RU2045521C1 - Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов - Google Patents

Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов Download PDF

Info

Publication number
RU2045521C1
RU2045521C1 SU904831825A SU4831825A RU2045521C1 RU 2045521 C1 RU2045521 C1 RU 2045521C1 SU 904831825 A SU904831825 A SU 904831825A SU 4831825 A SU4831825 A SU 4831825A RU 2045521 C1 RU2045521 C1 RU 2045521C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
triazol
amino
group
mol
Prior art date
Application number
SU904831825A
Other languages
English (en)
Inventor
Баркоци Йожеф
Райтер Йожеф
Понго Ласло
Петец Луиза
Гергеньи Фридьеш
Фекете Мартон
Гиглер Габор
Гачальи Иштван
Дьертиан Иштван
Original Assignee
Эгиш Дьедьсердьяр
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьедьсердьяр filed Critical Эгиш Дьедьсердьяр
Application granted granted Critical
Publication of RU2045521C1 publication Critical patent/RU2045521C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные 1, 2, 4-триазолилтиомидов ф-лы I, где Q водород, (низший) алкилтиогруппа, или группа NR1R2, где R1 и R2 водород низший алкил, или низший алкенил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолино, пиперидино или 4-метилпиперазино-группу, Y-C1-C4 алкил, замещенный на гидроксильную или на одну или две C1-C4 алкоксигруппы, ди C1-C4 алкоксифенил C1-C4 алкил или фенокси C1-C4 алкил, замещенный на фенильном конце C1-C4 алкилом, содержащим пиперидиногруппу, или их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли, обладающие транквилизирующим, антидепрессантным, спазмолитическим, противовоспалительным, аналгезирующим и антиперистальтическим действием. Реагент 1: дитиоэфир триазолила ф-лы II. Реагент 2: амин ф-лы III, где Q и Y указаны выше; R4 C1-C4 алкил. 5 табл. Структура соединений ф-лы I, II, III:
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к получению новых произовдных триазолилтиамида, которые используются в фармацевтических составах.
Согласно изобретению получают новые производные триазолилтиамида общей формулы I
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, в которой
Q обозначает водород или гетероциклический радикал, возможно содержащий один или более С1-С4 алкильных заместителей, или радикал формулы SR', в которой
R обозначает прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или радикал формулы NR2R3 в которой
R2 и R3 обозначают, каждый водород, прямую или разветвленную С1-С4алкильную группу или С2-С6 алкенильную группу,
У обозначает алкил С1-С4, возможно содержащий один или более гидроксильных или С1-С4-алкоксизаместителей, фенил-(С1-С4 алкил), возможно содержащий на фенильном кольце одну или более С1-С4алкоксигрупп, или фенокси-(С1-С4 алкил) возможно замещенный на фенильном кольце С1-С4-алкилом, содержащим гетероциклический радикал, несущий в себе атом азота.
Изобретение охватывает все изомерные или таутомерные формы соединений общей формулы I.
Соединения согласно изобретению обладают трансквилизирующим, антидепрессантным, спазмолитическим, противовоспалительным, аналгезирующим и антиперистальтическим эффектами, дополнительно к этому они могут использоваться в качестве исходных материалов и других фармацевтически активных производных.
Выражение "гетероциклическая группа", используемоe во всем описании, относится к гетероциклическим группам с 4-8 звеньями, которые могут быть получены из соединений, содержащих независимо один или более атомов азота и/или кислорода или группу, которая может быть получена конденсированием тех же самых соединений друг с другом или с бензолом. Такие группы могут быть ароматическими или насыщенными полностью или частично. В качестве примеров для таких групп упомянуты, например, такие группы, как пиперидил, морфолинил, пиперазинил, фурил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, изоксазолил, пирролидинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пирозолидинил, пиразолинил, пиранил или дельта-3-пиперидин-1-ил.
Выражение "алкильная группа" относится к неразветвленным или разветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим 1-4 или 1-6 атмоов углерода, например, метил, этил, пропил, н-бутил, н-бутил, и-пропил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.
Выражение "алкокси-группа" относится к группам простых алкиловых эфиров, содержащим группы алкила с С1-С4, например, метокси, этокси, трет.бутокси и т.д.
В качестве С2-С6 алкенильных групп упомянуты неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, например, винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил и т.д.
