CZ20002041A3 - Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Deriváty adamantanu obecného vzorce I, kde A znamená skupinu CH2 nebo atom kyslíku, B znamená atom vodíku nebo atom halogenu, D znamená skupinu CH2, OCH2, NHCH2 nebo CH2CH2, R znamená fenyl, benzothiazolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo thiofenyl, přičemž každý z nich může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty. Způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují, způsob přípravy těchto farmaceutických prostředků a jejich použití v terapii

Description

Deriváty adamantanu·, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje ¹ )

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů adamantanu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobů přípravy těchto farmaceutických prostředků a jejich použití při terapii.

Dosavadní stav techniky

Deriváty adamantanu jsou známé z dosavadního stavu techniky, např. z US-A-3 789 072 jako inhibitory serotoninu, z Chem. Abs. (1974), sv. 80, č. 5 , (26871m) jako inhibitory zánětů nebo otoků nebo jako analgetika, z Chem. Abs. (1975), sv. 82, č. 1 (3853j) a Chem. Abs. (1977), sv. 86, č. 17 (120855e) jako antivirová činidla a také z Chem. Abs. (1968), sv. 69, č. l (2562h), Chem. Abs. (1975), sv. 82, č. 3 (16510v) a Tetrahedron (1988), 44, č. 23, 7234-7242.

P2X₇ receptor (dříve známý jako P2Z receptor), který je ligandou otevíraný iontový kanálek, je přítomen v řadě typů buněk, převážně těch, které jsou spojeny se zánštlivým/imunitním procesem, specielně makrofágy, žírnými buňkami a lymfocyty (T a B). Aktivace P2X₇ receptoru mimobuněčnými nukleotidy, zejména adenosintrifosfátem, vede k uvolnění interleukinu-ΐβ (IL-ΐβ) a tvorbě obřích buněk (makrofágů/mikroglií), degranulace (žírné buňky) a ubývání L-selektinu (lymfocytů). P2X₇ receptory jsou také umístěny na buňkách s přítomností antigenu (APC), keratinocytech, slinných acinárních. buňkách (parotické buňky) a hepatocytech.

Je stálá potřeba přípravy sloučenin, které jsou, účinné jako antagonisty P2X₇ receptorů pro, použití při lečem zánětlivých, imunitních nebo 'kardiovaskulárních -nemocí, . v jejicnž etiologíi P2X₇ receptor může hrát roli.

Podstata vynalezu u sloučeniny- obecného' vzorce Γ

PoclSLotou vynsxszu j^o

O

π

Kle

A znamená skupinu CH₂ nebo atom. kyslíku, znamená atom vodíku nebo atom halogenu (např. · atom fluoru, chloru, jodu a zejména bromu), u znamená skupinu CH,, OCH₂, NHCH₂, nebo CH₂CH₂ a zejména skupinu . CH,, ÓCH₂ nebo NHCK₂,

R znamená fenyl, 'benzothiazolyl, indolyl, -indazolyl, purinyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo thiofenyl, z'nichž každý může být popřípadě substituován jedním nebo. více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo kyanoskupinu, karboxyskupinu,' hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 az 6 atomy unlíXu,· skupinu -N(Rý -C(=0) -R‘, -C(OjNR'R’_z -NR-R¹⁵, cykioalkyiovou až 8 atomy atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu se skupinu se 3 až 8 atomy v kruhu, cykloalkyioxyskupinu se 3 až atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupinu, benzyl, • · ·

4

-3-.

4 aikylthioskupinu s 1 až a1koxykarbo nyΓοvou skupinu části, alkylsulfinylskupinu atomy uhlíku, řenylthioskupinu, ž 6 atomy uhlíku v alkoxylové 1 až 6 atomv uhlíku nebo karboxyskupinu, atomy - uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1; až 6 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ' uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituované jedním nebo -více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nebo - aminoskupinu, hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s · I až · .(di) alkyl aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolyl, morfolinyl, piperidinyl nebo pyrřolidinyl·,

R^x znamená atom. vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se

R² znamená alkylovou skupinu s 1 cykloalkylovou skupinu se R², R⁴, R⁵ a R³ znám!

alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku nebo cykloalkylovou. skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, <

s tou výhradou, že ' (i) jestliže A je CH₂, B je atom vodíku .a D je CH₂, pak R neznamená fenyl, ortho-karboxyfenyl, ortho-nítrofenyl, •ortho-aminof enyl, ortho- (aimethyláminoethyl)'fenyl, methyl fenyl nebo para-fenoxyfenyl a .

(ii) jestliže A je CH₂, B je atom bromu a Q je CH₂, pak R neznamená ortho-karboxyfenyl a (iii) jestliže A je CK₂, B je atom vodíku a D je CH₂CH₂, pak R neznamená fenyl a

se	3 az 3 at	o my u
tj i.	na sobe	H β 2 3Λ
		•
az	S acomv	uhlí;

(iv) jestliže ?mv uhriku nebo je CH₂, D je CK₂ nebo CH₂CH₂ · a R znamená substituent substituovaný fenyl, pak přítomný substituenty nezahrnují v ortho-poloze přítomnou alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, (di)alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylem, morfolinylem, piperidinylem nebo pyrrolidinylem, i e , ±cn naceut icky Dřijatelné- soli nebo jejich solváty.

uvs

V popisu předloženého vynálezu, pokud není jinak :no, alkvlovv sustituent nebo. alkylová část v substituentu může být nerozvětvené nebo rozvětvená. Dále (cyklo)alkylové části molekuly mohou být v diaikylaminoskupině, dicyklcalkylaminoskupině, dialkylamidoskupině nebo' dicykloalkvlamidoskupinš stejné nebo různé. Jestliže D znamená skupinu OCHj nebo. NHCH,, pak je tato- skupina orientována tak, že atom kyslíku nebo atom dusíku je. přímo připojen k adamantylové skupině.· Jako heterocyklylová skupina se 3 až S atomv v kruhu se rozumí alifatický heterocyklický. kruhový ;térn s jedním heteroatomem vybraným - z,atomu dusíku.

v crtho-poioze aerinuje xrunovou substituentu Ř, která je přilehl midické vazební skupiny k R, např následuiícím vzorci' hvězdičkami, kter

Kyslíku íolohu na k .místu j ak j e def inuií nebo siry. Vyraz fenylovém 'kruhu připoj, ení znázorněno :no-oolonu

Obdobně meta- a pará-polohy ve fenylové skupině

R j sou definovány vzhledem k místu připojení amidické vazební -skupiny k R a jsou označeny ve výše uvedeném vzorci symboly + a #.

S výhodou R znamená fenyl, benzothiazolyl, indolyl,.

indazolyl, purinyl, pyridyl, pyrimidyl nebo thiofenyl, přičemž každý z nich může být popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze

-5• * · * • '» · « ' 9 9 « skupiny zahrnující atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu nebo , jodu) nebo kyanoskupinu, karboxyskupinu, hyároxyskupinu, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 a t omy (například trifIuormethyl) , -N(R¹) -C(=0) -R ,

-C(O)MR³R⁴, -NR^sk®, cykloakylc-vou skupinu se 3 až 3 atomy uniku (například cyklopropyl,' cykiobutyl, cyklohexyl), heterocyklylovou skupinu ' se 3 , (například aziridinyi, pyrrolidinyi, cyklopentyl. ' až -8 atomy v kruhu piperidinyl), nebo cykloalkyloxyskupinu st cykiopropyloxyskupinu, až 3 atomy uhlíku (například cyklobutyloxyskupinu, cyklopentylnebo cyklohexyloxyskupinul, skupinu s 1 až S atomy uhlíku v alkylové části (například methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- nebo nexy1karbonyl), fenoxyskupinu,' benzyl, alkýlthioskupinu ski až 6 atomy uhlíku (například methyl·-, ethyl-,, propyl-, butyl·-, pentyl- nebo hexylthioskupinu), fenylthioskupinu,' alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (například methoxy-,· ethoxy-, 'propeny-, butoxy-,. pentoxy- nebo hexoxykarbonyl), alkylsulfinylovou skupinu s L až 6 atomy uhlíku (například methyl-', ethyl-, propyl-, butyl-, pentylnebo hexylsulfinylskupinu), nebo alkylsulfonvlovou skupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku (například methyl-, ethyl-,-propyl-butyl-, pentyl- nebo hexylsulfonylskupinu) , nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl) nebo alkoxyskupinu a 1 i (například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu nebo hexoxyskupinu) , popřípadě substituované jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu nebo jodu) nebo aminoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxvskupinu, butoxyskupinu, .pentoxyskupinu nebo hexoxyskupinu), (di)alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v a i kvi Karocnyxovou atomy uhlíku propoxyskupí nu, » * • · i * • · • · • * alkylove časti , naprixiad (di)methylaminoskupinú nebo (di).ethylaminoskupinu) , alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (například methoxy-, ethoxy-, propoxy-,. ' butoxy-, térc. butoxy·-, pentoxyneoo hexoxykarbCnyl) ,' imidazolyl, pyrrolidinyl. mor.folinyl, 'piperidinyl

ĎVl výhodněji R .znamená fenyl, benzothiazolyl, indolyl, purinyl, pyridyl nebo thiofenyl,’z nichž každý může popřípadě substituován jedním, dvěma ' nebo třemi substituentv nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu (zejména chloru), nebo hydroxyskupinu, nitroskupinu nebo' alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy v alkoxylové části (zejména skupinu) nebo alkylovou skupinu s 1 me t hoxyka rbonyiovou az itcav unlixu (nežvýhodněji alkvlovou skupini až 2 atomy uhlíku) nebo (nej výhodně j- i s 1 az 4 acomy alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku), popřípadě substituovanéjedním nebo¹ dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze ;ahrnující atom - halccenu nebo aikoxyskupinu sxuoiny karbcxyskupinu, hydroxyskupinu, uhlíku (zejména methoxyskupinu) aminoskupinu, alkoxyskupinu s- 1 až ' 4' atomy (di)alkylaminoskupinu s 1 až atomy Uhlíku v alkylové části, (zejména methylaminoskupinú nebo diměthylaminoskupinu) , alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku aikoxviove časti . zej měna terč .butoxykarbonyl)·; imidazolyl,' .morfolinyl, piperidinyl nebo pyrrolidinyl. - , je -výhodné, když skupinu s 1 až 4 'znamená atom vodíku nebo alkylovou terny uhlíku (například methyl, echyl, propyl nebo butyl) nebo cykloalkylovou skupinu se- 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopentyl nebo cyklohexyl).

•R² znamená s. výhodou alkylovou 'skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, propyl nebo- butyl) nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopentyl nebo cyklohexyl).

* 9		•	« «			•	•	• 9		« 9
9	•	• ·	•	•	•			9	•	9	•
• .	9	•	9	•	•	9	9	9	•	9	•
9	9								•		9
9	•	•	•	•	•		9	9	9	•
• ·		• · · .	• 9			•	9	9 ·		9 «

R', ,R\ R^s a Ř^s znamenají s výhodou-na sobě nezávisle- atom vodíku nebo'alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl, ethyl, propyl nebo butyl) nebo cykloalkyldvou skupinu se . 3 až '6 atomy' uhlíku (například cyklopentyl nebo cyklohexyl).

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsc-uy N- (2-me.thyl-6-benzochiazo-iyl) - tricyklo [3,3,1, l³'⁷] čekan-1ácetamid,

N- (3- (3- (amínopropyloxy) -2-methyl feny 1. j - tricvklo-[3,3 , 1,1^3,'J dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N-(2-chlorfenyl)-tricyklo [3,3,1,V'']děkan-1-acetamid,

N- (2,4,5-trimethylfenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid,

N- (5-methoxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1,1^J' '·] děkan - 1-acetN- (2 N - (5 N- (2

-dime thylf enyl) - tricyklo [3,3,1,1^3, indolyl)-tricyklo[3,3,1, 3-dimethyl-5 -indolyl) - tr j_^J' 'j icyklo [3,3 ] dekan-l-acetamid, -acetamid,

1, l^3,7] děkan- 1-acetamid, , - _

N- [5 - (3 -N, N-dimethylaminopropoxy) -2-methylf enyl.] -tricyklo[3 , 3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (5-índazoiyl) -tricyklo [3 , 3,1,1^J''] dekan-l-acetamid,

N- (6- indazolyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid,

N - (5 - hydroxy- 2 -methylf enyl) - tricyklo [3,3,1,1^J''] děkan -1 - acetamid,

N- (liV- indol -4 - yl) - tricyklo [3,3,1,1³''] děkan -1 - acetamid,

- methyl -3 - .[ [1 - oxo-2 - (tricyklo [3,3 ,. 1, l^3,'] dec-1 - yl) ethyl] amine]fenoxyoctová kyselina, hydrochloridová sůl Ν- (1-methyl-IH-indol-5-yl) -tricyklo [3,3,1, l^3,'] dekan-l-acetamid,

Ν- (1 -Ν, N-dimethylamino) ethyl - líf- indo- 5 -yl) -tricyklo[3,3,1, l^3,7] děkan-1-acetamid,

1,1 - dimethyl ethyle ster 5 - [ [1 - oxo- 2 - (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-1 -yl)ethyl]amino]-1H-indol-1-octové kyseliny, .

N- (3 - (2-chlorpyridyl)) - tricyklo [3,3 ,1, l^3,7].děkan -1 -acetamid, • a a a

-8·« ·· • ♦ · • · · · · • · « · • · · · • a ··

Ν'- (3- (N, N-dimethylamino). methyl - 1H- indo-5-yl) -tricyklo-.

