JPH02289549A - アゾール―１―アルカンアミド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ホ乳動物の心臓不整脈の治療に有用な新規な
ＩＨ−ピラゾール−１−アセトアミド類及びそれらの製
造に関する。

ハイネマン（Ｈｅｉ　ｎｅｍａｎｎ）氏等に対する米国
特許第４．６９５．５６６号明細書は、不整脈治療剤と
して一般式 のＩＨ−ピラゾール−３−イル（及びＩＨ−ビラゾール
ー５−イル）オキシアセトアミド類を開示している。

特定的には（１）Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチル）
−２−（（５−フエニルーＩＨ−ビラゾールー３−イル
）オキシ〕アセトアミド（実施例５）、及び（２）Ｎ　
−　　（３　−　　（ジエチルアミノ）プロビル）−２
−（（５−フ二二ルーＩＨ−ビラゾールー３−イル）オ
キシ〕アセトアミド（実施例２４）を開示している。

ベイレイ（　Ｂａｔ　Ｉｅｙ）氏に対する米国特許第４
．１８２．８９５号明細書は第８欄の第６３行〜第６４
行に、１−アミノー低級アルキルー３．４−ジフエニル
−ＩＨ−ビラゾールの合成における中間体として（　１
　−　（３．４−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾリル））−
Ｎ．Ｎ−ジメチルプ口ビオンアミド”を開示している。

ボンダバリ　（Ｂｏｎｄａｖａｌ　１１）氏等〔ファル
マコ（Ｆａｒｍａｃｏ）編，サイエンス（Ｓｃｉ）第４
３巻，７２５頁〜７４３頁（１９８８年）〕は抗高血圧
剤、抗不整脈薬、鎮痛薬、抗炎症薬、及び血糖低下薬と
して１−　（２−ヒドロキシエチル）−３．５−ジフエ
ニル−ＩＨ−ピラゾールのＮ−アルキルカーバメート類
を開示している。特定的には、エチル、イソプロビル、
フエニル及び１−ナフチルカルバメートを開示している
。

ドイツの公開された出願第３．６２０，８２５号〔ケミ
カル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ）第１０８巻二１１２４６７　（１９８７年）
〕は螢光増白剤の合成中間体として３−フエニルーＩＨ
−ビラゾールー１−アセトアミドを開示しているようで
ある。

ムーン（Ｍｏｏｎ）氏及びコーニス（Ｋｏｒｎｉｓ）氏
に対する米国特許第４．０７２，４９８号明細書は、除
草剤として一連のα−メチル−３−フエニル及び５フェ
ニルーＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド類並びに３
−フェニルーＩＨ−ビラゾールー１プロパンアミド類を
開示している。特定的には０−クロロ、ｍ−”ロロ、及
びｍ−ニトロ並ヒニ未置換３一及び５−フェニルＮ，Ｎ
，α一トリメチル−ＩＨ−ピラゾールー１−アセトアミ
ド（各々実施例１５，　２１．　１６．　２５及び２）
が開示されている。

実施例１２４は、Ｎ．Ｎ−ジメチル−３−フェニルビラ
ゾールー１−プロピオンアミドを開示する。

実施例１４２は、Ｎ，Ｎα一トリメチル−３−（Ｏフル
オロフェニル）ビラゾール１−アセトアミド並びにその
相当する０−ブロモ及び０−エチル類似体を開示してい
る。

エスリン（Ｅｚｒｉｎ）氏等［ＦＡＳＥＢジャーナル（
Ｊｏｕｒｎａｌ）第２巻，　Ａ１５５７頁（１’１８８
年）〕は、Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−
４．５−ジフエニル−１Ｈ−ビラゾールー１−アセｌ・
アミドフマレートの抗不整脈活性を述べている。

１９８９年１月１８口に公表された欧州特許出願第２９
９，４０７号明細書は抗不整脈薬として広範囲にわたる
一連の４，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾールー１−ア
ルカンアミド類を開示している。

本発明は式エ （式中Ｒ１は水素又は低級アルキルであり；Ｒ２は水素
、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルアミノ、低級アルキル“アミド、低級アルキルス
ルホンアミド、ニトロ、アミノ、シアノ、又はハロゲン
であり；Ｒ３及びＲ４は独立して水素、低級アルキル、
又はヒドロキシ低級アルキル、或はＲ　及びＲ４が一緒
になって４乃至６個の炭素からなる直鎖状又は分技鎖状
のアルキレン鎖を形成し；そしてｎは２乃至８の整数で
ある。）の化合物又はその酸付加塩に関する。