Соединения общей формулы I, в которой Q обозначает морфолино, ди-(С1-С6-алкил)-амино или 4-метилпиперазинил и У означает 3-(3-(пиперидинилметил)-фенокси)-пропил или 2-фенилэтил, возможно замещенный одной или двумя С1-С4 алкоксигруппами и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обладают особо ценными фармацевтическими свойствами.
Особенно предпочтительными представителями соединений общей формулы I являются следующие производные: 1-(5-амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-(3- (1-пиперадинилметил) фенокси)пропил-карботиоамид, 1-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-(3,4-диметоксифенил) этил/карботиамид, 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1- ил)-N-{-3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/про- пилкарботиоамид, 1-/5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-N-}3-/3-(1-пиперидинилметил )фенкарботиоамид, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Соединения общей формулы I представляют собой органические основания, в результате чего они могут быть преобразованы в соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений общей формулы I могут быть получены с помощью минеральных или органических кислот. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты можно упомянуть галоидводороды (такие как гидрохлориды или гидробромиды), карбонаты, сульфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты, аскорбинаты и тартраты.
Согласно изобретению способ получения производных триазолилтиоамида общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включает реакцию сложного дитиоэфира триазолила общей формулы II,
Figure 00000009
Figure 00000010
в которой О имеет указанное значение, а R4 обозначает С1-С4-алкил или фенил-(С1-С4-алкил), возможно замещенный атомом галогена, с производным амина общей формулы III
Y-NH2 где Y имеет указанные значения, и при необходимости, превращение соединения общей формулы I, полученного таким образом, в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или освобождение основания общей формулы I из его соли присоединения кислоты, или превращение соли присоединения кислоты основания общей формулы I в другую соль присоединения кислоты.
Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном и реагентам. Для этой цели могут предпочтительно использоваться спирты, (такие как метанол, этанол, пропанол, и-пропанол, н-бутанол, и-бутанол, трет-бутанол), галогенированные углеводороды (такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтилен), диоксан или диметилсульфоксид. Реакция проводится при от 0 до 160оС, предпочтительно от 20 до 120оС.
Соединения общей формулы I, полученные в виде основания, могут быть превращены в соли присоединения кислоты известными по себе методами. Для этой цели свободное основание вводят в реакцию с соответствующей кислотой в инертном растворителе.
Сложные эфиры триазолила общей формулы II, используемые в качестве исходных материалов, представляют известные соединения или могут быть получены по аналогии с известными соединениями (описание к патенту СШС N 3686301; описание к патенту США N 3686301; описание к патенту ГДР N 105897).
Амины общей формулы III представляют собой коммерческие продукты или могут быть получены как описано в работе Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, Band XI/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957.
Соединения по изобретению проявляют великолепную биологическую активность и низкую токсичность. Они обладают успокоительными и/или антидепрессантными и спазмолитическими эффектами, которые сопровождаются в некоторых случаях противовоспалительными, анальгезическими и антиперистальтическими свойствами.
Активность соединений согласно изобретению была проанализирована с помощью следующих испытаний.
1. Антагонизм к птозису от тетрабеназина на мышах.
Метод.
Испытания проводили согласно методу Hoffmeisteretal, который был применен к мышам (Arzneim. Forschung 19, 846-858 (1969)). Группы, состоящие из 10-20 мышей каждая обрабатывались параллельно различными дозами испытуемых соединений. Контрольную группу обрабатывали только соответствующим носителем. Спустя 30 мин интраперитонеально вводили тетрабеназин (3-изобутил-1,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидробензо(а)- хинолизин-2-она) с дозировкой 50 мг/кг. Число животных, у которых закрылась глазная щель, было определено в каждой группе спустя 30, 60, 90 и 120 мин, соответственно.
Оценки.
Среднее значение птозиса подсчитывали в каждой группе, и отклонение от среднего значения в контрольной группе (то есть ингибирование) выражали в процентах. Из данных, которые были получены, значение ЭД50 и терапевтический индекс определяли для нового испытанного соединения, также как и для амитриптилина. Полученные результаты показаны в табл. 1.
Терапевтический индекс соединения согласно изобретению в несколько раз выше индекса амитриптилина, широко применяемого в клитической практике с хорошими результатами.
2. Антагонизм к птозису от резерпина у мышей.
Метод.
Группы, состоящие из 10 мышей каждая, обрабатывали 6 мг/кг резерпина, подкожно, согласно методу Hoffmeister et al./Arzneim. Forschung 19, 846-858 (1969)). Спустя 60 мин испытуемые соединения вводили животным, в то время как животных из контрольной группы обрабатывали соответствующим носителем без активного вещества. Животные с птозисом подсчитывались спустя 60 и 120 мин после введения соединений, подлежащих испытанию. Оценку производили согласно процедуре, изложенной в предшествующем испытании. Полученные результаты показаны в табл. 2.
Соединения общей формулы I превышают контрольное соединение как в отношении абсолютной дозы, так и терапевтического индекса.
3. Ингибирование спазмы от пентетразола.
Метод.
Испытание проводили на белых мышах согласно измененному методу авторов Banziger and Hane /Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)/. Каждую группу, состоящую из 6 мышей, обрабатывали орально испытуемым соединением и носителем без активного вещества, соответственно. Час спустя после обработки дизировку в 125 мг/кг пентетразола вводили каждому животному интраперитонеально, и регистрировали тонизирующие экстензорные спазмы задних конечностей. Результаты показаны в табл. 3.
Из табл. 3 можно заключить, что соединения согласно изобретению превосходят контрольное соединение в отношении как абсолютной дозы, так и терапевтического индекса.
4. Ингибирование спазмы от никотина и летальности.
Метод.
Испытание проводили согласно методу автора Stone /Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)/. Испытуемое соединение и носитель, соответственно, вводили орально; час спустя животные получали 1,4 мг/кг дозу никотина внутривенно, и регистрировали спазмы и летальность в течение часа для обработанных и контрольных групп. Результаты приведены в табл. 4.
Терапевтическая широта испытываемого содеинения превышает ширину тригексифенидила, используемого в качестве контрольного вещества.
5. Эффект усиления наркоза от Гексобарбитала.
Метод.
Испытание проводили на белых мышах с помощью метода автора Kaergaard /Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967)/. Группы, состоящие из шести мышей, использовали для каждой дозы. Испытувуемое соединение вводили орально и час спустя после этой обработки давали наркоз с помощью 40 мг/кг внутривенно дозу гексобарбитала. Контрольная группа получала носитель вместо испытуемого соединения.
Оценка.
Рассматривали как имеющих положительную реакцию тех мышей, которые демонстрировали время наркоза в 2,5 раза дольше, чем мыши из контрольной группы. Измененные таким образом значения ЭД50 подсчитывали. Результаты приведены в табл. 5.
Из указанной таблицы можно видеть, что соединения согласно изобретению превосходят эталонное вещество, как с точки зрения абсолютной дозы, так и терапевтического индекса.
Фармацевтические составы согласно изобретению могут быть приготовлены известными по себе методами путем смешивания активного компонента с подходящими инертными твердыми или жидкими носителями и приведение смеси в галеновую форму.
Фармацевтические составы согласно изобретению могут быть пригодны для орального (например, таблетка, пилюля, пилюля с покрытием, драже, твердая или мягкая желатиновая капсула, растворы, эмульсия или суспензия), парентерального (например, раствор для инъекций) для ректального введения (например, суппозитории).
В качестве носителя для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина, например, можно использовать лактозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция стеариновую кислоту или ее соли, и т.д. В качестве носителя для капсул из мягкого желатина можно использовать, например, растительные масла, жиры, воски или высокомолекулярные спирты подходящей консистенции. В качестве носителей для растворов и сиропов могут испльзоваться, например, вода, всокомолекулярные спирты (полиэтиленглиокль), сахароза или глюкоза. Растворы для инъекцией могут содержать, например, воду, спирты, высокомолекулярные спирты, глицерин или растительные масла в качестве носителя. Суппозитории могут быть приготовлены с помощью, например, масел, восков, жиров или высокомолекулярных спиртов подходящей консистенции.
В дополнение к этому фармацевтические препараты могут содержать вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например, смачивающие, подслащивающие, ароматизирующие вещества, соли, вызывающие изменение осматического давления, буферы и т.п. Фармацевтические препараты могут также содержать другие активные компоненты.
Соединения общей формулы I могут предпочтительно использоваться в терапии орально в виде таблеток или капсул. Особо предпочтительными являются капсулы или таблетки, содержащие примерно 250 мг активного компонента.
