PT93512A - Processo para a preparacao de {(amino dissubstituido)aquil}-3,4-ou 5- aril- -1h-pirazol-1-acetamidas uteis para tratamento de arritmias cardiacas - Google Patents

Description

J 61999 C"se 2513—Λ

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10

Descrição do Cbjecto do Inventoque STSRLING DRUG INC., norte-americana (2st"do de Del^w^re), industrial, com sede em 90 P«rk Ave-nue,-Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Sst"dos Unidos d° América, pretende obter em Portug"l, para: "PROCESSO PARA Λ PREPARAÇÃO DE QAVINO Dl53UBSTITUfDO)ALqUIjQ --3,4- OU 5-ARIL-1H—PIRAZGL—1— -ACETAMIDAS ÚTEIS PARA TRATAMENTO DE ARRITMIAS CARDÍACAS".

15 A presente invenção refere-se a novas lH-pi-r*20l-l-*»cetflmidas, úteis para tratamento de arritmia cardíaca em mamíferos, e * sua preparação. ·* -- -*

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 - A· patente de Invenção Norte-Americana Numero 4 695 556, concedida a- Heinemann e col., refere-se a IH-pir«zoI-3-il e (lH-pirazol-5-il)-óxi-«cetamidaa como "gentes anti-arrftmicos,. de fórmula geral

r

*.£1 a 8

Descrevem-se especificamente-1) N{2- (dietila mino)-eti]T[-2-Q5-fenil-lH-pirazol-3-il).-óxij[-acetamÍda (Exemplo 5) e-30’ 2) N-[^3-(dietilaraino)-propirj -2-jjí 5-fenil-lH-pir"zol-3-il-óxi~[ -acets- mida (Exemplo 24). ' '

vS' ikí,r‘,4i* A patente de Invenção Norte-Americana Número 4 182 895, concedid" a B«iley, refere-se a um produto intermediário da síntese de 1-amino-alquilo inferior-3,4-difenil-lH-pirazóis» o composto 35 {T-(3,4-difenil-lH-pirazolil)3 rN,N-dimetil-propionamida", na Coluna 8r 'if Var

61999

ι»ιρ C ν vt '✓; J

C^se 2513-Λ 1 linhas 63 e 64. 5 10 15 20 25 3ònd»v»lli e col., (F*ra*co, 2d. Sei. 43_, 72;:--743 (1988)) referem N-»lquil-c»rb«m»tos de l-(2-hidróxido-etil)-3,5-di-fenil-l!I-pir»zol como agentes anti-hipertensivos, anti-arrítmicos, analgésicos, »nti-inflamatórios e hipoglicémicos. São especificamente referidos os carbonatos de etilo, isopropilo, fenilo e 1-naftilo. O pedido de patente de Invenção Alemã-publi-cado Numero 3 620 825 (Chemical Abstracts 108: 112467 (1987) parece referir 3-fenil-lH-pirazol-»l-acetamida como produto intermediário usndo n* síntese de branqueadores ópticos. - Λ Patente de Invenção Norte—American» Numero 4 072 498, concedida a f.íoon e Kornis, refere-se »-um» série de »lf»-metil--3-fenil-l-acetamidas e »if*-netil-5-fenil-lH-pir»zol-l-»cet»mid»g e 3— -fenil-lH-pir»zol-l-propanamidn como agentes herbicidas. Especificamente são mencionados os derivados de o-cloro, m-eloro e m-nitro, aagim como aa 3 e 5-fenil-N,N> nlt»-trimetil-lII-pir»zol-l-»cet»mida8 (Exemplos 15, 21, 16, 25 e 2, respectiv»mente)» 0 exemplo 124 descreve N,N-dimetil-3-fenil--pirazol-l-propionamida. 0 exemplo 142 refere N,N-alf»-trimetiI~3-(o-ílu-orfenil)-pir»zol-l-«cet»mida·, «ssira como os correspondentes análogos de e-bromo e de o-etilo. , • Ezrin e col., (FASEB Journal 2_, A1557 (1988)) descrevem a »ctividade^ anti-arrítmica de fumarato de N—_3-(dietil»raino)— propil -4,5rdifenil—1H—pir»zol-l-»cet»mid».. — . i 0 pedido de Patente Europeia Numero 299 407", publicado em 18 de Janeiro de 1989, refere-se a uma série extensa de 4,5--diaril-lH-pirazol-l-»lc»namid»s como tendo agentes anti-arrítmicos. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula x