[3,3,1, l^3,7] děkan-1 -acetamid,

N- (4-methoxy-2-methylf envl) -tricyklo [3,3,1,1^3,7] děkan -1-acetcLtBxCl,

Nt‘(2-chlor -5 - methoxyfenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3-7] děkan -1 - acetamid,

N- .(4-hydroxy-2 - methyl fenyl) - tricyklo [3,3-, 1, l³.’'.] děkan-1-d.ee 0amia,

N- (3 -hydroxymethyl-2-methylfenyl) - tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dekan-1 -acetamid, ^;

N- (5-methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl·) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan _ - z>c S L Hulí.Ct [ ’

N- (5-hyďroxymethyi - 2 -methylfenyl ) - tricyklo [3,3,1,1³''] dekan-1 -acetamid, ,

N- (3-hydroxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3 , i, l^3,7] dekan-l-acetN- (2-methyl - 5 - {1-pyrrolidinmethyl) fenyl) - tricyklo [3,3,1, V''] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (2 - chlor-5-hydroxyf enyl) - tricyklo [3, 3,1,l^3,'] děkan -1 - ace t amid,

N- (2 - chlor -4 - hydroxyfenyl) - tricyklo [3,3 ,Ί, l^3,'] děkan -1-acet amid,

N-(2-methyl-3-(2-(1-pyrrolidino)ethyloxy)fenyl)-tricyklo[3 , 3., 1, l^3,7] dekan-1-acetamid, hydrochlorid,

N- (5 - methoxymethyl - 2 -methylfenyl) - tricyklo [3,3,1,l³’’] dekan-1 5.C S u 5.ÍT1 J_ d,

N-(2-methyl-3-(2-(1-morfolino)ethyloxy)fenyl)-tricyklo[3,3 , 1, l³;'] děkan- 1 -acetamid, hydrochlorid,

N- (2-methyl-3 - (2- (1-piperid.ino) ethyloxy) fenyl) -tricyklo[3,3,1,1'*''] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (2-methyl-5- (1-morfolinomethyl) fenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (5-(3 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)indolvl))-tricyklo[3,3,1, l^3,7] dekan-1-acetamid, hydrochlorid, • « · • · • · · · . φ φ φ φ · · Φ Φ 4 Φ ·Φ φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦ · methyl -4 -methyl-3 - ([1-oxo-2 - (tricyklo (3 ,· 3 , 1,1,³'' ] dec -1 - yethyl]amino]thiofen-2-karboxylát,

N-(3-methoxy-2-methylfenyl)-tricyklo [3,3,1,V'']děkan-1-acetamrd,

N-(2-methyl-3-(2-(l-imidazolo)ethyioxy)fenyl)-tricyklo[3,3,1, i“'⁷] děkan-1-acetamid, ,

N- (2 ,.4 , S-trimethylfenyl) -tricyklo (3-, 3,1., 1'''] dekan-l-acetamid, • N- (5 - (3 -aminoprcpyioxy) -2 - methyl fenyl) - tricyklo .(3., 3,1 ] l^J,7j dekan-l-acetamid, hydrochlorid,'

N- (5--(3- (N-methylamino) propyloxy) -2-methylfenyl) -tricyklo- [3,3,1, I³'⁷] děkan-1-acetamid, hydrochlorid,

N-6-(tricyklo (3,3 ,'1,1,^J''] děkan-1-acetyl) adenin,

N- (3 ,5-dimethoxy-2 -methylfenyl) -tricyklo [3,3,1,1^J'⁷] děkan-1-acetamid, N-(3 -(3 -(N-methylamino)propyloxy) - 2-methylfenyl) -tricykio(3,3,1,1^J’⁷] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N-.(5 - (3 (Ν, N-dime thyl amino) propyloxy) - 2 «· met hyl fenyl) - tricyklo [3,3,1,1''] dekan-l-acetamid,· hydrochlorid,

N- ( 5-methoxy-.2 -methylf enyl) - tricyklo [3,3,1, l^3,'] děkanyloxy-1 -acetamid,

N- (5 -methoxy- 2 -methylf enyl) - (3 - brom - tricyklo [3 , 3,1, V'·'] děkan) -l-scsusrná-Q.,

N- ( 5- methoxy -2 - methylf enyl) - (2 -oxa- tricyklo [3 , 3,1, l³'' ] děkan) -1-acstamid,

N- (5 - methoxy - 2 - methylf enyl) - 2 - (tricyklo [3,3,1,1^3,7] děkan -1 -amino) acetamid,'

N- (3,5-dimethoxyfenyl) - tricyklo [3 , 3,1, l^3,'] dekan-l-acetamid,

N- (3,5 -dihydroxy fenyl) - tricyklo [3,3,l,l·³·'] dekan-l-acetamid,

N- (3,5 - dimethoxyf.enyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekányloxy-l-acetamid, .

N- (3,5-bis- (3-áminopropyloxy) fenyl) -tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-1-acetamid,

N- (2,4,5 -trimethylfenyl) - tricyklo (3,3,1,1^3,7] děkany loxy -1-acetamid,

-ΙΟ-

		• «	• ·	44		4 4
♦	• Φ	-'·	4	«	ί	•	'4
*		• ·		•	•	•	4
							9
•	•	4 ·	• *	•	•	•	4
	- · · ·	-a ·	4 4	Φ ·		44

Ν- (5-hydróxv-2-methylfenyl) -tricyklo-[3 ,3,1, l⁴''] dekanylcxy- 3 C β 13. ΠΊ x G , (2- (N-me.thylamino) ethyloxy) -2-methylfenyl) -tricyklo1, l^3,7] děkan-1 -acetamid, hydrochlorid,

N- (5[3,3,

N- (5- (2- (N-tne thyl ami no) ethyloxy) - 2-methylf enyl) [3,3,

N- (5L 3,3 ,

1, l³''] dekanyloxy-1 -acetamid,.

(3 - (N-methyl ami no) propy.loxy) -2-methyl fenyl) -tricvkio1, 1^J''] dekanyloxy-l-acetamid a

5-dihydroxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-acetN- (3, amra. ., .'

Podstatou vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována výše, který, spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

O

kde L .znamená odstupující skupinu (například atom halogenu, jako j.e· chlor, nebo imidazolová skupina) a A.,. 3' a D mají významy uvedené u obecného vzorce I, ' se sloučeninou obecného vzorce III . R-NH, iii kde R má význam uvedený u obecného -vzorce I, a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Způsob se vhodně provádí, v rozpouštědle (například acetonitrilu, N, N-dimet.hylf ormamidu nebo dichlormethanu) a popřípadě v přítomnosti base (například triethylaminu,

4-dimethylaminopyridinu nebo diisopropylethylaminu). Způsob se í>

• · · • · · ·	• · • tt	• tt •	• tt -) · > *
• · ·	• ·	tt··	• tttt
• tttt	• tt	• ·	• tttt
• · tttttt	• ·	• ·	• ·
od 0 do	100	°c,	s vy

vsccne provaai pn cepiote v rozmez v 'rozmezí cd 10 do 80 °C a zejména při teplotě místnosti (20 °C). · ¹

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známé nebo je lze přioravit způsoby analogickými způsobům známým ze stavu techniky.

•Je třeb;

vynálezu je vzít v úvahu, že při způsobu podle'předloženého cr eb;

určité · funkční skupiny, jako , ji hydroxyskupína . nebo aminoskupiny', v meziproduktech chránit

Konečný stupen pri průpravě sloučenin obecného vzorce I může zahrnovat odstranění jedné nebo více chránících skupin.

cnranicxu

Takže • Chránění funkčních skupin odstraňovaní ' cnranicicí skupin' je popsáno v Protective Groups in Organic Chemistry, vydané J. W. F-. McOmiem,.· Plenům Press (1973) a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. .M. Wuts, Wilev-Interscience (1991)..

Sloučeniny -obecného, vzorce I lze převést na jejích farmaceuticky přijatelné- solí nebo solváty, s výhodou soli · s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát,' acetát, fumarát, maleinát, tartarát, citrát, oxalát, methansulfonát. nebo p-toluensulfonát, nebo na soli s alkalickým kovem, jako je. sodná nebo draselná sůl.

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve stereoisomerních formách. Vynález samozřejmě zahrnuje všechny geometrické a optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi, včetně racemátů. Tautomery a jejich směsi také patří do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle 'předloženého vynálezu jsou výhodné v tom, že vykazují farmakologičkou účinnost. Proto jsou doporučovány jako léčiva pro- použití . při ošetřování nebo prevenci revmatické arthrítidy, osteoarthritidy, psoriasy, alergické dermatitidy, astm-atu, přecitlivos.ti dýchacích cest, septického šoku, glomerulonefritidy, dráždivého střevního «9 9 9 <9 ·

9 999

9 9 9

9 9 9

9 . 9 9

-1299 99 <9 9 '9 • 9 9 9 *9 9

9 9 9

9 9 9 syndromu, Crohncvy nemoci, vředové kolitidy, .atherosklerosy, růstu .a metastasí zhoubných buněk, myokardiální. ischemie, myoblastická leukemie,' diabetů, Alzheimerovy choroby, osteopOrosy, popálenin, mrtvice, žilních městků a meningitidy.

Takže podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného .vzorce I nebo jej ich ' farmaceuticky.'při j-acelhé soli nebo solváty. pro použiti při terapii.

Dále se vynález týká použití' sloučenin obecného vzorce· I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátú pro přípravu léčiv používaných při-terapii.

Dále se vynález- týká způsobu ovlivňování imunosuprese (například při léčení -revmatické arthritidy, střevního syndromu, atherosklerosy nebo psoriasy)

Spočívá v tom, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky ’ -i h λ π. τ’ θ soli rsbo sclvatu

Při výše uvedeném terapeutickém použití se podávané dávky tuSiil pOCllS pCuZItS ' S ÍOUC Xíiy r ZpLlSOOoI pCGaVSui, drazdiveno kt požadovaného ošetření a indikovaného onemocnění.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty lze používat samotné, ale obvykle.· se podávají ' ve formě farmaceutického prostředku, ve kterém je sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo její solvát (účinná složka) dohromady spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. V závislosti na .způsobu podávání farmaceutický prostředek obsahuje s výhodou od 0,05 do 99- % hmotnostních, ještě výhodněji od 0,10 do 70 % hmotnostních, účinné složky a od 1 do 99,95 % hmotnostních, ještě výhodněji' od 30 do 99,90. % hmotnostních farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ředidla nebo nosiče, přičemž všechna hmotnostní procenta jsou vztažena na celou směs. '

Podstatou' vynálezu je také farmaceutický prostředek, který spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, 'spolu s • · • ·

- · · • · • ♦*·

-13 999 ·· ·· • · 9 · • 9 9 « · · ·

9 9 9 farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, nosičem,

Vynález se dále týká způsobu přípravy ředidlem nebo •rmaceutického prostředku podle vynálezu, který spočívá v míšení sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo'nosičem.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může podávat topicky (například do'plic a/nebo dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspensí, heptafluoralkanových aerosolů a suchých prášků, nebo systemicky, například orálně ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálně ve ?mě roztoků nebo suspensí, nebo podkožně nebo rektálně vrorme croku, ' neoo t;

; derme

Předložený, vynález je dále blíže objasněn následujícími, ilustrativními 'příklady,' kde zkratky MS, .'NMR; CDC1₃ a DMSO znamenají hmotnostní spektrometrii, , nukleární magnetickou resonanci, chlorform-d a dimethylsulfoxid. '

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 .

N- (2-methyl-6-benz'othiazolyl) -tricyklo [3,3,1, l³'] děkan-15.C6l5.íTííG

a) l-adamantanacetylchlorid »· · · • · ♦·· ·

• ·

99

9 9 »

9 9 ·

9 9 9' 9 ·

9 · 9 ·

9 9 9

Roztok 1-adamantanoctové kyseliny (4,5 g) v thionylchloriou (20 ml) se zahřívá k varu pod zpětnými chladičem po dobu 24 potom ;e nechá vvchladnout na teploti místnosti. Nadbytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku, čímž ss získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě sirupu.- (4,9 g) .

b) N- (2 -methyl - 6 - benzothiazolyl) - tricyklo [3,3,1, Ik''] dekan-1-acetamid' vooo u, vysusi se

g)	připraveného
řidá'	trie	thylamin
,39	g /	Reaxční
hodiny,	načež se
prom	y je	zredenou
se	nad	síranem
sníženého tlaku,

(0,.38 ml) a 6-amino-2-methyíbenzothíazol směs. se míchá při teplotě místnosti po dob zředí ethylacetátem. Organická fáze se po kyselinou, chlorovodíkovou hořečnatým (MgSOý .a nakonec se čímž se získá sloučenina uveden; látky (0,12 g).

Teplota tání: 172 °C 'MS (APCI+ve)'341 (M+H)* ' .

^LH NMR (CDOlj) δ 8,45 (1H, d) , 7/34 (1H, d) , 7,19 (2H, m) , 2,81 (3H, s), 2,13 (2H, s), 2,00 (3H, s) , 1,75' (12H, m) .

v názvu ve formě bílé nevné

Příklad .2

N- f3 - (3 - (aminopropvloxy) - 2 -methyl fenyl) - tricyklo [3,3,1, l·^3,' j •.dekan-l-acetamid, hydrochlorid

N

H «

« · • · ·<

;e čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého ;měsí dichlormethanu a ethylacetátu (9:1) a potom sí

Diethylazodikarboylát (1,0 ml.) se. přidá ,k ro-ztoxu N- (3-hydroxy-2-methylfenyl)-tricyklo- [3,3,1, l³’⁷] děkan-1-acetamidu (0,40-3 g, příklad 26) , terc.butyl-N-(3-hydroxypropyl)karbamátu '(1,11 g) a trifenylfosfinu (1,74 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po míchání přes noc · při - teplotě místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek alucí dále čistí HPLC na koloně Dynsmax” za použití Waters Prep 400.0 elucí směsí isohexanu - a' ethylacetátu (7:3) , - čímž se získá reakční produkt . Mitsunobu (0,34 gj, který se· rozpustí v methanolu (10 ml) . Potom, se k roztoku- přidá roztok chlorovodíku (uvolněný pomalým přidáváním:acetylchloridu (12_; ml.) k methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C - pozor - velmi exotermická reakce) a reakční směs se míchá při teolotě místnosti po dobu 2 hodin.. Reakční směs S;

:i- nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (100 ml) . Organický

G X u x? σ. X l. 3 G

ZS-tlUS L i.

vy b u s 1' Ti

S G 25 chromátoqrafii na silikagelu bezvodým síranem ' sodným, přefiltruje se sníženého tlaku.' Zbytek se čistí elucí směsí dichlormethanu, se získá žlutv olej.

ethanolu a triethylaminu (18:2:1), čímž Ten se rozpustí v methanolu (10 ml)' a dichlormethanu-(2 ml) a zpracuje se etherickým roztokem· chlorovodíku (1 M, 5 ml) . Po 2 minutách se rozpouštědla odstraní za snízeného' tlaku. Zbylá gumovitá látka se míchá přes noc ve směsi etheru a isohexanu (1:1), rozpouštědlo se Odstraní .filtrací, čímž se · získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky (0,186 g) , která se isoluje dekantací rozpouštědla- a potom vysušením·

MS (APCI+ve) 357 (M-HCl+H)* ³H NMR (DMSO-d₅) 5 9,20 (1H, s), 7,97 (3H, široký s) , 7,10 (1H,

t), 6,94 (1H, d) , 6,77 (1H, d) , 4,05 ' (2H, t), 3,05-2,9 (2H, m) , 2,1-2,0 (7H, m) , 1,94 (3H, s) , 1,75-1,55 (12H, m) .

• · • ·

- _L Ο

Ρπκ1·;

Ν-(2-chlorfenyl)-tricyklo·[3,3,1,1 ' Ίděkan-1-acetamid

ivl se postupem pode prixiapu ro;

. -aoamantanitylchloridu (0,2 g) a 2-chloranilinu (0,12 g) , q : ííi z se uvedená·, v názvu ve formě bílé.

(0,05 g). ' . - Teplota tání: 122 až 124 °C

MS (APCI+ve) 304/306 (M+H)* ^lH NMR í-CDCij) δ.8,40 (1H, d) , 7,55 (1H, s) 7,40 '(1H, dá), 7,3 (1H, m) , 7,05 (1H, m) , 2,16 (2H, s) , 2,00 (3H, s), 1,75 (12H,

m) .

sevne ratky

N-(2,4,5-trimethylfenyl)-tricyklo[3,3,1,1]děkan-1-acetamid

• Připraví . se postupem podle příkladu lb) z 1-adamantanacetylchloridu (0,2 g) a 2., 4,5-trimethylanilinu (0,13 g) , čímž • · ·

-17• · · ··· · · · ·»·· · · · · ·· *· ··. ·· se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,042 g) .

Teplota tání:· 158 °C

MS (A?CI+ve) 312' (M+H)* '

H NMR (DMSO-d,-) 5 9,00 (1K,, s) , ·7,08 ,(1H, s),' 6,94 (IH, s),’ 2,14 (SH,· s) , 2,10 ’(3H, s) , 2,04 (2H, s), '1,98. (3H, s), 1,75 (12H, m). , eříklad 5

N- (5-methcxy-2-methylfeny.l) -tricyklo [3 , 3·, 1, ί’’ Ί děkan-1-acetamid

Pripravi acetylchloridu čímž se získá se postupem podle příkladu lb) z. 1-adamantan(0,2. g) -a 5-methoxy-2-methylanilinu (0,13 σ) , sloučenina uvedená v'názvu ve formě bílé pevné látky (0,043 g).