Дневная доза соединений общей офрмулы I может меняться в широких пределах в зависимости от нескольких факторов, например, от активности активного компонента, состояния пациента и возраста, серьезности болезни и т.д. Оральная доза обычно составляет от 10 до 10000 мг/день, предпочтительно от 50 до 1000 мг/день. Необходимо подчеркнуть, что эти значения доз имеют только информативный характер, и вводимая доза всегда должна определяться лечащим врачом.
Согласно другому аспекту изобретения предусмотрено использование соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемые солей для получения фармацевтических составов, имеющих особенно трактивилизирующие, антидепрессантные и/или спазмолитические эффекты.
Согласно еще одному спекту изобретения предусмотрен способ транквилизирующего, натидепрессантного и/или спазмолитического лечения, который включает введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, не носящими ограничительного характера.
П р и м е р 1. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина к раствору при водяном охлаждении.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпераутре 8 ч. Затем ее переливают на воду, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют вначале из ацетонитрила, а затем из циклогексана.
Выход 2,89 (63%).
Т.пл. 128-130оС.
П р и м е р 2. 1-/5-Амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.
2,17 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина к раствору при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем ее выливают на воду, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 2,83 г (68%).
Т.пл. 104-106оС.
П р и м е р 3. 1-/5-Амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{4-/3- (1-пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.
2,72 г (0,01 моля) метил 1-/5-амино-3-(4-метилпиперазинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил/- карбодитиоатат растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и к раствору добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил) фенокси/пропиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпераутре в течение 8 ч. Затем по каплям добавляют к ней 1 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего по каплям добавляют 10 мл н-гексана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч, отделяют кристаллы и отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 2,83 г (68%).
Т.пл. 92-93оС.
П р и м е р 4. 1-(5-Амино-3-пиперидинил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.
2,57 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-пиперидинил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина к раствору при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем по каплям к ней добавляют 1 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего по каплям добавляют 10 мл н-гексана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 3,74 г (82%).
Т.пл. 107-108оС.
П р и м е р 5. 1-/5-Амино-3-диаллиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.
1,69 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-диаллиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и к раствору добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)фенокси/пропиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем к ней по каплям добавляют 1 мл воды, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют по каплям 50 мл н-гексана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 3,65 г (78%).
Т.пл. 94-96оС.
П р и м е р 6. 1-/5-Амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил-N-/2-(3,4-диметоксифенил) этил/карботиоамид.
2,20 г (0,01 моля) метил 1-/5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил/карбодитиоата растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и к раствору добавляют 1,81 г (0,01 моля) 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем ее переливают на 15 мл воды, отделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.
Выход 2,44 г (69%).
Т.пл. 135-137оС.
П р и м е р 7. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-/2-(3,4- диметоксифенил) этил/карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата растворяют в 10 мл диметил- сульфоксида и к раствору добавляют 1,81 г (0,01 моля) 2-(3,4-диметоксифенил) этиламина при охлаждении водой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем ее выливают на 15 мл воды, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.
Выход 2,66 г (84%).
Т.пл. 142-143оС.
П р и м е р 8. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(3-оксипропил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 25 мл метанола, в присутствии 0,92 мл (0,12 моля) 3-аминопропанола в течение 1 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.
Выход 2,70 г (94%).
Т.пл. 116-118оС.
П р и м е р 9. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(3-оксипропил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 0,92 г (0,12 моля) 3-аминопропанола в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из метанола.
Выход 2,48 г (84%).
Т.пл. 116-118оС.
П р и м е р 10. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 25 мл метанола в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизовывают из воды.
Выход 2,47 г (81%).
Т.пл. 146-148оС.
П р и м е р 11. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем выпаривают до сухости и остаток перекристаллизовывают из метанола.
Выход 2,34 г (86%).
Т.пл. 146-148оС.
П р и м е р 12. 1-(5-Амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.
2,17 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-диметиламино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 10 мл этанола, в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 1,89 г (82%).
Т.пл. 148-150оС.
П р и м е р 13. 1-(5-Амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2- оксиэтил)карботиоамид.
2,72 г (0,01 моля) метил 1-/5-амино-3-(4-метилпиперазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) карбодитиоата кипятят в 10 мл этанола, в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 2,50 г (88%).
Т.пл. 181-183оС.
П р и м е р 14. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксипроп-1-ил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 0,92 мл (0,12 моля) 2-оксипропиламина в течение 2 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из метанола.
Выход 2,32 г (81%).
Т.пл. 135-137оС.
