CZ20002040A3 - Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Deriváty adamantanu obecného vzorce I, kde xje 1 nebo 2; A je CH2 nebo kyslík; B je vodík nebo halogen; Rje fenyl, pyridyl, indolyl, pyrimidinyl nebo thiofenyl, z nichž každý může být popřípadě substituovaný jedním nebo několika substituenty. Způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob přípravy farmaceutických prostředků ajejich použití při léčení.

Description

Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátů adamantanu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobu přípravy farmaceutických prostředků a jejich použití při léčení.

Dosavadní stav techniky

Deriváty adamantanu jsou v této oblasti známé například z přihlášky WO 95/04720 pro použití jako ligandy gastrinových a cholecystokininových receptorů, z práce Chem. Abs. (1977), Volume 86, No. 13 (86:89560d) pro použití jako analgetika a z US-A-3464 998 jako antibiotikum.

Receptor P2X₇ (dříve známý jako P2Z receptor), což je ligandem uzavíraný iontový kanál, se vyskytuje v řadě typů buněk, často v těch, které se účastní zánětlivého/imunitního procesu, specificky u makrofágů, žírných buněk a lymfocytů (T a B) . Aktivace P2X₇ receptoru extracelulárními nukleotidy zejména adenosintrifosfátem vede k uvolnění interleukinu-ΐβ (IL 1β) a tvorbě obrovských buněk (makrofágy/mikrogliální buňky), degranulaci (žírné buňky) a ubývání L-selektinu (lymfocyty). Receptory P2X₇ se nachází také na buňkách poskytujících antigeny (APC), keratinocytech, salivárních lalůčkových buňkách (příušní buňky) a hepatocytech.

Je žádoucí vyrobit sloučeniny působící jako antagonisté P2X₇ receptorů pro použití při léčení zánětů, imunitních nebo kardiovaskulárních chorob, v jejichž etiologii (příčina) může hrát P2X₇ receptor roli.

• · • · ·· ·· ·* ·* • · · 4 · · <

• · · · · · · · ⁴ ·· ··♦·· odstát a wn á 1 e z u

Předkládaný vynález poskytuje -sloučeninu vzorce (I)

. Cí) kde x reprezentuje číslo 1 nebo 2;

A reprezentuje methylenovou skupinu 'nebo atom kyslíku; písmeno

S reprezentuje atom vodíku nebo halogenu (například fluor, brom, jód nebo zejména chlor),

R je fenylová skupina, pyridvlová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo thienylová skupina, z nichž každá může-být popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze -skupiny, kterou tvoři, atom halogenu nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina,hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující l· až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -N(R²) -C(=G) -R², skupina -C(O)NR³R⁴, skupina -NR³R^sý cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, tří až osmičlenná heterocyklylová skupina, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 8 'atomů,uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxysku• · · • « • * • 8 · 9 8 9 8 • 9 998 8 9 8 8

9 8 8 9 9 9 8 9 • · · · · ·· ·

9» 89 «» ·· pina, atomů benzylová skupina, alkylthioskupina obsahující 1 až. β uhlíku nebo· fenylthioskupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina , 1-pyrrolidinyiová skupina, l-piperidinylová skupina', alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující v alkylové části.1 až 6 atomů uhlíku, alkoxvkarbonvlová skupina obsahující, v alkoxylové části 1 až S atomů uhlíku nebo jedna z následujících skupin:

-0 (CH₂) _v-C0_:H, y j e 1 až 6;

R^z

-o—(CH₂)y—-N.

y je 2 až 5 ^XR⁸

R¹ reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

R' reprezentuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhl íku nebo cykloalkylovou skupinu ' obsahující 3 až 8 atomů uhliku;

R³ a R⁴ každý nezávisle reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

R⁵ reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

♦ · • · · • · • · ·· ·· ·· ·· .

• · · · · · · • · ·'·· · · · · • « 4 4 4 4 4 9 4 4'

Λ 4 9 · · ·· · · ·· · · ··

R^s reprezentuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3. až 8 atomů .uhlíku a pokud R^s není atom vodíku dále alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; .

R7	reprezentuje atom vodíku	nebo alkylovou skupinu	obsahuj	ící 1
	až 6 atomů uhlíku nebo	cykloalkylovou skupinu	obsahuj	ící 3
	až 8 atomů uhlíku;
R3	reprezentuje alkylovou	skupinu obsahující 1	až .' 6	atomů
	uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující	3 až 8	atomů
	uhlíku;
R9	reprezentuje atom vodíku	nebo hydroxylovou skupi	nu; a

R¹³ reprezentuje atom vodíku nebo fenylovou nebo imidazolylovou skupinu;

s výhradou, že R nereprezentuje nesubstituovanou pyridylovou skupinu, pokud A reprezentuje methylenovou skupinu a B reprezentuje atom vodíku, a₍ že pokud R reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu, indolylovou skupinu nebo indazolylovou skupinu, přítomný substituent nebo substituenty neobsahují v ortho poloze amidoskupinu, karboxylovou skupinu, (di') alkylamidoškupinu obsahující v každé alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl neobo její solvát.

V kontextu předkládaného vynálezu, pokud není uvedeno jinak, může být alkylový substituent a.lkylový zbytek v substituční skupině· lineární nebo rozvětvený. Dále mohou být (cyklo)alkylové skupiny v dialkylaminoskupině, dicykloalkylaminoskupině, dialkylamidoskupině nebo dicykloalkylamidoskupině stejné nebo různé. Tří až osmičlenný heterocyklus znamená alifatický heterocyklický kruhový systém obsahující jeden heteroatom • · • · • * • · «« ·*♦ • · · · · • · · · • · · · c · · ·· · • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 · « · 9 9 9 9 9 9 9 ^: 9 9 * · * · vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra. Termín „v ortho poloze” znamená pozici na fenylovém, indolylovém nebo indazolylovém kruhu, jehož R . j e vedle místa připojení amidické můstkové skupiny, například jak ilustruje vzorec níže, ortho polohu označuje hvězdička:

Zbytek R je s výhodou· fenylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylcvá skupina, pyrimidinylová skupina nebo thienylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu (například fluor, chlor, brom nebo- jód) nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová. skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující i .až 6 atomů' uhlíku (například methylová skupina, ethylová skupina, propyiová skupina, butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina), halogenalkylová skupina obsahující az atomu uhlíku (například trifluormethylová skupina), skupina -NÍR¹)C(=O)-R², skupina -ClO)NR³R⁴, skupina -NR^SR^S', cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina), tří až osmičlenný heterocyklus (například aziridinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina), cykloalkyloxyskupina skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (například cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina) ,

·.·-,·· ' · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· * · · · * • * · * · aikylkarbcnylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- nebo hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku (například^ methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxy- nebo hexoxykarbonylová skupina), alkylsulf inylová- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- nebo hexylsulfinylová skupina), nebo alkylsulžonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku - (například methyl-, ethyl-, .propyl-, butyl-, pentyl- nebo hexylsulfonylová skupina), nebo alkoxy' skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina nebo hexoxyskupina), alkylaminoskupina .obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-,' propyl-, butyl-, pentyl- nebo hexylaminoskupina), fenoxyskupina, benzylová skupina, alkylthicskupina obsahující 1 až atomů uhlíku (například methyl-, ethyl-, propyl-, bi pentyl- nebo hexylthioskupina) nebo fenylthioskupina popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo' čtyřmi substituenty nezávisle vybranými 'ze skupiny, kterou ' tvoří atom , halogenu (například fluor, chlor, . brom nebo jód) nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylové skupina, nitroskupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová' skupina,- -pentylová skupina nebo hexylová skupina), alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina nebo hexoxyskupina), dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku (například dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina), halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 ,atomů uhlíku (například trifluormethylová ·· ·»· • · ·· « « ·' • φ φ · · • 9 · ·♦ * * · * • · · ¹ » Φ · ’ ♦ · · ’ φ · » · skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6. atomů uhlíku (například methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, t-butoxy-, pentoxv- nebo hexoxykarbonylová skupina) nebo jedna z násedujícich skupin:

R⁷

Ό—(CH₂)v—CO;H y j e 1 a 2 6

-NH,

R^y ío

Výhodněji R je fenylová skupina, pyridylová skupina nebo rndolylová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jódu nebo aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, aziridinylová skupina, pýrrolidinylová skupina, alkylová skupina obsahu j ící 1 . až 4 atomy uhlíku (zejména methylová skupina), trifluormethylová skupina, skupina -NR’R⁶, alkylsulfinylová až 4 atomy uhlíku (zejména methyisulfinviKupina oosanuji az 4 lová skupina nebo alkylsulfonylová skupina obsahující atomy uhlíku (zejména methylsulfonylová skupina), nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (zejména alkoxy skupina obsahující I až 2 atomy .uhlíku) , alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (zejména alkylaminoskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), benzylová skupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (zejména alkylthioskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) nebo fenyithioskupina popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu (zejména chloru) nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, 1-pyrrol idinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující obsahující v alkoxy části 1 až . 4 atomy • · ·* ·· • · «· κ * · • · » φ · φφ· • « φφφφφ!

• φ φ * φ * ’ • · · · · φ -· φ® • · ·· « · · · « φ φ * φ φ · · φ φ · φ « φ » φ uhlíku (zejména t-butoxykarbonylová skupina) nebo jedna z následujících skupin:

Ό—(CH₂)y—CO₂H v ή e 1 a z 3

Ό—(CH₂)y~n; y je -2 a z 3 ,ch₃ 'CH₃

-NH

R¹ s výhodou reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1. až 4. atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu) nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (například cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu).

R² s výhodou reprezentuje alkylovou skupinu obsahující .1 až 4 atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu) nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až β atomů uhlíku (například cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu) .

R³ a R⁴ každý s výhodou nezávisle reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu) nebo cykloalkylovou- skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku' (například cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu).

R⁵ s výhodou reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.(například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu) nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (například cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu) a R^s reprezentuje cykloalkylovou'skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (například cyklopentylovou

Φ Φ Φ Φ * Φ Φ «

Φ Φ Φ <

Φ · φ Φ Φ 4

Φ Φ Φ « ·-.· · φ φ · · • φ · φφφφ φ φ φ · · «

Φ Φ Φ Φ 4

I Φ Φ Φ > ♦ · skupinu nebo cyklohexylovou skupinu), a dále alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku . (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu, zejména methylovou skupinu) ,· pokud R^s. není atom vodíku.

R⁷ s výhodou reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu)· nebo cykloalkylovou - skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (například cyklcpentylovou skupinu nebe cyklchexylovou skupinu) a zejména methylovou skupinu.

R³ reprezentuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atemy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu) nebo cykloalkylovou skupinu ' obsahuj ící 3 až 6 atomů uhlíku' (například cyklopentylovoú skupinu nebo cyklohexylovou skupinu) a zejména methylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují:

2.4- dichlor-N- (tricyklo [3 , 3,1, l^3,7] dec-1 -methyl) -benzamid,

3.5- dichlor-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-l-methyl) -benzamid,

-chlor-N- (tricyklo (3,3,1, l^3,7] dec-1 -methyl) -benzamid,

2.6- dichlor-N-(tricyklo [3 , 3,1, l^3,7] dec-l-methyl)-benzamid,

2-methoxy-N- (tricyklo [3,3 , 1, l^3, ] dec -1-methyl)-benzamid,

2-methyl-N- (tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] dec -1-methyl)-benzamid,

2-brcm-N-( t ricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] dec -1-methyl)-benzamid,

- j od-N-(tricyklo [ 3,3 , 1, l^3,7] dec - 1-methyl)-benzamid,

- nitro-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-methyl) -benzamid, , 6-dimethoxy-N- (tricyklo [3,3,l,l³'⁷]dec-l -methyl) -benzamid,

-(trif luorme thyl,-N- (tricyklo [3,3, 1, l^3,7] dec-l-methyl) -benzamid,

2.6- difluor-N-(pricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-l-methyl)-benzamid, φ·φ φφφ * • · ♦ · · *

• φ φ · · < φ • · · « φ φ φ φφ

benzamid,

2-ami.no-6-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-methyl) -benzamid, 2 - chlor-4 - ni tro-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-i-methyl) -benzamid,

- (methylthio) -N- (tricyklo [3,3, 1, l^3,7] dec -1 - methyl) - 3 - pyridinkarboxamid,

3-chlor-N-(tricyklo [3 , 3 , 1, l³'⁷] dec-1-methyl)-benzamid, , 3-dichlor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,'] dec -1-methyl) -benzamid,

2,5-dimethyl-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1-methyl) -benzamid,

2- (fenylmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-methyl) -benzamid, hydrochlorid 2-(2-(N,N-dímethylamino)ethyloxy)-N-(tricyklo[3 , 3 , 1, i^3,' ] dec - 1 -methyl) -benzamidu,

1, 1 -dimethyiethyl ester 2 -[[(tricyklo [3,3 , 1, i''⁷] dec -1 -ylmethyl )amino]karbonyl]fenyl-1-oxyoctove kyseliny,

- [ [ (tricyklo [3,3 , 1, 1^J’⁷] dec -1 - ylmethyl) amino] karbonyl ]fenyl 1-oxyoctová. kyselina,

2-(methyl sul f oxid) -N-(tricyklo [3,3 , 1, l^3,7] dec -1-methyl)3-pyridinkarboxamid,

N- (tricyklo [3 , 3 , 1, i^3,7] dec-1 -methyl) -5 -indolkarboxamid,

- amino-6 - chlor-N- (2 - [tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - yl] ethyl)-benzamid,

- (2 - methyl sul fonyl) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - ylmethyl) 3-pyridinkarboxamid,

- (2 -aminoe thyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - ylmethyl) 3-pyridinkarboxamid trifluoracetát, dihydrochlorid 2 -(2 -(N,N-dimethylamino)ethylamino)-N-(tricyklo[3,3,1, l^3,7] dec -1-ylmethyl) - 3-pyridinkarboxamidu, • * • · tt tt tttttt tttttt • · · « tt « tttt tttttt tt tt tt tttt « · · · tt • « tttt ♦ tt tttt tt • tt tttt •« tttt tt tttt « tttt • tttt tt tttt tt · tttt díhydrochlorid 2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamino)-N-(tricyklo(3·, .3 /1 _ř l³'’] dec-l-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu, díhydrochlorid 2 - (methylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec- ¹ 1-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu, hydrochlorid 2 - (aimethylamino) -N- (tricyklo[3, 3( 1, l³’⁷] decl-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu, díhydrochlorid 2 -(pyrrolidin-1-yl)-N-(tricyklo[3,3,1,1’’'] dec1-ylmethyl) - 3-pyridinkarboxamidu,

- (2 , 5-dimethoxyfenylthio)-N-(tricyklo [3,3,1, l^3,7] decl-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamid,

- chlor - 5 - methyl thio-N- (tricyklo [3,3 , 1, l³' ‘ J dec -1 - yl methyl)-benzamid,

- (2 - (N, N-dimethyl amino) ethyl thio) -N- (tricyklo [3,3,l,l³'⁷]dec1-ylmethyl)-benzamid, .