30 -2- 35 ·. 10 15 20 25: 30 35

C^se 2513-A

ou íoa seus 3nis de «diçío de áCido, na qual o símbolo R* representa um í^omo cie hidrogénio ou um grupo ^lquilo inferior; o símbolo R representa um ^tpmo de hidrogénio ou um grupo hidróxi, alquilo inferior, alcóxi inferior, alquilamino inferior, «lquil^mido inferior, alquil-sulfonnmida inferior, nitro, «mino, ciano ou halogéneo; ,43 , os símbolos R e R representam, independentemente um do outro, um atomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou hidróxi-alquilo inferior, ou os símbolos R^ e R^ representam, em conjunto, uma c°deia de niquileno linear ou ramitificada cm quatro e seis átomos de carbono; e o símbolo n representa um número inteiro de 2 até 8, * ·· A expressSo "alquilo inferior", t"l como é utilizada na presente memória descritiva, refere-se a cadeias hidrocarbo-nadas lineares ou ramificadas, com qu«tro ou menos átomos de carbono; a expressão "alcoxl· inferior",, tal como é utilizada na presente memória descritiva, refere-se a substituintes-alquilóxi lineares ou ramificados, que contêm quatro ou menos átomos de carbono;, o termo "halogéneo" significa bromo,, cloro ou flúor» " • · ComposiçSes para o tratamento de arritmias cardíacas compreendem compostos de fórmula I em conjunto com excipientes ou-diluentes farmaeêuticamente aceitáveis, quando seja necessário. Podem tratar-se arritmias cardíacas em mamíferos administrando ao mamífero uma quantidade anti-arrítmicamente efectiv» de um· composto de fpnnula l„ Un processo para a preparação de compostos de fórmula I compreende fazer-se reagir um pirazol-l-acetato ou ácido pira-zol-l-acético com uma- amina. Outros processos para s preparação de compostos de- fórmula I compreendem fazer-se reagir- um piftazol— 1-ncetato ou ácido pirazol-l-acético di-substituídos nn posição 4 ou na posição 5 com um ómega-amino-alcanol linear, transformando o álcool resultante num grupo que seja um substracto apropriado para deslocamento nucleofílico e a deslocação do mencionado grupo com uma amina, • A síntese de compostos de acordo com a preser-te invenção pode ser esboçada como se representa no Esquema Λ, em que o '··· j -' w -3- 2- : %' ·-··,./ : .··: ·" > 61999 C^se 2513-Λ 2? fíX 1ΓΓΌ ¢0-¾ símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior.

E3 '3USMA A 10

/ \ 15

Mod. 71 -10000 ex. -89/07 20 HN-(ai-) N 2. n

III

25 30

Faz-se re«gir.um éster de alquilo inferior, preferivelmente, um éster de metilo ou de etilo ou de um «eido 3-, 4— ou 5-fenil-pimzol-l-«lcanóico (II), adequadamente substituído,-com um exces so de um« «mina primária ou secundária-de fórmula m, a 20 «té 1502C, preferivelmente, a. 90 a 1502C. Quando a amina é um produto caroy preferivelmente, faz-se reagir- o éster II com cerca de 1 equivalente da «mina III em presença, de uma amina terciária, preferivelmente, di-isopropil-eti lamina, no seio de um dissolvente inerte.

