. Inc. | Functionalized higher diamondoids |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| SE524952C2 (sv) * | 2001-09-02 | 2004-10-26 | Sandvik Ab | Duplex rostfri stållegering |
| SE524951C2 (sv) * | 2001-09-02 | 2004-10-26 | Sandvik Ab | Användning av en duplex rostfri stållegering |
| PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
| WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
| SE0103836D0 (sv) * | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AU2003214462A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives having anti-angiogenetic activity |
| US7582309B2 (en) * | 2002-11-15 | 2009-09-01 | Etex Corporation | Cohesive demineralized bone compositions |
| PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
| US7071223B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
| SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE602004005033T2 (de) * | 2003-05-12 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc., Groton | Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors |
| US20070032465A1 (en) * | 2003-05-29 | 2007-02-08 | Nigel Boughton-Smith | Pharmaceutical composition comprising a p2x7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha |
| US20070281931A1 (en) * | 2003-05-29 | 2007-12-06 | Nigel Boughton-Smith | Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate |
| US20070010497A1 (en) * | 2003-05-29 | 2007-01-11 | Nigel Boughton-Smith | Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine |
| GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0324498D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-11-26 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers |
| SE0302192D0 (sv) * | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302488D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | New combination |
| DK1718608T3 (da) | 2004-02-20 | 2013-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Virale polymeraseinhibitorer |
| EP1768965A1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-04-04 | Pfizer Products Incorporated | Method for preparing 5-¬4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-¬1,2,4|-triazin-2-yl|benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
| RU2006146675A (ru) * | 2004-06-29 | 2008-07-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил |
| JP2008504363A (ja) * | 2004-06-29 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法 |
| SA05260265A (ar) * | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
| US20060063834A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-23 | Frangioni John V | Substituted adamantanes, and methods of making the same |
| SE0402925D0 (sv) * | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| US20060235028A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
| CA2609969C (en) * | 2005-06-06 | 2015-10-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexanesulfonyl derivatives as glyt1 inhibitors to treat schizophrenia |
| TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
| DK2001474T3 (en) | 2006-03-16 | 2016-05-09 | Second Genome Inc | BICYCLOHETEROARYL COMPOUNDS AS P2X7 MODULATORS AND APPLICATIONS THEREOF |
| CA2645551C (en) | 2006-03-16 | 2016-06-28 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
| WO2008003697A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Glaxo Group Limited | Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use |
| MX2009005478A (es) | 2006-11-27 | 2009-08-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de heteroarilamida. |
| EP2124562B1 (en) | 2007-03-09 | 2016-04-20 | Second Genome, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
| JP2010522227A (ja) | 2007-03-22 | 2010-07-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 炎症性疾患の処置のためのキノリン誘導体 |
| GB0705882D0 (en) | 2007-03-27 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20100168171A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-07-01 | Paul John Beswick | Piperidinone Carboxamide Derivatives as P2X7 Modulators |
| EP2155744A1 (en) | 2007-04-10 | 2010-02-24 | Lundbeck, H., A/S | Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists |
| ES2551095T3 (es) | 2007-07-19 | 2015-11-16 | Lundbeck, H., A/S | Amidas heterocíclicas de 5 miembros y compuestos relacionados |
| WO2009073300A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-06-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta |
| US8106073B2 (en) | 2007-11-30 | 2012-01-31 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives 057 |
| EP2105164B1 (en) | 2008-03-25 | 2011-01-12 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel P2X7R antagonists and their use |
| RU2386616C2 (ru) | 2008-04-23 | 2010-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" | Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения |
| BRPI0923488A2 (pt) | 2008-12-23 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | amidas de didropiridona como modulares p2x7 |
| CN102264701A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲 |
| CA2745864A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
| EP2243772B1 (en) | 2009-04-14 | 2012-01-18 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel P2X7R antagonists and their use |
| EP2322149A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of ischemia |
| JP2013526542A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼのインダゾール阻害薬 |
| EP2386541A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-16 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists |
| WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