Teplota tání: 147 °C

MS (APCI+ve) 314 (M+H)* ³H NMR (DMSO-dJ δ 9,00 (IH, s) , 7,07 (IH, d) , 7,04 (IH, d) , 6,65 (IH, dd) , 3,69 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (2H, s) , 1,95 (3H, s), 1,75 (12H, m).

Příklad 6 •N-(2,3-dimethylfenyl)-tricyklo[3,3, l³'⁷] dekan-l-acetamid ·· 9 99 9* ·9 99

9 99 9 99 9 99 9

9 9 9 9 999 · 9 9 9

9 9 99 99 *99 9# 9 >9 9 9999 9999

9· 999 99 99 99 99

ι*

Připraví. se .postupem podle přikladu lb) z 1-ausmantanacetylchlor idu (0,2 g) a 2,3-dimetnylamlinu (0,il g) , čimž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,034 g)‘ .

Teplota'tání: 170 °C

MS (APCI+ve) 293 (M+H)* .

'H NMR (DMSQ-dJ δ 9,20. (IH, s) , 7;20-6,95 (3H, m) ,

s), 2,07 (5H, s), 1,95 (3H/ s), 1,75 (12H, m).

Příklad 7

Připraví- se postupem podle příkladu lb) z l-adamantanacetylchloridu (0,076 g) a 5-aminoindolu (0,05. g) , cimž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevns látky (0,05 g).

Teplota tání: 184 až 185 °C • tt • · · tt · • · tt* ·♦ ·♦ ·♦ • · · · « · * • tt ··· · · · · ·· tttt ··· ♦ · · tt · “ * ·· ·· ·· ··

MS (APCI+ve) '309 (M+H)' ^lH NMR (DMSO-d_s) δ. 10,95 (1H,

s) , . 9,51

7,28 (2H, m) , 7,16 (1H, dd) , 6,35 (1H, ' t) , ' 2 , 04 (2H, s), 1,94 (3K, s) , 1,70-1,50 (12H, m) .

(1H, s ) , 7,83 (1H, s) , >říklad 3

Ň- (2,3-dimethyl-5-indolyl) -tricyklo [3,3, l, l^3,7] děkan-1 -acet-

,K roztoku 1-adamantánoctové kyseliny (0,30 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,19 g) .a 1-(3-dimethylaminópropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,30 g) . Reakční směs- sé míchá po dobu 0,5 hodiny/ načež se přidá 5-aminc-2,3-dimethvlindol (0,25 g) V míchání se potem pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Následující den se reakční směs promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou ,a roztokem chloridu· sodného, ' vysuší se nad síranem sodným’ (NájSOj a nakonec se zahustí za sníženého tlaku zbytku. Čištěním tohoto zbytku chromatografií na elucí 40- % ethylacetátu v isohexanech se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,14 g).

Teplota tání: 234 až 235 °C

MS (APCI+ve) 337 (M+H)’ ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 10,50 (1H, s) , 9,46 (1H, s) , 7,67 ' (1H, s) ,

7,08 (2H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,03 (3H, s), 1,99 (2H, s) , , 1,94 (3H, s) , 1,70-1,50 .(12H, m) .

za vzniKu s ii ikacelu »· • · • · '20· «· ·· v 9 9

9 999

9 8 8 4 • · · 4

9 8 9 ··* • 9 88 » · * 9 • · · · » · · · • · · · <· ··

Příklad 9

N-[5~ (3-Ν,Ν-áimethylaminopropoxy)-2-methylfenyl]-tricyklo[3,3,1, l³'⁷] děkan-1-acetamid, hydrochlorid

K roztoku · N-(5-methoxy-2-methylfenyl)-.tricyklo[3,3,1,1^3,7J - děkan-1-acetamidu .připraveného podle příkladu 5 (1,00 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá bromid boritý (4 ml 1,0 M roztoku v dichlormethanu) při teplotě. -78 °C v. inertní atmosféře. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se ohřeje na teplotu místnosti a promyje .se roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se potom vysuší nad síranem horečnatým (MgSO.) a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku zbytku. K roztoku tohoto zbytku (200 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se .přidá* uhličitan draselný (0,185 g) a' N,N-dimethyl-3-chlorpropylamin hydrochlorid. (0,11 g) a reakční směs se zahřívá za míchání na teplotu 80' °C po dobu 4 hodin. Jakmile reakční směs vychladne, zředí- se ethylacetátem 'a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým (MgSO,.) a potom se nechá projít extrakční patřenou NK₂ pevné fáze ISOLUTE (obchodní známka) a el.uuje se ethylacetátem. Odpařením elučního činidla, potom zpracováním 1,0 M chlorovodíkem v etheru a nakonec zahuštěním za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,02 g) . '

Teplota tání: 139 až 140 °C .

MS (APCI+ve) 385 (M+H)* (prd volnou basi) *H NMR (DMSO -d₅) δ 10,38 (1H, s) , 9,0 5 '(1Η, s ) , 7,0 3 (2Ε, d+s) ,

3,95 (4 Η, m) , 3,2 (2 Η, m) , 2,78 (6 Η, 2 s) , ζ, 13 (3 Η, s; , 2,10

Í.2H, s) , 1,95 (3Η, S) , 1,6 (12Η, m) . - .

»9 9 9

Příklad 10

Ν- (5-indazolyl) -tricyklo (3,3,1, V- j dekan-l-acecami o

Priorami ' ss poctí e 1-adamancanacetylchloridu (0,1-g) čímž se získá sloučenina uvedená látky (0,12 g; .

Teplota tání: 2S5 °C MS (APCI+ve) 310 (M+K)f

CH NMR (DMSO-dJ δ 12,93 postupu, pode priXíactu Id; z 5-aminoindazolu (0,067 g), názvu ve formě bílé pevné (IH,. s), 8,12- (IH,

7,9 9 ííH, s) , 1,70-1,50 (12H, m

7,40 (2H, m), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H,, s),

Příklad 11

N- (5-indazolyl-) - tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid

3OG±e

OOStUOU podie žříkladu lb)

1-adamantanacetvlchloridu (0,2 g) a 6-aminoindazolu (0,13 g) ,

1au ky (0,064 g) ..

Teplota tání: 245-°C

MS (APCl+ve) 310 (M+H) ^ΞΚ NMR (DMSO-dj) δ

7,94 (1H, s) , 7,62 „(1H, d) ,' .7., 0 5.

12,84 (1H, sj ,

9,87 (1H, sj , 8,16 (1H,' s) ,

1K, dd) , 2,04 (23, sý 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12 •ix.1 aa 12

N- (5-hydroxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3 , 3 amid

3,7!

! Oř

ΐ)

K roztoku N-(5-methoxy-2-methylfenyl)-tricyklo(3,3 ·, 1,1,³'⁷] děkan-i-acetamidu připraveného podle příkladu 5 (1,00 g) v dichlormethanu (20 ml') se přidá při teplotě -73 °C v inertní atmosféře bromid · boritý -(4 ml 1,0 'M· roztoku v fc.

dichlorme	thariu).	Reakční směs se míchá	po dobu	24	hodin a
potom se	ohřej e	na teplotu místnosti a	promyj e	se	roztokem
chloridu	sodného	Organická vrstva se	vysuší	nad	síranem

horečnatým (MgSOj a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku zbytku. Rozmělněním s diethyletherem se získá pevná . látka (0,335 g) . Část této látky (0,050 g) se dále čistí superkritickou kapalinovou chromatografií za použití CN kolony « · · · • ♦ · • 9 9 99

-23 elúcí gradientem- methanolu' v superkritickém oxidu umičitém, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě Pile pevné látky (0,030 c).

Teplota tání: 255 až 256 °C (APCI+ve) 30Ό (M+H) ^:H NMR (DMSO-dJ δ '9-,11 (IH, s),'S,92 (IH, s) , 6,92 (IH, m) , 6,45 (lH, dd) , 2,04 (5H, s) , 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m) .

Příklad 13

N- (lH-indol-4-yl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-i-a-cefamid

Připraví se podle 1-adamantanacetylchloridu hydrochloridu (0,0 59 g) , postupu podle .příkladu lb) . z (0,074 g) a 4-aminoindol čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě' bílé- pevné látky (0,068 g). .

Teplota tání: 211 až 213	°C
MS1 (APCI+ve) 309 (M+H)*
M-ÍNMR (DMSO-dJ δ 11,07	(IH,	s) ,	9,35 (IH,	s), 7,53
7,27 (IH, t), 7,12 (IH,	d) ,	6,99	(IH, t) ,	6,66 (IH,
(2K, s) ,.1,94 (3H, S) , 1,	, 68	(6H, d)	, 1,58-1,	5 8 (6H, m.(

Příklad 14

4-methyl-3- [ [l-oxo-2- (tricyklo [3,3, l,,l³·⁷] dec-i-yl) ethyl] amino]fenoxy-octová kyselina, hydrochloridová sůl

• · · • ·

X ' roztoku N-(5-hydroxy-2-methylfenyl)'-tricyklo[3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamidu podle příkladu 12 (0,20 g) se přidá uhličitan draselný (0,106 g) a ethylbromacetat (0,3 mi). Reakční směs se míchá .a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu -24 hodin. Jakmile reakční směs vychladne, zředí se ethylacetátem a .promyje 'se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem horečnatým (-MgSO.) a odpaří, se za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu a eluci směsi isohexanu a diethyletheru (1:1) se získá bila pevná lada. Taco pevná látka se rozpustí v dioxanu (20 ml) a roztok se zpracuje 2 M roztokem hydroxidu sodného, reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, okyselí se (2 M kyselinou chlorovodíkovou) a extrahuje se do ethylacetátu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým (MgSO₄) a .odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozmělní s diethyletherem, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,070 g).

Teplota tání: 204 až 205 °C

MS (APCI+ve) 358 -(M+H)* « · 9 · '4 • · • · · • « · 4 • · · · » * β -4 ► 9 φ ♦ k ·4 · k · · 9 • · ·» ^ιΗ NMR '(DMSO-d_s) δ 12,95 (1H, s), 9,03 (1H, s) , 7,05 (2H, m) , 6,60 (1H, dd) , 4,58 (2H, s) , .2,12 (3ti, s), 2,090 (2H, ,s), 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m).

Přiklad 15

Ň- (1 -methyl -IR- indol -5-yl) - tricyklo [3,3,1, l^3,'] dek«n; 1 -aer amid

a) l-methyl-S-nitro-l/í-indol

K roztoku - 5-nitroindolu (0,20 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se .přidá·hydrid sodný (0,06 g 60% disperse v oleji) a je pozorován vývin plynu: Po 30 minutách míchání . se k tmavé řinete reakční směsi přidá methyi.jodid (0,086 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 6.5 °G po dobu 2 hodin, načež se ochladí' na teplotu místnosti a rozdělí se' mezi dichlormethan a vedu.'. Organická fáze še oddělí, promyje se roztokem thiosíranu

sodného, .vysuší :	s s	(Na,S0j	a	zahustí se, čímž	se	získá
sloučenina uvedená	v	podnázvu ve	formě žluté pevné' lá	tky	(0,20
g) .
3H NMR (DMSO-dJ δ	s,	58 (1H,	d) ,	8,04 (1H, dd) , 7,65	(IR	, d) ,
7,61 (1H, d), 6,75	(i	h, dd),	3,88	(3H, s).

b) N-(1-methyl-l.V-indol-5-yl)-tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dekan-1-acetamid

K roztoku l-methyl-5-nitroindolu ze stupně a) (0,11 g) v ethanolu (10 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,023 g) a vzniklá suspense se míchá za .tlaku vodíku 0,4. MPa po dobu 0,75 • · · · ♦ · » · · ·· •26• ·«···< « · · · · I » 9 99 ' 49' ·· ·'· · · lodiny, načež se 'katalysátor odtiltruje a směs se zahusti za sníženého tlaku. Vzniklý -zbytek se kondensuje s l-adámantanicetylchloridem (0,.10 g) podle postupu podle· příkladu lb)', vedená v názvu ve formě bílé bevné' čímž se' získá sloučenina látky (0,11 g) . ,>

Teplota tání: 183 až 184 °C -‘

MS (APCI+ve) 323 (M+H)·’

NMR (DMSO-ds) δ 9,5-5 (1H, s) , 7,87 (1H, d) , 7,32, (1H, d) , 7,26 (1.H, d) , 7,23 (1H, dd) , 6,34 (IH, dd) , 3,75 (3H, s) , 2,04 (2H, 3),1,94 (3H, s) ,- 1,94 (3H, s), -1-,75-1,50 (12H, m) .

Příklad 16

(N,N-dimethylamino)ethyl- 5-nitro-IH- indol

Připraví

5-nitroindolu se podle postupu podle příkladu 15a) z .(0,217 g) , a dimethylaminoethylchlorid hydrochloridu (0,21 σ) , čímž se získá sloučenina uvedená v oodnázvu ve- formě oranžově hnědé pevné látky (0,24 g) .

^:H NMR (DMSOrdý δ 8,56 (IH, d)-, 3,02 (IH, dd) , 7,71 (IH, d) , 7,61 (IH, d) , 6,74 (1K, dd) , 4,35 (2H, t),'2,62 (2H, t), 2,17 (5H, ,s) .

b) N-(l-N,N-dimeťhylamino)ethyl-lH-indo-5-yl)-tricyklo[3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid .

-27• · ' · ·-»' · · · · · ·

ΦΦΦΦ Φ ’ φ Φ Φ <9 φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φ · φ «φφ φ* φ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ

Připraví . se ' podle postupu	podle	příklad	u 15b) z
1-(N,N-dimethylamino)ethyl-5-nitro!	ndo 1 u	(0,23	σ) a
l-adamantanacetylchioridu (0,21 g)	, čímž	se získá	sloučenina
uvedená v názvu ve formě bílé pevné	látky	(0,22 g).
Teplota tání: 125 až 127' °C			•

MS (APCÍ+ve) 380. (Μ+Η) *

NMR.	(DMSO-ds) δ	S , 54	(IH,	s), 7,85'	( IH,	d) ,	7,36	(IH, d) ;
7,32 (1	H, d) , 7,20	(1K,	dd)',	6,33 .(IH,	d) ,	4,20	( Z ii,	t) , .2,58
(2H, t)	, 2,17 (6K,	s) ,	2,04	(2H-, s) , . 1	Od / y -	(3h, s) , 1,	,65 (12tí,

m; .

Přiklad 17 .

1,1-dimethy let hýle ster. . 5 - [ [i -oxo - 2 - (tricyklo [3,3,1, l^ír'] dec-l-vi)'ethvl] amino] - 1H- indol -1 -octové kyseliny

O

a). 1, i-dimethylethylester5-nitro-IN-indol-1-octové'kyseliny

Připraví ' se podle postupu podle 'příkladu 15a) z

5-nitroindolu (0,207 g) a ' 1,l-dimsthylethylesteru 2-bromoctové kyseliny (0,23 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě žluté olejovité pevné látky (0,29 g) .

N-í NMR (DMSO-d_?) δ 8,58 (IH, d),_8,04 (1H, dd) , 7,60 (2H, m) ,

6,77 (IH, dd), 3,15 (2H, s), 1,42 '(9H, s).

b) . 1,1-dimethylethylester 5-( [l-oxo-2-(tricyklo- [3,3,1, l³'⁷] dec-l-yl) ethyl] amino]-IH-indol-l-octOvé kyseliny.