Como variante, os compostos de «cordo com-a presente invenção em que o símbolo λ representa (cil ) podem sintetizar- 2 n -se como se esboça no Esquema D: -4- 35

1 5 10 15

V

ί 1 20

CH„C-N(CH.} <M2, Zn O ir.· ί·;

25' 30

N(CH„) X 2 - n n

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0 -J.v -5- --¾ í ';.··' ·'-. ...' . ;'; ····:·:·-. '·..''-· ' · ·· ···.· 10 15 t: í K i 2ff ί , · · :· ΐ: f -,· l K! 25· 30. > « 35

fc-LUOtí C^se 2513-A

tta éster rle alquilo iriferior, preferivelmente um éster de metilo ou de etilo, de um «cido_3-, 4- ou S-fenil-lII-pir^zol “l-'>le”nóiço «prõpri^d.amente substituído (II) é feito reagir com um exces so de um «mino-«lcanol (IV) primário ou secundário, opcion-^lmento n« presença de uma base externa, » 20-1502c, preferivelmente, n 90 - 1002C, para se obter um« -N-(hidróxi-«lquil)-pir«zol-l-«lc*n*mida de fórmula V. A hidróxi-aiquil-alc°n"mida (V) é «ctiv«da, preferivelmente, por sulfonil*-g”o, preferivelmente com cloreto de metano-sulfonilo, na presença de uma base/dissolvente, t«l como piridin«', a -20 até 202C, preferivelmente a 0! C, para se obter uma «lquil-aiCnnamida de fórmula VI, em que o sínbolo X representa um grupo que é sujeito a deslocação nucleofílica, tal como me· tano-sulíonato. Como variante, a hidróxi-nlquil-alcanamida (V) é transformada no correspondente haiogenetò (VI, X = Cl, Dr ou I) poi meio de tri-halogeneto de fósforo, penta-halogeneto·'de fósforo, h»logene-to de tionilo- ou tetra-halógeneo-metano com trialquil-fosfina... 0 agrupamento X é então· deslocado por re«cção na presença ou na- ausência de: dissolvente com Uma «mina primária, ou secundária apropriada (VII), 3 20 «tá 100SC- ; ’ ..... O éster li pode ser sintetizado a partir do pirazol apropriadamente substituído por alquil>ção do sal de sódio com ui alfa-halógeno-aeetato ou beta-h«légeno^prop«noato, preferivelmente bromo--acetato de etilo ou 3-bromopropionato de· etilo, no seio de um dissolvente inerte, preferivelmente DMF» a 20 até 1002C» Os 3-fenil-lH-pirapóis «propriad«mente substituídos são conhecidos na literatura. Os 4-fenil-lH-pir«zóis podem ser preparados por condensação de hidrato de hidrazina no seio de um dissolvente inerte, preferivelmente, et«nol, a 0 - 1002C, preferivelmente a cerca de 252c, com a 2-nril-3—(dimetilamlnoj-ecroleína apropriadamente substituída. As acroleínns podem preparar-se pela maneira de proceder de Coppola e col., (J. Het.. Chem. 11, 51 — 50 (1974)). Os isómeros· de 3-»rilo ou de 5-°rilo do éster II podem sintetizar-se, como v«ri«nte, n partir do éter betn-ceto-enólicc apropriadamente substituído 0 (R^-CgH^-l-CIfcCH-O-Alq) e do éster de ácido hidr«zino-acético. ····:. ·*: .·. . *.>.·>. :: .:···:· ; ·.· • v * .·>.* »*>.· vf ' · : :*:·· · · ‘.V- · · . - v · . ..

61999 C^se 2513-τΛ

Como variante, og compostos de acordo com a presonte invenção podem ser sintetizados a partir do ácidos livres, que podem ser obtidos por·hidrólise dos correspondentes ésteres. Assim, um ácido 3,4- ou 5-fenil-lII-pir"zol-l-acético "propriadamente substituído (II* em que o símbolo íf represento um ήtomo de hidrogénio) é "ctivodo por maneirns de proceder bem conhecidos n* técnico, como, por exemplo, re*»cção com um cloreto de ácido, por*» se obter um onidrido misto, receção com uma corbodiimido, para se· formar umo 0-acil-iso-ureia, ou reac-ção com c"rbonil-di-imid"zol, ρ*·Γβ se formar um" imid"Zolida. 0 "eido a-ctivodo no seio de um dissolvente inerte é ent"o combinado o -20 "té 752 C com uma quantidade estequiométric" ou um ligeiro excesso de umo «mino primário ou secundária de fórmula m.

Os compostos de fórmula l g«o úteis tanto sob a forma de base livre como sob a- forma de sais de adição de ácido e ambas estas formas estão compreendidas dentro do âmbito d" presente invei ção. • - Os sais de adição de ácido· são, em alguns ca sos, forma-mai3 conveniente de utilização e,. na prática,, a utilização da forma de sal depende- inerentemente do uso da forma de ácido.

Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição de ácido incluem,, preferivelmente, aqueles que originam, quando combinados com uma base livre,, sais medicamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para σ organismo animal nas doses medicinais dos sais, de modo que as propriedades benéficas inerentes ã forma de base livre não sejam prejudicadas por efeitos secundários atribuíveis «os aniões.

Na realização prática da presente invenção,· é conveniente preparar os- sais de cloridrato, fumarato,. tolueno-sulfona-to,. metano-sulfonato ou maleato.. No entanto*, outros sais-apropriados a— ceitáveis do ponto de vista medicinal dentro do âmbito da presente invenção gão os que derivam de outros ácidos minerais e ácidos orgânicos.

Os sais de adição de ácido doe compostos básicos preparam-se ou dissolvendo a base livre numa solução·· alcoólica a-quosa contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação d.a solução, ou fazendo reagir a b«se livre e um ácido no seio de um dissolven-

.V. 1 61999 C-se. 2513-Λ rrn.vw

I te org‘nico, c^so em que o g-Ί se sep°ra directemente, é precipitado com um segundo dissoívente orgânico ou pode ser obtido por conceitr^ç^o d*» solução. 5 10 15

Mod. 7MOOOO ex. - 89/07 20 r> ií

Muito embora os s^is aceitáveis do ponto de viste medicinei dos compostos básicos de acordo com * presente invenção sejam os preferidos, todos os sais de *diç"o de ^cido est~o compreendidos dentro do “mbito d5· presente invenção, «ssim como os solv^tos, por exemplo, os hidratos dos compostos obtidos. Todos os s»is de «dição de ácido eão úteis como fontes d* forma de b"se livre, mesmo se o sal particular em si for pretendido «penag como produto intermediário, como acontece, por exemplo, quando o 3*1 é formado apenas para finalidade de purificação ou de identificação ou quando é utilizado como produto intermediário na preparação de um sal aceitável do ponto de vista medicinal por procedimento de permuta de iões* -*As fórmulas"de estrutura dos*'compostos de a--cordo com- a presente invenção foram estabelecidas pelar maneira como se·: , realizou a síntese, por análise elementar e por espectrometri-a de infravermelho,. ultravioleta·,, ressonância magnética nuclear e de massa-, 0 de- ; curso das reacções e a identificação e--a- homogeneidade dos produtos foram controlados por cromatografia em cam»da fina- (H,c) ou poi- cromatogra'· fifl gás-líquido (GLC). Os materiais de partida s”oou comercialmente dis poníveis ou podem preparar-se de acordo com maneiras de proceder conheci-ί das na técnica.. , 25

30 Nòs exemplos seguintes,, os pontos de fusão são expressos em graus centígrados e são não corrigidos, aã abreviatura -· THF significa tetra-hidroíurano, DMF significa N,N-dimetil-form«mida e a abreviatura^ Ac significa o radical aCetilo CELCO.