- (4 - met hoxy fenyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec 1-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamid,

- chlor - 3 - f .luor -N- (tricyklo [5 , 3 . , l^3,7] dec - i - ylmethyl)-benzamid,

- brom- 5 - fluor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7]. dec - 1-ylmethyl) -benzamid,

- chlor - 5 - fluor-N- (tricyklo [3,3 , i , i^3,7] dec -1 - ylmethyl) -benzamid, 2 - (2 , 5 - di hydroxy fenyl thio) -N- (tricyklo [3 , 3 , 1, l³'⁷ ].dec-1 - yl methyl)-3-pyridinkarboxamid,

- [ [ (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec - 1-ylmethyl) amino] karbony!] pyridyl 2- thiooctová kyselina, (2-chlor-6-methyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) 3- pyridinkarboxamid,

- [ [ (tricyklo [3, 3, 1, l^3,7] dec - 1-ylmethyl) amino] karbony 1 ] pyridyl-2-(4-fenylthio)oxyoctová kyselina, díhydrochlorid 2-(4-(3-N,N-dimethylamino)propyloxyfenylthio)N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) -3 - pyridinkarboxamidu, (2 - methylthio - 6 - methyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 - ylmethyl) -3-pyridinkarboxamid, • 9 99

9 • 9 99 ·

* 9 « · · · • .9 ·

9 9 « 9 99 9

9 9

9 ♦*

99 • 9 9 9 • 9 9 « • 9 9 ♦

9 9 9 <9 99

2- [ cyklo [3,3,1, l^3, J dec-1-ylmethyl) amino]' karbony1 ] i-oxymáselná kyselina,

2-chlor-5-hydroxy-N-(tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) -ben.zamid,

-chlor-3-nitro-N- (tricyklo (3 ,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamid,

- chlor - 5 - nic ro - N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec - 1-ylmethyl) -benzamid,

- amino-2 - chlor -N- (tricyklo [3, 3, 1, 1' ] dec -1 - y Ime thyl) -benzamid, 5 - ami no-2 -chlor-N- (tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] dec - 1 -ylmethyl) -benzamid, 2 -chlor-3- (N, N-dímethylamino) ethylamino-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1-ylmethyl)-benzamid,

- chlor - 5 - (N, N-dime thyl amino) ethylamino-N- (tricyklo [3,3,1,1.^1dec-l-ylmethyl)-benzamid,

- chlor - 5 - (N, N-dime thy lamino) ethyl thio-N- (tricyklo [3,3 , 1, l^3,7] dec-1-ylmethyl)-benzamid fumarát,

- chlor - 3 - hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 -ylmethyl) benzamid,

2-chlor-5 -(N, N-dime thy lamino) ethyloxy-N- (tricyklo [3,3 , L, 1'] dec -1-ylmethyl)-benzamid, , 5-dichlor-N-(tricyklo [3,3,1,V'⁷] dec-1-ylmethyl)-benzamid,

CM CM Lít

-chlor-5-methylamino-N- (tricyklo [3 , 3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyi) benzamid,

-chlor-5- (2 - chlore thyl) amino-N- (tricyklo [3 , 3 ·, 1, l^3,7] dec 1-ylmethyl)-benzamid,

-aziridin -1 - yl - 2 - chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] decl-ylmethyl)-benzamid,

2-methyl-3 , 5-dinitro-N- (tricyklo [3,3,1,1³'⁷] dec-l-yl.methyl)-benzamid,

3.5- diaminq-2-me thyl-N-(tricyklo [3,3 , 1, l^3,7] dec -1-ylmethyl)-benzamid,

3.5- dimethoxy-2 -methyl -N- (tricyklo [3,, 3 , 1, 1^4,7 ] dec - 1 - ylmethyl/-benzamid,

3.5- dimethoxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamid, ♦ 4 • «

9 9

9 9 • * t

« · * ·· «· * · · • 9 9 999

9 9 9 9 9 9 * · * *

999 99 99

-(Ν-(2-hydroxy-2 -fenylethyl) -2-aminoethyl)amino-2-chlorN- (tricvklo [3,3 , 1, l^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid, hydrochlorid 2-chlor-5-(2-(piperidin-1-yl)ethylamino)N- (tricvklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl) -benzamidu, dihydrochlorid 5-(N-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethyl)amino2 - chlor -N- (tricvklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl ) - benzamid,

- chlor-N- (2 -tricyklo [3,3,1,1³''] dec- 1-yl) ethyl) -benzamid, 2,3 - dichlor-N- (2 - (tricyklo [3,3, 1, l^3,7] dec -1 -yi] ethyl) -benzamid,

- amino - 2 - chlor-N- (2 - [tricyklo [3,3,1, l^3,'] dec -1 - yl ] ethyl) benzamid, , , 5 - di met hyl - N- (2 - [tricyklo [3,3 , 1, l^3,7] dec-1-yl] ethyl) - benzamid,

-chlor-N-' (3 - chlor-tricyklo [3,3, 1, l^3,7] dec -1 - ylmethyl) -benzamid, 2--chlor-3- (N- (2- [imidazoyl-4-yl]ethyl) -2-aminoethyljaminoN-(tricyklo [3., 3,1, l^3,7] dec-1-ylmethyl).-benzamid,

2,5 - di met hyl -N- (3 - chlor - tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,'] dec -1 -yl - .

methyl)-benzamid, , 5 - dimethoxy - 2 -methyl-N- (3 - chlor-tricyklo [3,3,1,1^3,' ] dec 1-ylmethyl)-benzamid a

- chlor - 5 - j ód-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7]dec -1 - ylmethyl) -benzamid.

Předkládaný Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučeniny (I) uvedené výše, , který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce- (II) ' -

NH?

(Π) ve kterém x, A a B mají význam uvedený u vzorce (I), sloučeninou obecného vzorce se

-C • · • * • « • * • 4

4 4 t • ·

9

1 ·

9 ' 4

949 9 9

4

94 l 14 *

Β · · · • 4 4 4

III) ve kterém R má význam uvedený u vzorce (I), a L skupina jako atom halogenu (například chloru) skupina nebo močovina;, a popřípadě tvorbu její uOotřebitelne soli nebo solvátu.

je odstupující , imidazolová ř a rma c e u t i o ky

Způsob lze snadno provést methanu, tetrahydrofuranu, v rozpouštědle (například dichlordioxanu nebo dimethylformamidu) a popřípadě v přítomnosti báze (například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu). Způsob se obyčejně provádí při ceplotě od 0 do 100 °C,. s výhodou od 10 do 30 °C, a zejména výhodně' při teplotě místnosti . (20 °C) .

Sloučeniny vzorců (II) a (III) jsou známé, nebo je lze připravit způsoby analogickými k těm, které jsou známé.

Odborníci v této oblasti vědí, že ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být nutné'některé funkční skupiny (jako je hydroxylová skupina nebo aminoskupina) v intermediátech chránit chránícími skupinami. Proto poslední krok přípravy sloučenin vzorce (I) může zahrnovat odstranění jedné nebo několika chránících skupin.

Chránění a odstranění chránících z funkčních skupin je popsáno v práci „Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.W.F. McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groupš in Organic Synthesis, · 2. vyd. , T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Sloučeniny vzorce (I) lze převést na jejich farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solváty, s výhodou kyselé adiční soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, oxalát, methansulfonát nebo p-toluen15 • · · i ϊ ; ϊ · ·· · ♦ J · · 8 ♦ ,··,.» «» je sodná nebo draselná schopné existence ve • · • « • * » * ♦ · sulfonát nebo soli alkalických kovů jako sůl.

Některé sloučeniny vzorce (I) jsou stereoizomerních formách. Vynález zahrnuje všechny geometrické a optické isomery sloučeniny vzorce (I) a jejich směsi včetně racemátu. Jedním z aspektů předkládaného vynálezu jsou i tautcmery a jejich směsi.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodné, protože mají farmakolcgickou aktivitu.- Proto se jeví jako farmaka pro použití při léčení nebo prevenci chorob ze skupiny, kterou tvoří revmatická arthritida, osteoarthritida, psoriasa,. alergická d-ermatitida, astma, přecitlivělost dýchacích cest, septický šok, glomerulonefritida, podrážděné vnitřnosti, Crohnova choroba, vředová kolitida, athérc-sklerosa, růst a metastase maligních buněk, myoblastická leukemie, diabetes, Alzheimerova choroba, meningitida, osteoporosa, popáleniny, ischemická choroba srdeční, mrtvice a městkové žíly.

Proto předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky upotřebitelnou súl nebo solvát, jak je uvedeno výše, pro použití při léčeni.

V dalším aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu, jak je uvedeno výše, pro výrobu léčiv pro použití při léčení.

Vynález dále poskytuje způsob ovlivnění imunosuprese (například při léčení revmatické artritidy, podrážděných vnitřností, atherosklerosy nebo psoriasy), který zahrnuje podávání therapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu, jak je uvedeno výše, pacientům.

/

9

9 ♦ « «

* t 4

4 4

4 «

·*·

4· 4

Pro výše uvedené therapeutické použití se podávaná dávka zřejmě liší podle použitá sloučeniny, způsobu podávání, dováného léčení, a indikované poruchy.

samo požaSloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a solváty lze použít samostatně, ale obecně se podávají ve formě farmaceutického prostředku, ve kterém je sloučenina vzorce (I) nebo její sůl nebo solvát (aktivní složka) přítomná v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem. V, závislosti na způsobu podávání obsahuje farmaceutický prostředek od 0,05 do 99 % hmotnostních, výhodněji cd 0,10 do 70 % hmotnostních aktivní složky a od. 1 do 99,95 % hmotnostních, výhodněji oď 30 do 99,90 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelné přísady, ředidla nebo nosiče; veškerá uvedená hmotnostní procenta jsou ze základu celkové hmotnosti prostředku.

Předkládaný vynález proto také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo solvát, jak je uvedeno výše, ve spojení s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.

Vynález dále. poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku, který zahrnuje smíchání sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu, jak je uvedeno výše, s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.

Farmaceutický .prostředek podle předkládaného vynálezu lze podávat topicky (to je přes plíce/dýchací cesty nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, heptafluoralkanových aerosolů a suchých prášků; nebo systemicky tj : perorálně ve formě tablet, kapslí, syrupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálně ve formě

ΦΦ • * • · • · • φ φφ φ φ - φ φ ·* ·*, φ φ · « · · * • · ·Φ· · - · · ♦ • φ φ φ φ φ - · ♦ .• · · φ φ · · · • Φ φφ φ· ·· roztoků nebo suspenzí, nebo podkožně nebo rektálně ve :c-rme čípků nebo přes kůži

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je dále popsán crativních příkladů, kde, zkratky hmotnostní spektrum, jadernou magneí sulfoxid.

pomocí následujících ilusMS, NMR a DMSO označují ickou resonanci a dimethylPříklad 1

2, 4 -Dichlor-N- (tri cyklo [3,3,1, O'⁷ ] dec-1 -methyl) -benzamid

K roztoku 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) v dichlormethanu (5 ml) se přidá triethylamin (0,16 ml) a 2,4-aichlorbenzoylchlorid (0,118 g) . Výsledná reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se zředí diethyletherem, potom se oddělí organická fáze a promyje se zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a pak roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se postupně vysuší, síranem sodným (Na,SOj a' zahustí za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako bílé pevné látky (0,17 g).

Teplota tání: 180-182 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 338/340/342 (M+H)’

9

9· 99 * 9 9 9 ·

9 9 9 · ··· a 9 9 ·9 99 9 99 ·· 9 • ·. ·· · · · ·

999 99 9»

9 9

99 ^:H NMR spektrum (DMSO-d₆) ó 8,57 (1H, t) , 7,67 (1H, d) , 7,48 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 2,93 (2H, d) , 1,94 (3H, s), '1,66 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,51 (6H, d)

Příklad 2

3,5-Dichlor-N- (Cricyklo [3,3,1, l³'⁷]dec-1 -me chyl) -benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 3,5-dichlorbenzoylchloridu (0,118 g) za získání

sloučeniny z nadpisu jako	pevné bílé látky	(0,18	g) ·
Teplota tání: 197-198 °C
Hmotnostní spektrum (APCI	+ve) 338/340/342	(M+H) +
XH NMR spektrum (DMSO-d6).	δ 8,51 (1H, z),	7,87	(2H,	d) ,	7,81
(1H, dd) , 2,98 (2K,	d) , 1,93 (3H, s) ,	1,65	(3H,	d) ,	1, 60

(3H, d) , 1,49 (6H, d)

Příklad 3

-Chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -methyl) -benzamid

φ · φ φ φ · · « • Φ φφ

(0,1 ml) a 2-ohlorbenzoylchloridu (0,099 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,16 g) .

Teplota tání: 148-152 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +vs) 304/306 (M+H)’

NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,33 (I H, t), 7,43 (

H,' d),

7,45-7,37 (3H, m) , 2,93 (2H, d) , 1,94 (3H, s), 1

d), 1,60 (3H, d), 1,52 (6H, d)

Příklad 4

2, 6-Dichlor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 -methyl)'-benzamid

Cl

Připraví se postupem podle'příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2,6-dichlorbenzoylchloridu (0,113 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,18 g)..

Teplota tání: 246-247 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 33/340/342 (M+H)^{+ :}H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 8,54 (1H, t) , 7,49 (2H, dd) , 7,41 .(1H, dt) , 2,93 (2H, d)., 1,94 (3H, s), 1>67 (3H, d),l,59 (3H, d), 1,54 (6H, d)

Příklad 5

2-Methoxy-N-(tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1-methyl)-benzamid • 4 '99

9 • · ·· • 4

• 99 ·· ·· • · ·

9 · · 9 • · 9 4

4 4 4

44

Připraví se postupem podle příkladu 1- z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-methoxyberízoylchloridu (0,087) za získání sloučeniny z nadpisu jako lepidla (0,16 g).

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 300 (M+H)*

NMR si	sekt rum (DMSO-ds	) 5 8,01	(1H,	t) ,	7,70	(1H,	dd) ,	7,46
(1H,	dt) , 7,14 (1H,	dd), 7,03	(1H, dt)	, 3,90	(3H,	. s) ,	3,00
(2H,	d) , 1,95 (3H,	s) , 1,67	(3H,	d) ,	1,61	(3H,	d) ,	1,51

(6H, d)

Příklad 6

-Methyl -N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec-1 -methyl) -benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-methylbenzoylchloridu (0,078 g) za získání, sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0 , 13 g)

Teplota tání: 150-152 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 284 (M+H)* • · • 9 ·

• « ·♦ ♦· · 9 9 9 9 · · ··· · · · *

9 9 9 · · ♦ · ·

21	• * » T 9 9 9 9 · 99 999 99	9 9 99	9 9 99	9 · 99
H NMR'spektrum (DMSO-dJ δ 8,12	(1K, t),7,31	(2H,	m)	7,2 3
(2H, mí, 2,94 (2H, d) , 2,33	(3H, . s) ,. 1, 94'	(3 H,	s) ,	.1, 6 6
(3H, d) , 1,61 (3H, d) , 1,50 (	6H, d)

Příklad 7

2-3rom-N-(tricyklo [3,3,1,1 ' ]dec-1-methyl)-benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a. 2-brombenzoylchloridu (0,111 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,17 g).

Teplota tání: 157-159 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 348/350 (M+H)* ^:H NMR spekcrum (DMSO-d_s) δ' 8,31 (1H, t) , 7,64 (1H, dd) , 7,45-7,31 (3H, m) , 2,92- (2H, d) , 1,94 (3H, s) , 1,66 (3H, ' d), 1,62 (3H, d), 1,53 (6H, ď)

Příklad 8

2-Jod-N- (tri cyklo [3, 3,1, l³'⁷ ] dec-1 -methyl) -benzamid

I • » ·· hvlaminu ·· ·· • · · • · · · ·

9 9 9 9 • 9 9 8 • 9 8 8 8

P --- i n ra v¹ ss postupem podle příkladu damantaňme (0,1 ml) a 2-jodbenzoylchloridu (0,134 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,18 g). ; ,

Teolota tání· 194-195 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 396 (M+.H) ’ , k-i NMR (DMSC-d₅) δ 8,25 (1H, t), 7,86 (1H, dd) , 7,43 (1H, dt),

7,29 (1H, dd), 7,15 (1H, dt), 2,92 (2H, d) , 1,94 (3H, s),

1,65 (6H, m), 1,55 (6H, d)

Příklad 9

2-Ni tro-N- (tricyklG [3,3,1,1^3,7] dec-1 -methyl) -benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-nitrobenzoylchloridu (0,094 .g) za· získání sloučeniny z nadpisu jako světle žluté pevné látky (0,13'g).

Teplota táni:' >250 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 315 (M+H)^{+ :}H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 8,54 (1H, t), 8,02 (1H, dd)', 7,78 (1H, dt), 7,67 (1H, dt), 7,59 (1H, dd), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), '1,62 (3H, d), 1,52 (6H, d)

Příklad 10

2, 6-Dimethoxy-N- (tricyklo [3, 3,1, l³'⁷] dec-1 -methyl) -benzamid

Připraví se postupem podle příklad

1-adaman t anme t hy1am i nu

(0,1 ml) a 2,6-dimethoxybenzcylchloridu (	0 , 102	g) za získání
sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky	(0,13	g) ·
Teplota tání: 185-186 °C
Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 330 (M+H)
lTH NMR spektrum (DMSO-ds) δ 7,90 (1H, t) , (2H, d) , 3,72 (6H, s), '2,84 (2H, d) , (3H, d) , 1,60 (3H, d) , 1,50' (6H, d)	7,26 1,93	(1H, t) , 6,65 (3H, s) , 1,66

Příklad 11

- (Trifluormethyl) -N-(tricyklo (3,3, li^3,7] dec-l-methyl) -benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 1 z 1 -adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-(trifluormeíhyl)benzoylchloridu (0,090 g) za získání· sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,14 g).

