PL166887B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PLInfo
- Publication number
- PL166887B1 PL166887B1 PL90287909A PL28790990A PL166887B1 PL 166887 B1 PL166887 B1 PL 166887B1 PL 90287909 A PL90287909 A PL 90287909A PL 28790990 A PL28790990 A PL 28790990A PL 166887 B1 PL166887 B1 PL 166887B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- group
- triazolyl
- general formula
- 4alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazo- l ilotioamidu, o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe tio-(C 1-4alkilowa), dwu-(C1-4- alkilo)-aminowa, dwu-(C 2-6alkenylo)aminowa, morfo- linowa, piperazynylowa, ewentualnie podstawiona grupa C1-4alkilowa, piperydynylowa, Y oznacza grupe C1 - 4 al- kilowa podstawiona jedna lub dwiema grupami hydro- ksylowymi lub C1- 4alkoksylowymi, grupe fenylo-(C1-4- alkilowa) podstawiona w pierscieniu fenylowym jedna lub dwiema grupami C 1- 4alkoksylowymi, albo grupe fenoksy-(C1 - 4alkilowa), podstawiona w pierscieniu feny- lowym grupa C1- 4alkilowa podstawiona grupa pipery- dynylowa, przy czym gdy Q oznacza grupe metylotio, grupe dwumetyloaminowa, piperydynylowa lub morfo linowa, to wówczas Y ma z wyjatkiem grupy benzylowej wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmako logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze triazolilodwutioester o ogólnym wzo rze 2, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe C1-4alkilowa lub fenylo-(C1- 4alkilowa) e w e n t u - a l n i e podstawiona atomem chlorowca, poddaje sie reakcji z pochodna aminy o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sól a d d y c y j n a z k w a sem, lub uwalnia sie zwiazek o ogólnym wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli addycyjnej z kwasem, badz przeksztalca sie sól addycyjna z kwasem zasady o ogólnym wzorze 1 w inna sól addycyjna z kwasem. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, stosowanego w postaci preparatów farmaceutycznych do leczenia różnych schorzeń.
Nowe pochodne triazolilotioamidu, wytwarzane sposobem według wynalazku, mają wzór ogólny 1, w którym Q oznacza atom wodoru, grupę tio-(C1-4alkilową), dwu-(C1-4alkilo)-aminową, dwu-(C2-ealkenylo)-aminową, morfolinową, piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową, piperydynylową, Y oznacza grupę C1-4alkilową podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi lub C1-4alkoksylowymi, grupę fenylo-(C1-4alkilową) podstawioną
166 887 w pierścieniu fenylowym jedną lub dwiema grupami Ci-4alkoksylowymi albo grupę fenoksy(Ci-4alkilową), podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą C1-4alkilową podstawioną grupą piperydynylową, przy czym gdy Q oznacza grupę metylotio, grupę dwumetyloaminową, piperydynylową lub morfolinową, to wówczas Y ma z wyjątkiem grupy benzylowej wyżej podane znaczenie.
Wynalazek obejmuje również wytwarzanie wszystkich izomerów lub postaci tautomerycznych związków o ogólnym wzorze 1.
Związki te wykazują działanie odprężające, przeciw depresyjne, spazmolityczne, przeciwzapalne, przeciwbólowe i antyperystaltyczne, a ponadto można je stosować jako związki wyjściowe do wytwarzania innych, farmakologicznie czynnych pochodnych.
Określenie „grupa alkilowa oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową o 1-4 atomach węgla, np. metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, nbutylowa, izobutylowa, ΙΙΙ-rzęd.butylowa i podobne.
Określenie „grupa alkoksylowa oznacza grupy alkiloeterowe zawierające grupy Ci ^alkilowe, np. grupę metoksylową, etoksylową, ΙΙΙ-rzęd.butoksylową i podobne.
Jako „grupy C2-ealkenylowe“ należy wymienić proste lub rozgałęzione grupy alkenylowe, np. grupę winylową, allilową, 2-metyloallilową, propenylową-1, propenylową-2, butenylową-1, butenylową-2, pentenylową-2, heksenylową-2 i podobne.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupę morfolinową, dwu(Ci-6alkilo)aminową lub 4-metylopiperazynylową a Y oznacza 3-[3-( 1-piperydynylometylo)fenoksy]propyl lub 2-fenyloetyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami Ci-4alkoksylowymi, i ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami mają szczególnie cenne właściwości farmakologiczne.