φ φ ·' · φ ·

-28 » φ » · » · φ · ·

Připraví se podle postupu podle příkladu lbb) · z 1,1-di

methylethylesteru 5-nitro~lH-	indo3	. -1-octov	é kyseliny	(0,29 g)
a 1-adamantanacetylchloridu (	0 , 20	g), čímž	se získá s	loučenina
uvedená v názvu ve formě bílé Teplota tání: 199 °C MS (A.PCI+ve) 423 (M+K)*	pevn	é látky	(0,24 g).
XK NMR (DMSO-ds) δ 9,56 (ΊΗ,	s) ,	7,86 (1H	, d) , 7,27	UK, d) ,
7,22 (2H, m) , 6,38 (1K, d) ,	4,94	(2H, s) ,	2,04 (2H,	s) , 1,94
(3H, s)' , 1,65 (12H, m.) , 1,41	( Q+r i — - ~ l	s) .

Příklad 13

N- (3- (2-chlorpyridyl) -tricyklo[3,3 , 1, l^{3 * * *}'⁷] děkan- 1-acetamid

³řipraví se podle posuUyíi podle příxlddu z OJ

1-adamantanacetylchloridu (0,5 g) a 2-chlor-3-aminopyfidinu (0,31 g) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,27 g) .

Teplota tání: 135 až 136 °C

MS (APCI+ve) 305 (M+H)

TH NMR (DMSO-d_s) δ 9,51 (1H, s), 8,22 (1H, dd) , 8,15 (1H, dd) , 7,4 ,(1H, dd) , 2,20· (2H, s), 1,98 (3H, s) , 1,60 (12H, ,m) .

Příklad 19

N-(3-(N,N-dimethylamino)methyl-lH-indo-5-yl)-tricyklo(3,3,1, l³'⁷] ďekan-1-acetamid

\

K s-ušpensi indolamidu z příkladu 7 (0,163 g) v kyselině octové (0,20 ml) se přidá vodný. dimethylamin (0,065 ml 40% roztoku), vodný .formaldehyd (0,043 ml 37% roztoku) a kyselina octová (0,10 ml) a vzniklá reakční směs s.e zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu 0

Reakční směs se :alkalisuje přidáním vodného roztoku o rrozctei:

mezr etnyiacetat vodu. Oroanick;

až '5 amoniaku fáze se, ' c:.=i oddělí, promyje se roztokem cmoriou soctneno, vysusr (Na₂SOJ a zahustí se a zbytek se čistí chromatografií na AI₂O₃ elucí- 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu, čímž .se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě- hnědé pevné látky (0,0,7

g) Teplota tání: 134 až 213 °C (rozkl.)

MS (APCI+ve) 366 (M+H)' ³H NMR (DMSO-d_s) δ 11,24- (IH, s), 9,62 (IH,· s) , 8,00 (IH, s), 7,46 (IH, .d), 7,32. (IH, d), 7,2.1 (1K, dd), 4,12 (2H, široký s),.2,55 (SH, s) , 2,OS (2H, s) , 1,94 (3H, s) , 1,70-1,58 (12H,

m) .

Příklad 20

N- (4 - methoxy- 2 -methyl fenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid

tt · • tt ♦ • tttt·· • ♦ · tt · · «· tt· ·· «· ··

Připraví, se podle i postupu l-adamantanacetylchlóridu (2,0 g) a (1,29 g) , čímž se, získá sloučenina bílé pevné látky (1,37 g).

Teplota tání: 156 až 157 °C · podle příkladu 1b) z 4-methoxy-2-methylanilinu uvedená v názvu ve formě

MS (APCI+ve) 314 (M+H)'

Ή	NMR	(DMSQ-ds	) δ	9 , 01 -(1H, s) , 7,15 '· (1H, ' d) ,	6,80 (1
6 z	7 (1K	, dd.) ,	3,7	(3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,05	(2H, s)
(3	K, ,s) ,	, J- , o υ k	— z π,	• \ Ul/ .

a)

Příklad 21

N- (2 - chlor - 5 - methoxyfenyl) -trrcyxlo [3 , 3,1, l³'' ] děkan -1 - acet amid -

Připraví se podle

1-adamantanacetylchloridu postupu podle . příkladu 1b) z (2,0 g) a 2-chlor-5-methoxyanilinu • 4 '· 4

4 »

4 . 4

4

g) , č ímž se získá sloučenina uvedená v názvu v ;orms bílé pevné látky (0,60 g). · . .

Tet-Lcoa táni: lz2 az 123 °C MS (APCI+ve) '334. (M+H)* ^XH .NMR (DMS0-d_o-) δ 9,20 (1H, S), 7,36 (2H, m) , 6,76- (1H, <

Hd)

6,7 (1H, dd) , 3,73 (3H, s) , 2,2.0 (2H, s) (12H, m). ·'

Příklad 22

N- (4-nydrcxy-2-methylfenyl) -tricyklo[3,3,1, amid

1,95 (3ti, s) , 1,60 ]děkan-i-aceíK roztoku N-(4-methoxy-2-methylfenyl)-tricyklo(3,3,1, i³'⁷] děkan-1-acetamidu z příkladu. 20 (1,20 g) v dichlormethanu (50 ml)’ se při teplotě -78 °C přidá v inertní atmosféře bromid boritý (4 ml 1,0’ M roztoku v dichlormethanu)’. Reakční směs . se míchá po dobu 24 hodin a, potom se ohřeje na teplotu místnosti a promyje -se roztokem, chloridu sodného. Organická vrstva se potom vysuší - nad síranem hořečnatým (MgSOJ a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku zbytku, který se čistí chromatografii na silikagelu elucí směsí isohexanu a diethyletheru (1:1), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky. (0,54 g) .

Teplota tání: 205 až 206 °C

MS .(APCI+ve) 300 (M+H)* • 9

9 ·32·

99 · >· 9 9 • 99 '9 • 9 9 · ·

9 9 9

99 ^ιΗ NMR (DMSO-ds.)· δ 9,15' (ΙΗ, s) , 8,91 (ΙΗ, s) , 7,00 (ΙΗ, 'd)„ .5,54 (2Η, -m), 2,.53 (3Κ-, s) , 2,03 (2Η, s) , 1,94 (3Η, s),

1,70-1,50 (12Η, m)..

Příklad 23·

N- (3-hydroxymethyl-2-methylfenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] děkan-1-acetamid -^: .

OH

O

Připraví se podle postupu podle prrxiaau ·' Dj

1-adamantanacetylchloridu (2,0 g) a 3-amino-2-methylbenzylalkoholu (1,29 g) . Chromatografií na silikagelu a elucí 5 % ethylacetátu v dichlormethanu' se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,80 g). ·

Teplota tání·: 205 až 206 °C .

MS (APCI+ve) 314- (M+H)*'N-i NMR (DMSO-d_s) δ 9', 16 (1H, s)., 7,2-0-7,05 (3H, m),· 5,07 (1H, široký s) , 4,47 (2H, s) , 2,09 (2H, s ) , 2,08 (3H, s) , 1,95 (3PI, s), 1,60 (12H, m) ·. ,

Příklad 24'

N- (5-methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl) - tricyklo Í3 , 3,1,1^J''] dekan-1-acetamid ·

9 99

Připraví se podle

1-adamantanacetylchloridu postupu podle . příkladu lZ, u lo i •nitroanilinu (1,71 g) .' 'Chromatografií na silikagelu a elucí směsi isonexam diethvletheru (:

se ziskí sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutí Teplota tání: 141.až 142 °C MS (APCI+ve) '359 (M+H)*

N-i NMR {DMSO-d_s) 5 9,2 6 ^λ(1Η, ne .látky (1,10 g) .

3,86 (3 Η, S) , 2 , z 3 (12, m) .

(3H, s) , 2,08 (2H,

7,76 (IH, s) , (3H, s), 1,60

Příklad 25

N- (5-hydroxymethyl-2-methylfenyl) - tricyklo [3,3·, 1, l²'' ] děkan-acetamid

Připraví se podle postupu podle příkladu lb) z

1-adamantanacetylchloridu (2,0 g) á 3-amino-4-methylbenzylalkoholu (1,29 g) . Chromatografií na silikagelu, elucí- 5 φ φ • · • φ φ φ φ · ► φ φ

Β ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ % ethylacetátu v dichlormethanu -se získá sloučenina uvedená' v názvu ve formě bílé pevné látky .(1,10 g) i Teplota .· tání: 150 °C . ,

MS '(APCI+ve) 314 (M+H).* ·

VH NMR ' (DMSO-dý δ 3,54 (IR, široký s) , 7,46 (1H, s) , 7,1 (2H,

m) , 4,.70 (ΪΗ, široký s), 4,54 (2H, ά) , :2,24 (3H, s), 2,15 (2H,

s) , 2,0 (3H, s) , A,70 (12H, m) .

Příklad 26

N- (3-hydroxy-2 - methylf enyl-) -tricyklo[3,3,1,1 ' ]děkan-1-acet · amid

.Připraví se podle postupu podle příkladu lb) z l-adamantanacetylchloridu (0,81 g) a 3-amino-2-methyifenolu (0,5 g) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve forměbílé pevné látky (0,5 g).

Teplota tání: 211 °C

MS (APCI+ve) 300 (M+H)‘

J.

AD.NMR (DSMSO-d_s) δ 9,23 (1H, široký s), 9,04 (1H, široký s) ,

6,91 (ÍH, t) , 6,8 (1H, d) , 6,·6 (1H, d) , 2,05 (2K, s), 1,98 (3H, s) , 1,94 (3H, široký, s) , 1,6 '(12H, m) .

Příklad 27

N-(2-methyl-5-(1-pyrrolidinmethyl)fenyl)-tricyklo[3,3,1,1 ’ ] i dekan-l-acetamid, hydrochlorid

du '25	(1/0	g) v
• f i n. (0 ,	R-3 '	g) a
se micna	pri	tspíote
e. za sniž	eného	u. i ~ v... -L CXA-U. .

smí

K. roztoku Ν-(5,-hydroxymethyl)-2-methyifenyl) rtricyklo[3,3,1, l³'⁷'] děkan-1-ácetamidu z přík acetonitrilu se přidá trifenyl: tetrabrommethan (1,2 g) . Reakční smě místnosti po dobu 24 hodin a odpaří

Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. eluc: isohexánu a diethyletheru/ čímž se získá. ..bílá. pevná

Část teto pevné látky (0,1 g) se rozpustí v acetonitrilu· (3 ml), a nechá se reagovat s pyrrolidinem (θ', 2 ml) . -Reakční směs se míchá a zahřívá .na teplotu 30 °C po dobu 24.hodin: Jakmile se reakční směs ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se nasyceným.· roztokem. chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým . (MgSO..),’ zpracuje se roztokem chlorovodíku v diethyletheru (i ml 1,0 Mi a . odpaří se za sníženého tlaku vzniku zoytku, Který rozmělní >hexanem, čímž se získá sloučenina uveaena v nazvu ve · tůrme

špinavě bílé pevné látky	(0,030 g). '
Teplota tání: 214 až 215	°C
MS (APCI+ve) 367 (M+H)* pro velnou basi
TH NMR (DMSO-dJ 5 9,22	(IH, s) , ’ 7,60	(IH,	s), 7,27	(2H,	s) ,
4,27 (2H, d) , 3,35 (2H,	m) , 3,05 (2H,	m) ,	2,21 (3H,	s) ,	2,1
(2H, s) , 2,0-1,8 (7H, m) ,	1,60 (12H, m)

C C C (

- J Ó < ί ' t f r trr r r r re et <r < c c t- c r f r ccíí r c < . c c r cr f ne cc ce Cf

Příklad 23

N- 12 - chlor - 5 - hydroxy fenyl) - tricyklo [3-, 3 , 1, ,1^J’' j děkan - 1 -acetamid

OH

postupu podle příkladu lb)

g) a 2-chlor-4-hydroxyani) silikagelu, elucí' .3 0 následnou r,ekr\

Y-^;

Přioraví se pc-dle i - a d a m a n t a n a c e t y 1 c h 1 o r i d u (2,0 g)- Chromatografií na diethyletheru . v isohexanu a acetonitrilu se získá, sloučenina uvedená v .názvu ve formě bílé pevné látky (0,15 g).

Teplota tání: 224 až 225 °C MS (APCI+ve)· 320 (M+H)’

Ή NMR (DMS0-n_s,

.) δ 9,76 (IH, s).

^Q -IH, dd)., 2,05 (2H,

-í(

6,33 (IH,. d), 6,b (12H, m).

Příklad 29 .

N- (2 - chlor-4 - hydroxyfenyl) - tricyklo [3 , 3,1, l³''] (3H, s)

G S .< 5. Π ~ J. ~3.CGt.cLu!

N

H • · · ·, · · • tt ·· tt · .

• ··· ♦ · • · • tt • tt ··

Připraví j_ - aaaman i_anací se podle :yl chloridu postupu (2,9 g) a 2-chlor-4-hydroxyanilinu, loučenina uvedená v názvu' ve formě bílé pevné rodle příkladu -lb) látky (0·, 15 g) .

Teplota tání: 224- až 225 ?C

MS (APCI+ve) 320 (M+H)* ' . ' ' ^XH ŇMR (DMSO-d₅) δ 9,65 (1H, ,s)., 9,09 (1H, s) , 7,23 (2H, m), .0,33 (1H, dd) , 2; 2 0 (2H, s) , 1,9 b (3H, s) , 1,- 60 (12H, m) .

Prikrad jO

N- (2-methyl-3 - (2- (1-pyrrolidinó) ěthyloxy) fenyl) -tricyklo-. [3,3,1, l³’'] děkan-1-acetamid, hvdrochlorid

roztoku

N-(3-hydroxv-2-methylfenyl)-tricyklo· [3,3,1,!']děkan-1-acetamidu (0, 060 v·

O C 1 5.2 o a i vodou. Organická fáz acetonitrilu (3 ml) se- přidá uhličitan česný (0,196 g) a N-(2-chlorethyl)-pyrrolidin hydrochlorid (0,068· g). Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. . Po nes zředí- ethylacetátem a promyje se se vysuší nad síranem . horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku za vzniku' zbytku, který se čistí superkritickou kapalinovou chromatografií za použití elučního gradientu 0,1 % obj./obj. roztoku diethylaminu v· methanolu a superkritického oxidu uhličitého na CN koloně. Čistý produkt se rozpustí v dichlormethanu, zpracuje se 1,0 M roztokem chlorovodíku v diethyletheru a odpaří se za sníženého tlaku, •33' ·· · > · · .

► · ··· ·· 99 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 · ·· 9

99 čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,010 g).

Teolota tání: 105 až 10S °C MS (APCI+ve) 397 (M+H)* pro volnou basi ^:H NMR {DMSO-d_s) ' δ 9,22 (1H, . s) , 7,12 (1H, t), 6,.97- (IH, d), ' 6,81 (1H, d) , 4,30 (2H, t), 3,S0 (4H, m) , 3,10 (2H, m) , 2,05 (6H, s), 1,95 (6Ή, m), 1,60 (12H, m) .

Příklad 3Ί

N- (5 -oiethoxymethyl - 2- methylf enyl) - tricyklo [3,3,1, l^J''] děkan -1 -acetamrd

K roztoku benzylbromidu připraveného v příkladu. 27 (0,10 g) v methanolu (5 ml.) se přidá methoxid sodný (0,020 g) . Reakční. směs se míchá při' teplotě místnosti, po dobu 2 hodin, potom se odpaří za sníženého tlaku za vzniku zbytku,· který se rozpustí' v ethylacetátu a promyje se kyselinou.

chlorovodíkovou. Organická horečnatý ;aze se vysuší nad síranem

rn a odpaří se	za sníženého tlaku,	zbytek se	rozmělní
.etherem, čímž	se'získá sloučenina	uvedená v	názvu ve
é pevné látky	(0,015 g).