П р и м е р 15. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-2,2-диметоксиэтил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 1,3 мл (0,12 моля) 2-аминоацетальдегиддиметилацетата в течение 2 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривали до сухости и остаток перекристаллизовывали из этанола.
Выход 2,37 г (75%).
Т.пл. 134-135оС.
П р и м е р 16. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2,2-диметоксиэтил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 20 мл этанола в присутствии 1,3 мл (0,12 моля) 2-аминоацетальдегиддиметилацетата в течение 4 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают, выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.
Выход 2,80 г (83%).
Т.пл. 134-135оС.
П р и м е р 17. 1-(5-Аминео-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-метоксиэтил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата кипятят в 30 мл диоксана, в присутствии 1,03 г (0,12 моля) 2-метоксиэтиламина в течение 4 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток перекристаллизуют из 2-пропанола.
Выход 2,06 г (72%).
Т.пл. 103-105оС.
П р и м е р 18. 1-(5-Амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксиэтил) карботиоамид.
2,20 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата перемешивают в 12 мл этанола в присутствии 0,72 мл (0,12 моля) 2-аминоэтанола при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости в вакууме и остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.
Выход 0,68 г (29%).
Т.пл. 131-132оС.
П р и м е р 19. 1-(5-Амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(2-оксибутан-1-ил) карботиоамид.
2,59 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-морфолино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата и перемешивают в 15 мл диметилсульфоксида, в присутствии 0,95 мл (0,01 моля) 2-аминобутанола при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем 5 г расколотого льда и 10 мл воды добавляют к реакционной смеси, выделенный продукт отфильтровывают и перекристаллизуют из изопропанола.
Выход 0,69 г (23%).
Т.пл. 123-135оС.
П р и м е р 20. 1-(5-Амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-/3-(1- пиперидинилметил)фенокси/пропил}карботиоамид.
2,20 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 5 мл диметилсульфоксида, затем к реакционной смеси добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-пиперидинилметил)-фенокси/пропиламина при охлаждении водой. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого по каплям добавляют к ней небольшое количество воды (примерно 1 мл), выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.
Выход 1,93 г (46%).
Т.пл. 117-118оС.
П р и м е р 21. 1-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-{3-/3-(1-пиперидинилметил) фенокси/пропил}карботиоамид.
1,74 г (0,01 моля) метил 1-(5-амино-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)карбодитиоата растворяют в 10 мл диметилсульфоксида, затем к ней добавляют 2,48 г (0,01 моля) 3-/3-(1-пиперидинилметил)-фенокси/пропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.
Выход 1,57 г (42%).
Т.пл. 102-105оС.
П р и м е р 22. Таблетки, имеющие следующий состав, готовят известными в фармацевтической промышленности способами: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 250 Лактоза 61,8 Картофельный крахмал 43,2 Поливинилпирролидон 22,5 Стеариновая кислота 9,0 Тальк 13,5
Общая масса 400 мг
П р и м е р 23. Мази, имеющие следующий состав, получают известными в фармацевтической промышленности методами: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 500 Ungentum hydrophilicum nonbomicum 10000
Активный компонент находится во внешней фазе мази, в растворенном состоянии.