Teplota tání: 165-167 °C ·

Hmotnostní spektrum · (APCI +ve) 338 (M+H)' ** ·· ·· »· • · ♦ · · ·' » • «*·· · · · · φ Φ · φφφ φφ φ φφφ φ φ φφ · φ« φφ φφ ♦♦ . 24 ^:Η NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,36 (1Η, t) , 7,63 (1Η, t) ,. 7,51 (3.Η, s) , 1,67 (3Η, d) , 1,61 (

Příklad 12

2, 6 -Dífluor-N- (tricyklo [3,3,1, I³'⁷ ] dec -1 -methyl)-benzamid,

(1H,	t) ,	7 ,	76 (1H,	d) , 7,7 2
(1H,	d) ,	2 ,	93 (2H,	d) , 1,94
i, d)	7 ζΐ / x / O 1	(6H, d)

Připraví se .postupem podle příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2,6-difluorbenzoylchloridu (0,090 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,14 g) .

Teplota tání: 162-163 °C

Hmotnostní spektrum (ARCI +ve) 306 (M+H)' ^:H NMR spektrum (DMSO-d_s) ' δ 8,58 (lH, t), 7,50 (1H, m) , 7,14 (2H,. m) , 2,95 (2H, d) , ' 1,94 (3H, s) , 1,67 (3H, d) , 1,59 (3H, d), 1,50 (6H, d)

Příklad 13

2- (Trif luormethyl) -6 -flour-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7 ] dec-l-methyl) benzamid

F φφφ « · • · • ·

ΦΦ · φφ * ΦΦ ΦΦ φφφ φφφφ

Φ Φ φφφ φ Φ φ Φ

Φ · Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ φφφφ φφφφ

Φ· ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Připraví se postupem podle příkladu 1 z l-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-(trifluormethyl)-6-fluorbenzoylchloríd (0,115 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,18 g).

Teplota tání: 151-153 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 356 (M+H) ^:H NMR spektrum (DMSO-dý δ 8,57 (1H, t) , 7,68-7,59 (3H, m) , 2,95 (2H, d) , 1,94 (3H, s), 1, 66 (3H, d) , 1,59 (3K, d) , 1, 50 (6K, d)

Příklad 14

2-Amino-6-chlor-N- (tricyklo (3,3,1, l³'⁷] dec-1 -methyl) -benzamid

K roztoku 2-amino-6-chlorbenzoové kyseliny :o , 087 v NN-dimethylformamidu (1,5 ' ml) se ' přidá karbonyldiimidazol (0,082 g) . Výsledná reakční směs se míchá 2,5 hodiny a pak se' přidá 1-adamantanmethylamin (0,1 ml). Míchání pokračuje přes noc. Druhý den se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem sodným (Na₂S0J . Organická vrstva se následně zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce směsí 3-10 % methanolu v dichlormethanu) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,072 g) .

Teplota tání: 182-183 °C

• • 26 .Hmotnostní spektrum' (APCI +ve) 319/321 (M+H)	• · · · · * · • · · · « · • » · · · · · .· · · · · ·	• · · · • # · · • · · · • · · · • « · ·
• · · · · · ·	• ·
NMR (DMSO-d6) δ 8,31 (IH, t), 7,02 (1K,	t), 6,63	(IH,	d) ,
6,59 (IH, d) , 5,12 (2H, s) , 2, 93 (2H,	d) , 1,93	(3H,	s) ,
1,65 (3H, d) , 1,60 (3H, d) , 1,-53 (6H, d)

Příklad 15

2-Chlor-4-nitro-N- (tricyklo[3,3, 1 , l³'¹ ] dec-1-methyl) -benzamid

Připraví se postupem-podle příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny (0,102 g) za získání sloučeniny ' z nadpisu jako žluté pevné látky (0,10 g) .

Teplota tání: 154-155 °C

Hmotnostní spektrum (APCI	+ve) 343/350	(M+H;
λΗ NMR spektrum (DMSO-ds)	δ 8,59 (IH,	t), 8,3'4 (IH, d) ,	3,23
(IH, d) , 7,69 (IH, d)	, 2,96 (2H,	d) , 1,-95 (3H, ,s) ,	1,67
(3H, d) ,- 1,61 (3H, d) ,	1,53 (6H, d)

Příklad 16 ·

- (2 -Kyanof enyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -methyl) -benzamid ·· · · · · · ·» · · • · · · · · · · · « · • · · · · · · · · · · * • · · · · · · ··· · · · • · · · · · · · · · · • · · · φ · · β ·> ·· · ·

připraví se postupem podle příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 mi) a 2-(2 -'kyanof enylthio) benzoové kyseliny (0,144 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé pěny (0,19 g) .

Teplota tání: 62-65 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 403 (M+H)*

Ή NMR	spektrum (DMSO-dsj	δ 3,34	(1H, t),	7,89 (1H	d), 7,81	(1H
d)	, 7,55 (1H, m), 7,	44 (3H,	m), 7,25	(1H, d),	7,18 (1H,	' m)
2,	92 (2H, d) , 1,8 8	(3H, s)	, 1,62	(3H, d) ,	'1,54 (3H,	d)
.1,	41 (6H, d)

Příklad 17

2- (4 -Methyl fenyl thio) -N- (tricyklo (3,3,1, l^3,71 dec-1 -methyl) 3- pyridinkarboxamid ' ·

Připraví se postupem podle příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2 -(4-methylfenylthio)pyridin-3-karboxylové kyseliny (0,138 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,21 g).

• · 9 f · · · · · · · ·'··· · ♦ · · «· » • · 9 ····· ···<

• « · ·· ·· · ώ · ·· · • · · · · · · · · · · • ♦ · · · · · ·« · · · Q

Teplota tání: 166-169 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 3 93 (M+H)*

H NMR	spektrum (DMSO-ds) δ	8,46 (1K, t),	8,31	(1	H d) , -7,77	' (1H,
d)	, 7,34 (2H, d), 7,20	(3 Η, m) , 2,97	(2H,	d)	, 2,33 (3H,	s) ,
1,	95 (3H, s) , 1,67 (3H,	d), 1,61 (3H,	d) ,	T	5 5 -(6 Η, d)

Příklad 18

2- (Methyl thio) -N~ (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1 -me thyl) -benzamid

Přioraví se postupem podle příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-methylthiobenzoové kyseliny (0,095g) za získání sloučeniny z nadpisu jako bílé voskové pevné látky (0,15 g).

Teplota tání: 171-172 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 316 (M+H)* 'Ή NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,16 (1H, t) , 7,4-7,3 (3H, m) , 7,18 (1H, dt) , 2,91 (2K, d) , 2,40 (3H, s), 1,94 (3H, · s) , 1,67 (3H, d) , 1,60 (3H, d) , 1,52 (6H, d)Příklad 19·

2- (Methylthio) -N- (tricyklo [3,3,1, l³’⁷] dec-1 -methyl) -3 -pyridinkarboxamid . · · • · · · • · ·»

Připraví se postupem podle příkladu 14' z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-methylthiopyridin-3-karboxylové kyseliny (0,095 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,17 g).

Teplota tání: 118-120 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 317 (M+H)’

Ή NMR spektrum (DMSO-dJ δ 8,51 (1H, dd), 8,34 (1H, t), 7,72 (IR, dd) , 7,17 (1H, m), (2,93 (2H, d), 2,44 (3H,* s) , 1,94 (3H, s) , 1,67 (3H, d) , 1,61 (3H, d) , 1,52 (6H, d)

Příklad 20

3-Chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec-l-methyl)-benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 1 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 3-chlorbenzoylchloridu (0,090 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,10 g) .

Teplota tání: 125-126 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 304/306 (M+H)*

9 9 9 t « 9 » 9 · 9 9 «9 » 9 9 « » 9 9 « ^LH NMR rum (EMSO-d,) Ó 8,41 (1H, t), 7,89 (1H, t), 7,81 (IH, dt) , 7,59 (1H, ddd), 7,50 (1H, t), 2,98 (2H, d) , (3H, s) , 1,65 (3H, d) , 1,60 (3H, d) , 1,49 (6H, d)

Příklad 21

2, 3 -Dichlor-N- (tri cyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec-1-methyl) —benzamid

Připraví se postupem podle' příkladu 1 z 1-adamantanmethyiamlnu (0,1 ml) a 2,3-dichlorbenzoylchloridu (.0,104 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,10 g) .

Teplota tání: 175-176 OC

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 338/340/342 (M+H)* ³H NMR spektrum (DMSO-dJ ó 8,42 (1H, t), 7,68 (1H, dd) , 7,41 (1H, t), 7,36 (IH, ddd), 2,'93 (2H, d) , 1,94 (3H, s), 1,67 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,52 (6H, d)

Příklad 22

2, 5-Dimethyl -N- (tricyklo [3, 3,1, l^3,7 ] dec-l-methyl) -benzamid

'9 Φ

ΦΦ • · • · · φ φφ «φ β φ φφ * φ · « » · Φ 4 » · · 1 » Φ Φ 4

Φ Φ ΦΦ

Κ rozteku- 2,5-di met hyl benzoové kyseliny (0,.12 g) v dichormethanu (2 ml) se přidá míchány roztok -4-dimethylaminopyridinu a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-etnylkarbodiimid hydrochloridu (2 ml 0,41M roztoku v dichlormethanu). reakční směs se míchá 0,5 hodiny a pak se přidá roztok 1-adamantanmethylaminu (2 ml 0,45M roztoku v dichlormethanu). Míchání pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Další den se reakční směs promyje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,, vysuší síranem sodným (Na.SQ.) a zahustí za sníženého tlaku. Zbylá žlutá pevná látka se převrství diethyletherem za získání- sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,12 g) .

Teplota tání: 153-154 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 298 (M+H) ý' NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 8,0 7 (1H, t), 7,13 (3K, m) , 2,92 (2H, d) , 2,28 (6H, s), 1,82 (3H, s), 1,63 (6H, dd) , 1,50 (6H, d) '

Příklad 23

2- (Feny lmethyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l³’⁷ ] dec -1 -methyl) -benzamid

Připraví se postupem podle příkladu 22 z 1-adamantanmethylaminu (0,15 g) a 2-fenylmethylbenzoové kyseliny (0,17 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,15 g).

• •

tt tt. • •

tt • · •

• · tt tt '

• •

• · • · • tttt

♦ •

• tt

♦ •

• 4 » •

• tt •

•

tt

tt

«

•

•

•

•

•

tt

•

« ·

• tttt

• ·

tt

tt

tt tt

tt*

Teplota tání: 156-157 °C

Hmotnostní spektrum (APCI. +ve) 360 (M+K)+ ^:H NMR spektrum (DMSO-d_g) δ 8,20 (1K, t), 7,36-7,11 (9H, m) ,

4,10 (2H,

1,46 (6H,

Příklad 24

Hyárocklorid [3 , 3, 1 /1³' ⁷] de

s) , 2,93 (2H, d) , 1,89 (3H, sj , 1,60 <6H, aa) ,

2-(2- (N, N-dimethylamino) ethyíoxy)-N-(tricykloc-1-methyl) -benzamidu.

a) 2 - Hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec -1 -methyl)-benzamid

K roztoku 1-adamantanmethylaminu ' (Ό,2 )ml) .v dichlormethanu (4 ml) se přidá triethylamin (0,32 ml) a 2-acecoxybenzoylchlorid (0,224 g). Reakční směs sé míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny.a pak se zředí methanolem. Pak se - přidá uhličitan draselný (0,50 g) a výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se roztřepe mezi diethylether a zředěnou chlorovodíkovou kyselinu. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem· chloridu sodného a vysuší síranem sodným (Na₂SO₄) . Zahuštění organické fáze za sníženého tlaku poskytne žlutou pevnou látku, která se převrství isohexanem za získání meziproduktu sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,27 g).

• · ·

Φ » «· · · · φ · φ · φφφ ♦ ♦ φ » • · φφφ · φ φ · • φφ φφφ φφ · φφφφ ♦ φ φ φ ·· φφ φφ φφ

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 286	(M+H)*
T-í NMR spektrum (DMSO-d6) ó 12,52	(1H, s), 8,64	(1H,	t) ,	7, 89
(1H, dd) ,7,39 (1H, dt) , 6,91	(2H, m) ,. 3,0 3	(2H,	dj' ,	1, 94
(3H, s) , 1,66 (3H, d) , 1,60 (3H	, d) , 1, 5.0 (6H,	d)

b) Hydrochlorid 2- (2- (NN-dimethylamino) ethyloxy) -Ν- (tricyklo(3,3, 1, I^3,7 ] dec -1 -methyl) -benzamidu

K roztoku 0,09 g 2-hydroXy-N- (tricyklo (3 , 3 , 1, l³' ’] dec - 1-methyl)benzamidu z kroku a)’ v acetonitrilu (5 ml ) Se přidá uhličitan česný (0,257 g) a reakční směs se míchá 10 minut. Pak se. přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (0,055.g) a výsledná suspenze se zahřívá 1,5 hodiny .k varu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem a extrahuje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným (Na₂SO₄), zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu/ eluce 4% methanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v diethyletheru. Po kapkách se přidá chlorovodík (1 ml 1M roztoku v diethyletheru) a vzniklá sraženina se převrství diethyletherem a pak se vysuší ve vakuu za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,098 g). ' .

Teplota tání: 181-183 °C

Hmotnostní . spektrum (APCI +ve) 357 (M+H)⁺ pro volnou bázi

3Η NMR spektrum (DMSO-ds). δ	10,63	uh,	s) ,·	8,18	(1H,	t) ,	7,51
(1H, dd) , 7,46 (1H, dt)	, 7,19	(1H,	d) ,	7,08	(1H,	t) ,	4,47
; (2H, t) , 3,48 (2H, d) ,	2,97	(2H,	d) ,	2,84	(6H,	s) ,	1,95

(3H, s), 1,67 (3H, d), 1,61 (3H, d), 1,41 (6H, d) klad • 9 9«

9 9

9 9 * ' 9 9 ' • 9 9 9 9 «9 99 99

9*9 9 9 9 · • 9 · 99 · 99 «

99 *9 9 99 9

99 9 ' 9 99 9

9 9« 99 99

1, 1 -Dime thyl schyl ester 2- [ [ (tricyklo [.3,3,1, l^3,' ] dec -1 -ylmethyl) amino]karbonyl]fenyl-1-oxycctové kyseliny )

Připraví se postupem podle příkladu 24 b) z 2-hydroxy-N- (tricyklo [3 , 3 , 1, l^3-7] dec-l-methyl) -benzamidu (0,10 g) a t-butylbrc-macetátu -(0,0,85 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,1 g).

teplota - táni: 101-103 ° C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 400 (M+H)’

H NMR spektrum (DMSO-ds) 5 8,3 3	(1H, t) ,	7,86	(1H,	dd) ,	7,45
(1H, dd) , 7, 13 (1H d) , - 7,08	(1H, dt) ,	4,8 8	(2H,	s) ,	3 , 06
(2H, d) , 1,92 (3H, s) , 1,65	(3H, . d) ,	1,60	(3H,	dl,	1,51

(6H, d),_; 1,44 (SH, s)

Příklad 26

- ( [ (Tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl 1-oxyoctová kyselina «-» ♦ 4 « * 4 « «

4 « · 4

5

OH

4' · ♦ * · · ♦

1*4 · · · · » · 4 44 · ♦ · « ► » · * · · · I

I 4 · · 9.99 *

9 9 9 9 9 9 9 ;ku esteru připraveného v příkladu 25 (0,085 g) v dichiormethanu (0,75' ml) se přidá, trifluoroetová kyselina (1,5 ml) . Reakční směs se míchá pří teplotě mí stnosti 3 dny a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s toluenem a získaná béžová pevná, látka se převrství diethyletherem za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,04 g).