Teplota tání: 127 až 123 °C

MS (APCI+ve) 328 (M+H)*

NMR (DMSO-d₅) δ. 9,10 (1H, s), 7,33 (1K, s) , 7,15 (1H, d) ,

6,99 (1H, d) , 4,34 (2H, s) , 2,20 (3H, (6H, m), 1,60 (12H, m).

2,10 (2H, s), 1,95 ·· • · * · • ··· • · 1 • · « > ·· ··· ·· ·· > · · <

> · · « > * · <

> · · « ·» ·»

Příklad 32

Ν- (2-methyl-3- (2- (l-morfolinc).ethyloxy) fenyl) -tricyklo[3,3,1, l^3,7] dekan-l-ácetamíd, hydrochlorid

Připraví se - podle postupu. podle příkladu 30 ' z

N- (3 - hydroxy-2 -methylf enyl) - tricyklo [3 , 3,1, l^3-7] děkan -1 - acetamidu (0,060 . g) a N-(2-chlorethyl)morfeiin hydrochloridu (0,075 g) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,024-g).

MS (APCI+ve) 413 (M+H)* pro volnou basi ^τΗ NMR (DMSO-d_s) δ 11,36 (1K, široký s) , . 9,23 (IH, s), 7,15 (IH, t) , 6,99 (IH, d) , 6,83 (IH, d) , 4,42 (2H, t)ý 4,10-3,0 .(12H, m) , 2,08 (2H, s), 2,07 (3H,

m) .· , 1,95 (3H, s),l,60 (12H,

Příklad 3)

N-(2-methyl-3-(2-(1-piperidino)ethyloxy)fenyl)-tricyklo[3,3,1, l³'⁷] dekan-l-acetamid, hydrochlorid

-40Připraví se podle poscuou ' podle příkladu - 30 z N- (3 - hydroxy -2 -methylfenyl) - tricyklo [3 , 3 , 1, l^3,7] děkan -1- acetamidu (0,060 g) a N-(2-chlorethyl)piperidin hydrochloridu (0,074 g) , čímž.se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě· bílé pevné iácky (0,036 g).

Teplota tání: 105 až 106 °C

MS (APCI+ve) 412 (M+H)* pro volnou basi

	•ÍMR (DMSO-d-) δ	-L 0 i	6	2	(ΊΗ	z ši	roky S) , .9/24	( X R , Ξ ) ,	7; 12
(1H,	ι_ λ v r\ ·~ί ! h r r CJ O , > 1 \ ,	Λ \		• ČC o	Q Ό	( Η,	d) , 4,42 (2H,	t) , 3,50 ·	( ZÍ r“·
m) ,	3,05 (2H, m) ,	2,1	0	i	ί 2 H,	‘-'Z t	2,05 (3H, s),	2,0 ’ (3H,	SJ f

, 1«h, m)·.

Ν-·( 2-methyl - a - (1 -morfolmometnyx i ceny dekan-l-acetamid, hydrochlorid •yklo [3', 3,1,1

Připraví

POS t_UDU pooií pOGJ příkladu 2/

N- (5 -hydroxymethyl - 2 -methylfenyl) - tricyklo L3,3,1,1^J·'] dekan-1 - . -acetamidu á morfolin hydrochloridu (0,040 mi). Čistěním superkritickou kapalinovou chromatografíí za použití elučního gradientu 0,1 % obj./obj. diethylaminu . v methanolu a superkritického oxidu uhličitého na CN koloně se získá čistý produkt, který se rozpustí v dichlormethanu, zpracuje se 1,0 M roztokem chlorovodíku v diethyletheru a odpaří se za sníženého tlaku., čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné lásky (0,085 g) .

Teplota tání: 204 až 205 °C

MS' (APCI+ve) 384 (M+H)* pro volnou basi· /H NMR (DMSO-d_s) δ 9,22 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 7,27- (2H; s),

4,30 (2H, d) , 4,0 (-2H, m) , 3,8-3,6 (4H, ' m) , 3,40-2,8 (7H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,15 . (2H, s) ,. 2,0 (3H_V ,s) ·, 1, .60 (12H, m) .

N- (5- (3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) indolyl) [3,3,1, l·³'⁷] dekan-Ί-acetamid, hydrochlorid )-tricyklo-

Připraví se podle' postupu podle příkladu 1b) z

1-adamantanacetylchloridu (0,040 g9 a 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indol dihydrochloridu (0,18 g).

Superkritickou kapalinovou chromatografií za použití elučního gradientu 0,1 % obj./obj. roztoku diethylaminu v methanolu a superkritického oxidu uhličitého na CN koloně se získá čistý produkt, který se rozpustí v dichlormethanu, zpracuje se 1,0 M roztokem chlorovodíku v diethyletheru a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (0,031 g) .

Teplota tání: 145 až 147 °C · .

MS (APCI+ve) '380 (M+H)* pro volnou basi • ··· · ·

NH NMR (DMSO-d_e) δ 10,89 Í1H, s),· 9,53 (1K, s) , 7,95 (1H, d) , 7,25 (1H, dd) , 7,15 (IE, d)·, 7,12 (1H, dd) , 3,33 (2H, m). , 3,0,5 (2H, m) , 2,85 (SK, 2s), 2,03 (2H, s), 1,95 C3H, s), 1,60 (12H,

m) . ,

Metnyi-4-m sthyl-3 - [ [1-oxo-2 - (tricyklo [3,3,1,1^3,7] dec-l-yl) ethyl]amino]thiofen-2-karboxylát

K rozteku methyl-3-amino-4-methylthiofen-2-karboxylátu (0,16 g) v pyridinu (2 ml)· a dichlormethanu (4 ml) se přidá roztok l-adamantanacetylchloridu (0,2 g) připraveného podle· příkladu la) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů, načež- se zředí ethylacetátem. Organická fáze ’se potom promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou’ a vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým (MgSOj a nakonec se' zahustí tlaku za vzniku oleje.

za · snizeneno c hroma t ogra f i i na silikagelu, elucí

Čistěním > ethylacž

3. c. U V isohexanech se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,.049 g) . ’

Teplota tání: 124 až 124,5 °C MS (APCI+ve) 348 (M+H)* ³H NMR (CDClj) δ 8,76 (1H, s) , 7,13 (1H, s) , 3,86 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,18 (2H, s), 2,0 (3H, široký s), 1,70 (12H, m).

Λ

-43 N- (3'-tnethoxy-2-methylfenyl) ;tricyklo [3,3 , 1,1 ·'] dekan-l-ací amid . - ' .

O

K- -roztoku N-(3.-hydroxy-2-methylfenyI)-'tricyklo[3,3 , 1-, l^3,7 j děkan-1 -acetamidu (0,20 g, příklad 26 ),· methanolu (0,10' ml) -a trifenylfosfinu ' (0,41 g) v toluenu. (10 ml) a tetrahydrofuranu ('5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (0, ml). .Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá další trifenylfosfin (0,20 g) a diethylazodikarboxylát (0,10 ml) a roztok se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a- zbytek se čistí chromatografií na

CJ · silikaceiu,' eiuci směsi cticniormethanu a stnyiacetam

19:1) čímž se získá sloučenina uvedená v názvu vé formě .bezbarvé pevné látky (0,20 g) -. -

Teplota tání: 173 až 175 °C

MS (APCI+ve) 314 (M+H)* ³K NMR (CDClj) δ 7,48 (IH, d) , 7,16 (1K, t) ,. 6,86 (IH, široký

s) , 6,69. (IH, d) , 3,82 (3H, s), 2,13 (.5H, s) , 2,00 (3H, s) ,

1,75-1, 6 (12H, m) .

Příklad 38

N- (2-methyl-3-(2-(1-imidazolo) ethyloxy) .fenyl)-tricyklo[3 , j , 1, r'' ] QSKan-l-acetamid

K roztoku . N-(3-hydroxy-2-methylfenyl)-tricyklo[3,3 , l·,·!³’'] dekan-l-acetamidu (0,100 g, příklad ' 26), 1-(2-hydroxyethyl)imidazólu. (0,048 g, J. ·Heterocyclic Chem., 1990, 22, 215) a trifenylfosfinu (0,097 g)- v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (0,060 ml) . Po 24 hodinách míchání při. teplotě'' místnosti se' přidá další trifenylfosfin (0,100 g) a diethylazodikarboxylát (0,060 .ml) a roztok se míchá po dobu 6 dnů. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a- zbytek se čistí NPHPLC na koloně Novapak’ za použití Gilsonova automatického chromatografu elucí 0 až 10 % ethanolu v dichlormethanu, čímž .se získá olej, který se -rozmělní s etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (0,041 g).

Teplota tání: 119,5 až 121 °C

MS (APCI+ve)^; 394 (M+H)*'

3K NMR (	CDC13)	δ 7,60 (1H,	.s)	, 7,51 (1H, d),	7,14 (1H, t),	7,08
(1H, s) ,	7,03	(1H, s) , 6,	35	(1H, široký s),	6,61 (1H, d),	4,37
(2H, t) ,	4,21	(2H, t), 4	, 21	(2H, ’t) , 2,13	(1H, s) , 2,09	(3H,
s), 2,00	(3H,	s), 1,3-1,6	(1	2H, m).

Příklad 39

N- (2,4,6-trimethylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid a a ' a «· a· ·· · · • · a a · * a · » · * • a » a · a a · · · · · a » · aa a a a a · a a b a· a a a a · · · a a aa a a a a a '· · a a · *

K 1-adamantanoctóvé kyselině (0,50 g) se přidá thionylchlorid (3 ml) a, reakční směs se· zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 minut. Nadbytek thionylchloridu se odscraní zahuštěním za sházeného tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml)-. Tento roztok se přidává během 1- minuty k roztoku 2,4,6-trimethylanilinu (0,72 ml) . v dichlormethanu (20 mi) a triethylaminu (1 ml) . Po 5 minutách se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vnese, 'do kolony silikagelu. .Směs , . se potom chromatografuje elucí dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethylacetátu. (9:1) , čímž se získá sloučenina , uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (0,469 g) '

Teplota tání: 212 až 215 °C

MS (APCI+ve) 312' (M+H)* *H NMR (DMSO - d_s ) . δ 8,97 (IH, s), 6,85 (2H, s) , 2,21 (3H, s), 2,10 (6H-, s) , 2,0 6 (2H, s), 1,9 5 (3H, s) , 1,8-1,5 (12H, m) .

Příklad 40

N- (5- (3-áminopropyloxy) -2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid • 9

9 9 9

9 99

Připraví se podle postupu podle příkladu 2 za použití' diethylazodikarboxylátu (1,05 ml), N-(5-hydroxy-2-m^thyl.f enyl)-tricyklo (3 , 3 ,.l, l·^3,7! děkan-1-acetamidu (0,506 - g, příklad 12), · terč.butyl-N-(3-hydroxypropyl) karbamátu ' (1,15 -g)' a trifenylfosfinu (1,75 g) , čímž se získá sloučenina 'uvedena .v názvu ve formě žluté pevně látky (0,21 g). .

Teplota tání: 145 °C (rozkl.)

MS (APCI+ve) 357 (M-KCl+H) * '

NMP. (DMSO-ds) δ 9,05 (IH, s), 7,91 (3H, široký s) , 7,15-7/05 (2H, m) , 6,65 (1Ή, dd) , 3,99 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,13 (3H,

s), 2,10 (2H,.s), 2,05-1,9 (5H, m), 1,75-1,55 (12H, m).

Příklad 41

N-(í-(3-(N-methylamino)propyloxy)-2-methylfenyl)-tricyklo[3 , 3 , 1,1^3,7] dekan-1-acetamid, hydrochlorid

N

H «8,

K roztoku N-(5-hyároxy-2-mechyifenyi)-zricyklo^j·

[.3,3,1,1³'⁷] dekan-i'-acetamidu (0,50 g, příklad 12), terč.butyl-N-(3-hydroxypropyl)-N-methylkarbanátu . (0,50 g, J.

1988, 53(10), 2223) a trifenylfosfinu (0,88 g) v roruranu (5 ml.) se přidá diethylazodikarboxylát (0,50 míchání při teplotě místnosti po dobu 19 hodin se přidá další trifenylfosfin (0,90 g) a diethylazodikarboxylát (0,50 ml).. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 4 hodin se ;rifenylfosfin (0,90 g) a diethylazodikarboxylát (0,50 ml) a reakční směs'se míchá po dobu 3, dnů. Reakční směs potom zahustí za sníženého tlaku a -zbytek se čistí' ta silikacelu elucí směsí dichlormethanu a

[3,3,	1, l3’
terč .	butyi
Org.	Chem
cetra	hydr<
_.	□ g
i ·
přidá	da i
(0,50	ml).
r-ι Á o	dal
-i- -i- k
(0,50	mi)

c aroma togra tn ethylacetátu . (9 :1) , čímž se získá látka, ^Lchromatccraf ií' na koloně ' Dvnamax'⁸ za která se dále čistí coužití Gilsonova automatického - chromatografu, elucí směsi ... isóhexanu a ethylacetátu (4:1), čímž se získá reakční. produkt Mitsunobu (0,29 g) , který se rozpustí v methanolu- (10 ml) tom se k roztoku přidává roztok .chlorovodíku ' (uvolňovaný pomalým přidáváním · acetylchloridu (12 ml) · k methanulu .(10 mi) při teplotě 0 °C - pozor - velmi exotermická reakce) a reakční směs.

míchá' při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku, čímž ' se získá sloučenina uvedená, v názvu ve formě žluté pevné látky (0,13

g) ·

MS (APCI+ve) (M-HGl+H)*

1 - H	NMR	(DMSO-dJ	δ 9,05 (IH, s) , 3,76	(2H, široký s);	7,15	-7,05
(2	H, m	) , 6,66	(IH, dd), 3,99. (2H,	t), 3,1-2,95	(2H,	m) ,
2,	6-2,5	(3H, m)	, 2,13' (3H, s) , 2,10	(2H, s)>, 2,1-2,0	(2K,	, m) ,
i,	94 (3	H, m), 1	,75-1,55 (12H, m).

Příklad 42

N-5- (tricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan-1-acetyl) adenin • 4 9

I 4 4 4

-43 9 4 ί

4· 4« »44 4 4 9 ·

4 4 · · · 4 4 4 9

94 949 4 9' 4

44 4 4 44 4 .44 99 4 4 9 4

/í)

K roztoku 1-adamanfcanacetylchloridu z příkladu la) (0,22 g) v- dichlormethanu '(5 ml) se přidá 4-nitrofenol (0,149 g) a reákční směs se míchá při' teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklý 4-nitrofenolester se použije bez dalšího-čištění.

K suspensí 4-nitrófenolesteru (0,20.9 g) a adeninu (0,09 g) v dimethylsulfoxidu (1,4 ml) se přidá triethylamin (0,19 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 90 .°C po dobu 2 dnů, načež se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs'se. naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem.. Organické ' extrakty se ? spoj ί , promyjí -se vodou (třikrát), -roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na_zSOJ a zahustí se za sníženého tlaku. Rozmělněním zbytku s isohexanem a etherem se získá produkt ve formě světle žluté pevné látky (0,036 g).

Teplota tání: 309 °C (rozkl.)