| KR101957843B1 (ko) * | 2011-10-06 | 2019-03-14 | (주)아모레퍼시픽 | 신규 아다만탄 유도체 화합물 |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| US9775843B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-10-03 | Grünenthal GmbH | Treatment and/or prophylaxis of TSPO mediated diseases and/or disorders |
| US9718774B2 (en) * | 2012-12-12 | 2017-08-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonist |
| EP2935211B1 (en) * | 2012-12-18 | 2016-11-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
| JP6064062B2 (ja) | 2013-03-15 | 2017-01-18 | ファイザー・インク | Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物 |
| WO2016032182A1 (ko) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | (주)아모레퍼시픽 | 신규 아다만탄 유도체 화합물 |
| KR102529578B1 (ko) | 2014-08-29 | 2023-05-09 | (주)아모레퍼시픽 | 신규 아다만탄 유도체 화합물 |
| WO2020037350A1 (en) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | The University Of Sydney | Adamantanyl-substituted benzamide compounds and their use as p2x7 receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3464998A (en) | 1968-03-04 | 1969-09-02 | Searle & Co | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids |
| US3732305A (en) * | 1970-03-03 | 1973-05-08 | Us Army | S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof |
| US3789072A (en) | 1970-04-22 | 1974-01-29 | Squibb & Sons Inc | Carboxamides |
| CA2015473C (en) * | 1989-04-28 | 1998-04-14 | Iwao Kinoshita | Triphenylmethane derivatives |
| CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
| ATE197146T1 (de) | 1993-08-10 | 2000-11-15 | Black James Foundation | Gastrin-und cck-rezeptorligande |
| GB9409150D0 (en) | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Black James Foundation | Cck and gastrin receptor ligands |
-
1997
- 1997-12-05 SE SE9704544A patent/SE9704544D0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-01 JP JP2000524258A patent/JP2001525392A/ja active Pending
- 1998-12-01 EE EEP200000378A patent/EE200000378A/xx unknown
- 1998-12-01 NZ NZ504447A patent/NZ504447A/en unknown
- 1998-12-01 CN CN98813491A patent/CN1284057A/zh active Pending
- 1998-12-01 PL PL98340906A patent/PL340906A1/xx unknown
- 1998-12-01 TR TR2000/01605T patent/TR200001605T2/xx unknown
- 1998-12-01 RU RU2000117574/04A patent/RU2214997C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-01 ID IDW20001019A patent/ID28003A/id unknown
- 1998-12-01 HU HU0004434A patent/HUP0004434A3/hu unknown
- 1998-12-01 KR KR1020007006132A patent/KR20010032814A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 US US09/230,478 patent/US6201024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-01 BR BR9813390-0A patent/BR9813390A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-01 CA CA002312420A patent/CA2312420A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-01 PT PT98962751T patent/PT1036059E/pt unknown
- 1998-12-01 EP EP98962751A patent/EP1036059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-01 AU AU17913/99A patent/AU744280B2/en not_active Ceased
- 1998-12-01 SK SK843-2000A patent/SK8432000A3/sk unknown
- 1998-12-01 ES ES98962751T patent/ES2184352T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-01 DK DK98962751T patent/DK1036059T3/da active
- 1998-12-01 WO PCT/SE1998/002188 patent/WO1999029661A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 IL IL13636998A patent/IL136369A0/xx unknown
- 1998-12-01 AT AT98962751T patent/ATE224360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-01 DE DE69808130T patent/DE69808130T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-31 NO NO20002786A patent/NO20002786L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-26 US US09/745,346 patent/US6258838B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-26 US US09/745,740 patent/US6303659B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010032814A (ko) | 2001-04-25 |
| US6201024B1 (en) | 2001-03-13 |
| SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 |
| EE200000378A (et) | 2001-12-17 |
| HUP0004434A2 (hu) | 2001-05-28 |
| US20010003121A1 (en) | 2001-06-07 |
| US6258838B1 (en) | 2001-07-10 |
| JP2001525392A (ja) | 2001-12-11 |
| RU2214997C2 (ru) | 2003-10-27 |
| PL340906A1 (en) | 2001-03-12 |
| IL136369A0 (en) | 2001-06-14 |
| US6303659B2 (en) | 2001-10-16 |
| DK1036059T3 (da) | 2002-12-02 |
| CA2312420A1 (en) | 1999-06-17 |
| PT1036059E (pt) | 2003-02-28 |
| NO20002786L (no) | 2000-07-31 |
| NO20002786D0 (no) | 2000-05-31 |
| BR9813390A (pt) | 2000-10-03 |
| DE69808130D1 (de) | 2002-10-24 |
| AU744280B2 (en) | 2002-02-21 |
| TR200001605T2 (tr) | 2000-10-23 |
| EP1036059A1 (en) | 2000-09-20 |
| DE69808130T2 (de) | 2003-05-28 |
| WO1999029661A1 (en) | 1999-06-17 |
| EP1036059B1 (en) | 2002-09-18 |
| CN1284057A (zh) | 2001-02-14 |
| ES2184352T3 (es) | 2003-04-01 |
| HUP0004434A3 (en) | 2002-12-28 |
| ID28003A (id) | 2001-05-03 |
| ATE224360T1 (de) | 2002-10-15 |
| AU1791399A (en) | 1999-06-28 |
| NZ504447A (en) | 2002-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK8432000A3 (en) | Adamantane derivatives | |
| RU2197477C2 (ru) | Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ воздействия на иммуносупрессию | |
| US6720452B2 (en) | Adamantane derivatives | |
| US20190192461A1 (en) | Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity | |
| KR100710110B1 (ko) | 아다만탄 유도체 | |
| JP2009538890A (ja) | ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるそれらの使用 | |
| US10351511B2 (en) | Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors | |
| US8552033B2 (en) | Inhibitors of CXCR2 | |
| TWI396543B (zh) | 取代丙烯醯胺衍生物及含有它之醫藥組成物 | |
| CZ20002040A3 (cs) | Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| MXPA00005344A (en) | Adamantane derivatives | |
| MXPA00005401A (en) | Adamantane derivatives | |
| CZ20002041A3 (cs) | Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |