JPH02286675A - アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なＮ−（（アルキルアミノ）−アルキル）
−４，５−ジアリール−ＩＨ−ピラゾール１−アセトア
ミドおよびそれらの製法に関するものであり、これらの
ピラゾール−１−アセトアミドは哺乳動物の心臓不整脈
の処置のために用いられる。

（従来の技術） 米国特許第４，６９５，５６６号明細書（ハイネマンら
）には抗不整脈薬として下記−服代のＩ　Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル（およびＩＨ−ピラゾール−５イル）オキ
シアセトアミドが示されている。

詳細には（１）Ｎ−１２−（ジエチルアミノ）エチル）
−２−（（５−フェニル−ＩＨ−ピラゾール３−イル）
オキシアセトアミド、例５、および（２）Ｎ−（３−（
ジエチルアミノ）プロピル〕２−［（５−フェニル−Ｉ
Ｈ−ピラゾール−３イル）オキシアセトアミド、例２４
が示されている。

米国特許第４，１８２，８９５号明細書（ハイリイ）に
は１−アミノ−低級アルキル−３，４−ジフェニルｌＨ
−ピラゾールの合成における中間体としての“β−（１
−（３，４−ジフェニル−ＩＨ−ピラゾリル）　）−Ｎ
、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド”が８欄６３〜６４行
に示されている。

米国特許箱４，０７２，４９８号明細書（ムーンおよび
コルニス）にはＮ、　Ｎ、α、α−テトラメチルー３，
４ジフェニルピラゾール−１−アセトアミド（例１６０
）およびＮ、　Ｎ、α−トリメチル−５−（２−チエニ
ル）ピラゾール−１−アセトアミド（例２９）が除草薬
として示されている。

エズリン（Ｂｚｒｉｎ）　　ら（ＰＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　２八１５５７（１９８８）　）には、Ｎ−（３
−（ジメチルアミノ）プロピル）−４，５−ジフェニル
−ＩＨ−ピラゾール１−アセトアミド・フマレートの抗
不整脈活性が記載されている。

欧州特許出願筒２９９，４０７号明細書（１９８９年１
月１８日公表）には一連の４，５−ジアリール−ＩＨ−
ピラゾール−１−アルカンアミドが抗不整脈薬として示
されている。

（発明の開示） 本発明は式Ｉの化合物 またはそれらの酸付加塩（式中、ｌｉｔは水素原子また
は低級アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は別個に水素原
子、低級アルキル、もしくはヒドロキシ−低級アルキル
であるか；またはＲ２とＲ３は一緒に炭素原子４〜６個
の直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し；ＡはＣ
ＨｚＣＨ（ＯＲ）ＣＨｚまたは（ＣＨｚ）Ｉｌであり、
ここでｎは２〜８の整数であり；Ａｒ’およびＡｒ２は
別個にピリジニル、フェニル、またはメトキシ、ヒドロ
キシもしくはハロゲンで置換されたフェニルであり；＾
ｒｌおよび＾ｒ２の少なくとも一方はピリジニルである
）に関する。

ここで用いる低級アルキルは、炭素原子４個以下の直鎖
または分枝鎖状炭化水素鎖を表わし；ここで用いる低級
アルコキシは４個以下の炭素原子を含む直鎖または分枝
鎖アルキルオキシ置換基を表わし；ハロゲンは臭素、塩
素またはフッ素を表わす。

心臓不整脈処置用組成物は式Ｉの化合物、および所望に
より薬剤学的に受容できる賦形剤または希釈剤からなる
。抗不整脈薬として有効な量の式Ｉの化合物を哺乳動物
に投与することにより、哺乳動物における心臓不整脈を
処置することができる。