Teplota tání: 186-187 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 342 (M+H)’

H NMR spektrum (DMSO-ds	) δ	8 , 52	(1H,	t) ,	7,88	(1H,	dd) ,	7,46
(1H, dd) , 7,14 (1H	d) ,	7,08	(1H,.	dt)	, 4,89	(2H,	s) ,	3 , 0 5
(2H, d) , 1,93 (3Ή,	s) ,	1,65	(3H,	d) ,	1, 59	(3H,	d) ,	1,51

(6H, d)

Příklad 27

- (Methylsulfoxid) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7 J dec-1 -methyl) 3 -pyridinkarboxamid

• ♦ φ ·» · · • · φ · φφφ φ «. φ φ • ♦ φ · Φφφφ φ · φ * φ * φ φφ φφ φφφ φφ ·» φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφ φφ

Κ roztoku (chlazenému ledem) amidupřipraveného podle příkladu 19 (1,00 g) v 80% vodném methanolu (20 ml) se po částech přidá peroxymonosulfát draselný (4,00 g).Směs se míchá 2 hodiny, pak se nalije) do nasyceného roztoku metabisulfitu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztoku metabisulfitu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného,' vysuší síranem hořečnatým (MgSOý a nakonec zahustí za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (1,00 g).

Teolota tání: 214 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 333 (M+H)'

Ή NMR spektrum (DMSO-dý δ 8,84 (1H, dd) , 8,68· (1H, t), 3,06 (1H, dd) , 7,65 (1H, dd), 2,95 (1H, m), 2,78 (3H, s), 1,94 (3H, s) , 1,66 (3H, d) , 1,62 (3H, d) , 1,51 (6H, d)

Příklad 28

N- (tricyklo [3,3,1, M'⁷] dec-l-methyl) - 5 - indolkarboxamid

Připraví se postupem podle příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (0,10 ml) a indol-5-karboxylové kyseliny (0,09 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (.0,09 g) .

Teplota tání: 206-207 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 309 (M+H)⁺ • 9 9 ·· 99 99 99 • 9 99 999 · 9 9 9 • 9 9 9 9 »99 9 9 9 9

9 9 99 99 999 99 9 • · 9 9 »9 9 9 99 9 ·· ··· ·· 99 9« 99

Ή NMR s	pek	trum (DMSO-ds) δ.	11,2 8	(1H,	s) ,	8,13	(1K,	d) ,	8,09
(1H,	t)	, 7,62 (1H, dd) ,	7,42	(1H,	t) ,	7,40	(1H,	.d) ,	6, 52
(1H,	m).	, 3,00 (2H, d) ,	1,93	(3H,	. s) ,	1,65	(3H,	d) ,	1, 60
(3H,	d)	, 1,51 (6H, d)

Příklad 29

2-Amino-ο -cklor-N- (2 - Γ tricyklo (3,3', i, i^3,7] dec-í -yl ]'ethyl) -benzamid

Připraví- se postupem podle příkladu 14 z hydrochloridu 1-adamantanethylaminu (CN '2 6482 -53-1,- 0,105 g). · a 2-amino-6-chlorbenzoové kyseliny (0,132- g) a čistí se superkritickou fluidní fluidní chromatografií za eluce směsí C0₂ v ethanolu za získání sloučeniny z nadpisu kontaminované 0,35 mol- ekvivalentu imidazolu, jako pevné bílé látky (0,046 g) . ,

Teplota tání: 132-134 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve). 333/335 (M+H) *

CH NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 8,26 (1H, t) , 7,01' (1H, t) , , 6,72 (1-H, dd) , 6,67 (1H, dd) , 5,14 (2H, s) , 3,23 (2H, m) , 1,93 (3H, s), 1,70-1,59 (6H, m), 1,51 (6H, d), 1,31 (2H, m). '

Příklad 30

2- (2-Methylsulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec- 1-ylmethyl) 3- pyridinkarboxamid

9 9

9··

9 9 • 9 9 9 9

K roztoku amid připraveného podle příkladu 19 (1,00 g) v 80% vodném methanolu (20 ml) chlazenému ledem se do částech přidá peroxymonosulfát draselný (6,00 g) . Směs se míchá 24, pak se nalije do roztoku metabisulfitu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem metabisulf itu sodného a pak nasyceným. ' roz c okem chloridu sodného, pak se vysuší síranem horečnatým (MgSO₄) a nakonec se zahustí za sníženého tlaku za získání sloučeniny.z nadpisu jako pevné bílé látky (1,00 g).

Teplota tání·/ 190 °C

Hmotnostní spektrum (APCi +ve) 349 (M+H)7

Έ NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,84 (IH, dd) / 8,57(1H, t),-8,06 (1K, dd), 7,65 (IH, dd), 2,95 (2H, m), 2,78 (3H, sj, l,94 • (3H, s) , 1,66 (3H, d) , 1,62 (3H, d),_:l,51 (6H, d)

Příklad 31

Trifluoracetát ' 2- (2-aminoethyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec1-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu

K roztoku sulfc-nu z příkladu 30 (0,1 g) v acetonitrilu ' (3 ml) se přidá triethylamin (0,04 ml) a t-butyl-N-(-2-merkaptoethyl) karbamát (0,054 g) . Reakční směs se 24 hodin míchá a zahřívá k varu. Potom se ochladí a vzniklá sraženina se oddělí filtrací. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a k roztoku se přidá třifluoroctová kyselina (1,0 ml) . Směs se 2 hodiny míchá při- teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převrství isohexanem za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,023 g).

Teplota tání': 184 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 346 (M+H).* pro volnou bázi ^;H NMR spektrum (DMSO-dJ δ 8,52 (IH, dd), 8,39 (IH, t), 7,89 (2

Ή, šs),	7,83' (IH, dd) ,	7,25	(IH,	dd) ,	3,30 (2H, t) , 3,-09
(2H, ' t) ,	2,94 (2H, d) ,	1, 94	(3H,	s) ,	1,66 (3H,	a) ,	1,	62
(3H, d) ,	1,51 (6H, d)

Příklad 32

Dihydrochlorid 2- (2-(N,N-dimethylamino)ethylamiho)-N-(tricyklo[3, 3,1, l^3,7 ] dec-1-ylmethyl)-3-pvridinkarboxamidu • * • » φ φ φ φ φ* φφ φφ φφ φφ ♦ φ φ # · « · • · φφφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ

se pnaa (0,030 g) . v utěsněné sulfonu z příkladu 30 (0,1 g) v acetonítrilu (3 ml) triethylamin (0,04 ml) a NN-dimethylethylendiamin Reakční směs se 48 hodin míchá a zahřívá na 80 °C zkumavce. Směs se pak ochladí, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým (MgSO.) . Pak se přidá roztek chlorovodíku v diethyl etheru (1,0 ml l,0M roztoku) a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonítrilu za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,025 g).

Teoiota tání: 258-260 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 357 (M+H)' pro volnou bázi

CH NMR	(DMSO-d6) δ	10,1 '	(1H,	šs) ,	8,6 0	(1H,	šs) ,	8,20	(1H,	bd) ,
3,	15 (1H, dd) ,	, 6,84	(1H,	t) ,	3,90	(2H,	bm) ,	' 3,3 0	(2H,bm),
2 ,	55. (2H, d) ,	1, 94	(3H, s) ,	1,66	(3H,	d) ,	1, 62	(3H,	d) ,

1,51 (6H, d)

Příklad 33

Dihydrochlorid 2- (2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamino)-N- (cricyklo(3,3,1, l³'⁷ ] dec-1-ylmethyl) -3-pyridinkarboxamídu φ

• 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 «99 «999

9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 99 99 999 99 9

9 9999 9999 η 99 999 99 <9 99 99

K roztoku sulfonu z příkladu 30 (0,1 g) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá triethylamin (0,04 ml) a N-(2-aminoethvl)pyrrolidin (0,0 50 g) Reakční směs se míchá a zahřívá 2 4 hcdin na 80 °C v uzavřehé zkumavce. Potem se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým (MgSCt) . Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-3 % methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se spojí, přidá se roztok chlorovodíku v diethyletheru (1,0 ml 1,QM roztoku) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,010 g)..

Teplota tání: 266-268 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 383 (M+H)⁺ pro volnou bázi ^lH. NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,60 (1H, bs) , 8,20 (2H) m) , 6,80 (1H, t) , 3,90 (2H, bm) , 3,40 (6H, m) , 2,95 (2H, d) , 1,94 (7H, m), 1,66 (3H_rd), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d)

Příklad 34

Dihydrochlorid 2 - (methylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl methyl)-3-pyridinkarboxamidu · 4

44 • · 4

4 4 ··

4 4 «

4 4 1

44 •4 44

4 4 β

4, 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 44

Připraví se podle postupu příkladu .33 za použití sulfonu z příkladu 30 (0,1 g) a methylaminu (0,2 ml 2 , OM roztoku v tecrahydrofuranu) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé lácky (0,0 1 Og).

Teplota tání:' 160-162 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 300 (M+H)’ pro volnou bázi

NMR spektrum (DMSO-ds) δ 8,80 (THy	t) , 8,40	(1H,	. d) ,	8, 10
(1H, dd) , 6,90 (1H, t), 3,05 (3H,	s) , 2,93	(2H,	d) ,	1, 94
(3H, s) , 1,66 (3H, d), 1,62 (3H, .d)	, 1,51 (6K	, d)

Příklad 35

Hydrochlorid 2 - (dime thylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,'] dec-1 -yl methyl)-3-pyridinkarboxamidu

Připraví se podle postupu příkladu 33 za použiti sulfonu z přikladu 30 (0,1 g) a dimethylaminu (0,2 ml 2,OM roztoku v tetrahydrofuranu) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,025 g) .

·

Ten.

9 9 9 9 9 9 9

9 9 * 9 9

9 99 9 9 9 9

9 999 99 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 :04 -205 °C

Hmotnostní spektrum '(APCI	+ve) 314 (M+í	-? \ -0 K*Q-	volnou bázi
lH NMR spektrum (DMSO-d6)	δ 8,56 (i Η,	t) , 8 ,	10 (1H, dd).,	7,	, 90
(1H, d) , 6', 35 (1H, t)	,3,05 (6H,	s) , 2	,98 (2H, d) ,	1 t	94
( 3 Η, sι , 1,66 (3 K, d) ,	1,62 (3H, d)	, .1,51	(6H, dj

Příklad 3 6

Dihyddrochloríd 2- (pyrrol i din -1 -yl) -N- (tricyklo [3,3, 1, l^3,rj dec1-yimethyl)- 3-pyridinkarboxamidu -

Připraví se podle postupu příkladu 33 za použití sulfonu z příkladu 30 (0,1 g) a -pyrrolídinu (0,1 ml) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,009 g) .

Teplota tání: 157-153 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 340 (M+K)* pro volnou bázi

:H NMR spektrum- (DMSO-ds) δ 8,s6 (1H,	t) ,	8,05 (1H,	dd) ,	7,8 8
(1H, d) , 6,90 (1H, t) , 3,.65 (4H,	šs)	, 2,93 (2H,	d) ,	1,98
(7H, ss), 1,66 (3H, d), 1,62 (3H,	d) ,	1,51 (6H, d)

Příklad 37

- (2, 5-Dimethoxyfenyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3, ‘ ] dec-l-yl methyl)-3-pyridinkarboxamid

4

·· 9 99 ·· ·· 99

9999 9 99 9999

9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 99 99 999 99 9

9 9 9 99 9 9 99 #

999 99 >9 99 99

Připraví se podle postupu příkladu 14 z l-adamantanmethylaminu (0,77 g) a 2-(2,5-dimthoxyfenylthio)pyridin-3-karboxylové kyše líny (1,36 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (1,2 0 g) .

Teplota tání: 135-136 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 440 (M+H)’ ³Η NMR (DMSO-d_s) δ 8,45 (1H, t), 8,30 (1H, dd), 7,80 (1H, dd) ,

7, 20	(1H,	dd) ,	6,95	(3H, m) ,	3,69 (3H,	s) ,	3,62 (3H, sj
) Q«	(2H,	d) ,	1,98	(3H, s) ,	1,66 (3H,	d) ,	1 6 2 (3 H d)
1,51	(6H,	d)

Příklad 38'

-Chlor -5-methyl thio-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷]dec-1-ylmethyl) benzamid

K roztoku 2-chlor-5-methylthiobenzoové kyseliny (0,2 g) a

1-hydroxybenzotriazolu (0,13 g) v dichlormethanu (10 ml) se * · tttt tttt tttt tttt tt · · tttt 4 • tttttt · tttt 4 • tt ··· tttt 4 » tttttt tttttt 4 • tt « · tttt ·· přidá 1-adamantanmethylamin (0,17 ml). Směs se 5 minut míchá a pak se přidá 1,3-dicyklohexylkarhodiimid (0,2 g) . Mícháni pokračuje přes noc. Výsledná sraženina se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. organická vrstva se oddělí, promyje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se vysuší síranem hořečnatým (MgSO₄) , zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce 20% ethylacetátem v isohexanu) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevně bíle látky (0,31 g).

Teplota tání: 126-127 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 350 (M+H) ’-H NMR spektrum (CDC1J δ 7,55 (1H, s) , 7,30 (1H, d) , 7,22 (1H, dd) , 6,25 (2K, šs) , 3,18 (2H,d), 2,49 (3H, s) , 2,01 (3H/ ss), 1,74 (3H, d), 1,65 (3H, d), 1,58 (6H, a)

Příklad 39

- (2 - (N, N-Dimethylamino) ethyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1, l³'' ] dec

1-ylmethyl)-benzamid

a) 2, 2 ' -Di thiobis [N- (tricyklo [3, 3,1, l³'⁷ ] dec-1 -ylmethyl) -benzamid]

φφ φφ < φ <

φ φφφφ φ φ φ φ φ > φ φ · φφ ·φ φφ < φ φ φ

Φ Φ » Φ

Φ 9·

ΦΦ

ΦΦ

Připraví se podle postupu příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (0,23 g), 4-dimetnylamínopyridinu (0,006 g) a 2,2'dithiosalicylove kyseliny (0', 2 .g) za získání meziproduktu z nadpisu jako bílé pevné látky (0,12 g).

b)

2- (2- (Ν, N-Dime thylamino) ethyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1,1' dec-1-ylmethyl) -benzamid

Natriumborohydrid	(0,037 g	.) se po částech přidá	k míchanému
roztoku produktu	0,12 g z	kroku a) v ethanolu i	(4,6 ml) pod
dusíkem. Reakční	směs se	míchá 0,5 hodiny, rozpouštědlo se
odpaří za sníženéh	o tlaku a	zbytek se zředí vedou.	Vodný roztok
se okyselí na pH	6 octovou kyselinou a produkt	se extrahuje

dichlormethanem. Organický extrakt se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým (MgSOý . Zahuštění organické fáze za sníženého tlaku poskytne olejovitý zbytek (0,11 g).

K roztoku oleje v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (0,063 g) a uhličitan česný (0,3 g) . Vzniklá suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem a promyje vodou. Organický extrakt se vysuší síranem .horečnatým¹ (MgSO.) a zahustí za sníženého tlaku za získání medovitého zbytku, který se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce ethylacetátem a 0,1 až 1 % hydroxidu amonného) za získání medovitého zbytku, ten še rozpustí v dichlormethanu a po kapkách se přidá chlorovodík (2 ml 1M roztoku v diethyl etheru). Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se převrství ethylacetátem a etherem za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,03 g) .

'Teplota tání: 193-195 °C

Hmotnostní spektrum (APICI +ve) 373/374 (M+H)⁺ pro volnou bázi

O*

9

9 • 9

9

9

9

99 99 * 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9

9« 9«t 99 9

99 9 9 99 9

99 9 9 99 ^;H NMR spektrum (CDClJ ó 7,62 (lK,d), 7,42 (3H,m), 6,13 (IH, šs),· 3,39 (2H,m), 3,17 (4H,m), 2,73 ( 5H„ s ) , 2 , 0 2 (3 Η, šs) ,

1,68 (12H,m) .