Szczególnie korzystnymi przedstawicielami związków o ogólnym wzorze 1 są następujące pochodne: 1-[5-amino-3-(4-metylipiperazynylo)-iH-i,2,4-triazolilo-i)-N-{3-[3-(i-piperydynylometylo)fenoksy]propylo jtiokarbonamid, 1 -(5-amino-3-me tylotio- 1H-1,2,4-triazolilo-1 )-N-[2-(3,4dwumetoksyfenylo)etylo]tiokarbonamid, l-(5-amino-3-morfolino- 1H-1,2,4-triazolilo- 1)-N-{3-[3(1 -piperydynylometylo)fenoksy]propylo }tiokarbonamid, 1 -(5-amino-3-dwumetyloamino- 1H1,2,4-triazolilo-1)-N-{3-[3-(1-piperydynyloinetylo)fenoksy]propylo}tioakarbonamid i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Związki o ogólnym wzorze 1 są organicznymi zasadami, tak, że można je przekształcać w sole addycyjne z kwasami. Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o ogólnym wzorze 1 można tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładowymi farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są chlorowcowodorki (takie jak chlorowodorki lub bromowodorki), węglany, siarczany, octany, fumarany, maleiniany, cytryniany, askorbiniany i winiany.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami według wynalazku polega na tym, że triazolilodwutioester o ogólnym wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie a R4 oznacza grupę C1-4alkilową lub fenylo-(C1-4alkilową) ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną aminy o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 przekształca się w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, lub uwalnia się związek o ogólnym wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli addycyjnej z kwasem, bądź przekształca się sól addycyjną z kwasem zasady o ogólnym wzorze 1 w inną sól addycyjną z kwasem.
Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reagentów. W tym celu korzystnie stosuje się alkohole o 1-4 atomach węgla (takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, ΙΙΙ-rz.butanol), chlorowcowane węglowodory o 1-2 atomach węgla (takie jak chloroform, dwuchlorometan, 1,2-dwuchIoroetan, 1,1,2-trójchloroetylen) lub rozpuszczalnik aromatyczny, korzystnie chlorobenzen, dioksan, acetonitryl lub dwumetylosulfotlenek. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-160°C, korzystnie 20-120°C.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupę morfolinową, dwu-(C1-4alkilo)aminową lub 4-metylopiperazynylową oraz związek o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupę 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propylową lub 2-fenyloetylową podstawioną jedną lub dwoma grupami C1-4alkoksylowymi.
166 887
W sposobie według wynalazku korzystnie l-[5-amino-3-(4-metylopiperazynylo)-1H-1,2,4triazolilo-ljdwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminą, albo 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)etyloaminą, albo 1-(5-amino-3-morfolino-1H1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminą, albo 1 -(5-amino-3-dwumetyloamino- 1H-1,2,4-triazolilo-1 )dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminą.
Związki o ogólnym wzorze 1 otrzymane w postaci zasady można przekształcać w sole addycyjne z kwasami metodami znanymi jako takie. W tym celu wolną zasadę poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem w obojętnym rozpuszczalniku.
Estry triazolilowe o ogólnym wzorze 2, stosowane jako związki wyjściowe, są związkami znanymi albo można je otrzymywać metodami analogicznymi jak związki znane (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 686 301, opis patentowy NRD nr 105 897).
Aminy o ogólnym wzorze 3 są produktami dostępnymi w handlu lub można je wytwarzać jak opisano w publikacji Houben-Weyl: Methodem der Organischen Chemie, t XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują doskonałą aktywność biologiczną i niską toksyczność. Wykazują one działanie odprężające i/lub przeciwdepresyjne oraz spazmolityczne, którym w pewnych przypadkach towarzyszą właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i antyperistaltyczne.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano w następujących próbach.
Antagonizm wobec ptozy wywołanej tetrabenazyną u myszy.