式Ｉの化合物の製法は、ピラゾール−１−アセテートま
たはピラゾール−１−酢酸をアミンと反応させることよ
りなる。

本発明の化合物の合成法は反応工程Ａに示すように概説
される。式中のＲ４は低級アルキルまたは水素原子であ
る。

−ＬΩ改：程」コ（− Ｉ Ａｒ”−Ｃ−ＣＨ２−Ａｒ’ ■ ＣＬＣＯＯＲ’ 適宜置換されたジアリールエタノン（ｎ）と過剰の、好
ましくは約１０％過剰のジメチルボルムアミドジメチル
アセクールを、不活性溶剤、好ましくはメチル−ｔ−ブ
チルエーテル中で、２０〜１００゛Ｃ１好ましくは５３
〜５６°Ｃにおいて反応させる。ジアリールエタノンは
ナーム（Ｎａｈｍ）およびウェインレブ（Ｗｅｉｎｒｅ
ｂ）（Ｔｅｌ、Ｌｅｔｔ、　１９８１３８１５−３８１
８）の方法により、適宜な酸および適宜なヘタリールリ
チウム（ｈｅｔａｒｙｌ　ｌｉｔｈｉｕｍ）またはへタ
リールメチルリチウム頻から、上記酸のＮ−メトキシ−
Ｎ−メチルアミドを経て合成される。

ジアリールエタノンとＤＭＦアセクールの反応により得
られたβ−ケトエンアミン（ＩＩＩ）と低級アルキルヒ
ドラジノアセテ−１・の塩類、好ましくはエチルヒドラ
ジノアセテート塩酸塩を適宜な溶媒、好ましくはエタノ
ール中で、２０〜１００’Ｃ，好ましくは４０〜５０°
Ｃで反応させて、弐■の実質高に純粋な４．５−ジアリ
ール−ＩＨ−ピラゾール−１アセテートを得る。

あるいは、ジアリールエタノンが主としてそのエノール
型互変異性体として存在すると思われる場合には、ジア
リールエタノンとオルトギ酸エステルおよびルイス酸、
好ましくはオルトギ酸エチルおよび三フフ化ホウ素エー
テレートを、不活性溶剤、好ましくは塩化メチレン中で
、−７８〜０°Ｃにおいて反応させて、３，３−ジアル
コキシ−１−プロパノン類となす。このプロパノン類を
０〜１００°Ｃ１好ましくは約７８°Ｃで適宜溶剤、好
ましくはエタノール中において反応させて、３．４−　
（４，５−）ジアリール−Ｌ　Ｈ−ピラゾールとなす。

このピラゾール酸を塩基、好ましくは水素化ナトリウム
を用いて不活性溶剤、好ましくはＤＭＦ中で、０〜１０
０°Ｃ１好ましくは室温においてα−ハロアセテートエ
ステル（ＸはＣ！またはＢｒ）でアルキル化することに
より、ピラゾール−１−アセテート類に変換する。

適宜置換された４、５−ジアリールピラゾール−１アル
カン酸（ＩＶ）の低級アルキルエステル、好ましくはメ
チルまたはエチルエステルと過剰の弐Ｖの第１または第
２アミンを２０〜会５０°Ｃ１好ましくは９０〜１００
°Ｃで反応させる。アミノが高価である場合は、エステ
ル■と好ましくはほぼ１当量の弐■のアミンを第３アミ
ン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下に
不活性溶剤中で反応させる。

あるいは、Ａが（Ｃ１１゜）７である本発明化合物は反
応工程Ｂの概説に従って合成することができる。

−仮玉票ｊｔＷ− υ 適宜置換された４、５−ジアリール−ＩＨ−ピラゾール
−１−アルカン酸（ＩＶ）の低級アルキルエステル、好
ましくはメチルまたはエチルエステルと過剰の第１また
は第２ω−アミノアルカノール（Ｖｌ）を所望により外
部塩基の存在下に、２０〜１５０°Ｃ１好ましくは９０
〜１００℃で反応させてし式■のＮ−（ω−ヒドロキシ
アルキル〕ピラゾール−１アルカンアミド類となす。こ
のヒドロキシアルキルアルカンアミド類（■）を好まし
くはメタンスルホニルクロリドにより、塩基／溶剤（た
とえばピリジン）の存在下に一２０〜２０℃、好ましく
は０°Ｃでスルホニル化することにより活性化して、式
■のアルキルアルカンアミドとなす。ここでＸは求核置
換されやすい基、たとえばトルエンスルホネートまたは
メタンスルホネート、すなわち０５ＯＪａ　（Ｒｅはア
ルキルまたはアリール、たとえばトルイルまたはメチル
である）である。あるいはヒドロキシアルキル、アルカ
ンアミド（■）は三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン
、ハロゲン化チオニルまたはテトラハロメタンをトリア
ルキルホスフィンと共に用いるごとにより対応するハロ
ゲン化物（■、Ｘ＝＋Ｊ、ＢｒまたはＩ）に変換される
。次いでＸは溶剤の存在下または不存在下に２０〜１０
０°Ｃで適宜な第１または第２アミン（ＩＸ）と反応さ
せることにより置換される。

あるいは本発明化合物は遊離酸から合成することができ
、これらは対応するエステルの加水分解によって得られ
る。たとえば適宜置換された４、５ジアリール−ＩＨ−
ピラゾール−１−酢酸（Ｒ４が水素原子である■）を当
技術分野で周知の方法により活性化する。たとえば酸ク
ロリドと反応させて混合酸無水物の生成、カルボジイミ
ドと反応させてＯ−アシルイソ尿素の生成、又はカルボ
ニルジイミダゾールと反応させてイミダゾリドの生成等
である。次いでこの活性化された酸を不活性溶剤中にお
いて一２０〜７５°Ｃで化学量論酌量またはわずかに過
剰の弐■の第１もしくは第２アミン、または式■のω−
アミノアルカノールと混和する。

式Ｉの化合物は遊離塩基形および酸付加塩の双方形態に
おいて有用であり、両形態が本発明の範囲に包含される
。酸付加塩は場合によってはより使用しやすく、実際に
塩形の使用は本来、塩基形の使用と等しい。酸付加塩の
製造に使用しろる酸には、好ましくは遊離塩基と合わせ
た際に医学的に受容できる塩類を生成するもの、すなわ
ちそれらのアＪ、オンが塩類の医学的用量において動物
生体に対し比較的無害であり、従って遊離塩基に固有の
有益な特性がアニオンに由来する副作用によって損われ
ることのない塩類が含まれる。本発明を実施するに際し
ては、塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩またはマレイン酸塩を形成するのが好
都合である。しかし本発明の範囲に含まれる他の好適な
、医学的に受容できる塩類は他の鉱酸および有機酸から
誘導されるものである。塩基性化合物の酸付加塩は、適
宜な酸を含有する水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解
し、そして溶液を蒸発させることにより塩類を単離する
か、または遊離塩基と酸を有機溶剤中で反応させること
により製造され、後者の場合、塩類は直接に分離するか
、第２の有機溶剤を用いて沈殿させるか、もしくは溶液
の濃縮により得られる。塩基性化合物の医学的に受容で
きる塩類が好ましいが、すべての酸付加塩、および生成
した化合物の溶媒和物、たとえば水和物が本発明の範囲
に含まれる。その塩類自体が中間体としてのみ求められ
る場合、たとえばその塩類が精製もしくは同定の目的で
のみ製造される場合、またはそれが医学的に受容できる
塩類をイオン交換法により製造する際の中間体として用
いられる場合ですら、すべての酸付加塩が遊離塩基形の
供給源として有用である。

本発明化合物の構造は合成の様式により、元素分析によ
り、ならびに赤外、紫外および核磁気共鳴スペクトル分
析により確立された。反応経過ならびに生成物の同一性
および均質性は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）また
は気液クロマトグラフィー　（ＧＬＣ）により評価され
た。出発物質は市販されているか、または当技術分野で
周知の方法により製造することができる。

以下の処理において融点は℃で示され、未補正である。

略語ＴＨＦばテトラヒドロフランを表わし、ＤＭＦはＮ
、Ｎ−ジメチルボルムアミドを表わし、ＡＣはアセチル
残基ＣＨ３Ｃｏを表わす。

一般法Ｉ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド頻 塩化メチレン中の適宜な酸塩化物１当量の溶液に固体状
の塩酸メトキシメチルアミン１．２当量を添加した。ト
リエチルアミン２．５当量を約０°Ｃで添加し、反応液
を室温で４８時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンを濾
去し、塩化メチレン溶液を水洗し、乾燥させて、上記ア
ミドを油として得た。

この方法により（１）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル３−ピ
リジンカルボキシアミド、（２）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルベンゼンアセトアミド、（３）Ｎ−メトキシ〜Ｎ−
メチルヘンズアミドおよび（４）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−２−ピリジンカルボキシアミドが製造された。

一般性２ デスオキシヘンジイン同族体 エーテル中の適宜なピコリンまたはブロモピリジン１．
２当量の溶液を一７８°Ｃで窒素下にヘキサン中のＮ−
ブチルリチウム１当量で処理し、次いで冷却せずに１時
間攪拌してアニオンを生成させた。

反応液を再び一７８°Ｃに冷却し、一般法１で得た適宜
なＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド頻１当量を含有する
エーテル溶液を流加した。添加終了後、反応液を室温に
まで放冷し、３時間攪拌した。過剰のブチルリチウムを
一７８°Ｃでイソプロピルアルコールにより不活化し、
室温で水を添加し、エーテルをストリッピングした。生
成物を過剰の０．２５Ｍ　−ＮａＯＨで処理し、塩化メ
チレン中へ押出し、ストリンピングした。

この方法により（１）　１　、２−ビス（２−ピリジニ
ル）エタノン、（２）ｌ−（３−ピリジニル）　−２−
（２ピリジニル）エタノン、（３）　２−フェニル−１
（３−ピリジニル）エタノン、（４）１−フェニル２−
（２−ピリジニル）エタノンが得られた。

例　　１ エチル　５−フェニル−４−（２−ピリジニル）ＩＨ−
ピラゾール−１−アセテート メチル−ｔ−ブチルエーテル１００屑ｊ！中の１−フェ
ニル−２−（２−ピリジニル）エタノン２６ｇ（０，１
３２モル）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール１９．３ｍＲ（０，１４５モル）の溶液を４時間還
流した。シリカゲル上で酢酸エチル中１０％イソプロピ
ルアミンを用いるＴ　Ｌ　Ｃはほとんど反応していない
ことを示したので、さらに２０ｍ！のＤＭＦジメチルア
セクールを添加し、溶液をさらに６時間還流した。溶剤
をストリッピングし、得られた粗製の油状β−ケトエン
アミンをエタノール４００ｍ！に溶解した。エタノール
溶液をエチルヒドラジノアセテート塩酸塩２２　ｇ　（
０，１４３モル）と共に４０゜に約１．５時間加熱した
。溶剤をストリッピングし、得られた不純な生成物を少
量の二塩化メチレンに熔解し、シリカゲル８５０ｇのカ
ラムに施した。カラムを２：１ヘキサン−酢酸エチルで
溶離し、溶剤を蒸発させたのち２５ｇの黄色固体生成物
（融点９８〜１００°Ｃ）を得た。

例２ エチル　４−フェニル−５−（３−ピリジニル）１Ｈ−
ピラゾール−１−アセテート 例１の方法と実質的に同様な方法により、エチル４−フ
ェニル−５−（３−ピリジニル）　−１Ｈピラゾール−
１−アセテート２３ｇ（融点９０〜９１°Ｃ、シクロヘ
キサンから）を、２−フェニル−１（３−ピリジニル）
エタノン２９　ｇ　（０，１４７モル）、ＤＭＦジメチ
ルアセクール２１．５ｍｆｆ１（０，１６２モル）およ
びエチルヒドラジノアセテート塩酸塩２０．６ｇ（０，
１３３モル）から得た。

例３ エチル　４−（２−ピリジニル）−５−（３−ピリジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセテート例２の方法と
実質的に同様な方法により、エチル４−（２−ピリジニ
ル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−アセテート９ｇ（融点４３〜４６°Ｃ）を、１−（３
−ピリジニル）２−（２−ピリジニル）エタノン１１．
０　ｇ　（０，０５５モル）、ＤＭＦジメチルアセクー
ル８．１　ｍｇ、（０，０６１モル）およびエチルヒド
ラジノアセテート塩酸塩９．８ｇ　（０，０６４モル）
から得た。クロマトグラフィー精製には例１の２：１ヘ
キサン−酢酸エチルの代わ力に３：１ヘキサン−アセト
ンを用いた。