MS (APCÍ+ve) 312 (M+H)* ' ³H NMR (DMSO-d-) δ 12,10 (1H, b) , 11,06 (1H, s) , .8,61 (1H, s) , 8,40 (1H, s),'2,29 (2Ή, s), 1,92. (3K, s), 1,66 (6H, d) , 1,60 (6H, m) .

Příklad 43

N- (3,5-dimethQxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-1 -acetamid ' · . .

a) 3,5-dimethoxy-2-methylbenzoové kyselina

K roztoku 'methyl-3,5-dimethoxy-2-methylbenzoátu (5,83 g, J. C. S. Perkin I, .1573,, 2353) v methanolu (80 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (10%, 80 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom zahustí za snížehého- tlaku na přibližně polovinu původního objemu, načež se přidá vodná kyselina chlorovodíková (200 ml). Vzniklá bílá sraženina se extrahuje ethylacetátem (2 x .250 ml) . Spojené extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená- v podnázvu ve formě bezbarvé pevné látky (5,41 g)..

NMR (CDClj) δ 7,10 (IH, d) , 6,64 (IH, a), 3,84 (6H, s), 2,45 . (3H, s) .

b) N- (3,5-dimethoxy-2-methylfenyí) -tricyklo [3 , 3 , 1, i'¹''] áekan-1-acetamid

K roztoku 3,5-dimethoxy-2-methylbenzoové kyseliny (1,0- g) v terč.butanolu (30 mi) se přidá triethylamin (0,8 .ml) a potom difenylfosforylazid (1,2 ml) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. , Reakční směs se ochladí a. zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi' vodný hydroxid sodný (2 M, 100 ml) a dichlormethan (300 ml) . Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje se a zahustí se sníženého tlaku za vzniku oleje ·9 · 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

9·

-509 9 9 999 ¢0,74 g) , který se rozpustí v methanolu (10. ml) . Potom se k tomuto roztoku přidá roztok chlorovodíku (uvolňovaný pomalým přidáváním acetylcnlořidu (12 ml) k methanolu' (10 ml) při teplotě 0 °C, pozor - velmi exoteřrtiická· reakce) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a. zbytek se rozdělí mezi vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. (100 mx i dichlormethan (100 ml).. Organická hořečnatým, přefiltruje se .a zahx :áze se vysuší nad 'síranem lišeného tlaku.

ςρ čímž se získá olej (0,5 g), který se rozpustí v dichlormethanu (10 ' ml) a triethylaminu (2 ml) . K tomuto roztoku se přidá roztok . 1-aáaman'tanacetylchloridu (uvolněného z

1-adamantanoctové kyseliny (0,50 g) a thionyichloridu) v dichlormethanu (5 ml) a směs se míchá .při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem (100 ml)· a roztok se promyje vodným roztokem- kyseliny chlorovodíkové (2 M, 50 ml) a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5Ό ml). Organická fáze se vysuší had bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se. za sníženého tlaku. Zbytek se' čistí chromatografií na koloně silikagelu elucí· dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethylacetátu (19:1), čímž se získá sloučenina 'uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (0,54 g) .

Teplota tání: 201 až 203 °C

MS (APCI+ve) . 344 (M+H)* ' ^rH NMR (DMSO-d_s) δ 9,08 (1H,’ s) , 5,61 (1H, d) , 6,38 (1K, d) ,

3,76 (3H, s) , 3,70 .(3H,·- t), 2,07 (2H, s) , 1,94 (6H, s) ,

1,75-1,55 (12H, m).

Příklad 44

N-(3- (3- (N-methylamino)propyloxy)-2-methylfenyl)-tricyklo[3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid

• tt ·	··	• tt tt	• tt	tttt
« tt	• tt	»	tt	tt	•	tt	•	tt
• ·	•	•	tt	tttt*	tt	•	tt	•
								tt
• ·	•	•	tt	• tt	tt	•	•	•
• tt	• · · ,		··	• ·	• tt		• ·

tt

Bezvody dichlormethan -(40 ml)',· trifenylfosfin (3,.28 g) , imidazol (1,05 g). a jod -(3,85-. g) se smísí v tomto pořadí. Přidá se roztok terč.butyl-N-(3-hydroxypropyl)-N-methylkarbamátu (1,90' g, J. Org, Chem., 1988, 53(10),.· 2229} v dichlormethanu (.10 ml)' a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě· místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se přidá vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (6 g v 100 ml vody) a • I organická vrstva, se oddělí. Ta se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za - sníženého tlaku.

koloně silikagelu elucí :íská terč.butylZPvteR čisti cnromatoarat:

směsí isohexanu a etheru .(7:3) , čímž se -N-(3-jodpropyl) ~N-methylkarb’amát (2,54 gj , který se použije bezprostředně.

K suspensi 'N-(3-hydroxy-2-methyifenyl)-tricykio(3 , 3 , 1, l'³'⁷] děkan-1-acetamidu (0,453 g, příklad 25) ' v acetonitrilu (35 ml) se přidá uhličitan česný (0,655 g) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá roztok terč.butyl-N-(3-jodpropyl)-N-methyíkarbamátu (0,600 g) v acetonitrilu (5 ml) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut.

Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml) . Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za. sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií ha silikagelu elucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu (9:1), čímž se získá pevná látka, která se rozpustí v methanolu (10

4. 4 4

4 4 9

4 4 «

4 4 4

4 4 «

44' 44

K tomuto· roztoku se potom -přidá roztok chlorovodíku • 4.

··

4 4 • 4 *44 • 4 4 4

4 4 *

4 4 4 (uvolňovaný pomalým přidáváním acetylchloridu (12 mi)

X methanolu (15 'ml) při teplotě 0 °C, pozor - velmi exotermická reakce) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pó dobu 1 hodiny. Reakční směs’ se zahustí za sníženého tlaku, čímž se zrsxs gumovica láoka, která se sxrabe ve směsi etheru a hexanu (1:1) (20 mi); čímž se získá sloučenina 'uvedená v názvu ve

fo:	rmě světle žlutého prášku	(0	Λ t -	7 7 g)
Λ ,τ m	(APCI+ve) 371 (M-HC1+H)*
‘H	NMR (DMSO - ds)’ 5 9,20 (1H, '	s)	)	8,82 (	2K, široký s)	, 7,10' (1H,·
t)	, ’ 6,94 (IR, d) , ·6,78 (1H,	t	d)	, 4,05	. (2H,· t) , 3 ,	15-3,0. (2H,
m).	, 2,58 (3H, t) , '2,15-2,0	(	7H	, m) ,	1,94” (3H, m)	, 1,75-1,55

(12H, m) '.

Příklad 45 ‘

N-(5r(3-N,N-dimethylamino)propyloxy) - 2-methylfenyl) -tricyklo[3,3,1, l^3,7j hexan-1-acetamid, hydrochlorid

4,

K . suspensi N-(3-hydroxy-2-methylfenyl)-tricyklo[3,3,1, l^3,7] děkan-1 - acetamidu (0,473 g, příklad 26) , v acetonitrilu (35 ml) se přidá uhličitan česný (1,31 g) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá pevný. N,N-dimethyl-3-chlorpropylamin (0,274 g) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc.' Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 -ml) . Organická vrstva se vysuší nad bezvqdým síranem sodným, • φ φ φ φ• · φ · · φφφ φφφφ • φ φ · · φφ · φ .· φφ φ φφ φ Φφφφ φφφφ « φ φφφ φφ φφ - φφ φφ přefiltruje se a zahustí čistí chromatografií na se za sníženého tlaku. Zbytek se koloně silkagelu elucí směsí dichlormethanu, ethanolu triethylaminu (95:4.:1), čímž se. získá žlutá gumovitá látka..Ta se rozpustí v methanolu (10 ml) a zpracuje se nadbytkem etherického chlorovodíku (1 M, 5 ekvivalentů) . Roztok se zahustí za v

získá gumovitá látka, která se po.tóm dobu 2 dnů, čímž se získá pevná sníženého tlaku, čímž se míchá v etheru (20 •ml) po látka, která se isoluje

MS- (	(APCI+ve) 335 . (M-HCl+H	) *
:Η. 2	ÍMR' (DMSO-ds) δ 10,33	(	1K, široký	s) ,	‘9,21 (IH, -s) ,	'7,10
(IH,	t) , 6., 94 ' (IH, d) ,	y O /	78 (ΊΗ, d)'	, 4,	04 ' (2H, t) , 3 .	,3-3,1
(2H-,	m)', 2,7 9 (6H-, d) ,	2,	2-2,1. (2H,	m). ,	'2,08 (2H, s),	2 , 05
(3H,	• s) , 1,95 (3 Η, s) , 1,	75	-1,55 , ' (12H,.	m) .

Příklad 46

N- (5-methoxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3 , 3:, 1, l³''] dekanyloxy-1-acetamid

K 1-adámantyioxyoctové- kyselině (0,38 2149a) se přidá thionylchlorid (3 ml) a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu thionylchloridu se odstraní zahuštěním za ' zbytek se potom ' rozpustí v dichlormethanu roztok se potom přidá při teplotě místnosti roztoku 5-methoxy-2 ,-methylahilinu (0,37 g) g, CA 1956, 65, reakční směs se 2 minut. Nadbytek sníženého tlaku a' (2,5 ml). Tento během 1 minuty k v dichlormethanu.

99 99 99

9 .9 9 9 9 ··· 9 99 9

999 99 9 · 9 9 9 9 ·

99 99 99 ·· • 9 ·

(20 ml-) a' triethylaminu (1 ml) . Po '3 dnech se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, .a zbytek se vnese na kolonu silikaoelu. Směs se potom chromatografuge elucí dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethylacetacu (1S:1), čímž se- získá pevná látka. Ta se rozpustí · v dichlormethanu (75 ml), a·· roztok se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 M, 2 x 30 ml). Organický roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahusti se za sníženého tlaku. Zbytek se promyje směsí etheru a hexanu (1:1) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve forma bezbarvé pevné látky (0,40 g).

Teplota tání: 128 až 130 °C ' .

MS (APCI+ve) '*3 3 0' (M+H)* 'NH NMR (DMSO-d,;) δ 8^81 (IH, s) , -7,46' (IH, ď) , 7,12 (IH, d)', 6,65 (1K, dd) , 4,04 (2H, s) , 3,71 (3H, s)., 2,15-2,1.2 (6H, m), 1,78 (6H, d) , 1,7 -1,5 (6H,. m) .

Příklad 47

N- (5-methoxy-2-methylfenyl) - (3 - brom-tricyklo [3,3,1, l³’'] děkanfc

K roztoku 3-bromadamantanoctové kyseliny (CN 17768-34-2) (0,123 g) v dichlormethanu (5 ml) se přidá oxalylchlorid (0,5 vzniklá reakční směs se zahřívá k varu pod. zpětným načež se zahustí za sníženého ml) a chladičem po dobu 2 hodin, tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a po.kapkách • ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ • Φ Φ » · · » · i • · · ··· · Φ · «

ΦΦΦ Φ φ ΦΦΦ Φ Φ I • · · · Φ Φ · Φ 4 ·Φ· ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ oricave směs

-methoxy- 2 -methyl ani linu (0,O62 g) i ethyl aminu (0,2 ml) v dichl o χ* m eu.iic5.nu n ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 hodin, načež se naleje do zředěné HCl a extrahuje se diethyletherem. Organické' extrakty se spojí, promyjí se vodou, 15% roztokem NaOH, 'roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na₂SO,J a zahustí se, čímž se získá pevná látka, která se rozmělní s etherem, čímž se’ získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky /· (0,07 g).

Teplota tání: .133 °C

MS (APCI+ve)’ 392/394 (M+H} ^{+ X}H NMR (DMSO-d_e) δ 9,13 (1H, s), 7,09 (1H, d) , 7,05 (1H, d) , '6,66 (1H, dd) , 3,70 (3H, s) , 2,28-2,13

1,68-1,55 (6H, m).

(11H, m), 2,13 (2H, s),

Příklad

a) Ethyl-(2-oxa-tricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan)-1-acetát

K roztoku ethyl-7-oxobicyklo[3,3,1]non-3-ylidenacetátu (0,113 g, Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 824) v ethanolu (2 ml) se přidá borohydrid sodný (0,093 g) a reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. .Reakční směs se zředí dichlormethanem (60 ml) a prornyje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (20 ml). Organická fáze se vysuší • φ

-5bφφ φφ φφ · φ φ φ - φ · φ φ · φφφφ < · φ · φφ φφφφφ φ • · · · φ ·φ >

φφ φφ φφφφ nad bezvodým šíraném hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za sníženého' tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na' koloně silikageiu elucí dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu .a etheru (9:1), čímž Se získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě oleje (0,078 g).

jH 'NMR (CpCi₃) δ 4,15 (2H, q) , .4,'09' (1H, široký s) , 2,37 (2H,

s) , 2,16 (2H, široký s) , 2,2-1,5' (10H, m) , 1,27 (3H, t) .

b) N- (5-methoxy-2-methylfenyl)- (2-oxa-tricyklo (3,3 , 1, l³''] •děkan)-1-acetamid '

X roztoku ethyl-(2-oxa-tricyklo [3,3,1 ,.l³'⁷] děkan) -1-acetátu (66 mg) v ethanolu (2- ml) · se přidá vodný hydroxid Sodný (10%, 2 ml).Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se rozpouštědlo odstraní· za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (2 M, 6 ml) a dichlormethan (2 x 2 0 ml) .· Organické extrakty se vysuší nad bezvodým-. síranem hořečnatým, přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá (2-oxatricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan) -1-octová kyselina. X této kyselině se :přidá thionylchlorid (3 ml) a reakční směs se' zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 minut.. Nadbyték thionylohloridu se odstraní zahuštěním za sníženého tlaku a zbytek se potom rozpustí v dichlormethanu (5 ml) . Tento roztok se potom přidává, během 1 minuty k roztoku 5-methoxy-2-methylanilinu (6-9 mg) v dichlormethanu (5 ml) a potom triethylamin (1 ml) při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem na 60 ml a' 'potom- se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 M; 3 0 ml) . Organická fáze se. vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně silikageiu elucí dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a etheru (19:1), čímž se získá po rozmělnění s isohexanem· bezbarvá pevná látka (0,05 g) .

Teplota tání: 108 až 109,5 °C

MS (APCI+ve) 316 (M+H)

9

9 • 9 ··

-57·· 9 »9 99 99 ·· 9>99 •999 9 99 « • 9 999 99 9.

*9 9 9 · 9 9

99 99 «φ ^:Η NMR (DMSO-dJ δ 3,12 (1Κ, s), 7,39 (IH, d) , 7,

6,51 (IH, dd) , 4,09 (IH, široký s) , 3,69 (3H, s) sj , 2,15-2,05 (2H, m) , 2,13 J3H, s), 1,9-1,55 (10H, oa (ih, ,'. 2,37

m) .

d) , (2H,

Příklad 45 ...

N- (5-methoxy-2-methylfenyl).-2 - (tricyklo [3,3,1,1^3,7] děkan) -1 -.

a) N-(5-methoxy-2-methylfenyl)-2-chlorácetamid

K roztoku 5-methoxy-2-methylaniiinu (7,62 gl a triethylaminu (15,5- ml) v dichlormethanu (150 ml) se při teplotě Ů až 5 °C přidává po kapkách čhloracetylchlorid (5,0 ml) a lázeň s ledem se odstraní. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 45 minut, načež se naleje do zředěné HCI a extrahuje se dichlormethanem. (Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se (Ma,S0₄)' a zahustí se, čímž se získá hnědá diethylstherem, cimz se -získá formě béžové pevné látky (5,7

7,12 (IH, d) , 7,05 (IH, d) , (3H, s), 2,13 (3H, s).