Příklad 40

- (4-Methoxy fenyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec -1 -ylmethyl) 3-ovridinkarboxamid

K roztoku sulfonu z příkladu 30 (1,0 g) v acetonitrilu. (30 ml) se· přidá triethylamin (0,40 ml) a 4-methoxythiofenol (0,402 g) . Reakční směs se míchá a zahřívá k varu 24 hodin. Pak se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí ' na silikagelu,' eluce diethyletherem. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří' za sníženého tlaku ža získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,50 g).

Teplota tání: 130-131 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 410 (M+H)+

3Η NMR spektrum	(DMSO-ds) δ	8,45	(IH,	t) ,	8,31	(IH,	dd) ,	7,76
(IH, dd) , 7	,40 (2 H, m)	, 7,20	(IH,	, dd)	, 7,0	(2H,	m) ,	3,30
(2H, t) , 3,	09 (2H, t) ,	2,94	(2H,	d).,	1, 94	(3H,	s) ,	1,66

(3H, d), 1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d)

Příklad 41

2-Chlor-3-fluor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl) -benzamid • · * *· ·· «φ ·· • · · « · · « • · »·· · -χ · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· »·

Roztok 2-chlor-3-fluórbenzoové kyseliny (0,098 q) a karbonyldiimidazolu (0,091 g) v N,N-dimethylformamidu.(3,0 ml) se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 1-adamantanmethylamin (0,1 ml)· a míchání pokračuje přes noc. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát a 2N chlorovodíkovou kyselinu; oddělí se organická vrstva, 'prornyje se 10% vodným hydroxide sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným (Na.SOý . Organická vrstva se pak zahustí za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,138 g).

Teplota tání: 149-151 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 322/324 (M+H)'

Ή NMR . spektrum (DMSO-d_s) δ 8,42 (1H, t), 7,50-7,40 (2H, m) ,

7,29-7,24 (1H, m) , 2, 94 ‘ (2H, d.) , 1,94 (3H, s), 1,64 (6H, dd), 1,53 (6H, m)

Příklad 42

2-Brom-5-£luor-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1-ylmethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu příkladu 41 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-brom-5-fluorbenzoové kyseliny (0,123 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,140 g).

Teplota tání: 143-144 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 322/324 (M+H)*

NMR spektrum (DMSO-ds) δ 8,40 (1H, t) , 7,56-7,52 (1H, dd)

7,34 -7,27 (2H, m) , 2,93 (2H, d) , 1,94 (3H, s) , 1,63 (6K

dd), 1,52 (6H, m)

Příklad 43

2-Chlor - 5 - fluor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu přikladu 41 z 1-adamantanmethylaminu (0,1 ml) a 2-chlor-5-fluorbenzoové kyseliny (0,098 g) za získání sloučeniny z nadpisu.jako pevné bílé látky (0,165 g).

Teplota tání: 176-177 °C • · • · • · · • · • · • · ·· · • · · » • · · · · · *

9 9 99 · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 366/367 (M+H)*

CH NMR spektrum (DMSO-dJ δ 8,37 (1H, t) , 7, 71-7,65 (1H, dd) , 7,28 -7,20 (2H, m) , 2,92 (2K, d) , 1,94 (3H, s), 1/64 (6H, dd), 1,53 (6H, d)

Příklad 44

- (2, 5-Dihydroxy fenyl thi o) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl methyl)- 3-pyridinkarboxamid

K roztoku dimethoxysloučeniny z příkladu 37 (1,0 g) v dichlormethanu se při -78 °C přidá bromid boritý (5,5 ml 1M roztoku v dichlormethanu), Reakční směs se míchá 24 hodin, vytemperuje se na teplotu místnosti, přidá se methanol (5 ml) a rozpouštědla se.odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan, ethylacetát, kyselina' octová (4:1:0,1). Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,40 g) .

Teplota tání: 108-110 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 41 1 (M+H)* ^:H NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,95 (1H, s) , _; 8,83 (1H, s) , 8,44

(1H,	t) ,	8,32	(1H, d) ,	7,75 (1H,	dd) ,	7,20	(1H,	dd) ,	6, 75
(3H,	m) ,	2 , 94	(2H, d) ,	1,94 (3H,	s) ,	1, 66	(3H,	d) ,	1,62
(3H,	d) ,	1,51	(6H, d)

• · e · · · · · · ·· • 4 9 4 4 » » 4 9 4 4 • 4 · 9 4 444 4 9 4 4

4 4 · · ·· ··· ·· · • · · ···· ···· r- ·· ··· · « 44 4 4 44

Příklad 45

- ( [ (Tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1 -ylmethyl) amínolkarbonyl]pyridyl 2-thicoctová kyselina

K roztoku sulfonu z příkladu 30 (0/1 g) v acetonítrilu (3' ml) se přidá triethylamin (0,04 ml) a methylthioglykát (0,050 g).. Reakční směs se míchá a zahřívá k varu po dobu 24 hodin. Pak se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin, okyselí se 2M chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se do ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem'horečnatým (MgSOý a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageiu, eiuce 0-3 % methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,008 g) .

Teplota tání: 147-150 °C ,

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 361 (M+H) ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 8,53(1H, t), 8,45- (1H, dd) , 7,89 (2 H, šs),

7,20 (1H, dd) , 3,80 (2H, s) , 2,94 (2H, d), 1,94 (3H, s) ,

1,66 (3H, d) , 1,62 (3H, d) , 1,51 (6H, d) • · · · < 9 9 9. 9

999 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

Příklad 46 (2-Chlor-6-methyl) -N- (tricyklo (3,3,1, l^3,7 ] dec-1-ylme thyl) 3-pyridinkarboxamid

Přioraví se podle postupu příkladu 14 z. 1 -adamantanmethylaminu (0,20 g) a 2-chlor-6-methyl-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,208 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,24 g). Teplota tání: 192-193 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 320/322 (M+H)*

NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,39 (1H, t), 7,75 (1H, d) , .2,96 (2H, d) , 2,45 (3H, s), 1,95 (3K, d), 1,61 (3H, d), 1,53 (6H, d) (1H, d) , (3H, s) ,

7,31

1,67

Příklad 47

3- [ [ (Tricyklo [3,3,1, l³'⁷]dec-l-ylmethyl)amino]karbonyl]pyridyl2-(4-fenylthio)oxyoctová kyselina

O

K roztoku' methoxysloučeniny z příkladu 40 (0,56 g) v dichlormethanu (10 ml) se při -78 °C přidá bromid boritý (1,5 ml 1M roztoku v dichlormethanu). Reakční směs se míchá 24 hodin, vytemperuje se na teplotu místnosti, přidá se methanol (5 ml), reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší,síranem hořečnatým- (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaná bílá pevná látka se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml), přidá se ethylbromacetáz (0,1 ml) a uhličitan draselný (0,050 g) . Směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se dále promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání bílé pevné látky. Zbytek se rozpustí v dioxanu (10 ml), přidá se 2M hydroxid sodný (5 ml) a směs se míchá 24 hodin při' teplotě místnosti. Pak se okyselí 2M chlorovodíkovou kyselinou a zfiltruje se za získání.bílé pevné látky, která se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce 25% methanolem v dichlormethanu.' Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se' odstraní za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,045 g).

Teplota tání: 185-186 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 453 (M+H)⁺

í NMR spektrum (DMSO-dJ δ 8·, 47 (IH, t) , 8,25 (IH,'	dd) ,	7,75
(IH, dd)	, 7,35 (2H, d) , 7,18 (Ih, m) ,. 6,80 (2H,	d) ,	4,15
(2H, s) ,	3,0 (2H, d), 2,0 (3H, s), 1,67 (3H, d),	1,61	(3H,
d) , 1,53	(6H, d)

··»····· 9 9 9 9

9 9.9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- _Λ '99 999 99 99 99 99

Příklad 48

Dihydrochlorid 2-(4-(3-Ν, N-dimethylamino)propyloxyfenylthio)N-(tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec-1-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu

K roztoku methoxysloučeniny z příkladu 40 (0,56 g) v dichlormethanu (10 ml) se pří -78 °C přidá bromid boritý (1,5 ; ml 1M roztoku v dichlormethanu). Reakční směs se míchá 24 hodin, vytemperuje se na teplotu místnosti, přidá se methanol (5 mi), směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, MgSO._s, a zahustí se za sníženého tlaku za získání bílé pevné látky. Její část (0,10 g) se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml) , přidá se uhličitan draselný (0,072 g) . a hydrochlorid N,N-dimethyl-3-chlorpropylaminu (0,045 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin, pak se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se dále promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým (MgSOý a přidá se roztok chlorovodíku v diethyletheru (4 ml 2,0M roztoku) . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání medovitého zbytku, který se překrystaluje z acetonitrilu za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,018 g) .

Teplota tání: 177-178 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 480 (M+H)* ' • · • · • · • · • · · · · · ♦ 9 9 9 ♦ · 9

9··* « «9 * * 99 *9* 99 9

99 9 9 99 9

99 «9 99

Ό Ο

K NMR S	pektrum (DMSO-dý	β 10,43 (1H,	š-s) , 8,46 (1H,	t) , -8,3 0
(1H,	dd) , 7,78 (1H,	dd) , 7,4 (2H,	d) , 7,2 (1H,	dd), 7,0
(2H,	d), 4,09 (2H, t)	, 3,20 (2H, m)	, 3 ,0 (2H, d) ,	2,8 (6H,

2s) , 2,2 (2H,m), 1,95 (3Η, s) , 1,6 (12Η, m) .

Příklad 49 (2-Methyl thio-6-methyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec -1-ylmethyl) 3-pyridinkarboxamid

i i

S HN-

K roztoku chlorpyridinu z příkladu 46 (0,10 g) v acetonitrilu (3 ml)- se přidá methanthiolát sodný . (0,1 g) . Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 90 °C a míchá v uzavřené zkumavce, pak se ochladí, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým (MgSOý . Rozpouštědlo se Odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převrství diethyletherem za získání sloučeniny z nadpisu jako světle žluté pevné látky (0,028 g) .

Teplota tání: 160-161 °C

Hmotnostní'spektrum (APCI +ve) 331 (M+14)^{+ 3}H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 8,22 (1H, t), 7,64 (1H, d) , 7,02 (1H, d) , 2,91 (2H, d) , 2,51 (3H, s), 2,40 (3H, s) , 1,93 (3H, s), 1,65 (3H, d), 1,60 (3H, d), 1,53 (6H, d) •tttt - · · • · ♦ · • · · · • · · · tt tttt tt »· tttt

• · • · • tttt* • · <

Příklad 50

- [ [ (Tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbony!] fenyl1-cxymáselná kyselina

a) Methylester 2-[[(tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec -1-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl-1-oxymáselné kyseliny

Suspenze 2 - hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 -ylmethyl) -benzamidu (0,061 g) z příkladu 24 kroku a) a uhličitan česný (0,069 g) se v acetonitrilu (3 ml) zahřívají na 40 °C, dokud směs není homogenní. Pak se přidá methyl-4-brombuzyrát (0,032 ml) a výsledná směs se zahřívá 0,5 hodiny k varu, potom se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakaty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným (Na₂SO₄) . Zahuštění za sníženého tlaku poskytne meziprodukt z nadpisu jako bezbarvý olej.

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 386 (M+H)⁺

b) 2 - [[ (Tricyklo [3,3,1, l^3,7 ] dec-1 -ylmethyl) amino] karbonyl] feny! 1-oxymáselná kyselina

Suspenze methylesteru 2-[[(tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1-ylmethyl) amino]karbonyl]fenyl-1-oxymáselné kyseliny z kroku a) a monohydrátu hydroxidu lithného (0,027 g) ve směsi 3:1 methanol/ voda se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný homogenní roztok se okyselí 2N chlorovodíkovou kyselinou a ·♦ * φφ φφ ·· φφ • · φφ φ φφ φφφφ • -· φ φ , φ φφφ φ φ φ φ φφφφφ φφφφφ φφφ • · φ φ φ φ φ φφφ φ

7 ·’ ··· · · · * φφ φφ extrahuje se diethyletherem (3χ) . Etherové vrstvy se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem sodným (Na₂SO₄)· a zahuštění za· sníženého tlaku poskytne- matnou medovitou hmotu, ze které se převrstvením diethyletherem a

isohexanem získá sloučenina	z nadp	isu jako	bezbarvá pevná látka
(0,030 g).
Teplota tání: 109-113 °C
Hmotnostní spektrum (APCI +ve) '372	(M+H)‘
'Ή NMR 'spektrum (DMS0~ds) δ	7, 99	(1H, t) ,	7,74	(ΊΗ, d) ,	7,44
(1H, t) , 7, 13 (ÍH,· d) ,	7,02	(1H, t) ,	4,13	(2H, t) ,	3,02
(2H, d) , ' 2,42 (2H, t) ,	'2,02	(2H, m) ,	1, 94	(3H, s) ,	1, 64
(6H, dd) , 1,51 (6H, ' m)	, proton karboxylové	skupiny	-není

viditelný.

Příklad 51 .

-Chlor-5 -hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 -ylmethyl) -benz amid

Připraví se podle postupu příkladu 14 z 2-chlor-5-hydroxybenzoové kyselině (0,3 g) a 1-adamantanmethylaminu (0,3 ml) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,15 g) .

Teplota tání: 263-264 °C • ♦ ·· ·· ·· • · · · « · · • * ··♦ · · · « • · ·· · · » · · · • · · · · · · · • · · · · ·· ··

Hmotnostní spektrurn (A?CI+ve) 32 0 ’-H NMR (DMSO-d₅) δ 9,85(lH,s),

6,76-6,82(2H, m) , 2,90 (2H,d)

1,57 (3H, d), 1,51 (6H, s) (M+H)*

8,25 (1H, , 1,93(3H,

t) , 7,24(1H, d) ,

s) , 1,67 (3H, d) ,

Příklad 52

2-Chlor - 3 -ni tro-N- (tricyklo [3,3, i, l³'⁷ ] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (1,0 g) a 2-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (1,22 g) za získání, sloučeniny z nadpisu jako žluté pevné látky (1,7 g).

Teplota tání: 185 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve)	348/350	(M+H) *
XH NMR spektrum (CDC13) δ 7,83	(1H, d) ,	7,74 (IR, d), 7,48 (1H,
t), 6,0(1H, šs), 3,18 (2H,	d) , 2,0	(3H, šs ) ., . 1, 8 (12H, m)
Příklad 53

2-Chlor-5-ni tro-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

·· 4 »4 44 ·4 44 »• 44 *44 4444

4 44444 444·

4444 4444

44 4 4 4· 44 4 4

Připraví se podle postupu příkladu 14 z 1-adamantanmethylaminu (1,0 g) a 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny (1,22 g) za . získání sloučeniny z nadpisu jako žluté, pevné látky (1,7 g) i

Teplota tání: 173 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 348/350 (M+H)* ^τΗ NMR spektrum (CDCl₃) δ 8,53 (1H, d) , 8,2 (1H, dd), 7,6 (1H,

d) , 6,2'(1H, šs),.3,2 (2H, d) , 2,0 (3H,šsh, 1,8 (12H, m)

Příklad 54

- Amino-2 -cWor-N- (tricyklo [3,3 _r 1, l³'⁷] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

Roztok nitrosloučeniny z příkladu' 52 (0,50 g) a chlorid amonný (0,5- g) se rozpustí v 50% vodném ethanolu. Do směsi se přidá

práškové	železo	(0,5	g)	a směs se	míchá	a zahřívá	k varu po
dobu 3	hodin.	Pak	se	ochladí a	pevná	látka se	odstraní
filtrací	. K filtrátu	se	„přidá 10% '	roztok	hydroxidu	sodného a

9· ·· ·· 99

9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9

99 99 99 produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným (Na.SOj a zahustí za získání zbytku, který se chromatograficky čistí na silikagelu za získání sloučeniny z nadpisu jako bílého prášku (0,45 g) ;

Teplota tání: 154 °C

Hmotnostní spektrum (APCI ave) 319/21 (M+H)’ hí NMR spektrum (CDCl,) 5 7,12 (IH, t), 6,91 (IH, dd) , 6,79 (IH, · dd) , 5,92 (IH, šs), 4,19 (2H, -šs), 3,15 ( 2H, d) , 2,0 (3H,

s), 1,8 (12H,m)

Příklad 55

5-Amino-2 -chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l³'⁷ ] dec -1-ylmethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu příkladu 54 z nitrosloučeniny ' z příkladu 53 (0,50 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,4 g).