本明細書中に使用される低級アルキルは４又はそれ以下
の炭素原子の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素を示し；本明
細書中に使用される低級アルコキシは４又はそれ以下の
炭素原子を含む線状又は分枝鎖状のアルコキシ置換基を
示し；ハロゲンは臭素、塩素又はフッ素を示す。

心臓不整脈の治療用組成物は、必要に応じて薬学上許容
しうる賦形剤又は希釈剤と共に式■の化合物からなる。

不整脈治療に有効な量の式Ｉの化合物をホ乳動物に投与
することによって、前記ホ乳動物の心臓不整脈を治療す
ることができる。

式■の化合物の製造方法はビラゾール−１−アセテート
又はピラゾール−１−酢酸とアミンとを反応させること
からなる。

更に、式工の化合物の製造方法は、４一若しくは５−二
置換ビラゾール−１−アセテート又は４一若しくは５−
二置換ピラゾール−１−酢酸と、ω−アミノ線状アルカ
ノールとを反応させ、得られたアルコール体を求核置換
に良い基質である基に変換させ、そしてアミンで前記基
を置換することからなる。

本発明の化合物の合成は機構Ａ（式中Ｒ５は水素又は低
級アルキルである。）に示されるように略述することが
できる。

機　　構　Ａ 反応させる。

アミンが高価である時、エステル■を、不活性溶媒中で
三級アミン、好ましくはジイソプ口ピルエチルアミンの
存在下で約１当量のアミン■と反応させることが好まし
い。

あるいは、Ａが（ＣＨ２）ｎである場合の本発明の化合
物は機構Ｂに略述するように合成できる。

適当に置換されている３−，４−，又は５一フエニルピ
ラゾール−１−アルカン酸の低級アルキルエステル、好
ましくはメチル若しくはエチルエステルを（ＩＩ）を２
０乃至１５０℃、好ましくは９０乃至１５０°Ｃで過剰
の式■の一級又は二級アミンと機　　構　Ｂ ■ ↓ Ｏ 適当に置換されている３−，４−，又は５−フエニル−
ＩＨ−ピラゾールー１−アルカン酸（Ｉｆ）の低級アル
キルエステル、好ましくはメチルエステル又はエチルエ
ステルと、２０乃至１５０℃、好ましくは９０乃至１０
０℃で場合により外部からの塩基の存在下過剰の一級又
は二級アミノアルカノール（ＩＶ）とを反応させ、式■
のＮ−　　［ヒドロキシアルキル〕ピラゾール−１・ア
ルカンアミドを生成させる。ヒドロキシアルキルアルカ
ンアミ■ ド（Ｖ）は、好ましくは、ピリジン等の塩基性／溶媒の
存在下、−２０°乃至２０℃、好ましくは０゜Ｃで、好
ましくはメタンスルホニルクロリドでスルホニル化する
ことにより活性化し、式■（式中Ｘはメタンスルホネー
ト等の求核置換に付されている基である）のアルキルア
ルカンアミドを生成する。

あるいは、ヒドロキシアルキルアルカンアミド（Ｖ）を
、三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、ハロゲン化チオニ
ル又は四ハロゲン化メタンとトリアルキルホスフィンと
によって対応するハロゲン化物（Ｖｌ，Ｘ＝ＣΩ，Ｂ「
，又は■）に変換する。

次いで、前記基Ｘを、２０°乃至１００゜Ｃで溶媒の存
在下又は不存在下の反応により、適切な一級又は二級ア
ミン（■）と置換する。

エステル■は、不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、２０
乃至１００°Ｃでα−ハロ酢酸エステル又はβ−ハロプ
ロパン酸エステル、好ましくはブロモ酢酸エチル又は３
−プロモーブロビオン酸エチルでそのナトリウム塩のア
ルキル化により、適当に置換されているピラゾールから
合成することができる。

適当に置換されている３−フェニル−ＩＨ−ピラゾール
類は文献中で周知である。４−フエニルＩＨ−ピラゾー
ル類は不活性溶媒中、好ましくはエタノール中で、０°
乃至１００°Ｃ、好ましくは約２５゜Ｃで適当に置換さ
れている２−アリールー３（ジメチルアミノ）アク口レ
インとヒドラジン水和物との縮合によって製造できる。