Próby prowadzono metodą Hoffmeistera i innych, zaadoptowanej dla myszy [Arzneim Forschung 19,846-858 (1969)]. Grupy zwierząt składające się z 10-20 myszy każda traktowano doustnie różnymi dawkami badanych związków. Grupie kontrolnej podawano tylko odpowiedni nośnik. Po 30 minutach podawano dootrzewnowo tetrabenazynę, [3-izobutylo-9,10--dwumetoksy-1,2,3,4,6,7heksahydrobenzo[a]chinolizynon-2], w dawce 50 mg/kg. W każdej grupie, odpowiednio po 30,60, 90 i 120 minutach określano liczbę zwierząt z zamkniętą szczeliną powiek.
W każdej grupie obliczano średnią wartość ptozy, a odchylenie od wykazywanego w grupie kontrolnej (to jest inhibitowanie) wyrażano w procentach. Na podstawie otrzymanych danych określono wartość ED50 i wskaźnik terapeutyczny dla nowych badanych związków oraz dla amitryptiliny. Wyniki podano w tabeli 1.
Tabela 1.
| Związek | LD50 | EDs0 | Wskaźnik |
| (Przykład nr) | (mg/kg) | (mg/kg) | terapeutyczny |
| III | >1000 | 11 | >90 |
| Amitryptilina | 225 | 12 | 18,7 |
Wskaźnik terapeutyczny związku wytworzonego sposobem według wynalazku jest kilkakrotnie wyższy niż wskaźnik terapeutyczny amitryptiliny, szeroko stosowanej z dobrymi wynikami w praktyce klinicznej.
Antagonizm wobec ptozy wywołanej rezerpiną u myszy.
Grupy składające się z 10 myszy każda traktowano rezerpiną w dawce 6 mg/kg, podawaną podskórnie zgodnie z metodą Hoffmeistera i innych, [Arzneim. Forschung 19,846-858 (1969)]. Po 60 minutach zwierzętom podawano badane związki, podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała odpowiedni nośnik bez substancji czynnej. Po 60 i 120 minutach od chwili podania badanych związków liczono zwierzęta z ptozą. Oceny dokonywano jak w próbie opisanej wyżej. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2.
| Związek (Przykład nr) | LD50 (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | Wskaźnik terapeutyczny |
| VI | >2000 | 20 | >100 |
| I | >2000 | 17 | >117 |
| Amitryptilina | 225 | 65 | 3,5 |
166 887 5
Związki o ogólnym wzorze 1 wykazują lepsze działanie od związku porównawczego, zarówno biorąc pod uwagę bezwzględną dawkę jak i wskaźnik terapeutyczny.
Inhibitowanie skurczów wywołanych pentetrazolem.
Próbę prowadzono na białych myszach zgodnie ze zmodyfikowaną metodę Banzigera i Hane [Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)]. Każdą grupę zwierząt składającą się z 6 myszy, traktowano doustnie odpowiednio badanym związkiem i zaróbką bez substancji czynnej. Po godzinie od chwili zabiegu każde zwierzę otrzymywało dootrzewnowo dawkę 125 mg/kg pentetrazolu, i rejestrowano tonizujące prostujące skurcze tylnich kończyn. Wyniki podano w tabeli 3.
Tabela 3.
| Związek (Przykład nr) | LD50 (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | Wskaźnik terapeutyczny |
| I | >2000 | 295 | > 7 |
| II | >1000 | 64 | > 15 |
| Trimethadion | 2050 | 490 | 4,3 |
Z tabeli 3 można wnioskować, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują lepsze działanie od związku porównawczego, biorąc pod uwagę zarówno dawkę bezwzględną jak i wskaźnik terapeutyczny.
Inhibitowanie skurczów wywołanych nikotyną i śmiertelność.
Próbę prowadzono zgodnie z metodą Stone [Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)]. Badane związki i nośnik odpowiednio, podawano doustnie. Po godzinie zwierzęta otrzymywały dożylnie dawkę 1,4 mg/kg nikotyny i rejestrowano skurcze i śmiertelność w ciągu godziny wśród grup zwierząt poddanych zabiegom i w grupie kontrolnej. Wyniki zsumowano w tabeli 4.