例４ エチル　４，５−ビス（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−アセテート 塩化メチレン１００１１！ｌｉ中のオルトギ酸トリエチ
ル１５ｍｊ！（０，０８９モル）の溶液を窒素下に一７
８℃で攪拌し、三フッ化ホウ素エーテレート１３．２ｍ
　（０，１０８モル）を添加した。溶液を０℃にまで昇
温させ、−７８℃に再冷却し、塩化メチレン７５１１１
！中の１，２−ビス（２−ピリジニル）エタノン８．０
ｇ　（０，０４モル）の溶液を添加し、３０分後に塩化
メチレン３０ＩＩｄｌ中のジイソプロピルエチルアミン
２２ｍｅ（０，１３２モル）を添加した。反応液を一７
８°Ｃで４５分間攪拌し、１０ｇのＮａＨＣＯ３を含有
する水４００　ｍｌに注入し、２０分間攪拌した。各相
を分離し、塩化メチレン層をＭｇ５Ｏ。

で乾燥させ、ストリッピングして、粗製３．３−ジェト
キシ−１，２−ビス（２−ピリジニル）−１−プロパノ
ン約１７ｇを得た。

このプロパノンをエタノールＩＩ！、に溶解し、ヒドラ
ジン水化物５．８ｍｌ　（０，１２モル）を添加し、混
合物を１時間加熱還流した。エタノールを真空中でスト
リッピングし、残渣をシリカゲル６００ｇのカラムに導
通し、１：１ヘキサン−アセトンで溶離し、溶剤を除去
したのち４，５−ビス（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール約４ｇを淡黄褐色固体として得た。

このピラゾール４ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｄ中の水素化ナ
トリウム０．５２ｇ　（２１，６ミリモル）（油中の６
０％分散液０．８６ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を
１５分間攪拌し、クロロ酢酸エチル２．３ｍｌ　（２１
，６ミリモル）を添加した。３０分後に水を慎重に添加
して過剰の水素化ナトリウムを分解した。溶剤を真空中
で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層
を乾燥させ、ストリッピングして黄色の油状物を得た。

この油状物を１：１アセトン−ヘキサンに溶解し、シリ
カゲルにより濾過して、不純物約５％を含有する油状物
としてエチル４，５−ビス（２−ピリジニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−アセテート４ｇを得た。

例５ Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピルツー５＝フエニ
ル−４−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
アセトアミド ３−（ジエチルアミノ）プロパンアミン１５威（０，０
９５モル）中の例１のエチル５−フェニル−４−′（２
−ピリジニル）ピラゾール−１−アセテート１０　ｇ　
（０，０３２モル）の溶液を１００°に３時間加熱した
。過剰のアミンを真空中でストリッピングし、残渣を水
とエーテルの間で分配した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、ストリッピングし、少量の塩化メチレン中
においてシリカゲル３５０ｇに施した。カラムを２０＝
１アセトン−トリエチルアミンで溶離し、淡黄色の油状
物を得た。これはシクロヘキサンで摩砕処理すると結晶
化して、生成物５．４ｇを生じた。融点８２〜８３・°
Ｃ０例６ Ｎ−［３，−（ジエチルアミノ）プロピルツー４＝フエ
ニル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−アセトアミド・％氷化物 例５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ（３−（ジ
エチルアミノ）プロピル〕−４−フェニル−５−（３−
ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド・
２水化物６．７ｇ　（融点６１〜６２°Ｃ）を、例２の
エチル４−フェニル−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−アセテート１０　ｇ　（０，０３２モ
ル）および３−（ジエチルアミノ）プロパンアミン１５
１１１ｉ！　（０，０９６モル）から得た。

例７ １１−　（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−４（２
−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−アセトアミド・二基酸塩例５の方法と実質
的に同様な方法により、Ｎ〔３−（ジエチルアミノ）プ
ロピル）−４−（２ピリジニル）−５−（３−ピリジニ
ル）−１Ｈヒラゾール−１−アセトアミド・二塩酸塩２
．９ｇを、例３のエチル４−（２−ピリジニル）−５（
３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセテ−）
　２　ｇ　（６，５ミリモル）および３−（ジエチルア
ミノ）プロパンアミン３．１ｓ＋β（１９，５ミリモル
）から得た。この遊離塩基をエタノールに溶解し、エー
テル中の過剰のＨＣｌを添加し、得られた固体をエタノ
ール−エーテルから再結晶することにより二塩酸塩に変
換して、生成物２．６ｇを得た。