Teplota tání: 214 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 319/21 (M+H)’ ^:H NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,14 (IH, t) , 7,03 (IH, dd) , 6,56 (2H, m) , 5,36 (2H, s), 2,89 (2H, d), 1,95 (3H, s) , 1,7 (12H, m)

Φ φ φφ

φφφφ φφ φ φ φ · • φ φ · φφφ φ • φ φ φ φφ φφ

Příklad 56

2-Chlor-3 - (Ν, N-di.methylami.no) ethylamíno-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl)-benzamid

Směs aminosloučeniny z příkladu 54 (0,10 g) , uhličitanu draselného (0,087 g) a hydrochloridu N- (2-chlorethyl)dimethylamin se 72 hodin míchá a zahřívá na 138 °C. Zbytek se rozpustí ve vodě a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným (Na₂SO₄) a zahustí za získání oleje, který se čistí superkritickou fluidní chromatografíí, eiuce C0₂/methanol/0,1 % diethylamin. Získá se olej, který po přidání přebytku roztoku chlorovodíku v etheru poskytne pevnou látku, která se převrství směsí ether/ethanol/dichlormethan za získání bezbarvého prášku '(0,04 a) .

Teplotatání: 221 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 390/392 (M+H)

3H NMR spektrum (DMSO-ds)	δ 10,08	(1H,	šs) ,	8,2	(1H, t) ,	7,2
(1H, t), 6,85 (1H, d),	, 6,62 (1H	, d)	, 5,8	(1H,	t), 3,6	(2H,
m) , 3,2 (2H, m) , 2,9	(2H, d) ,	2 , 8	(6H,	šs) ,	1,9 (3H,	s) ,

1,7 (12H, m).

Příklad 57

9 • ·

9 999

9 9 9

9 9 9 ··

99

9 9 ·

9 9 9

9 9 9 9 . 9 9 9

99

2-Chlor-5 - (Ν,'Ν-dimethylamina) ethylamino-N- (tricyklo [3,3, 1, l^3,7]áec-1-ylmethyl)-benzamid „N

NH

Cl HN,

Připraví se postupem podle příkladu 56 z amínosloučeniny. z příkladu 55 (0,10 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako bezbarvé pevné látky (0,035 g).

Teplota tání: 215 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 390/92 (M+H)*

NMR spektrum	(DMSO	-ds) 5 10,05 (1H,	šs) ,	8 , 18	(1H, t) ,	7 , 18
(1H, d), 6,7	(1H,	m) , 6,66 (1H, m) ,	. 6,2	(1H,	šs), 3,4	(2H,·
t) , 3,2 (2H,	t) ,	2, 9 (2H, d) , 2,8	(6H,	šs) ,	1,9 (3H,	s) ,
1,7 (12H, m)

Příklad 58

Fumarát 2-chlor-5-(Ν,N-dimethylamino)ethylthio-N-(tricyklo[3,3,1,1^3,7] dec-1 -yimethyl) -benzamidu

a) 2 -Chlor-5-methylsulfinyl -N- ( tricyklo [3,3,1,l^3,7] dec -1 -yl methyl[benzamid

Roztok amidu z příkladu 38 (0,2 g) v chlorformu (5 ml) se podrobí působení 70% m-chlorperbenzoové kyseliny (0,14 g) . Reakčpí směs se dva dny míchá, pak se přidá hydroxid vápenatý (0,09. g) a míchá se další 0,5 hodiny. Pak se směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se meziprodukt látky z nadpisu jako pevná bílá látka (0,23 g).

b) Fumarát 2-chlor-5 -(N,N-dimethylamino)ethylthio-N-(tricyklo[3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl) -benzamidu

K roztoku sulfoxidu (0,22 g) z kroku a) v dichlormethanu (1 ml) se přidá trifluoracetanhydrid (1,1 ml) a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu. reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.' Roztok zbytku ve směsi triethylamin/methanol (10 ml, 1:1) se podrobí působení hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,086 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce 10-20 % methanolu v ethylacetátu) za získání medovitého produktu, k jehož roztoku v dichlormethanu (10 ml) se přidá fumarová kyselina (0,0045 g).

»· 9 9» ·· 9· 99 ·*·· ··· · » « · • * 9 9 9 999 9 9·· • · · · · 9 9 · · · 9 9 9 • 9.9 9 ·· 9 · 9 9 9 9 ·· 999 99 99 99 99

Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání sloučeniny z nadpisu jako viskózního medu (0,023 g) .

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 407/409 (M+K) * pro volnou bázi 'Ή NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 8,35 (1H, m) , 7,39 (2H,. m) , 7,28(1H,

d) 6,60 (l,5H,s), 3,13 (2H,t), 2,93 (2K,d), 2,57(2H,t),

2,23 (6H,s), 1,95 (3H,šs), T,63 (6H,kv), 1, 52 (6H,d)·.

Příklad 59 '

-Chlor-3 -hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu příkladu 38 za použití 2-chlor-3hydroxybenzoové kyseliny (0,39 g) , 1 -hydroxybenzotriazolu (0,3.1 g) , 1-adamantanmethylaminu (0,4 ml) a 1,3-dicyklohexylkarbodímidu (0,47 q) za získání sloučeniny z nadpisu j akó pevné bílé látky (0,29 g).

Teplota tání: 234-235 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 320 (M+H)* ’Ή NMR spektrum (DMSO-d_s) δ' 8,20 (1H, t) , 7,15 (1H, m) , 6,95 (1H, d) , 6,89 (1 H, d) , 2,91 (2H., d) , 1,95 (3H, šs) , 1,64 (6H, kv), 1,52 (6H, d) ěs » »4 44 44 44 • 4 44 4 · * 4 44 4

4 4 4 4444 4 44 4

4 4 44 4> 444 44 4

4 4 «44« 4444

444 44 44 44 44

Příklad 60

-Chlor-5 - (Ν, N-dime thyl ami no) ethyloxy-N- (tricyklo [3,3, 1, l³'' ] dec-1-ylmethyl)-benzamid

K roztoku 2-chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1 ,.l^3,7] dec-l-ylmethyl)-benzamidu z příkladu 51 (0,05 g) v acetonitrilu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (0,065 g) a hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (0,03 7 g) . Reakční směs se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roz-. tokem chloridu sodného. Pak se vysuší síranem sodným (Na₂SO₄) , zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí superkritickou chromatografií, eluce CO₂/methanol/0,1 % diethylaminu. Frakce obsahující produkt se zahustí a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Pak se po kapkách přidá chlorovodík (1 . ml 1M roztoku' v diethyletheru) a vzniklá pevná látka se převrství diethyletherem a pak se vysuší ve vakuu za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,020 g) .

Teplota tání: 144-147 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 391 (M+H)⁺ pro volnou bázi ·· • 9 • ·

9 • 9 • 9 ·* ·· 40

0 4 9 9 9 0

9 999 9 0 4 0

0 0 0 9 0 0 0 0 0

0 0 0 9 99 9

90 90 40

H NMR spektrum (DMSO-dý δ 10,33 (1H, s) , 8,33 (1H, t),

7,44-6,99 (3H, m) , 4,38 (2H, t), 3,50 (2H, d) , 2,90 (2H,

m) , 2,81 (6H, d) , 1,95 (3H, s), 1,66 (3H, d) , 1,59 (3H,'d), 1,50 (6H, d)

Příklad 61

2, 5-Dichlor-N- (tri cyklo.(3,3 , 1, l³''] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu příkladu 22 z 2,5-dichlorbenzoové kyseliny (0,319 g) , 1-adamantanmethylaminu (0,25 g) , 4-dimethylamincpyridinu (0,204 g) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3 -ethylkarbodiimidu (0,321 g) v dichlormethanu (30 ml). Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu - eluce dichlormethanem, za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,43 g).

Teplota tání: 161-162 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 338/340 (M+H)*
:H NMR spektrum (CDC13) δ	7,68(1H,	d) ;	7,36-7,30(2H,	m) ;
6,23(1H, s) ; 3 , 17(2H, d) ; .	2 , 01 ( 3 Η,	s) ;	1,76-1,60(6H,	m) ;

1,53(6H, s). .

Příklad 62

2-Chlor - 5-methylamino-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) benzamid • 9 9 · ♦ · · ·· · · • · · · 9 9 9 9*9« • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Aminoamid z příkladu 55 (0,12 g) se rozpustí v triethylorthoformátu (1,07 ml) a 3 hodiny se zahřívá na 120 °C. Triethylorthoformát se odstraní vakuovou destilací a zbytek se rozpustí v ethanolu (5 ml) . Roztok se pod dusíkem ochladí, na 0 °C,· přidá se natriumborohydrid (0,104 g) a směs se tři hodiny zahřívá na 90 °C. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda (.2 0 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan:ethylacetát (1:1) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,04 g).

Teplota tání: 163-164 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 333/3'35 -(M+H)* ³H NMR spektrum (CDClj) δ 7,17(1 H, d) ; 6,96(1 dd); 6,35(1 H,

s) ; 3,84 (1 H, s.) ; 3,16 (2H,

H, d); 6,57(1 H, d) ; 3,83 (3H, d) ;

2,0(3H, s) ; 1,75-1,62 (6H, m) ; 1,6(6H, d) .

Příklad 63

-Chlor-5 - (2 - chlorethyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl methyl)-benzamid » · · > 9 9 ··

I · · 9 · • · · • 9 ··

c.

3

Chloracetaldehyde (50% roztok ve vodě) (0,705 ml) se přidá k rootoku aminoamidu z příkladu 55 (1,5 g) v methanolu (15 ml).

Po 10 minutách se přidá chlorovodíková kyselina (0,77 ml ,50% roztoku v methanolu) a pak pevný natriumkyanoborhydrid (0,317 g) a směs se dva dny míchá při 'teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje se hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zřiitrují a' zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí hexar.: diethylether (1:1) za získání sloučeniny z nadpisu jako žluté pevné látky (1,13 g).

Teplota tání: 144-145 °C ^s .

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 381/383 (M+H)^{+ 3}H NMR spektrum (CDClJ δ 7,19(1H, d); 7,0(lH,d); 6,62(1H, dd); 6,37(1H, s) ; 4,18(1H, t) ; 3,70(2H, t) ; 3,54 - 3,44 (2H, m) ; 3,16(2H, d) ; 2,0 (3H, s) ; 1,71 - 1, 62 (6H, m) ; 1,6(6H, d).

Příklad 64

5-Aziridin - 1-yl, 2 - chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] Ideo -1 - ylmethyl) benzamid

- Chlor - 5 - (2 -chlore thyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 - yl methyl)-benzamid (0,15 g) , uhličitan česný (0,192 g) a acetonitril (3 ml) se smíchají a v uzavřené zkumavce zahřívají 24 hodin na 100 °C. Chladná reakční směs.se nalije do vody (50 ml) a produkt se extrahuje do. ethylacetátu, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí NPHPLC, eluce směsí 0-5 % ethanolu v dichlormethanu za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,023 g).

Teplota tání: 154-155 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 345/347 (M+H)^{+ !}H NMR spektrum (CDC1₃) δ 8,26(1 H, t); 7,30(1 H, d) ; 7,02(1 H, dd) ; 6,95(1 H, d) ; . 2,91 (2H, d) ; 2-,08(4H, s).; 1,94(3H, s); 1,70-1,57 (,6H, m) ; 1,51(6H, s) .

Příklad 65 .

2-Methyl~3,5-dínitro-N- (tricyklo [3,3,1, l³''] dec-1 -ylmethyl) benzamid

Κ 3,5-dinitro-o-toluové kyselině (6,0 g) se přidá , thionyl.chlorid (30 ml) a reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu. Přebytek thionylchloridu se odstraní zahuštěním za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí'' v dichlormethanu (15 ml) . tento roztok se při 0 °C přidá k roztoku 1-adamantanmethylaminu (2,89 g) v dichlormethanu (20 ml) a triethylanlinu (5 ml) Po 10 minutách se reakční směs zahustí za snízeného'tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan: ethylacetát (9:1) za získání pevné látky,' která se dále chromatograficky čistí na silikagelu, eluce dichlormethanem, za získání pevné látky (6,34 g) . Její část se podrobí působení aktivního, uhlí ve vroucím ethylacetátu a zfiltruje se a zahustí za odstranění zbarvujících nečistot. Promytí produktu etherem poskytne sloučeninu z nadpisu jako bezbarvou pevnou látku.

Teplota tání: 171-172 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 374 (M+H)^{+ X}H NMR spektrum (CDC1₃) δ 8,71 (1H, d) , 8,39 (1H, d) , 5,9-5,8 (1H, m) , 3,21 (2H, d), 2,67 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,8-1,7 (3H, m) , 1,7-1,6 (3H, m) , 1,6-1,55 (6H, m) .

Příklad 66

3,5-Diamino-2-methyl-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec-1-ylmethyl) benzamid • '· • · • · · · · · · · · · · ·» ··· · · · · · * ··

ΗϊΝ·

NH:

Roztok ' 2 - methyl -3,5 -dinitro-N- (tricyklo [3, 3 , 1, l^3,7] dec -1 - yl methyl)-benzamidu (příklad 65; 2,66 g) v ethylacetátu (200 ml) se hydrogenuje na palladiu na uhlí (10%, 0,5 g) po dobu 72 hodin. Reakční směs- se pak -zfiltruje přes křemelinu a zbytek se promyje ethylacetátem. Filtrát a promý/ací louhy se spojí a zahustí za sníženého tlaku za získání pevné látky (0,3 g) , která se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan:ethanol (9:1) . Produkt se- dále čistí aktivním uhlím ve vroucím ethanol a následnou filtrací a zahuštěním za odstranění barevných nečistot a získání sloučeniny z nadpisu jako téměř bezbarvé pevné látky (0,58 g).

Teplota tání: 220 °C (rozklad)

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 314 (M+H)*

Ή NMR spektrum (DMSO-d_s) δ 7,78 (1H, t)ý 5/93 (1H, d) , 5,83 (1H, d) , 4,62 (4H, šs) , 2,86 (2H, d) , 1,93. (3H, s) , 1,86 (3H, s), 1,7-1,6 (3H, m), 1,6-1,5 (3H, m), 1,48 (6H, d).

Příklad 67

3,5-Dimethoxy-2-methyl -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 -yimethyl) benzamid

a) 3, 5-Dimethoxy-2-methylbenzoová kyselina

Pevný methyl-3, 5-dimethoxy-2-methylbenzoát (5,83 g, J.C.S. Perlin I, 1973, 2853) se rozpustí v methanolu (80 ml) . Pak se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (10 80 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.- Pak se - zahustí za sníženého tlaku na polovinu objemu a pak se přidá vodná chlorovodíková kyselina (200 ml) . Vzniklá bílá sraženina se extrahuje ethylacetátem (2 x 250ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem ' hořečnatým, zfiltrují se a zahustí, za sníženého tlaku za získání meziproduktu sloučeniny z nadpisu jako bezbarvé pevné látky (5,41 g) .

Ή NMR spektrum' (CDClj) δ 7,10 (IH, d) , 6,64 (IH, d), 3,84 (6H,·

s), 2,45 (3H, s).

b) 3,5-Dimethoxy-2-methyl -N- ( tricyklo [3,3,1, l³' ] dec-1-ylmethyl) -benzamid

Směs 3, 5-dimethoxy-2-methylbenzoové kyseliny (0,15 g, čásť aj a thionylchloridu (2 . ml) se ' 2 minuty zahřívá k varu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přebytek thionylchloridu se odstraní zahuštěním za sníženého tlaku a ' zbytek se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) . Tento roztok se přidá k roztoku 1-adamantanmethylaminu (0,188 g) v dichlormethanu (5 ml) a triethylaminu (1 ml) a výsledná reakční směs se míchá přes noc. Směs se pak roztřepe mezi dichlormethan (100 ml) a vodnou chlorovodí·· · tt tttt tttt • •tttt » tttt. .'tt ··.· • · · · tt ··· «-tttt · • · · ·· ·· ··· ·· · tttt · tt··· ···· ·· ··· ·· ·· ·* ·· kovcu kyselinu (1M, 50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml)., vysuší bezvodým síranem hořečnatým,' zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Tím se získá bezbarvá pevná látka (0,140 g) , která se čistí HPLC na koloně Dynamax’, eluce směsí isohexan: ethylacetát (4:1), za získání sloučeniny z nadpisu jako bezbarvé pevné látky (0,110 g).