Tabela 4.
| Związek | LD50 | ED50 | Wskaźnik |
| (Przykład nr) | (mg/kg) | (mg/kg) | terapeutyczny |
| I | >2000 | 68 | > 29 |
| Trihexyphenidyl | 365 | 20 | 18,3 |
Właściwości lecznicze badanego związku przekraczają właściwości trihexyphenidylu, stosowanego jako związek porównawczy.
Działanie wzmacniające narkozę heksobarbitalową.
Próbę prowadzono na białych myszach, stosując metodę Kaergaada [Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967)]. Dla każdej dawki używano grupy składającej się z sześciu myszy. Badany związek podawano doustnie i po godzinie wywoływano narkozę za pomocą dawki 40 mg/kg heksabarbitalu. Grupa kontrolna zamiast badanego związku otrzymywała nośnik.
Za reagujące pozytywnie uznawano te myszy, które wykazywały co najmniej 2,5-krotnie dłuższy czas narkozy niż myszy z grupy kontrolnej. Obliczano transportowane w ten sposób wartości ED50. Wyniki zsumowano w tabeli 5.
Tabela 5.
| Związek (Przykład nr) | LD50 (mg^g) | ED50 (mg/kg) | Wskaźnik terapeutyczny |
| I | >2000 | 50 | >40 |
| II | >1000 | 110 | > 9 |
| V | >1000 | 200 | > 5 |
| Meprobamate | 1100 | 270 | 4,1 |
Na podstawie tabeli 5 widać, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują lepsze właściwości niż związki porównawcze, biorąc pod uwagę zarówno dawkę bezwzględną jak i wskaźnik terapeutyczny.
166 887
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól w mieszaninie z odpowiednimi obojętnymi stałymi lub ciekłymi nośnikami stosowanymi w farmacji.
Takie preparaty farmaceutyczne można sporządzać metodami znanymi jako takie, mieszając substancję czynną z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami i doprowadzając mieszaninę do postaci galenowej.
Preparaty farmaceutyczne, zawierające jako substancję czynną związek wytworzony sposobem według wynalazku mogą mieć postać nadającą się do podawania doustnie (np. tabletki, pigułki, powlekane pigułki, drażetki, stałe lub miękkie kapsułki żelatynowe, roztwory, emulsje lub zawiesiny), pozajelitowo (np. roztwory injekcyjne) lub doodbytnicze (np. czopki).
Jako nośnik do sporządzania tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i stałych kapsułek żelatynowych można stosować np. laktozę, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, węglan magnezu, stearynian magnezu, węglan magnezu, kwas stearynowy lub jego sole i podobne substancje. Jako nośnik do miękkich kapsułek żelatynowych można stosować np. oleje roślinne, tłuszcze, woski lub poliole o odpowiedniej konsystencji. Jako nośnik dla roztworów i syropów można stosować np. wodę, poliole (glikol polietylenowy), sacharozę lub glikozę. Roztwory do injekcji mogą zawierać jako nośnik np. wodę, alkohole, poliole, glicerynę, lub oleje roślinne. Czopki można sporządzać za pomocą np. olejów, wosków, tłuszczów lub polioli o odpowiedniej konsystencji.
Ponadto, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać substancje pomocnicze, zazwyczaj stosowane w przemyśle farmaceutycznym, np. środki zwilżające, słodzące, substancje aromatyczne, sole powodujące zmianę ciśnienia osmotycznego, bufory i podobne.
Preparaty farmaceutyczne mogą ponadto zawierać także inne substancje czynne.
Związki o ogólnym wzorze 1 można na ogół stosować leczniczo, podając je doustnie w postaci tabletek lub kapsułek. Szczególnie korzystne są kapsułki lub tabletki zawierające około 250 mg substancji czynnej.
Dzienna dawka związku o ogólnym wzorze 1 może zawierać się w szerokich granicach, w zależności od szeregu czynników, np. od aktywności substancji czynnej, stanu pacjenta i jego wieku, zaawansowania choroby i podobnych. Dawka doustna wynosi zwykle 10-10000 mg/dzień, korzystnie 50-1000 mg/dzień. Należy podkreślić, że te wartości dawek mają tylko charakter informacyjny i podawaną dawkę musi zawsze określić lekarz.
Związki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje się w postaci zawierających je preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza o działaniu odprężającym, przeciwdepresyjnym i/lub spazmolitycznym.