2- (tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dekana) (0,092 g), adamantanaminu (0,17 ml) a tetrahydrofuranu pevná látka, která se rozmělní s sloučenina uvedená v·podnázvu ve g)

Teplota tání: 39 až 91 °C VI NMR (DMSO-dJ δ 9,58 (IH, s) , 6,71 (IH, dd), 4,30 (2H, s), 3,71 b) N-(5-methoxy-2-methylfenyl)-1-amino)acetamid

Roztok chloramidu ze stupně (0,13 g) , diisopropylethylaminu

-58 99 · 99 Μ 99 «9

999 9 9 9 9 9 « · « 9 9 » Μ· » 99 ·

9 « 9 · »,· 9 · · 9 · 9 • · 9 99 »9 9 · 9 ·

99· 99 99 99 1« (1,5 ml) se zah ívá v zatavené'Wheatonově trubičce na teplotu

Ί00 °'Č po dobu 13 hodin. Reakční směs se místnosti a naleje se do vody a extrahuje Organické extrakty se spojí, promyjí se sodného, vysuší se (Na₂SO₄) a zahustí se ochladí na 'teplotu se diethyletherem. roztokem chloridu a zbytek, se čistí chromatografií na koloně .silikagelu elucí 0 až 2 % methanolu v dichlormethanu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,034 g) . · išpiOLd· Lciiii : I38

MS (APCI+ve) 329 (M+H)*' ^lH NMR (ĎMSQ-d_s) δ 9,92. (IH, s), 7,76 (IH, d), 7,10' (lH, .'d),

6,57 (IH, dd) , 3,6.9 . (3H,' s) , 3,22 ('2H, s), 2,27 (IH, široký

s) , 2,18 (3H,.s),. 2,01 (3H, s) , 1,58' (12H, s) .

PrÍKlsc^Q

N- (3,5-dimethoxyfenyl) - tricyklo [3,3 ,. 1, l³'⁷] ďekan-1-

Připraví . se podle postupu podle příkladu 39 z 1-adamantanoctové·kyseliny (3,0 g) a 3,5-dimethoxyanilinu (3,0 σ) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky'(4,2 g). ~

Teplota tání: 144 až 146 °C

MS (APCI+ve) 330 (M+H)*

Ή NMR (DMSO-d₆) , δ .9,69 (IH, s), 6,86 (2H, d) , 6,18 (IH, t) ,

3,70 (6H, s), 2,02 (2H, s) , 1,93 (3H, s), 1,68-1,57 (12H, ní).

»4 44 44 44 * 4 » · · 4 4 • 4 4·· · 4 4 · • 4 · · * · · 44 4

44 4 4 44 «

44 44 44

Pr rkiac

N-(3,5-dihydroxyfenyl)-tricyklo[3,3,1,1^-] dekan-1-acetamid

K roztoKu

N- (3 , 5 -dime thoxy fenyl) - tricyklo [3 , 3,1, l'^3-7].

děkan-1-acetamid	u (2,22 g) v	.dichlormethanu	(200	ml) se pří
teplotě -78 °C	přidá bromid'	boritý (60 ml	1 í·	1 roztoku v
dichlormethanu).	Chladicí láze	ň se Odstraní a	rea?	:ční směs se

míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Reakce se ukončí přidáním ledu (23 0 g) . Po intensivním míchání' po dobu- 30 minut se přidá ethylacetát (70.0 ml) oraaničká vrstva se odděl;

vysuší se (MgSO.) a- zahustí se. Zbytek se čistí chromatografii na koloně silikaaelu elucí 5 % ethanolu v dichlormethanu, čímž získá bílá pevná (1,95 g) .' Část rekrystaluje z horkého ethylacetátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě špinavě bílé látky.

Teplota tání: 239 až, 242 °C

MS (APCI+ve) 302 .(M+H)* ^lH NMR (DMSO-dý δ 9,42 (1H, s), 9,09 (2H, s) , 6;55 (2H,. d) ,

5,87 (1H, t), 1,99 (2H, s), 1,92 (3H, s), 1,69-1,56 (12H, m) .

příklad 52

N- (3,5-dimethoxyfenyl) - tricyklo [3,3,1, l^3-7] dekanyíoxy-1-.acetamid • · • · • · • · • · ···· ··· ···· • · · · · · · · ···»

Připraví se podle postupu podle příkladu 46 za použití 1-adamantyloxyoctové kyseliny (2,0 g) a 3,5-dimethoxyanilinu (1,75 g) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje (2,5 g) .

MS (APCI+ve) 346 (M+H)*

Ή NMR (DMSO-d_s) δ 9,23 (1H, s), 6,94 (2H, s), 6,23 (1H, s) , 3, 98 (2H, s) , 3,71 (6H, s), 2,12 (3H, s) , .1,76 (6H„ d) , 1,59 (6K, m) .

Příklad 53

Připraví se podle postupu podle příkladu 2 za použití

N- (3,5-dihydroxyfenyl) -tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dekan-l-acetamidu z příkladu 51 (0,60 g) , terč.butyl-N-(3-hydroxypropyl)karbamátu (í,43 g) , tributylfosf itu (2,0 ml) a 1,1' - (a.zodi -61·· ·

M.

karbonyl)dipiperidinu . · (2,05 g) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutohnědé pevné látky (0,-1 g) .

MS (APCI+ve) 416 (M+H)*

CH NMR (DMSO-d_s) δ 9,81 d) 6,22 (1H, t) , 4,00

m), 1,69-1,55 (12K, m).

(ÍH, s), 8,00 (6H, široký s}, 6,91 (2H, (4H, t) , 2,93 .(4H, t), 2,04 -1,98 (9K,

N- (2,4,5-trimethylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dekanyloxy-1-acet-'

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako v příkladu 46 (o, 3 u g) a kyseliny (0,38 g, CA A966, 65,·. 2149a) ve látky (0 ,.41' g) .

Teplota tání: 138 až 140 °C MS (APCI+ve) 328-. (M+H) * ^lH NMR (DMSO-d₅) δ 8,76 (1H, sj , 7,4.2 (ÍH

4,00 (2H, s), 2,2-2,1 (12H, m) , 1,8-1,75 (6H, m) . ’ .

2,4,5-trimethyranilinu

1-adamantyloxyoc t ové formě bezbarvé pevné

s) , 6,98 (1H, s), (6H, m) , . 1,65-1,55

Příklad 55

N- (5-hydroxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l³'⁷] dekanyloxy-1-acetamid

Κ 1-adamantyloxyoctové kyselině (2,00 g, CA 19.66, 65, 2149a) se přidá thionylchlorid. (5- ml) a . reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Nadbytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se potom rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Tento roztok se potom přidá během 5 minut k roztoku . 2-methyl-5-hydrcxyanilin hydrochloridu (1,00 g, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,. 1972,

9) v dichlormethanu (20 ml) triethylaminu (10 ml) pře teolotě 0 °C. Roztok' se potom nechá ohřát na teplotu místnosti•a po 30· minutovém míchání se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (10· ml) a nechá se reagovat s roztokem methoxidu sodného v methanolu (25 hmot. %, ' 10 .ml) . Po 15 minutovém míchání se reakční směs zpracuje kyselinou mravenčí' (4 ml) a potom- se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi .vodnou kyselinu chlorovodíkovou (2 Μ, 9Ό ml) , ethylacetát (90 ml) a tetráhydrofuran (50 ml) . Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší senad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka (2,62 g) . Tato látka se čistí chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí dichlormethanu .a ethylacetátu (4:1), čímž se získá bezbarvá pevná látka (1,39 g).

Teplota tání: 258 °C (rozkl.)

MS (APCI+ve) 316 (M+H)* '

• · · · • · · · • · » * • · · · • · · · ·· ·· ’*Κ NMR (DMSO-d._s) ' δ 9,22 (IH, s), 8,71 (IH,. s), 7

6,98 (IH, d), 6,45 (1K, dd) , 4,02 (2H, s) , 2,13. s j , 2,10 (3H, s) , 2,15-2,12 (6H, m), 1,78 (6H,

7 (IH, d) , (3K, široký d) , 1,7-1,5 (6H, m).

Příklad 5 i

N-(5-(2-(N-methylamino)ethyioxy)- 2-methylfenyl) -tricyklo[3,3,1, lý'] děkan-1 - acetamid, hydrochlorid

Terč.butyl-N-(2-hydroxyethyl)-N-methyikarbamát ' (1,05 g,

Synt h. Commun., 19 93	, 23(17),	2443), N-	(5 -hydroxy-2 -	-methyl -
fenyl) - tricyklo [3,3 ,.l,	l3,7] děkan-1	-acetamid	(1,00 g,	příklad
12), tetrahydrofuran	(40 ml) a	tributylf	osfin (1,35	ml) se
smísí, ochladí se	v ledu	a vodě,	načež se	- přidá

1,1 - (azodikarbonyl) dipiperidin (1,39. g) a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se - míchá, při teplotě místnosti po dobu 90 minut a potom se dále přidá terc.butyl-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylkarbamát (1,04 g) a tributylfosfin (1,35 ml) a roztok se znovu ochladí v ledu a vodě, načež se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,39 g) ,a míchá se ve směsi ledu a vody po dobu 10 minut a potom při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí isohexariem (50 ml) a přefiltruje se. Zbytek se promyje etherem (100 ml) a spojené organické extrakty se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí

• · · · · • · · * · · isohexanu .a ethylacetátu (7:3) a dále se čisti 'Chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu (9.-1), čímž se získá spřažený produkt (0,57 g) , který se rozpustí v methanolu (10 ml) . Potom se k tomuto roztoku přidá roztok 'chlorovodíku (uvolňovaný pomalým přidáváním acetylchloridu .(10 ml) k methanolu (15 mi) při teplotě 0 °C, oozor - velmi exotermická reakce) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zahustí .za sníženého tlaku a potom se rozmělní s etherem (100 a uveasna v nazvu ve formě ml), čímž se získá sloučeni

bezbarvé pevné látky (Ό, 3 5 g) .·
Teplota tání': 193 až 195 °C MS (APCI+ve). 357 (M+H)* jako	vol
2H .NMR (DMSO-ds) δ 9,06 (1H,	s) ,
s) , 7,12 (1H, d) , 6,70 '-(1K,	dd
m) , 2,61 (3H, s) , 2,15 (3H,	s)
1,75-1,.5 5 (12H, m) ..

na base

91 (2H, ši	roky	3 )	, 7-, 19	(IH
4,17 (2H,	t) ,	/	4-3,25	(2H
2,11 (2H,	s) ,	1,	95 (3K,	s)

Příklad 57

N-(5-(2-(N-methylamino)ěthyloxy) [3,3,1, l^3,7]dekanyloxy-l-acetamid

-2-methylfenyl)-tricyklo-

a) N- (5-hydroxy-2-methylfenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekanyloxy-1-acetamid . ‘

4 9 4

K 1-adamantyloxyoctové kyselině (2,00 g, CA- 1966, - 65, 2149a) se přidá thionylchlorid (5 ml) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Nadbytek thionylohloridu ' se odstraní zahuštěním za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí , v dichlormethanu (10 ml) . Tento roztok se potom během 5 minut přidá k roztoku 5-hydroxy-2-methylanilin hydrochloridu (1,00. g, u. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, i 9' ^!2, nechá se hmot. %,

539) v dichlormethanu (20 ml) a triethylamínu (10 mi) při teplotě 0.-°C. Roznok.se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutovém míchání se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu ' (20- ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) a reagovat s roztokem methoxidu sodného v methanolu (25 10 ml) . Po 15 minutovém míchání se reakční ' směs zpracuje kyselinou mrávenčí (4 ml) a zahustí ss za sníženého tlaku. Zbytek se .-rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (2 M, .90 ml), ethylapetát (90 ml) a tetrahydrofuran (50 ml) . Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) , vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně elucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu» (4:1), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě bezbarvé pevné látky (1,39 g). Teplota tání: 258 °C (rozkl.,)

MS (APCI+ve) 316 (M+H) ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 9,22 (1H, s) , 8,71 (1H, s), 7,37 (IH, d) ,

6,98 (1H, d) , 6,45 (ÍH, dd) , 4,02 (2H, s) , 2,13 (3H, široký s) , 2,10 (3H, s) , 2,15-2,12 (6H, m) , 1,78 (6H, d) , '1,7-1,5 (6H, m) . . '

b) N-(5-(2-(N-methylamino)ethyloxy)-2-methylfenyl)-tricyklo[3,3,1,1^3,7] dekanyloxy-1-acetamid

Připraví se podle postupu popsaného v, příkladu 2 za použití terč .butyl-N-(2-hydroxyethyl)-N-me.thylkarbamátu (1,05 g, Synth. Commun., 1993, 23(17), 2443) a N-^ (5 -hydroxy-2methylfenyl) -tricyklo [3', 3,1, l^3,7] dekanyloxy-1-acetamidu (1,00 • · ·· · · · · · · · 9 8 8 '9 • 8 898 8 89 >

g, odstavec a)), čímž se''získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (0,54 g).,

Teplota tání: 155 až 158 °C (rozkl.)

MS (APCI+ve) 373 (M-HCl+H)*

ď	NMR (DMSO-ds) δ 9,07 (2H,	široký s), 8,84 (1H,	s), 7,57	(1K,
d)	, 7,16 (1H, d) , 6,71· (1Ή,	dd) , 4,20 ‘ (2H, t) ,	'4,05	. (2H,	s).,
-ί t	3 0 (2.H/ t) , 2,60 (3H, t) ,	2,17 (3H, s), 2,13	(3H,	s) .,	1,78

(SR, d) , 1,65-1,55 (’6H, m) .

Přiklaď 5 3 ^f

N-(5-(3-(N-methylamino)propyloxy)-2-methylfenyl-tricyklo[3,3,1, l³'⁷] dekanyloxy-1-acetamid

Připraví se za použití, postupu popsaného v příkladu 56 z terč .butyl-N-(3-hydroxypropyl)-N-.methylkařbamátu (1,01 g, J. Org. Chem., 1988, 53(10), 2229) a N-(5-hydroxy-2-methylfenyl)tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekanyloxy-1-acetamidu (1,00 g, příklad 55), čímž se. získá sloučenina uvedená .v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (0,50 g).

Teplota tání: 151 až 154 °C (rozkl.)

MS (APCI+ve) 387 (M-HCl+H) *

3H	NMR (DM3O-ds) δ 8,91 (2H, široký s) , 8,82	(1H,	s) ,	7,4 9	(1H,
d)	, 7,13 (1H, d), 6,67 (1H, dd) , 4,04 (2H,	s) ,	4,01	(2H,	t) ,
3,	03 (2H, kvintet), 2,55 (3H, t), 2,15 (3H,	s) ,	2,13	(3H,	s) ,
2,	06 (2H, kvintet), 1,78 (6H, d) , 1,65-1,55	(6H,'	m) .

-6759

N-(3,b-dihydroxy-2-metKylfenyl) -acetamid • · 4' 9 · · · • · · 4 4 9 9 • 4 · 4 · 4 4 ·

4 4 4 4 4

444 4 4 · 4 tricyklo [3,3,1, i³'⁷] dekan-1-

Roztok dimethoxyetheru příkladu .43 (2,0 g) ;o^: kvselině bromovodíkové v kyselině octové se zahřívá na teplotv

100 °C po dobu 12 hodin

Roztok sé zahustí za sníženého ku, zbytek vyj me do vody extrahuje se ethylac

Organické vrstvy se vysusi naa síranem norscnatym, prsnitru; se a zahustí se za sníženého tlaku. Surová látka se čistí- r silikagelu elucí' směsí dichlormethanu a ethylacetátu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné.látky. Teplota tání: 270 °C (rozkl.)