Teplota tání: 173-175 “C

Hmotnostní spektrum (APGI +ve) 344 (M+H)*

ku NMR spektrum (DMSO-ds) δ '8,06 (1H,	t) ,	6,5 7	(1H,	d) ,	6,41
(1H, d) , 3,73 (3H, s) , 3,75 (3H,	s) z	2 , 91	(2H,	d) ,	2,05
(3H, s), 1,94 (3H, s) 1,75-1,5 (6H,	m) ,	1,49	(6H,	dj.

Příklad 68

3, 5-Dimethoxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid

Směs 3,5-dimethoxybenzoové kyseliny (0,526 g) a thiónylchloridu (5 ml) se 2 minuty · zahřívá k varu; a pak se ochladí' na teplotu místnosti. Přebytek thionylchloridu se odstraní zahuštěním za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) . Tento roztok se přidá k roztoku. 1-adamantanmethylaminu' (0,366 g) v dichlormethanu (10 ml) a triethylaminu (2 ml) a výsledná reakční směs se míchá 4 dny. Směs se pak zředí dichlormethanem (100 ml), promyje vodnou chlorovodíkovou

kyselinou (2M,.50 ml) a pak nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml)-. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, 'zfiitruje se a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na. silikageiu, eiuce směsí dichlormethan:ethylacetát (19:1) za získání sloučeniny z nadpisu jako bezbarvé pevné látky (0,600 g).

Teplota tání: 130-133 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 330 (M+H)· ¹'H NMR spektrum (DMSO-dý δ 8,24 (1H, t),7,01 (2H, d) , . 6,30 (1H, t), 3,78 (6H, s), 2,97- (2H, d) , 1,91 (3H, s) , 1,7 -1, 5 (6H, m), 1,48 (6H, d)

Příklad 69

5- (N- (2-Hydroxy-2 -fenylethyl) -2-aminoethyl) amino-2-chlor-. N-(tricyklo [3,31, l^{2 3 * * *}'⁷ ] dec-ř-ylmethyl)-benzamid

2- Chlor -5- (2- chlorethyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 - yl methyl)-benzamid z příklad 63 (0,1 g), 2-amino-1-fenylethanol (0,539 g) a. triethylamin (0,5 ml) se rozpustí' v tetrahydrofuranu (3 ml) a 60 hodin sě zahřívá v uzavřené zkumavce na °C. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku, zbytek se suspenduje ve vodném hydrogenuhličitanu sodném (30 ml), produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 30 ml), vysuší síranem sodným, zfiitruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek ·* · ·· ·* ·· ·· • » « « 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9*9

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

se čisti NPHPLC, eluce	směsí 0	až 25	% ethanolu	v	díchlor-
methanu, za získání	sloučeniny z	nadpisu	j ako ' pevné	bí	lé látky
(0,044 g).
Teplota tání: 63-64	°C
Hmotnostní spektrum	(APCI	+ve) 482/484 (?y	[ +H) *
:H NMR spektrum (CDC1,) δ	7,34(4K,	d) ; 7,	3 0 - 7 , 2 5(1H,	m)	; 7,l3(t
H, d) ;6, 94 (1 .H,	d) ;	7,56(1 t	I, dd) ;	6,39(1H, t	) ;	4 , 73(1H,
dd); 4,30(1H, ;	s) ;	3 , 19-3 , 14 (4H, tr	ι) , 2,93-2,	83 (	3H, m);
2,80-2,75(1Ή, m)	; 2,	0(3H, s)	; 1,76-	1,62(6H, m)	1 ;	1,57(6H,

m) .

Příklad 70

Hydrochlorid.2-chlor-5-(2-(piperidin-1-yl) ethylamino)-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 69 z 2-chlor5- (2-chlorethyl) amino-N- (tricyklo[3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (0,1 g) , piperidinu (1 ml) ,triethylaminu (0,5ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) . Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí 5 % methanolu a 1 % triethylaminu v dichlormethanu poskytne 2-chlor-5 -(2 -(piperidin-1-yl)ethylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,1³'⁷] -dec-l-ylmethyl) -benzamid jako sklo. Konverze na hydrochlorid působením přebytku etherického

Μ · ·* • · · · · ♦ · · 9 • · 9 ·· »· (2M) poskytne sloučeninu z nadpisu) jako žlutou (0,062 g).

• · • ··· chlorovodíku pevnou látku

Teplota tání

142-143 °C (rozklad)

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 430/432 (M+H) ‘ jako volná báze

Tí NMR (DMSO-d₆) δ 8,18(1 H, t) ; 7,17(1 H, d) ; 6,68(1 H, dd) ; 6,62 (1 H, d) ; 3,4 8 - 3,4 5 (4H, m) ; 3 , 16 (2H/ s) ; ' 2,'9 0 (4K, d) ; 2,50(4H, s) ; 1,95(3H, s); l,80(3H, s) ; 1,75 - 1,55(6H, m) ;

1,52(6H, s) .

Příklad 71

Dihydrochlorid 5-(N-(2-Hydroxyethyl)-2-aminoethyl)amino2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,l^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamidu

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 69 z 2-chlor5 - (2 - chlorethyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1 - ylmethyl) benzamidu (0,1 g) , ethanolaminu (0,24 g) , triethylaminu (0,5 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml). Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (tlakově), eluce směsí 10 % methanolu a 1 % triethylaminu v dichlormethanu, za získání 2-chlor-5-(2 -(piperidin - 1 - yl) ethylamino) -N- (tricyklo [3,3,1, l²''] dec -1 - ylmethyl) benzamidu jako skla. Konverze na hydrochlorid působením přebytku etherického chlorovodíku (2M) poskytne sloučeninu z nadpisu jako béžovou pevnou látku (0,056 g).

Teplota tání:' 143 °C (rozklad) • · • · * ·

• • ·	·· •	•	·· •	•	•	• · •	•
•	•	•	···	•	•	•	•
						•	•
	•	•	• ·	•	•	•
• · ·	··		• ·		··	··

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 406/408 (M-(chlorovodíková kyselina)+H)‘ ^:H NMR spektrum (DMSO-d₆) δ 8,94(1 H, s) ; 8,19(1 H, t); 7,17(1H, dd) ; 6,67(1K, dd) ; 6,1 1 (1H, d) ; 3,68(2H, t); 3,43-3,37 . (2H, m) ; 3,08-3,03 (4H, m); 2,90(2H, , d); 1,94(-3H, s) ;

1,69-1,61 (6H, m), 1,52(6H, d).'

Příklad 72

2-Chlor-N- (2- [ tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-yl] ethyl)-benzamid

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu '1 z hydrochloridu 1-adamantanethylaminu (0,055 g) a 2-chlorbenzoylchloridu (0,033. ml) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bíle látky (0,074 g).

Teplota tání: 125-127 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) '318/320 (M+H)' ^XH NMR spektrum (DMSO-d_s) δ' 8,31 (1H, t) , 7,49-7,33 (4H, m) , 3,22 (2H, m), 1,93 (3H, s) , 1,70-1,60 (6H, m) , 1,51 (6H, d) , 1,31 (2H, m) .

Příklad 73 ⁴

2, 3-Dichlor-N- (2- [tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-l-yl] ethyl) -benzamid

4 · • •	• 4'	4 4 4 4	44	44 4 4 44	44 4 •	44
4 4	4 4	4 4 « 4	4 4
•									4
•	•	4	4	4	4 4	4	4	4	4
• 4		4 4 4		44	4 4	44		44

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 1 z hydrochloridu 1-adamantanethylaminu,(0,102 g) a 2,3-dichlorbenzoylchloridu (0,102 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,090 g) . .

Teplota tání: 158-159 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) .352/354 (M+H)* ^XH NMR spektrum (DMSO-d_s) δ. 3,42 (1H, t) , 7,68 (1H, dd) , 7,40 (1H, t) , 7,34 (1K,. dd) , 3,22 (2H, m) , 1,93 (3H, s) , 1,64 (6H, m), 1,51 (6H, d), 1,31 (2H, m).

Příklad 74

-Amino-2 -chlor-N- (2 - (tricyklo [3,3, 1, l³'⁷ ] dec-l-yl ] ethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu popsaného v -příkladu 14 z hydrochloridu 1-adamantanethylaminu (0,105 g) a 5-amino-2-chlorbenzoové kyseliny (0,132 g) . Zbytek se čistí na silikagelu superkritickou fluidní ‘chromatografií za eluce oxidem uhličitým v ethanolu za získání sloučeniny z nadpisu jako bílé pěny (0,094 g) .

9

9 9 9

9 9

9 9

9 9

999

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9

99

9* 99 · 9

9 999

9 9 9 9

9 9 9

99

Teplota- tání: 147-149 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 333/335 (M+H) ’

NH NMR spektrum (DMSO-d₆)’· δ 8,13 (IH, t) , 7,03 (IH, d) ,

6,56-6,52 (2H, m) , 5,36 (2H, s) , 3,19 (2H,m), 1,93 (3H,

s) , 1,66-1,59 (6H, m) , 1,50 (6H, d), 1./28 (2H, m) . '

Příklad 75

2, 5 -Dimethyl-N- (2 - [ tricyklo [3,3,1, l³'⁷ ] dec-1 -yl] ethyl) -benzamid

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 14 z hydrochloridu 1-adamantanethylaminu (0,131 g) a. 2,5-dimethylbenzcové kyseliny (0,099 g) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,163 g).

Teplota tání: 153 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 312 (M+H)’ <

NH NMR (DMSO-d_s) δ 8,07 (IH, t) , 7,10 (3K, m) , 3,21 (2H, m) ,

2,26 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 1,93 (3H, s) , 1,67 (3H, d) ,

1,62 (3H, d), 1,51 (6H, d),l,25 (2H, m).

Příklad 76

2-Chlor-N- (3-chlor- tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid φφφ φ φ

φφ φ φ • β φφ ·· • * · φφ Φ· • φ φ φ • V φ · φ · φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 1 z hydrochloridu 3 -chlor-tricyklo [3,3 ,. 1, l^3,7] děkan-1 -methanaminu ( 0 , 061 g) a 2-chlorbenzoylchloridu (0,032 ml) za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,093 g).

Teplota tání: 153 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 333/340/342 (M+H)* ‘H NMR (DMSO-d_s) δ 8,43 (1H, t), 7,51-7,36 (4H, m) , 3,02 (2H,d) , 2,17 (2H, s), 2,03 (4H, dt), 1,97 (2H, s), 1,64-1,36 (6H, m)

Příklad 77 .

2-Chlor-3 -(N-(2-[imidazoyl-4-yl]ethyl)-2-aminoethyl)aminoN- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec-1 -ylmethyl) -benzamid .

a) 2-Chlor-3 - (2 - chlore thyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl methyl)-benzamid

Připraví se podle postupu popsaného v příkladu 63 z 3-amino2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-yl)methylbenzamidu z příkladu 54 (0,7 g) , 50% chloracetaldehýdu ve vodě (0,353 ml), • 9 a

natriumkyanoborhydridu (0,159 g) , 50% chlorovodíkové kyseliny v methanolu (0,385 ml) a methanolu .(10 ml) . Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (tlakově; eluce směsí isohexan :ethylacetát; 3:1) za získání sloučeniny z podnadoisu jako pevné bílé látky (0,777 g).

Teplota tání:.rozklad při 179-180 °C

Hmotnostní spektrum (.APCI +ve) 381/383 (M+H)* ^ΧΗ NMR spektrum (CDClj) δ 7,18(1H, t); S,89(1H, ddj; 6,7O(1H, dd) ; 5,88(1H, šs); 4,88(1H, t) ; 3,75 - 3,70 (2H, m);

3,61-3,55(2H, m) ; 3,15(2H, d) ; 2,02(2H, šs);

1,71-1,-62 (5H,m) ; 1,.58(5H, d) ; 1,.55(2H, s) .

b) 2-Chlor-3 -(N-(2-[imidazoyl-4-yl]ethyl)-2-aminoethyl)aminoN- (tricyklo [3,3,1,l^3,7] dec-1-ylmethyl) -benzamid .

Aminoethylchlorid z kroku a) (0 15 g) , histamin (0,437 g) , triethylamin (0,5 ml) a tetrahydrofuran se smí-chaj í a zahřívají v'uzavřené zkumavce 60 hodin an 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní za' sníženého tlaku, ke zbytku se přidá vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt - se chromatograficky čistí- HPLC na reverzní fázi, eluce směsí 85 % až 15 % vodné trifluoroctové kyseliny (0,1 %) v methanolu za získání sloučeniny z nadpisu jako bílé pěny (0,07 gj.

Teplota tání: 86-87 °C

-Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 456/458 (M+H)* ^:H NMR spektrum (CDC1₃) δ 7,61 (1H, s) ; 7,17(1 H, t);

6,79-6,72(2H, m); 6,31 (1H, s); 6,O2(1H, t); 4,76(1H, tj;

• · • · • · · • · * • · ·

3,45-3,3 O(2H, m) ; 3,17(2Η, d) ; 2 , 9 5 - 2 , 8 5 (4Η, m);

2, 7 5(2Η, t) ;'2,02(3Η, s) ; 1, 80 -1,60(6Η, m) ,- 1,5 8 (6Η, d) .

Příklad 78

2, 5-D ime thyl -Ν- (3 - chlor - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl methyl)-benzamid

K suspenzi 2 , 5-dimethylbenzoové kyseliny (0,073 g) v dichlormethanu (5 ml) se přidá oxalylchlorid (0,5 ml) a výsledná reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Reakční směs se pak .zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí' v dichlormethanu (5 ml) . K tomuto roztoku se přidádiydrochlorid- ‘3~ehlor~ tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] ) d.ekan-1-methanaminu, (0,113 g) a triethylamin (0,30 ml) a reakční směs' se míchá při teplotě místnosti 3' hodiny. Pak se zředí diethyletherem a promyje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se pak vysuší síranem sodným (Na₂SO₄) a zahustí za sníženého tlaku a dále čistí HPLC, eluce směsí 0-5 % ethanolu v dichlormethanu za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé látky (0,068 g).

Teplota tání: 155 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) ³H NMR' spektrum (DMSO-d₅) δ 8, (2H, d) , 2,29 (3H, s) , 2, (4H, m), 1,90 (2H, s), 1,64

33	2/334/336 (	;m+h) *
18	(1H, t) ,	7 , 10	(3H, s) ,	3,01
28	(3H, s) ,	2,17	(2H, s) ,	2,03
-1	,41 (6H, m)

• · · ·· · · ·· ···· ··· * * · • · · · · ··· · · · · · · · ·· · · · · • « ··· ·· ·· · 9

Příklad 79 ,5-Dimethoxy-2-methyl-Ν- (3 -chlor-tricyklo (3,3,1, l³’⁷ ] dec -1-yl methyl)-benzamid '

Směs 3, 5-dimethoxy-2-methylbenzoové- kyseliny z příkladu 67a) (0,15 g) a thionylchloridu (2 ml) se 2 minuty zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti a pak,, zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se. rozpustí v v dichlormethanu (1 ml) a přidá k roztoku 1-adamantanmethyiamlnu (0,104 g) v dichlormethanu (5 ml) a triethylaminu (1 ml) a výsledná reakční směs se míchá 2 dny. Směs se roztřepe mezi dichlormethan (100 ml) a vodnou chlorovodíkovou kyselinu (0,5M, 50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek- se čistí HPLC' na koloně Dynamax⁸, eluce směsí isohexan:ethylacetát (4:1), za získání sloučeniny z nadpisu jako bezbarvé pevné látky (0,090a).

Teplota tání: 173-175 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 378 (M+H)*

3H NMR spektrum (DMSO-dJ δ	8,17	(IH,	tj ,	6,5 8	(IH,	d) ,	6,	43
(IH, d) , 3,79 (3H, s) ,	3,76	(3H,	s) ,	3,00	(2H,	d) ,	2,	16
(2H, s), 2,1-1,95(4H,	m) ,	2 , 05	(3H,	s) ,	1,89	(2H,	s)

1,7-1,5 (6H, m).

• · · · · ·· ·· ·· • · tt·· · tttt, · ·· · • « · · ···· · ·· ♦ • · · ·· ·· ·· · ·· · • ••tt·······

Q4 ·· ...........