融点１４９〜１５０°Ｃ０ 例８ Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−４，５ビス
（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１アセトアミ
ド 例５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔３−（ジ
エチルアミノ）プロピル）　−４，５−ビス（２−ピリ
ジニル）−冊］−ピラゾールー１−アセトアミドが例４
のエチル　ビス（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール
−１−アセテートおよび３−（ジエチルアミノ）プロパ
ンアミンがら合成できる。

例９ Ｎ−１：３−　（ジエチルアミノ）プロピル〕−５（３
−メトキシフェニル）−Ｎ〜メチル−４（４−ピリジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド 例５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔３−（ジ
エチルアミノ）プロピル）　−５−（３メトキシフエニ
ル）−Ｎ−メチル−４−（４ピリジニル）　−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−アセトアミドがエチル５−（３−メトキ
シフェニル）−４（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１アセテートおよびＮ−メチル−Ｎ’　　Ｎ’−ジ
エチル１．３−プロパンジアミンから合成できる。上記
エステルは４−ピコリンおよびｍ−アニソイルクロリド
から一般性１および２の方法により、次いで例１と実質
的に同様な方法により合成できる。

例１Ｏ Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５（４−ピリジ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１アセトアミド 例５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔３−（ジ
エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（４
−フルオロフェニル）−５（４−ピリジニル）　−１Ｈ
−ピラゾール−１−アセトアミドがエチル４−（４−フ
ルオロフェニル）５−（４〜ピリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール１−アセテートおよび１−アミノ−３−（ジエチ
ルアミノ）−２−プロパツールから合成できる。

上記エステルは１−（４−ピリジニル）−２（４−フル
オロフェニル）エタノン〔ラントス（Ｌａｎｔｏｓ）ら
、Ｊ、　　ｏＬＥＬＣｈｅｍ、　５３．４２２３−４２
２７（・１９８８）　）から一般法１または４の方法と
実質的に同様な方法により合成できる。

本発明の他の例は適宜な４．５−ジアリール−Ｌ　Ｈピ
ラゾール−１−アセテートから合成される。

種々のＲ１、Ｒ２およびＲ３を含む本発明化合物の出発
物質は出願中の米国特許出願ＤＮ　７３９８Ｃ号明細書
（デニス・バイリイ）に記載されており、これをここに
参考として引用する。

本発明化合物の抗不整脈活性は以下の方法により証明さ
れた。

ダンカン・ハートレイ・モルモット（６００〜９００ｇ
）雌雄をウレタン（１，４ｇ／ｋｇ、腹腔内）により麻
酔し、必要に応じて補充した。頚静脈に挿入したマイク
ロポアチューブを用いて薬物投与のための静脈内経路を
確立した。塩酸アコニチン（３４ｇ／ｋｇ）による不整
脈の誘発は、アコニチン攻撃の１０分前に静脈内投与剤
として］　ｃｃの食塩液を投与した対照モルモットにお
いて評価された。

被験化合物はアコニチン攻撃の１０分前に初１ｔｌｌ用
量３０■／ｋｇにおいて静脈内投与された。最初の被験
モルモットにおいて注射後２分間以上著しい心臓脈拍障
害が持続した場合は、後続動物においてはこの用量を減
少した。すべての薬物を最大耐容量（アコニチン攻撃前
にＥＫＧにおいて不整脈の欠如により確認）において試
験した。化合物は食塩液中において１　ｃｃ容量の注射
剤として投与された（ｎ−５〜９）。

アコニチン注射と不整脈出現の間隔を測定した。

特に注目すべき点は、い）１回目の心室期外収縮（ＰＶ
Ｃ）　；　　（ｉｉ　）　１０回以上の心室拍動からな
る１回目の心室性頻脈の持続（ＶＴＡＣＨ）の開始まで
；および（ｉｉｉ）１５秒間以上持続する心室細動（Ｖ
ＦＩＢ）の出現までの時間であった。これら不整脈の出
現までの平均時間および平均標準偏差を各処理群につき
計算し、一方向分散分析により同時進行の対照と比較し
た。活性は対照値と比較したＰＶＣ，ＶＴＡＣＩ（およ
びＶＦＩＢの開始における統計学的に有意の遅れと定義
された。