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EXEMPLOS

Exemplo 1 4-Fenll-lII-pl r azol

Preparou-se reagente de Vilsmeier «dicion"rt— do 84 ml (0,9 mole) de oxicloroto de fósforo a si gramag (iti moles) de DMF com arrefecimento. Agitou-se n mistura reaccional durante cinco minutos e adicionaram-se gota a gota 40,8 gramas (0,3 mole) de ácido fenil- -B- 35 61999 C^se 2513rA -acético em 150 ml de DMF. Aqueceu-se n mistura reaccion»l ·» 709C durante dezoito hor^s, despejou-se em- selo, '•lc^linizou-se com >!nCIi ^quos^ « 35S,, filtrou-se p»r* ficar isento do subproduto sólido e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se·-a solução clorometilénic·’ sobre eulínto de magnésio e concentrou-se ^té .¾ secura. Dissolveu-se o resíduo de 2-fenil· -3-(dimetilamino)-<>croleína em cerce de 350 ml* de eta-nol* e adicionou-se 0,75 mole de hidrato de hidrazin». Agitou-se o mistur** A temperatura- «m-biente durante dezoito- horas e- separou-se por fitlraç^o o produto sólido Recristalizou-se em et*»nol par» se' obter 35 gr«»m»s de 4-fentl-m-pir-»zol 10

Procedendo de uma maneira substancinlmente semelhante, prevê-se que se possa preparar 4-(4-clorofenil)-lH-pir-=zol, 4-C4-metoxifeni1)-lH-pir«zol, 4-(3-metil-fenil)-lH-pirazol e 4-(2-nitro-fenil)-lH-pirazol a partir das correspondentes «croleínas e de hidrazina 15 •aaUír ΗΛΛΛ t .ν 1‘ι,Λ. ι „. y

Exemplo 2 3-renil-lH-Pirazol-l-açetato de etiloe. 5-f6nil-lH-pirazol-ocetato de eti-{- 20 25; 30 ν : •ν ' 35 lo, a)** A uma-suspensão de 8 gramas (0,2 mole) de hij- drato-de sódio em 100 ml de DMF,„ à temperatura ambiente,,, aditdoneram-se 23 gramas (‘0,16‘mole) de 3-feniI-pirazol». Agitou-se a mistura re«ccional durante uma-hora· e adi*cionarant-se**17,8 ml (-0,16 mole) de bromo-acet*to de etilo. Aqueceu-se a· mistura reaccional a* cerca· de 100SC durante duas horas,, arrefeceu-se,., despejou-se em água, extraiu-se com cloreto de meti leno, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura. Cro -matografou-se o óleo resultante em gel de sílica por HPLC,. usando 25% de acetato de etilo em hexano. ** ** O primeiro componente e presente em maior proporção * ser eluído-foi o isómero 3. Recristalizou-se em éter-hexano, p«ra se- obterem 6,0 gramas de 3-fenil-IH-pir«zoI-l-«cetato de etilo tendo um valor de igual a 0,66 em*gel de sílica com acetato de etilo/he» χοηο, l:lv o terceiro componente a ger eluído por separação por HPLC era uma fracção mínima contendo o isómero 5« Depois de se evaporar o dissolvente, -obteve—se 1,0 grama de 5—fenil-lH—pirazol-1—acetato de- etilo- cotr a forma de um óleo que tem um R^ igual a 0,51 em gel de sílica com acetato de etilo/hexnno, 1 : 1. . . ·. *' . · .·; rrrpr.. :v. • ·:- -9- « v v 61999 0-3β 2513-Α 3) Como variante, fizeram-se reagir 1,13 gramas (0,01 mole) de cloridrnto de hidrazi no-aceta-to de etilo e 1,76 gramas (0, 01 mole) de· 3-etóxi-l-fenil-2-propen-l-on'' com excesso de trietilamina e aqueceu-se a-mistura- reaccional durante vinte minutos a icOSC. Arrefeceu--se a mistura· reaccional, despejou-se em água e extraiu-se com éter, A cromntografia TLC da- solução etérea- em gel de sxlica, usando «cetato-de etilo/hexano, 1 : 1 como eluente, demonstrou uma distribuição semelhante de 3-fenil-lH-pirazol-l-acetato de etilo e de 5-fenil-lH-pirazol-l-aceta-to de etilo, como se obteve no Exemplo 2 Λ. 10