アク口レイン類はコッポラ（Ｃｏｐｐｏ　ｌ　ａ）氏等
の方法〔ジエイ・ヘット・ケム（Ｊ．　ｆｌａｔ．　Ｃ
ｈｃ＋ｎ．）　，第１１巻，５１〜５６頁．　　（１９
７４年）〕により得られる。

エステル■の３−又は５−アリール異性体は、又、適当
に置換されているβ−ケトエノー１Ｉ ルエーテル（Ｒ２−Ｃ６Ｈ４−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−０−Ａ
Ωｋ）及びヒドラジノアセテートからも合成することが
できる。

あるいは、本発明の化合物は、遊離酸から合成すること
が可能であり、該遊離酸は対応するエステルの加水分解
によって得ることができる。従って、適切に置換されて
いる３−フエニルーＩＨ−ピラゾールー１一酢酸、４−
フエニルーＩＨ−ビラゾールー１一酢酸又は５−フエニ
ルーＩＨ−ビラゾールー１−酢酸［ｎ　（式中Ｒ５は水
素である。）〕は、酸塩化物との反応で混合酸無水物を
形成する、カルボジイミドとの反応で０−アシルイソウ
レアを形成する、又はカルボニルジイミダゾールとの反
応でイミダゾリドを形成する等の当業界で周知の方法に
よって活性化される。次いで、不活性溶媒中の活性化さ
れた酸を、−２０゜乃至７５℃で化学世論量又はわずか
に過量の式■の一級又は二級アミンと化合させる。

式Ｉの化合物は、遊離塩基体及び酸付加塩体のいずれも
有用であり、両形態とも本発明の範囲内である。酸付加
塩は多くの場合使用のため一層便利な形態であり、実際
上、本質的には、このような塩の形態の使用は塩基の形
態の使用と同等である。酸付加塩の製造に使用すること
ができる酸には、好ましくは、遊離塩基と合わせた陛に
、医学的に許容できる塩を生成するようなもの、即ち塩
のア二オンが塩の医学用量で動物生体に対し比較的無毒
であり、従って遊離塩基の固有の有益な特性をアニオン
に山来する副作用によって損なうことがないような塩を
生成するようなものがある。

本発明を実施する場合、塩酸塩、フマル酸塩、トルエン
スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を
形成することが都合がよい。しかし、本発明の範囲内に
含まれるその他の適切な医薬上許容できる塩は、他の鉱
酸及び有機酸から誘導されるものである。塩基化合物の
酸付加塩は、適切な酸を含有する水性アルコール溶媒中
に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることによって塩
を単離するか又はａ機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させ
ることによって製造され、後者の場合、塩は直接分離す
るか、第二有機溶媒で沈殿させるか、又は、溶液の濃縮
によって得ることができる。塩基化合物の医学−ｌ−許
容できる塩が好ましいが、得られる化合物の溶媒化物、
例えば水和物と同様すべての酸付加塩は、本発明の範囲
内に含まれる。

たとえ特定の酸付加塩自体が単なる中間生成物としての
み所望される場合例えば塩を精製若しくは同定の口的の
ためにのみ形成する場合、或はイオン交換法によって医
学ヒ許容しうる塩を製造する際の中間体として使用する
場合であっても、すべての酸付加塩は遊離塩基形成源と
して有用である。

本発明の化合物の構造を、合成方法によって、元素分析
によって、並びに赤外分光法、紫外分先法、核磁気共鳴
分光法、及び貢量分光法によって確立した。反応過程並
びに生成物の同定及び均質性は、薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）又はガスー液体クロマトグラフィ−（ＧＬ
’Ｃ）によって評価した。出発物質は商業上人手可能で
あるか又は周知の方法によって製造することができる。

以下の方法では、融点は、摂氏で示し、補正していない
。略語ＴＨＦはテトラヒド口フランを示し、ＤＭＦはＮ
．Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、Ａｃはアセチル残
基、ＣＨ３ＣＯを示す。