Příklad 80

2-Chlor-5-jod-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamid

K roztoku aminoamidu z příkladu 55 (200 mg) v 75% vodném tetrahydrofuranu 1/3 (10 ml) se při -5 °C přidá kyselina.sírová (0,2 ml) a pak dusitan sodný (0,042 g) ve vodě (1 ml). Výsledná směs se míchá 40 minut a pak se přidá jodid draselný (0,136 g). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá- na 90 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí hexan/ethylacetát, za získání sloučeniny z nadpisu jako pevné bílé' látky (0,23 g) .

Teplota tání: 161,4-161,5 °C

Hmotnostní spektrum (APCI +ve) 430 (M+H)^{+ 3}H NMR (CDC1₃) δ 7,99 (1H, d) , 7,66 (1H, dd) , 7,13 (1H, d) , 6,13 (1H, šs) , 3,16(2H, d) , 2,01 (3H, šs), 1,73 (3H, ď) , 1,65 (3H, d), 1,57 (6H, šs).

Příklad 81

Farmakologické analýza

Některé sloučeniny·, jako benzoylbenzoyladenosintrifosfát (bbATP), jsou známé svým antagonismem vůči P2X₇ receptoru, který působí na tvorbu pórů v plasmové membráně (Drug Develop85

ment .Research (1996), 37(3), str. 126) . Proto pokud je receptor akcivován bbATP v přítomnosti ethidiumbromidu (fluorescentní DNA sonda), nastane zvýšení . fluorescence intracelulárně přes DNA vázaného ethidiumbromidu. Zvýšení fluorescence lze použít jako měřítko aktivace P2X₇ receptoru, a tak kvantifikovat účinek sloučeniny na P2X₇ receptor.

Tímco způsobem byla testována, na antagonistickou aktivitu vůči P2X₇ receptoru, sloučenina z nadpisu příkladu 1 až 80. Testování se provádí na 96-jamkové mikrotitrační desce. Jamky se naplní 250 ul testovacího roztoku obsahujícího 200 μΐ suspenze THP-1 buněk (2,5xl0⁶ buněk/ml) a ΙΟ'⁴ M ethidiumbromidu, 25 μΐ roztoku draslíkového pufru obsahujícího 10'^D M bbATP, a 25 μΐ roztoku draslíkového pufru obsahujícího 3xl0'³ M testované sloučeniny. Mikrotitrační deska se přikryj,e plastovým krytem a inkubuje se při 3 7 °C po dobu jedné hodiny. Pak se provede měření fluorescence na přístroji Perkin-Elm.er, excitace 520 nm, emise 595 nm, šířka štěrbiny: Ex -15 nm, Em 20 nm. Jako srovnávací pokus se použije bbATP- (agonista P2X₇ receptoru) a pyridoxal-5-fosfát (agonista P2X₇ receptoru). Ze získaných hodnot se pro každou sloučeninu vypočte hodnota pIC_S0, což je záporný dekadický logaritmus koncentrace testované sloučeniny potřebné pro snížení bbATP agonistické aktivity na 50 %. Každá sloučenina z příkladů 1 až 80 vykázala antagonistickou aktivitu resp. hodnotu pIC₅₀ >4,50.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY,

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém x je číslo 1 nebo 2;

   A je methylenová skupina nebo atom kyslíku;

   B je atom vodíku nebo halogenu (například fluor, brom, jód nebo zejména chlor),

   R je fenylová skupina', pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo thienyiová skupina, z nichž každá může být popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty nezávisle vybranými ze skupiny·, kterou tvoří' atom halogenu¹ nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NýR¹)C(=O)-R², skupina -C(O)NR³R⁴, skupina -NR^SR^S, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, tří až osmičlenná heterocykl.ylová skupina, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomu uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina

   9 9

   9 9 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 fenylthioskupina' popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty 'nezávisle vybranými vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom .halogenu nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina,· alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé 'alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo jedna z následujících skupin:

   benzylová skupina, atomů uhlíku nebo

   -0 (CK₂) -C0₂H, y je 1 až 6;

   -O—(CH₂)y—n:

   y je 2 až S

   R'

   -NH

   R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,·

   R² je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující' 3 až 8 atomů uhlíku;

   R³ a R⁴ je každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

   R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupi-na obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

   φφ φφ φ φ φ φ • φ φ ·

   Φ Φ · ' · φ · · • · φ · φ * φ φ φ · · φ ΦΦ· φ φ φ φφφφ φ φ φ φ * · φφ φφφ φφ φφ

   R^s je cykloalkyíová skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a pokud R^s není atom vodíku, dále alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; '

   R⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku .nebo cykloalkyíová skupina obsahující 3 a.ž 8' atomů uhlíku;

   R^a jo alkylová skupina obsahující 1 až', 6 atomů uhlíku nebo cykloalkyíová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;

   R⁹ je atom vodíku nebo hydroxylová skupina; a

   R¹⁰ je atom vodíku .' nebo fenylová skupina nebo imidazolylová skupina; · s výhradou, že R nereprezentuje nesubstituovanou pyridylovou skupinu, pokud A reprezentuje methylenovou skupinu a B reprezentuje atom vodíku, a že pokud R reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu, indolylovou skupinu nebo indazolylovou skupinu, přítomný substituent nebo substituenty neobsahují v ortho poloze amidoskupinu, karboxylovou skupinu, (di)alkylamidoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl nebo její solvát.
2. 2'. Sloučenina podle nároku 1, kde R. je fenylová skupina, pyridylová skupina nebo indolylová skupina, z nichž každá může být popřípadě .substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, 'kterou cvoří atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jódu nebo aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, aziridinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, skupina -NR^SR^S, alkylsulfi9-9 9 9 • 9 9 »

   9 · 9 C

   9 9 9 9 • · · 99 9 9 • 9 99 · 9 · • 9 · · · ··· • · 9 9 9 ·

   99 9.99 99 ·· rtylová skupina obsahující i až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až .4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až' 4 atomy uhlíku,· alkylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, alkylthi-oskupina obsahující 1 . až 4 atomy Uhlíku nebo fenylthioskupína popřípadě substituovaná jedním nebo -dvěma substituenty nezávisle'vybranými'ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,

   1-piperidinylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminoskupina, alkoxykarbonylová -skupina obsahující obsahující v alkoxy části 1 až, 4, z následujících skupin:

   itomy uhlíku nebo jedná o—(CH₂)y—CO₂H y je 1 až 3 o—- (CH₂)y—K y je 2 až 3 ch₃ ch₃
3. 3. Sloučenina^!podle nároku 1 nebo 2, kde R₅ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde, pokud R_s není atom vodíku, R_s je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
5. 5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl nebo solvát, kterou je:

   2,4 - dichlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7} dec -1 - methyl) -benzamid,

   3 , 5- dichlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec - 1-methyl) -benzamid, 2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1-methyl) -benzamid,

   2,6-dichlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-methyl) -benzamid, .

   2 - methoxy-N- (tricyklo [3,3,1, l^3, ] dec-1-methyl) -benzamid,

   ΦΦ · Φφ φφ φφ ·Φ φφφφ φφφ φφφφ φ» φ φφφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ « φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ

   2 -methyl -Ν- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - methyl) -benzamid,

   2-brom-N-(tricyklo [3,3 ,. 1, l^3,7] dec-1-methyl)-benzamid,

   2-jod-N-(tricyklo [3 , 3,1, l³'⁷] dec-l-methyl)-benzamid,

   2-nitro-N- (tricyklo [3,3, 1, l^3,7] dec-1-methyl)-benzamid,

   2,6 -dimethoxy-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 -methyl) -benzamid,

   2 - (trif luormethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-methyl) -benzamid

   2,6-dif luor-N- (tricyklo [3, 3,1, l^3,7] dec-l-methyl) -benzamid,

   2 - (trif luormethyl) - 6 - f luor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec - 1 -methyl) - benzamid,

   2 -amino-6-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,'] dec-l-methyl) -benzamid,

   2 - chlor-4 -nitro-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-methyl) -benzamid,

   2 - (2 -kyanof enyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-methyl) benzamid,

   2- (4-methylf enylthio) -N-(tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-methyl) -3 -pyridinkarboxamid,

   2- (methylthio) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-methyl)—benzamid,

   2 - (methylthio) -N- (tricyklo [3 , 3,1, l^3,7] dec -1-methyl) - 3 - pyridinkarboxamid, '

   3 -chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-methyl) -benzamid,

   2 , 3-dichlor-N-(tricyklo [3 , 3,1, l^3,7] dec -1-methyl)-benzamid,

   2 , 5 - dimethyl -N- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dec -1 -methyl) -benzamid,

   2- (fenylmethyl) -N- (tricyklo [3,3, 1, l^3,7] dec-l-methyl) -benzamid, hydrochlorid 2-(2-(N,N-dimethylamino)ethyloxy)-N-(tricyklo[3,3 ,1, l^3,7] dec-1-methyl)-benzamidu,

   1, 1 - dimethyl ethyl ester 2 - [ [ (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - ylmethyl) amino]karbonyl]fenyl-1-oxyóctové kyseliny,

   2- [ [ (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl1-oxyoctová kyselina,

   2 - (methyl sulf oxid) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-methyl) - 3 - pyridinkarboxamid,

   N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-methyl) -5-indolkarboxamid,

   ♦ · • • tt • tt • · • tt • • • tt • • • • tt • • • • • • • tt ·· tt • tt tt • • • • • • • · • • • • ·· ··· • · • tt • · -tttt

   2 - amino-6-chlor-N- (2 - [tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1-yl] ethyl) benzamid, 2 - (2-methylsulfonyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) 3-pyridinkarboxamid, trifluoracetát 2 - (2 -aminoe thyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] decl-ylmethyl) -3-pyridinkarboxamidu, díhydrochlorid 2-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminoj-N-(tricyklo[3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) - 3 - pyridinkarboxamidu, díhydrochlorid 2 -(2 -(pyrrolidin-1-yl)ethylamino)-N-(tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] dec-1-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu, díhydrochlorid 2- (methylamino) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl)-3-pyridinkarboxamidu,

   -hydrochlorid , 2 - (aimethylamino) -N- (tricyklo [3,3,1,. I^3,7] dec - 1-yl methyl)-3-pyridinkarboxamidu, díhydrochlorid 2- (pyrrolidin-1-yl) -N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] decl-ylmethyl) -3-pyridinkarboxamidu,

   2 - (2,5 --dimethoxyf enyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1, l·^3,'] dec -1-ylme thyl)-3-pyridinkarboxamid,

   2 - chlor -5- methylthio-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1 - ylmethyl) benzamid,

   2 - (2 - (N, N-dimethylamino) ethyl thio) -N- (tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] dec1- ylmethyl)-benzamid,

   2 - (4 - methoxyfenyl thio) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec - 1-ylmethyl) 3-pyridinkarboxamid,

   2- chlor-3-f luor-N- (tricyklo [3,3., I^3,7] dec-l-ylmethyl)-benzamid,

   2 - brom - 5 - fluór-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamid,

   2 - chlor - 5 - f luor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec - 1-ylmethyl) -benzamid,

   2 - (2,5-dihydroxyf enyl thio) -N- (tricyklo [3,3 , 1 ,1^3,7] dec -1 -ylmethyl) -3-pyridinkarboxamid,

   3- [ [ (tricyklo [3 ,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] pyridyl2- thiooctová kyselina, • φ φφ a a · φ • φ φ φ (2-chlor-6-methyl) -Ν- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-yimethyl) -3-py-. ridinkarboxamid,

   3 - [ [ (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec - 1-ylme thyl) amino] karbony 1 ] pyridyl 2-(4-fenylthio)oxyoctová kyselina, dihydrochlorid 2-(4 -(3-N,N-dimethylamino)propyloxyfenylthio)N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) -3 -pyridinkarboxamídu, (2 - met hyl thio - 6-methyl) -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl) 3-pyridinkarboxamid,

   2 - [ [ (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) amino] karbonyl ] fenyl 1-oxymáselná kyselina,

   2 -chlor-5-hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1-ylmethyl) ben z amid,

   2 - chlor - 3 -nitro-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid,

   2- chlor-5- nitro-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - ylmethyl) -benzamid,

   3- amino-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1-ylmethyl) -benzamid, 5-amino-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamid, 2-chlor-3 - (N, N-dimethylamino) ethylamino-N-(tricyklo [3 , 3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl)-benzamid,

   2 - chlor - 5 - (N, N-dimethylamino) ethylamino-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl)-benzamid, fumarat 2 -chlor-5-(N,N-dimethylamino)ethylthio-N-(tricyklo[3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamidu,

   2 - chlor-3 - hydroxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec -1 - ylmethyl) -benzamid,

   2 -chlor-5- (N, N-dimethylamino) ethyloxy-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec -1-ylmethyl)-benzamid,

   2,5-dichlor-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamid, 2-chlor-5-methylamino-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,

   2-chlor-5 - (2 -chlorethyl) amino-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1-ylmethyl)-benzamid,

   • · 9 9 9 9 9 99 99 • 9 9 9 9 9 . · • 9 9 9 • 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 • 9 99 9 9 9 9

   5 -aziridin-1 -yl -’2 -chlor-N- (tricyklo [3,3,1,1³'⁷] dec-l-ylmethyl) benzamid,

   2-methyl-3, 5-dinitro-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,

   3,5 - di amino-2 - methyl -N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 - ylmethyl) benz amid,

   3.5- dimethoxy-2-methyl-N- (tricyklo [3> 3,1, l³'⁷] dec-1-ylmethyl) - . benzamid,

   3.5- dimethoxy-N- (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -ylmethyl ) -benzamid,

   5-(N-(2-hydrcxy-2-fenylethyl)-2-aminoethyl)amino-2-chlorN- (tricyklo [3 ,3,1, l^3,7] dec-1.-ylmethyl) -benzamid, hydrochlorid 2-chlor-5-(2 -(piperidin-1-yl)ethylamino)-N-(tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1 -ylmethyl) -benzamidu, dihydrochlorid 5-(N-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethyl)amino2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl) -benzamidu, 2-chlor-N- (2-tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-yl) ethyl) -benzamid,

   2,3-dichlor-N- (2- (fricyklo[3,3 ,1, l^3,'] dec- 1-yl] ethyl) -benzamid,

   5 - amino-2 - chlor-N- (2 - [tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-yl] ethyl) -benz-.

   amid,

   2 , 5 - dimethyl -N- (2 - [tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl] ethyl) -benzamid, 2-chlor-N- (3 - chlor - tricyklo [3,3, 1, l^3,7]dec -1 - ylmethyl) -benzamid, 2-chlor-3 -(N-(2 -[imidazoyl- 4-yl]ethyl)-2-aminoethyl)aminoN-(tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-l-ylmethyl)-benzamid,

   2.5- dimethyl -N- (3 - chlor-tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,

   3.5- dimethoxy-2 - methyl -N- (3 - chlor-tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-yl methyl)-benzamid, a

   2-chlor-5-jód-N- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] dec-1-ylmethyl) -benzamid.
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II ve kterém. x, , A a B mají význam uvedený u vzorce I, sloučeninou obecného vzorce III

   R.

   -c;

   (ni).

   ve kterém R má význam uvedený u vzorce Γ a L je odstupující skupina; a. popřípadě tvorbu její farmaceuticky upotřebitelné soli'· nebo solvátu.
7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující s e tím, že obsahuje sloučeninu vzorce. I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo. solvát· podle kteréhokoliv ,z nároků 1 až,'5 ve spojení farmaceuticky upotřebitelnou přísadou·, ředidlem nebo nosičem.
8. 8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 7 vyznačující se t í m , že se smíchá sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 s farmaceuticky upotřebitelnou přísadou,,ředidlem nebo nosičem.
9. 9. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv . z nároků 1 až 5 pro použití při léčení.
10. 10. Sloučenina vzorce .1 nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv, z nároků 1 až 5 pro použití při léčení revmatoidní arthritidy.

    • 4 4 4* 44 • 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • • • • 44 44· - 44 4 4 4 4 44
11. 11. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 léčiva pro použití při léčení.

    působení na imunosupresi, vyznačuj ící se zahrnuje podávání terapeuticky účinného .množství vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli * nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pacientovi.

    pri výrobě