Exemplo 3 4-Fenil-lH-pirazol-l-açetato de etilo 15

Mod. 71-10000 8x> - 89/07 20 25 30 35 Λ umft suspensão"de 3,0 gramas (0y075mole) de hidreto de sódio em 30 ml de DilF, adicionaram-se, á temperatura· ambien-te, 10 gramas--(0,069 mole-y de--4-fenil-lH-pir*»zol--do Exemplo 1. Agitou-se a mistura· durante uma hora e adicionaram-se conr arrefecimento 7,3 ml‘ (0, 07 mole)- de bromo-acetato de etilov Agltou-se a mistur» reaccional. k temperatura ambiente durante três horas,, rápidamente a 100aC e despejou-se em gelo,. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com. água, secou-se e--lavou-se com hexano, pera se obterem 14,0 gramas de 4-fenil-lH-pir«zol- • i -acetato de tilo» j ' j Exemplo 4 ! ' " N-{j3-(Dietilamino )-propilQ -4-fônil-lH-pirazol-l-acetamid* -‘ Agitou-se a I00ac durante quatro horas uma solução de 13,5 gramas (0,059 mole) de 4-fenil-lH-pirazol-l-*cetato de e- tilo proveniente do Exemplo 3 e 12,6 ml (0,08 mole)-de 3-(dietil*mino)- I - -propanamina em 130 ml de BMF. Despejou-se a mistura reaccional em agua, extraiu-se com cloreto de metileno e evaporou-se à secura. Triturou-se o resíduo com éter e recrlstalizou-se o sólido resultante em éter-hexano, para se obterem 3,70 gramas de produto, ponto de fusão 55 - 57aC. Exemplo-5

Cloridrato de N-(3-(dietilainino)-propil2 -5-fenil-lH-pirazol-l-«cetamida -10- «f»'

10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

2(T 2 ff 3tt 35

61999 ç-se 2513-!·A

Procedendo de maneir*· «máloga à que se descreveu no Exemplo 4, mos omitindo o D-.T como dissolvente, preparou-se a base livre de ^-[^“(dietil-Mnino)-propil^[ -S-fenil-lII-pirozol-l-acetamids ·» partir de 1,0 grama £4,3 milimoles) de S-fenil-lll-pir^zol-l-acetato de etilo e de 3-(diotilnraino)-propanamina. Preparou-se o sal do cloridrato dissolvendo a· base livre (sob » forma de óleo) em etanol, adicionando-se depois uma solução de cloreto de hidrogénio em éter anidro e recristali-za-ndo o solido result-nte em et-nol-éterv Depois de seco, o produto cris trrlino branco transformou-se num sólido amorfo acastanhado. Exemplo 6 3-(3-Clorofenil)-N-{j5“(dietilamino)-hexil”l -lH-pimzol-1—«cetamida Procedendo de acordo com uma maneira de proceder substancialmente semelhante à que se descreveu no Exemplo 4, prevê-se que se possa sintetizar--3-<-3-clorofenil)-N-__ 6-(dimetilamino)-he-xil__ “lH-pirazol-1-acetamida a partir de 3-C3-clorofenil)-lH-pirazol-l--acetato de etilo e de 6-(dimetilamino)-hexanaminav

Exemplo 7 - ...... 4-(4-Metoxifenil)-N-j^?-(piperidinil)-etil3 -lH-pir«*zol-l-»cetamida ? “ Procedendo de maneira substancialmente semé- vf *" lhante à que se descreveu no Exemplo 4, prevê-se que se possa sintetizar 4-(4-metoxifeniI)-N-{jí-(l-piperidinil)-et±lJ.-IH-pimzol-l-acetamida a partir de 4-(4-metoxifenil)-lII-pirazol-l-acetato de etilo e de l-(2-«mi-no-etil)-piperidina^