〔実施例１〕 ４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール ピルスマイヤー（Ｖｉ　１ｓｍｃｉｃｒ）試薬を、８４
ｍｌ（０．９モル）のオキシ塩化燐を８１ｇ　（１．１
モル）　（７）ＤＭＦに冷却しながら加えることにより
製造した。この試薬を５分間撹拌し、そしてＤＭＦ　１
５０ｍｌ中の４０．８ｇ　（０．３モル）のフエニル酢
酸を滴加した。得られた混合物を７０°Ｃで１８時間加
熱し、氷」一に注ぎ、３５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性に
し、固体の副産物を冫戸過して取り除き、そして塩化メ
チレンで抽出した。塩化メチレン抽出溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を放散させた。２−フエニル
ー３−　（ジメチルアミノ）アク口レインの残留物を約
３５０ｍｌのエタノールに溶解し、そして０．７５モル
のヒドラジン水和物を添加した。得られた混合物を室温
で１８時間撹拌し、そして固体生成物を？戸別した。エ
タノールから再結晶して、３５ｇの４−フエニルーＩＨ
−ピラゾールを得た。実質的に同様の方法によって、対
応するアク口レイン及びヒドラジンから４−　（４−夕
ロロフエニル）１Ｈ−ピラゾール、４−　（４−メトキ
シフエニル）−１Ｈ−ビラゾール、４−　（３−メチル
フエニル）−１Ｈ−ピラゾール、及び４−　（２−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールが製造できる。

〔実施例２〕 酸エチル Ａ．室温でｌｏＯｍｌのＤＭＦ中８　ｚ　（０．２モル
）の水素化ナトリウムのスラリーに、２３ｇ　（０．１
６モル）の３−フエニルピラゾールを添加した。得られ
た混合物を１時間撹拌しそして１７．’８ｍｌ　（０．
１６モル）のブロモ酢酸エチルを添加した。反応混合物
を約１００℃で２時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒
を放散した。得られた油状物を、２５％の酢酸エチル含
有ヘキサンを使用してシリカゲルのＨＰＬＣに付した。

第一番口の、かつ、主に溶出した成分は３一異性体であ
った。エーテルーヘキサンから再結晶すると６．０ｇの
３−フエニル−１Ｈ−ピラゾール−１一酢酸エチルを得
た。このものの１＝１のエチル酢酸−ヘキサン中シリカ
ゲルのＲｆ値は０、６６であった。ＨＰＬＣ分離から溶
出した第三番目の成分は５一異性体を含む少世の両分だ
った。溶媒を放散すると、１．０ｇの５７二二ルーＩＨ
−ビラゾールー１−酢酸エチルを油状物として得た。こ
のものの１：１のエチル酢酸−ヘキサン中のシリカゲル
のＲｆ値は０．５１であった。

Ｂ．あるいは、ｌ．１８ｇ　（０．０１モル）のエチル
ヒドラジノ酢酸エステル塩酸塩及び１．７６ｇ　（０．
０１モル）の３−エトキシ−１−フエニルー２−ブロペ
ン−１−オンを過剰のトリエチルアミンと合わせ、２０
分間１００°Ｃに加熱して反応させた。反応混合物を冷
却し、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。

１：１の酢酸エチルーヘキサンを展開溶媒とし、得られ
たエーテル溶液のシリカゲルＴＬＣは、実施例２Ａで見
られた３−フェニル−ＩＨ−ビラゾールー１一酢酸エチ
ル及び５−フエニルーＩＨ−ビラゾールー１一酢酸エチ
ルと同様の分布を示した。

〔実施例３〕 ４−フエニル−ＩＨ−ピラゾールー１＝酢酸エチル 室温で３０ｍｌのＤＭＦ中の３．０ｇ　（０．０７５モ
ル）の水素化ナトリウムのスラリーに実施例１の１０ｇ
（０．０６９モル）の４−フエニル−ＩＨ−ピラゾール
を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、そして７
．８ｍｌ　（０．０７モル）のブロモ酢酸エチルを冷却
しながら添加した。反応を撹拌しながら室温で３時間、
短時間１００゜Ｃで行い、氷」二に注いだ。生成物を｝
戸過し、水ですすぎ、乾燥し、そしてヘキサンで洗浄す
ると１４．０ｇの４−フエニルーＩＨビラゾールー１一
酢酸エチルを得た。