次表に本発明の代表的化合物の試験から得た結果をまと
める。

対照　１．０−１．２１．０−１．２４．０−６．０５
　　　　　１８．９　　　　２３．２　　　　４４．９
６　　　　　７．６　　　　１６．２　　　　１９．９
７　　　　　１０．２　　　　６０．０　　　　６０．
０本発明の化合物は製剤上の常法により製剤化して使用
することができる。すなわち非経口または経口投与用と
して、本発明化合物またはそれらの薬剤学的に受容でき
る塩類を薬剤学的に受容できるビヒクル、たとえば水、
水性アルコール、グリコール、油溶液または油−水エマ
ルジョンに溶解または懸濁させることにより；あるいは
経口投与用として、それらを単独で、または通常の補助
剤もしくは賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、デンプン
、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アカシア
ゴムなどと共に単位用量刑形、たとえばカプセル剤また
は錠剤に含有させることにより調製される。

組成物中の有効成分の割合、および不整脈の治療または
予防法は、適量が得られるように変更することができる
。個々の患者に投与される用量は医師の判断に応じて基
準として投与経路、処置期間、患者の体格および状態、
有効成分の効力、ならびにそれに対する患者の応答を採
用して変更される。従って有効成分の有効用量は医師に
より、あらゆる、基準を考慮し、かつ患者にとって最良
の判断を採用して判定される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの酸付加塩（式中、Ｒ＾１は水素原子また
   は低級アルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は別個に水
   素原子、低級アルキル、もしくはヒドロキシ−低級アル
   キルであるか；またはＲ＾２とＲ＾３は一緒に炭素原子
   ４〜６個の直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し
   ；ＡはＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２または（ＣＨ＿２
   ）＿ｎであり、ここでｎは２〜８の整数であり；Ａｒ＾
   １およびＡｒ＾２は別個にピリジニル、フェニル、また
   はメトキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換された
   フェニルであり；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の少なくとも
   一方はピリジニルである）。 ２、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２が別個にピリジニルまたは
   フェニルである、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素原子である、請求項２に記載の化合物
   。 ４、Ａが（ＣＨ＿２）＿３である、請求項３に記載の化
   合物。 ５、請求項４に記載のＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
   ロピル〕−５−フェニル−４−（２−ピリジニル）−１
   Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミドまたはその酸付加塩
   。 ６、請求項４に記載のＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
   ロピル〕−４−フェニル−５−（３−ピリジニル）−１
   Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミドまたはその酸付加塩
   。 ７、請求項４に記載のＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
   ロピル〕−４−（２−ピリジニル）−５−（３−ピリジ
   ニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド。 ８、請求項１に記載の化合物の製法において、式IVの化
   合物 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は上記の定義の通りで
   あり、Ｒ＾４は低級アルキルまたは水素原子である）を
   ａ、式Ｖの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記の定義の通
   りである。） と反応させて対応する式 I の化合物となすか、または ｂ、式VIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｒ＾１は上記の定義の通りである。）と反応さ
   せて対応する式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１およびｎは上記の
   定義の通りである。） となし、得られた後者の化合物とアルコール性官能基を
   求核性攻撃に適した基に変更しうる試薬とを反応させて
   対応する式VIIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１およびｎは上記の
   定義の通りであり、Ｘは求核性置換されやすい基である
   ）となし、後者の化合物を式IXの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記定義の通りである。 ）と反応させて対応する式 I の化合物（Ａは（ＣＨ＿
   ２）＿ｎである）となし、 その際Ｒ＾４が水素原子である場合はその遊離酸を式Ｖ
   またはVIの化合物との反応前に活性化し、所望により、
   得られた遊離酸をそれらの酸付加塩に変換する ことよりなる方法。 ９、心臓不整脈の処置に有効な量の請求項１ないし７の
   いずれかに記載の化合物、および薬剤学的に受容できる
   賦形剤または希釈剤１種または２種以上からなる心臓不
   整脈処置用組成物。