Sposób leczenia za pomocą związków o ogólnym wzorze 1 polega na podawaniu pacjentowi skutecznej ilości tego związku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli z kwasem.
Sposób według wynalazku ilustrują bliżej następujące przykłady, nie stanowiące jego ograniczenia.
Przykład I. Wytwarzanie 1-(5-^:^^ii^(^^^^-i^(^i^f(dii^(^^1H-1,2,4-^^riazolilo-1)-N-{;^-[;:^--l-piperydynylometylo)fenoksy]propylo}tiokarbonamidu.
W 5 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfollno-1H1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(lIpiperydynyiometylo)fenoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano ją na wodę, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano najpierw z acetonitrylu a następnie z cykloheksanu. Otrzymano 2,89 g produktu (wydajność 63%) topniejącego w temperaturze 128-130°C.
Przykład II. Wytwarzanie 1 -^-amino-J-dwumetyloamino- 1H-1,2,4-triazolilo-1 )-N-{3-·!^^ 1 piperydynylometylo)fenoksy]propylo}tiokarbonamidu.
W 5 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,17 g (0,01 mola) 1-(5-aminoI3-dwumttyloamino-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(1-piptrydynylometylo)ftnoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano ją na wodę, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano najpierw z propanolu-2. Otrzymano 2,83 g produktu (wydajność 68%) topniejącego w temperaturze 104-106°C.
166 887 7
Przykład III. Wytwarzanie 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazynylo)-1H-1,2,4-triazolilo-1)N-{3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propylo}tiokarbonamidu.
W 5 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,72 g (0,01 mola) 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazynylo-1H-1,2,4-triazolilo-1]dwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono do niej 1 ml wody, mieszano w ciągu 1 godziny, wkroplono do niej 10 ml n-heksanu, mieszano w ciągu dalszej godziny, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z propanolu-2. Otrzymano 2,83 g produktu (wydajność 68%) topniejącego w temperaturze 92-93°C.
Przykład IV. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-piperydynylo-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-{3-[3-(1piperydynylome1^;^l^l3)lf^i^<^]^!^^] j^^opylo Jttokarbonamidu.
W 5 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,57 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-piperydynylo1H-1,2,4-triazolilo-1 jdwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono do niej 1 ml wody, mieszano w ciągu 1 godziny, wkroplono do niej 10 ml n-heksanu, mieszano w ciągu dalszej godziny, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z propanolu-2. Otrzymano 3,74 g produktu (wydajność 82%) topniejącego w temperaturze 107-108°C.
Przykład V. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-dwualllioamino-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-{3-[3-(1piperydynylometylo)fenoksy]propylo}tiokarbonamidu.
W 5 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,69 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-dwualliloamino1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono do niej wody, mieszano w ciągu 1 godziny, wkroplono do niej 50 ml n-heksanu, mieszano w ciągu dalszej godziny, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z propanolu-2. Otrzymano 3,65 g produktu (wydajność 78%) topniejącego w temperaturze 94-96°C.
Przykład VI. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo^tylo^iokarbonamidu.
W 10 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,20 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H1,2,4triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 1,81 g (0,01 mola) 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)etyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano ją na 15 ml wody, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,44 g produktu (wydajność 69%) topniejącego w temperaturze 135-137°C.
Przykład VII. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-l,2,4-triazolilo-1)-N-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo^tylo^iokarbonamidu.
W 10 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H1,2,4triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, i do roztworu chłodzonego wodą dodano 1,81 g (0,01 mola) 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)etyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano ją na 15 ml wody, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,66 g produktu (wydajność 84%) topniejącego w temperaturze 142-143°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-(3-hydroksypropylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 1 godziny, mieszając ogrzewano we wrzeniu w 25 ml metanolu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,92ml (0,12 mola) 3-aminopropanolu. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano 2,70 g produktu (wydajność 94%) topniejącego w temperaturze 116-118°C.
166 887
Przykład IX. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfollno-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-(3-hydroksypropylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 1 godziny, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 30 ml dioksanu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,92 ml (0,12 mola) 3-aminopropanolu. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 2,48 g produktu (wydajność 84%) topniejącego w temperaturze 116-118°C.