〔実施例４〕 アミド １３０ｍｌのＤＭＦに溶解させた実施例３の４−フエニ
ル−１Ｈ−ピラゾールー１−酢酸エチル１３．５ｇ　（
０．０５９モル）と１２．６ｍｌ　（０．０８モル）の
３−（ジエチルアミノ）プロパンアミンとの溶液を１０
０゜Ｃで４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、溶媒を放散した。残留物をエーテル
中で粉末化し、そして得られた固体をエーテルーへキサ
ンから再結晶して３．７０ｇの生成物を得た。ｍ．ｐ．
５５乃至５７゜Ｃ０〔実施例５〕 アミド塩酸塩 ＤＭＦ溶媒を除いた以外は実施例４の方法と同様にして
、ｌ．Ｏｇ　（４．３ミリモル）の５−フェニル−ＩＨ
−ビラゾールー１一酢酸エチル及び３−　（ジエチルア
ミノ）ブロバンアミンからＮ〔３−　（ジエチルアミノ
）プロビル〕　−５−フェニルーＩＨ−ビラゾールー１
−アセトアミド塩酸塩の遊離塩基を製造した。塩酸塩は
、エタノール中で遊離塩基（浦状物）を溶解し、無水エ
ーテルの塩化水素溶液を添加し、そして得られた固体を
エタノールエーテルから再結晶することにより製造した
。乾燥すると、白色の結晶質の生成物はやや褐色を帯び
た非結晶質の固体にくずれた。

〔実施例６〕 １一酢酸エチル及び１−　（２−アミノエチル）ビペリ
ジンより４−　（４−メトキシフエニル）Ｎ−　　（２
−　　（１−ピペリジニル）エチル〕ＩＨ−ビラゾール
ー１−アセトアミドが合成できる。

〔実施例８〕 実施例４と実質的に同様の方法により３一（３−クロロ
フエニル−ＩＨ−ビラゾールー１−酢酸エチル及び６−
　（ジメチルアミノ）ヘキサンアミンより３−　（３−
夕ロロフエニル）一Ｎ−〔６−　（ジメチルアミノ）ヘ
キシル〕　−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミドを合
成することができる。

〔実施例７〕 実施例４と実質的に同様の方法により、４一（４−メト
キシフエニル）一１Ｈ−ピラゾール実施例４と実質的に
同様の方法により５（３−ニトロフエニル）−１Ｈ−ビ
ラゾールー１−酢酸エチル及び３−　（ジエチルアミノ
）Ｎ−メチルプロパンアミン（Ｎ，Ｎ−ジエチルーＮ′
メチルプロピレンジアミン）よりＮ−　　Ｃ３−　　（
ジェチルアミノ）プロビル］　　−５−　　（３−ニト
ロフエニル）−１Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミドが
合成できる。

本発明の他の実施態様の化合物は、デニス　エム（Ｄｃ
ｎｉｓ　Ｍ．）氏の米国特許出願Ｄ．Ｎ．　７３９８Ｃ
号明細書に開示されている別の方法によって適当なフエ
ニルピラゾールより合成することかできる（該出願を明
細書に含める。）。

本発明の化合物の抗不整脈活性は以下の方法により示さ
れた。

ダンカン　ハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ　Ｈａｒｔｌｃｙ
）モルモット（６００〜９００ｇ）の雌雄をウレタン（
１．４ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、必要により補充し
た。頚静脈に挿入した微小径の管を使用して、薬物投与
のための静脈内径路を確立した。アコニチン塩酸塩（３
４ｇ／ｋｇ）による不整脈の誘発は、アコニチン処理の
前１０分に静脈内投与剤としてＩｃｅの食塩液を投与し
た対照モルモットにおいて評価した。

被験化合物を、アコニチンの処理前ＩＯ分に３０ｍｇ／
ｋｇの初期用量で静脈内に投与した。最初の被験モルモ
ットに注射後２分以ヒ著しい心臓脈拍障害が持続した場
合、後続の動物にはこの用量を減量した。すべての薬物
を最大耐容世（アコニチン処理前にＥＫＧにおいて不整
脈の欠如により確認）で試験した。化合物をｉｃｅの注
射剤として食塩水に含有させて投与した（ｎ＝５〜９）
。