MS (APCI+ve) 316 (M+H)-* ³Η NMR (CDC1₃) δ 9,09 (1H, s) , 3,91 (1H, s) , 8,36 (1H, široký s), 6,35 (1H, d) , -6,11 (4H, d) , 2,04. (2H,' s), 1', 94 (3H, široký s), 1,87 (3H, s), 1,80-1,50 (12H, m),

Příklad 60

Farmakologická analysa

Určité sloučeniny, · jako je benzoylbenzoyiadenosintrifosfát (bbATP), jsou známými agonisty P2X₇ receptorů, ovlivňující tvorbu pórů v membráně plasmy (Drug Development Research (1996) , 3 7(3). str. 126) . V důsledku toho, jestliže se receptor aktivuje použitím bbATP v přítomnosti

• ·	• 9	9 9	9	9 ’♦	• 9
• 9	•	9 9	• 9 9	9 9	9 *
9 9		9 9	9 9	• 9	9 9
• ·	• · ·	9 9	»9	• ·	9 9

ethidiumbromidu (fluorescenční .DNA sonda)., je pozorováno zvýšení fluorescence ethidiumbromidu vázaného intracelulárně na DNA. Zvýšení fluorescence se může použít jako míra aktivace P2X₇ receptorů a tudíž' .pro kvantifikování účinku sloučeniny aa P2X₇ receptor.

Takto se každá sloučenina z příkladů 1 až 59 testuje na antagonistický účinek na P2X₇ receptor. Test se provádí v 96 jamkové mikrotitrační desce' s plochým dnem. ' Jamky s-e naplní 250 μΐ testovaného roztoku obsahujícího 200 ·μ1 suspense THP-1 buněk (2,5 x 10° buněk/mlj obsahující 10* M ethidiumbromidu, '25 μΐ roztoku .pufru s - vysokým · obsahem draslíku obsahujícího IQ'⁵ M bbAT? -a 25 μΐ roztoku pufru s vysokým obsahem draslíku . obsahujícího 3 x 10'³ M testované sloučeniny. Deska se pokryje plastickými povlakem .a inkubuje-se při teplotě 37' °C po' dobu 1 hodiny. Deska se' potom vyhodnotí v Perkin-Elmer·fluorescenčním vyhodnocovací' při excitaci 520 nm, emisi 595 nm, šířce .Štěrbin: Ex 15. nm, Em 20 nm. Prc .účely srovnání se při testu použijí bbATP (agonist P2X₇ receptorů) a pyridoxal-5-fosfát (antagonist P2X₇ - receptorů) odděleně jako kontroly. Ze získaných vyhodnocení se vypočte pIC₅₀. pro každou testovanou sloučeninu, tato hodnota je záporným logaritmem koncentrace testované sloučeniny nutné pro ' snížení bbATP agonistové účinnosti na 50 %. Každá sloučenina z ' příkladů 1 až 59 vykazuje ántagonistický účinek·mající hodnotu pIC_S0 >4,50.

Claims (13)

1. Sloučenina obecného vzorce I

kde A znamena skupinu CH, nebo atom kyslíku, 3 . znamená atom vodikí i nebo atom halogenu, D znamená skupinu CH, , OCH,, NHCH₂, nebo CH,CH, T3 • + znamená fenyl, benzothiazolyl, 'indoly)

purinyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo.· ,thiofenyl, z nichž každý může být popřípadě substituován jedním nebo- více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo kyanoskupinu, karboxyskupinú, hydróxyskupinu, nitroskupinu, halogenalkylovou. skupinu s 1 až 6 atomy .· uhlíku, · skupinu -N (R¹) -C í =0) -R², -C(O)NR²Rý -NR^SR⁵, cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 atomy atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu se 3 až 8 atomy v kruhu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonylovoú skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupinu, benzyl, aikylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, řenylthioskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nebo aminoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (di)alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolyl, morfolinyl, piperidinyl.nebo pyrrolidinyl,

R^l . znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8' atomy uhlíku,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou·skupinu se. 3 až 8.atomy uhlíku a alkylovou- skupinu s 1 až S atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až' 8' atomy uhlíku, . .

s tou výhradou, že (i) jestliže A je ČH₂, 3 je atom vodíku, a D je- CH₂, pak Ř neznamená reny nyl, ortho-karboxyfenyl, Ortho-nitrofenyl, ortho-aminofenyl, ortho- (dimet.hylaminoethyl) fenyl, methylfenyl nebo para-fenoxyfenyl a (ii) jestliže A je CH_Z, -3 je atom bromu a D je CH₂, pak R neznamená ortho-karboxyfenyl a (iii) jestliže A je CH₂, 3 je atom vodíku a D je CH₂CH₂, pak R neznamená fenyl a (iv) jestliže A je CH₂, D je ' CH₂ nebo CH₂CH₂ a R znamená substituovaný.' fenyl, pak přítomný substituent ' nebo substituenty nezahrnují v ortho-poloze přítomnou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku- substituovanou . aminoskupinou, (di)alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, imidazolylem, morfolinylem, piperidinylem nebo pyrrolidinylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde A znamená skupinu CH₂.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde B znamená atom vodíku.

* · * · • ··

-714. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků '1 až 3,:· kde- D mámená Skupinu CH₂, OČK₂ nebo NHCH₂.

5. Sloučenina podle .kteréhokoliv z nátoků 1 až 4,. kde R znamená fenyl, benzothiazolyl, , indolyl, indazolyl,. purinyl, pyridyl nebo thienyl, přičemž každý.z nich může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo nydroxyskupinu, nitruskuyiiiu neoo auKoxykarbonyiovou -skupinu s

1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4' atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s i až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované jedním nebo dvěma substituenty nezávisle- na- sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo aminosfcupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s. 1’ až 4 atomy -uhlíku, (di)alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkdxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové ' části, imidazolyl, morfolinyl, piperidinyl nebo pyrřolidinyl.

6. Sloučenina obecného vzorce I, jak je ' definována, v nároku 1, nebo její farmaceutický přijatelná sůl nebo solvát, kterou je:

N- (2 -methyl-S-benzothiazolyl) - tricyklo [3,3,1, l³'^{6 7}] děkan-1acetamid,

N- (3 - (3 - (aminopropyloxy) -2-methylfenyl) -tricvk.lo [3,3,1, i^3,7]'dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (2 - chlorfenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid,

N- (2,4,5-trimethylfenyl) ₇tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid,

N- (5-methoxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid,

N- (2,3 - dimethyl fenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid,

N- (5-indolyl) -tricyklo [3,3,1,1^3,7] dekan-l-acetamid,

N- (2,3 -dimethyl - 5 - indolyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] děkan-1-acetamid,

-Ί2-

9 99 •99 9 9 • 9 9 9 9 . 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 · 9 9

N-[5-(3-N,N-dimethylaminopropoxy) - 2-methylfenyl] -tricyklo[3 , 3,1, l^3-7] dekan-l-acetamid, 'hydrochlorid,

N- (5 - indazolyl) - tricyklo [3,3,1,1^3-7] dekan-l-acetamid,

N- (6 - indazolyl) - tricyklo [3,3,1,1^3-7] dekan-l-acetamid,

N- (5 - hydroxy-2 -methylf enyl) - tricyklo [3., 3,1, l^3,7] děkan-1-acet amid,,

N- (IH-indol -4-yl) - tricyklo [3,3,1, l³''] děkan-1-acetamid, .

4 - methyl -3 - [ [1 - oxo-2 - (tricyklo [3,3, 1,1''] dec-l-yl) ethyl] ami no i is iUAy.ULLUva iky:

v ta.

Ν- (1 -methyl - IH- indol -

5 - yl) - tricyklo [3,3,1, l'¹’'] děkan-1 - acetamid, ·

N-(i-N,N-dimethylamino)ethyl-IH-indo-5-yl)-tricyklo[3 , 3,1, l³'^?] dekan-l-acetamid,

1,1-dimethylethylester 5- [ [l-oxo-2- (tricyklo[3,3,1, l·/'⁷] dec-1-vl)ethyl]amino]-IH-indol-l-octové kyseliny,

N- (3 - (2-chlorpyridyl).) -tricyklo [3,3,1, l^3,'] dekan-l-acetamid,

N-(3 -(N,N-dimethylamino)methyl-IH-indo-5-yl·)-tricyklo[3,3,1, l·^3-7] dekan-l-acetamid,

N- (4-methoxy-2-met hyl fenyl) -tricyklo [3,3,1, l'^-'⁷] dekan-1 -acet amid,

N- (2-chloř-5-methoxyfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3-'] dekan-l-acetamid, ,

N- (4-hydroxy-2-met hyl fenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3-?] dekan-l-acetamid, _

N- (3 -hydroxymethyl-2-methylfenyl) - tricyklo [3,3,1, l^3-7] dekan-1-acetamid,

N- (5-methoxy-2'-methyl-3 -nitrofenyl) - tricyklo [3,3,1,. I^3-7] dekan-1-acetamid,

N- (5 -hydroxymethyl- 2 -methylf enyl) - tricyklo [3,3,1,1^3-7] dekan-1-acetamid, ,

N- (3-hydroxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3-7] dekan-l-acetamid,

N- (2-methyl-5- (1-pyrrolidinmethyl) fenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid, ·· ·· » « « « » · · i » · « i • · · · ·· · · » · · » » · ··

-73 Ν- (2- chlor -5- hydroxyfenyl) - tricyklo [3,3,1,1^3,7] děkan - 1 - acetamid, . ’

N- (2-chlor-4-hydroxy fenyl) -tricyklo [3,3,1,1^3,7J dekan-l-acetamid, .

N- {2-methyl -3 - (2- (i-pyrrolidi.no) ethyloxy) fenyl) -tricyklo[3,3,1·, i^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (5-methoxymethyl-2-methylfenvl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7].dekan-lN-(2-methyl-3-(2-(1-morfolino)ethyloxy)fenyl)-tricyklo- [3,3,1,1^J'·'⁷] dekan-1 -acetamid, hydrochlorid,

N-(2-metnyl-3-(2-(1-piperidino)ethyloxy)fenyl)-tricykio[3,3·, 1,1^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,.

N- (2-methyl-5- (1 - mor folinome thyl) fenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan-1-acetamid, hydrochlorid, ,

N-(-5-(3-{2-N’,N-ďimethylaminoethyl)indólyl).)-'tricyklo[3,3,1, l^3,7] děkan-i-acetamid, hydrochlorid, methyl-4-methyl-3- ·[ [l-oxo-2- (tricyklo [3', 3,1,1,³'⁷] dec-l-yl) N- (3 -methoxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1', l^3,7] děkan-1-acetamid, .

N-(2-methyl-3-(2-(1-imidazolo)ethyloxy)fenyl)-tricyklo' [3,3,1,l³] děkan-1-acetamid, >

'. N- (2,4,

6-trimethylfenyl) -tricyklo [3 ,3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid,

N--(5- (3-aminopropyloxy) -2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l³',⁷] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (5-(3-(N-methylamino)propyloxy)-2-methylfenyl)-tricyklo[3., 3,1, l^3,7] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N-6-(tricyklo [3,3,1,1,³'⁷] dekan-1-acetyl) adenin,

N- (3,5-dimethoxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekan-1-acetamid,

N- (.3- (3- (N-me.thylamino) propyloxy) -2-methylfenyl) -tricyklo[3,3,1, V'⁷] dekan-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (5-(3-(N,N-dimethylamino)propyloxy)-2-methylfenyl)-tricyklo[3,3,1, l^3,7] dekan-Ί-acetamid, hydrochlorid,

4 4 4 • 44

1,1 ]dekan-l-acetamid,

1, l^3-7] dekan-l-acetamid,

1, l^3-7] děkanyloxy-1 -acettricyklo [3,3,1,1^3-7] děkan3,1, l^3-'] dekanyloxy-1-acet[3,-3,1, l³'⁷].dekanyloxy-1N- (5'-methoxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3,7] dekanyloxy-l-acetamid,

N- (5-methoxy-2-methylfenyl) - (3-brom- tricyklo [3,3,1,1^3-7] děkan) . -1-acetamid,

N--{5 -methoxy-2 -methylfenyl) - (2-oxa-tricyklo [3,3,1,1^3-7] děkan). - -.1 -acetamid,

N- (5 - methoxy-2 -methylf enyl )-2-( tricyklo [3,3,1,1^3-7.] děkan-1-aminc)acetamid,

Ň- (3,5-dimethoxyf enyl) -tricyklo [3., 3 ,

N-(3,5-dihydroxyfenyl)-tricyklo[3,3,

N- (3 ,. 5-dimethoxyf enyl) - tricyklo [3,3, amid,

N-(3,5-bis-(3-aminoprcpyloxy)fenyl)-1-acetamid,

N-(2,4,5-trimethylfenyl)-tricyklo[3, amid,, ¹

N- (5-hydroxy-2-methyl.fenyl)-tricyklo

- aCcCcnuj-d _r '

N- (5-.(2- (N-methylamino) ethyloxy.) -2-methylfenyl.) -trióyklo[3,3,1, l³'⁷] deka.n-l-acetamid, hydrochlorid,

N- (5- (2- (N-methylamino)·ethyloxy.) -2-methylfenyl) -tricyklo[3,3,1, i^3-7] dekanyloxy-l-acetamid,

N-(5-(3-(N-methylamino)propyloxy)-2-methylfenyl)-tricyklo[3,3., 1, l^3-'] dekanyloxy-l-acetamid nebo.

N- (3,5-dihydroxy-2-methylfenyl) -tricyklo [3,3,1, l^3-7] dekan-acetamid. ,

7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II i, ·· • · •75-

JJ kde L znamená Odstupující skupinu a. A, S a D mají významy uvedené u obecného vzorce I, se. sloučeninou obecného vzorce III .

r-Nr, kde R má význam uvedený u obecného vzorce i, a-popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo s.olvát.

v y z n a c u j i c i

8. Farmaceutický-'prostředek, se t í tn , · že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo sclvát, jak jsou definovány v kterémkoliv z ' nároků .1 až 6, spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.

se tim

Γ V její

9. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, jak je definován v nároku 8, vyznačující že' se smísí sloučenina obecného vzorce farmaceuticky přijatelná sůl nebo so-lvát, jak' jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 6, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo_ nosičem.

10. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutický přijatelná sůl nebo solvát, jak jsou definovány z nároků 1 až 6, pro použití při terapii..

kterémkoliv

11. Sloučenina obecného vzorce I nebo jej.r farmaceuticky ti j atelná ' sůl nebo solvát, jak jsou definovány v kterémkoliv nároků 1 až S, pro použití při léčení revmatické arthrítidy.

12. . aouzit farmaceuticky definovány v kterémkoliv z sloučeniny obecného vzorce. I přijatelné solí nebo solvátu,' ;oxt pro použit terapii.

nebo její jak jsou až 6, pro přípravuléčiva

13. Způsob ovlivňování imunosuprese, v y ze mcientovi.pocava terapeuticky účinné -množství sloučeniny obecného vzorce- I nebo její farmaceuticky přijatelné soli' nebo solvátu, jak jsou definovány v kterémkoliv'z nároků 1 až 6.