П р и м е р 24. Суппозитории, имеющие следующий состав, приготовлены известными способами фармацевтической промышленности: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 100 Лецитин 48 Cera alba 96 Масло какао 1870 Дистиллированная вода 386
Общая масса 2500 мг
П р и м е р 25. Капсулы, имеющие нижеследующий состав, готовят известными способами в фармацевтической промышленности: Компонент Кол-во,
мг/таблетку 1-(5-Амино-3-морфолино- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-N-3-/3-(1- пиперидинил- метил)фенокси/пропил} карботиоамид 50 Лактоза 119 Картофельный крахмал 10 Стеарат магния 1
Общая масса 180 мг

Claims (1)

  1. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛТИОАМИДОВ общей формулы
    Figure 00000011

    где Q водород, (низший) алкилтиогруппа, или группа общей формулы N R1R2, где R1 и R2 независимо друг от друга водород, низший алкил или низший алкенил, или R1 и R2 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют морфолино, пиперидино или 4-метилпиперазиногруппу;
    Y С1 С4-алкил, замещенный на гидроксильную или на одну или две С1 С4-алкоксигруппы, ди(С1 С4)алкоксифенил(С1 С4)алкил или фенокси(С1- С4)алкил, замещенный на фенильном кольце С1 С4-алкилом, содержащим пиперидиногруппу,
    или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
SU904831825A 1989-11-24 1990-11-23 Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов RU2045521C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU6163/89 1989-11-24
HU896163A HU206096B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2045521C1 true RU2045521C1 (ru) 1995-10-10

Family

ID=10971287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831825A RU2045521C1 (ru) 1989-11-24 1990-11-23 Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5175163A (ru)
EP (1) EP0434982B1 (ru)
JP (1) JPH03209371A (ru)
KR (1) KR910009674A (ru)
CN (1) CN1052116A (ru)
AT (1) ATE119888T1 (ru)
BG (1) BG60318B2 (ru)
CA (1) CA2030775A1 (ru)
CZ (1) CZ280559B6 (ru)
DE (1) DE59008718D1 (ru)
DK (1) DK0434982T3 (ru)
ES (1) ES2029778T3 (ru)
FI (1) FI905800A (ru)
GR (1) GR910300109T1 (ru)
HU (1) HU206096B (ru)
IL (1) IL96452A0 (ru)
IN (1) IN171500B (ru)
PH (1) PH27376A (ru)
PL (1) PL166887B1 (ru)
RU (1) RU2045521C1 (ru)
TW (1) TW210335B (ru)
ZA (1) ZA909409B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750545A (en) * 1993-07-23 1998-05-12 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
GB949170A (en) * 1960-03-15 1964-02-12 France Etat Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof
US4421753A (en) * 1982-01-15 1983-12-20 American Cyanamid Company 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines
DD205905A1 (de) * 1982-08-17 1984-01-11 Univ Rostock Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Великобритании N 1468129, кл. C 07D249/08, 1978. *
Патент Великобритании N 1530614, кл. C 07D249/08, 1978. *
Патент США N 3914245, кл. C 07D249/08, 1975. *
Патент США N 4000151, кл. C 07D249/08, 1975. *
Патент США N 4143048, кл. C 07D249/14, 1979. *
Патент США N 4151169, кл. C 07D249/08, 1979. *
Патент США N 4209515, кл. A 61K 31/41, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2030775A1 (en) 1991-05-25
IL96452A0 (en) 1991-08-16
HU206096B (en) 1992-08-28
PL166887B1 (pl) 1995-06-30
HU896163D0 (en) 1990-02-28
US5175163A (en) 1992-12-29
EP0434982A2 (de) 1991-07-03
PH27376A (en) 1993-06-21
GR910300109T1 (en) 1991-12-10
IN171500B (ru) 1992-10-31
CN1052116A (zh) 1991-06-12
PL287909A1 (en) 1991-09-23
CZ583990A3 (en) 1995-11-15
EP0434982A3 (en) 1991-12-18
TW210335B (ru) 1993-08-01
FI905800A0 (fi) 1990-11-23
ES2029778T1 (es) 1992-10-01
CZ280559B6 (cs) 1996-02-14
DK0434982T3 (da) 1995-05-22
BG60318B2 (bg) 1994-07-25
JPH03209371A (ja) 1991-09-12
ATE119888T1 (de) 1995-04-15
DE59008718D1 (de) 1995-04-20
ES2029778T3 (es) 1995-06-01
ZA909409B (en) 1991-09-25
KR910009674A (ko) 1991-06-28
HUT59112A (en) 1992-04-28
FI905800A (fi) 1991-05-25
US5276030A (en) 1994-01-04
EP0434982B1 (de) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
BRPI0615939A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença
US6048887A (en) Substituted pyrroles
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
US4379155A (en) 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives
RU2045521C1 (ru) Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов
EP0425283B1 (en) Novel triazolyl hydrazide derivatives and process for their preparation
MXPA04006716A (es) Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares.
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US5856343A (en) Imidazolylmethyl-pyridines used for senile dementia
DK149469B (da) 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel
US4443607A (en) 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US5190946A (en) Methods and compounds
US5258406A (en) Sulfonimidamides
JPH03209369A (ja) トリアゾロ誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症剤または精神安定・鎮静剤組成物とその製造方法
HU201006B (en) Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
IE50228B1 (en) Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4370336A (en) 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents
JPH0465067B2 (ru)
JPH02286675A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
US4168310A (en) Psychoactive 1,3,4-benzotriazepine-2-thiones and a method for treating central nervous system depression and anxiety