アコニチンの注射と不整脈の出現との間の間隔を測定し
た。（１）最初の心室期外収縮（ＰＶＣ）；（ｉｉ）１
０回又はそれ以上の心室拍動からなる心室性頻拍の最初
の持続（ＶＴＡＣＨ）；及び（ｉｌｉ）１５秒以上長く
続く心室細動（ＶＦＩＢ）の出現までの時間を特に注目
した。これらの不整脈の出現までの平均時間及び平均標
準偏差を、各々の処理群について計算し、一方向分散解
析を使用して同時に実施した対照と比較した。対照値と
比較してＰＶＣ，ＶＴＡＣＨ及びＶＦＩＢ時間経過の出
現において統計学的に有意な遅延として活性が定義され
た。

以下の表は本発明の典型的な化合物の試験から得られた
結果を要約している。

実施例　　　　　　開始時間　（分） 対照１．８〜１．９　　２．４〜２．５　　４．２〜７
．０４　　　　　　８．０　　　　　１３．４　　　　
　　４３．２５　　　　　６．０　　　　　８Ｊ＊１４
．８＊統計学上有意でない。

本発明の化合物は医薬上の常法により、製剤化し使用す
ることができる：即ち、非経口又は経口投与のために本
発明化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩類を薬剤
学的に許容できるビヒクル例えば水、水性アルコール、
グリコール、油性溶液若しくは油一水懸濁液を溶解又は
懸濁させることによって製造し；又は経口投与のために
それらを単独で、又は通常の補佐剤若しくは賦形剤、例
えば炭酸カルシウム、澱粉、ラクトース、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、アラビアゴム等と共に、カプセ
ル剤若しくは錠剤のような単位用量剤型に均質混合する
ことによって製造することができる。

組成物中の活性成分の割合及び不整脈を治療又は予防す
るための方法は、適当な用曾を得るために変動できる。

個々の患者に対する投与量は臨床医の判断に応じ、規準
として投与経路、治療期間、患者の体格及び症状、活性
成分の効力、並びにそれに対する患者の反応を使用して
変動できる。

従って、活性成分の効果的な用量は、臨床医が患者の利
益に基づいてすべての判断規準を考慮し、かつ臨床医の
最高の判断を採用して決定することができる。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は水素又は低級アルキルであり；Ｒ＾２
   は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
   低級アルキルアミノ、低級アルキルアミド、低級アルキ
   ルスルホンアミド、ニトロ、アミノ、シアノ、又はハロ
   ゲンであり；Ｒ＾３及びＲ＾４は独立して水素、低級ア
   ルキル、又はヒドロキシ低級アルキル、或はＲ＾３及び
   Ｒ＾４が一緒になって炭素原子４乃至６個の直鎖状若し
   くは分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し；そしてｎは２乃
   至８の整数である。）の化合物又はその酸付加塩。 ２、Ｒ＾１が水素である請求項１記載の化合物。 ３、ｎが２又は３である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾３及びＲ＾４がエチルである請求項３記載の化
   合物。 ５、請求項４記載のＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プロ
   ピル〕−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセト
   アミド。 ６、請求項１記載の化合物の製法であって、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾２は上記の定義の通りであり、Ｒ＾５は低
   級アルキル又は水素である。）の化合物と：（ａ）式I
   II ▲数式、化学式、表等があります▼III （Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記の定義の通りである
   。）の化合物とを反応させて式 I の化合物を製造する
   か；又は （ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （Ｒ＾１は上記の定義の通りである。）の化合物とを反
   応させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の定義の通りである。 ）の化合物を製造し、得られた式Ｖの化合物と；該化合
   物のアルコール性官能基を求核攻撃に適した基に変換し
   うる試薬と；を反応させて式VI▲数式、化学式、表等が
   あります▼VI （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記定義の通りであり、Ｘ
   は求核置換を受け易い基である。）の化合物を製造し、
   式VIの化合物と式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＾４及びＲ＾５は上記定義の通りである。）の
   化合物とを反応させ、それにより式 I の化合物を得る
   ことからなり、ここでＡは（ＣＨ＿２）＿ｎであり、Ｒ
   ＾５が水素のとき前記式IIの遊離酸は式III又は式IVと
   の反応前に活性化されており、そして所望の場合、得ら
   れた式 I の遊離塩基を、その酸付加塩に変換する前記
   方法。 ７、一種又はそれ以上の薬学上許容しうる賦形剤又は希
   釈剤と心臓不整脈を治療するのに有効な量の請求項１乃
   至５のいずれかに記載の化合物とからなる心臓不整脈治
   療用組成物。