Exèntplo 8 dietilamino)-propil^ -5-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-l-«cetamida Procedendo de acordo com uma maneira substancialmente semelhante à que se descreveu no Exemplo 4, previ-se que se possa sintetizar- N-{3~(dietilamino)-propi3~[ -5-(3-nitrofenil)-lII-pirazol -1-acetamid» a partir de 5-(3-nitrofenil)-lH-pir*zol-l-*cetato de etilo -11-

61999 C-se 2510-v\ *C·y. :·' ‘ * 10 15

í is i ? ·.! S i 20 ·.· '.· ;·: ' . Ά . <· 25

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3(T 35

··.· : * K e de 3-( die tilnmino )-:;-nie til-propím^min^ ( N,M-dietil-N* -netil-propileno-diamina). · Outros compostosde •'cordo com *» presente invenção podem sintetizar-se a partir dos fenil-pirazóis"apropriados, por processos adicionais, que são descritos- no Pedido de Patente de-Invenção Norte-Anecricana DN 7398C, de Denis ".Bailey, que se incorpora· k presente memória descritiva como referência, Λ nctivid^de '•nti-arrí tmica dos compostos de ^cordo com a presente invenção foi demonstrada por meio da seguinte maneira de proceder: ·· -· ·- Cobaias Duncan H-»rtley (900 » 900 gramas) de ambos os sexos foram anestesiados com uretana (1,4 g/kg i.p-) e suplemen-tadas-de acordo com as necessidades. Estabeleceu-se umsr-via intravenosa para administração do fárm^co usândo-tubagem de microdiâmetro inserida na veia jugular. Avaliou-se * indução da arritmia provocadas por· cloridrato de aconitina (34 gAg) em cobaios de controlo, arque se administrou i cenf-tímetro cúbico de solução saiina como bolus intravenoso dez minutos antes de se administrar a aconitina,. .....- - - Os compostos a ensaiar foram:-administrados intravenosamen-te dez minutos antes de se proceder ao tratamento com aconi tina a uma dosagem inicial de 30 mgAg. Esta dosagem foi diminuída em ani mai-s subsequentes se tiverem persistido perturbações-severas do ritmo c® díaco- para além de dois minutos depois d» injecção- d» primeira cobaia ensaiada. Todos os í^rmacos foram-ensaiados à dose máxima tolerada (identificada pela ausência de ariitimias no electrocardiograma antes da administração da aconitina).--Os compostos foram administrados em solução salina sob a forma de injecção bolus (n = 5 — 9)o - -Determinaram-se intervalos de tempo entre a injecção* kda aconitina e-o aparecimento de arritmias, Anotou-se esoecifico-mente qual o tempo até ao aparecimento--de i) ' a primeira contr-Oção ventricular-prematura (PVC); ii) a primeira experiência- demorada da taquicardia ventricular consistindo em dez ou mais*‘batimentos ventriculares (VTACH); e iii) o tempo necessário para o aparecimento de fibrilação ventricular . s -12-

61999

Oae 2513-Λ que demora m«>is do que quinze- segundos (VFIB).

Cnlcular*m-se o tempo -nédio e o erro -padr“o da média até ao aparecimento destas arritmias, para c*da-grupo de tratamento, e comparou-se com controlos simultâneos usando uma análise de v·-ri-ânci» de uma via-.- Definiu-se a -ctividade como a diferença significativamente estatística do aparecimento de PVC, VTACII e VFIB em comparação com os valores de controlo, A tabela seguinte--resume os resultados ohti dos no ensaio de corapos tos representativos de acordo com a presente inver|-ção:

Exemplo Minutos para PVC VTACH VFIB 1.8-1.9 2.4-2.5 4.2-7.0 8.0 13.4 43.2 6.0 8.3 m 14.8

Mo» '

Controlo 4 5 Λ - Estatisticamente não significativo. - - -- -- Os compostos de acordo conr «--presente inven ção podem preparar-se para- utilização por procedimentos farmacêuticos convencionais, isto é>- dissolvendo-se ou suspendendo-os - ou os sais farmacêuticamente- aceitáveis - num veículo farmacêutic»mente aceitável, por exemplo-,- água,, álcool- aquoso, gl-icol» solução oleosa ou emulsão óleo em água, para- administração por--viá parentérica ou.oral; ou incorporando-os em formas de dosagem unitárias., tais como cápsulas oucomprimidos para a-dmi-nistração por via oral, ou sózihnos ou em combinação com agentes auxiliares ou exeipientes convencionais, por exemplo, carbonato-de cálcioy amido, lactose, talco, estenrato de magnésio, goma de acácia e semelhantes. - -* A-percentagem de componente «ctivo existente na composição e o processo para o tratamento ou para--prevenir arritmias podem variar de modo a obter-sei uma- dosagem, apropriada. A dosagem-administrada a um paciente particular é variável, dependendo da--apreciação do clínico,--usando como critério a via de administração, a duração do tratamento, o tamanho e o estado do -13-

1Γ

Claims (1)

1. 61099

   Qojje 2513—Λ paciente, -» potência do componente *ctivo e » resposta- do paciente ao con posto activo.. Uma· quantidade efectiva- de· dosagem do componente nctivo pode assim sér determinada pelo médico tomando em consideração todos os cri tcrios, incluindo a sua melhor observação soboe o comportamento do pacier te. • O Depósito do primeiro pedida par* o tnvefntc acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da· América em 22 de M»rçc de 1989 sob o N*. 07/327.212. -REIVINDIÇAÇOES-15.- Processo para· a preparação de um compo? to de fórmula

   ou de- um seu sal de adição de ácido, na qual R é hidrogénio ou. alquilo inferior; R . é hidrogénio hidroxi, alquilo inferior, nlcoxi inferior, ^lquilamino inferior, alquilamido iníe- 3 4 rior, alquilsulfonamido inferior, ntiro, amino, ciano ou halo; R e R representam, independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi -3 4 alquilo inferior ou-R e R, ·_ conjunt^mente formam uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com quatro a seis átomos de carbono; e n representa um número inteiro de dois •'té oito,. earaeterizado por se fazer reagir um composto de fórmula. II -14- 7 £;ν *; h'Z -;r v · . í./- *:·· X-. ·.'

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   A *-V Λ.» x·*: .-¾ : $ 'M £ f-,v.%v.:::$ : Λ ·; •ΐ μ. /' < \ J·; · 10 15 · *·.γ ’νί; • ί: : Λ·ί ' . . !· .. 20 25 30. 35 •ν · *; Λ ir ; ·* % ί ‘ V *· · • ·· > 61999 C-se 2513-Α

   e por se fazer reagir o referido último composto ir.siin obtido com um ingente capaz ds trrmformar n função alcoólica num grupo apropriado para-taque nucleofílico para se obter um correspondente composto de fórmula VI

   C^C-NCOi^X VI o e por se fazer reagir este último composto com un composto de fórmula Vir / m \ VII de maneira a obter-Se o composto correspondente de fórmula 1» na qual o símbolo A representa (CH_) e X representa um grupo subeito » deslocamen- * ta nucleofílico- -e, quando R representa hidrogénio o mencionado acido livre é activado antes d" reacção com o<composto de formula III ou IV. --e, caso se pretenda, se transformar uma base livre assim obtida num. seu sal de adição de acido. -- * - 28,- Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizndo por representar hidrogénio. ---- i 38.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n representar um dos números inteiros dois ou trêsv 4*.- Processo de acordo com a reivindicação 3 - 4 3, caracterizado por R e R representarem grupos etilo. - 38,- Processo de-acordo com a reivindicação 4, camcterizado por se preparar N-£j3-(dietilamino)-propil]£ -4-fenil-lII-—pi razol—1-acetamida· -16- t Y·* >v\ ?!' ;yiá - ** v ·.* % -r.-r- ‘-vt* %v!”·-·,·* v ! ·.· .»·.. ... ... . . I . ··. v":· ··· " ,·: :··"· .*;··· . .· ·. &·. 1

   V. - .f* 7¾