Przykład X. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-l,2,4-triazolilo-1)-N-(2-hydroksyetylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 1 godziny, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 25 ml metanolu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,72ml (0,12 mola) 2-aminoetanolu. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z wody. Otrzymano 2,47 g produktu (wydajność 91%) topniejącego w temperaturze 146-148°C.
Przykład XI. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-(2-hydroksyetylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 1 godziny, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 30 ml dioksanu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfollno-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,72ml (0,12 mola) 2-aminoetanolu. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 2,34 g produktu (wydajność 86%) topniejącego w temperaturze 146-148°C.
Przykład XII. Wytwarzanie 1-(5-amin o-3-dwumety lamino- 1H-1,2,4-triazolilo-1)-N(2-hydroksyety!o)tiokarbonamidu.
W ciągu 1 godziny, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 10 ml etanolu 2,17 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-dwumetyloamino-1H-1,2,4-triazolilo-1tdwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,72 ml (0,12 mola) 2-aminoetanolu. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z 2-propanolu. Otrzymano 1,89 g produktu (wydajność 82%) topniejącego w temperaturze 148-150°C.
Przykład XIII. Wytwarzanie 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazynylo)-1H-l,2,4-triazolilo-1]N-(2-hydroksyetylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 1 godziny, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 10 ml etanolu 2,72 g (0,01 mola) 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazynyIo)-1H-1,2,4-triazolilo-1tdwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,72 ml (0,12 mola) 2-aminoetanolu. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z 2-propanolu. Otrzymano 2,50 g produktu (wydajność 88%) topniejącego w temperaturze 181-183°C.
Przykład XIV. Wytwarzanie 1 -(5-amino-3-morfolino- 1H-1,2,4-triazolilo-1 )-N-(2-hydroksypropylo-1 ttiokarbonamidu.
W ciągu 2 godzin, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 30 ml dioksanu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfollno-1H-1,2,4-triazolilo-1tdwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,93ml (0,12 mola) 3-hydroksypropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 2,32 g produktu (wydajność 81%) topniejącego w temperaturze 135-137°C.
Przykład XV. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1t-N-(2,2-dwumetoksyetylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 2 godzin, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 30 ml dioksanu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3^i^(^id'<^lli^(^-1H-1,2,4-^triazolilo-1)d^^l^^okarboksylanu metylu, w obecności 1,3ml (0,12 mola) dwuaminoacetalu 2-aminoacetaldehydu. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,37 g produktu (wydajność 75%) topniejącego w temperaturze 134-135°C.
Przykład XVI. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-(2,2-dwumetoksyetylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 4 godzin, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 20 ml metanolu 2,59 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfollno-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 1,3ml
166 887 (0,12 mola) dwuaminoacetalu 2-aminoacetaldehydu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,80 g produktu (wydajność 88%) topniejącego w temperaturze 134-135°C.
Przykład XVII. Wytwarzanie 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,'4-triazolilo-1)-N-(2-metoksyI etylo)tiokarbonamidu.
W ciągu 4 godzin, mieszając, ogrzewano we wrzeniu w 30 ml dioksanu 2,59 g (0,01 mola) lI(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 1,03ml (0,12 mola) dwumetoksyetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z propanolu-1. Otrzymano 2,06 g produktu (wydajność 72%) topniejącego w temperaturze 103-105°C.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 1-(5-aminoI3-metylotio-1HIl,2,4-triazolilo-1)INI(2IhydroksyI etylojtiokarbonamidu.
W ciągu 12 godzin w 12 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej 2,20 g (0,01 mola) lI(5-amino-3-metylotio-1HIl,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, w obecności 0,72ml (0,12 mola) 2-aminottanolu. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej pozostałości, którą przekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano 0,68 g produktu (wydajność 29%) topniejącego w temperaturze 131-132°C.
Przykład XIX. Wytwarzanie 1 -{5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazolilo-1 )-N-(2-hydroksybutylo-1 )tiokarbonamidu.
W ciągu 10 godzin w 15 ml dwumetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej 2,59 g (0,01 mola) 1-(5^:ami^o-^^i^^^ol^^(^^1H-1,2,4^triazolil^-1)dw^tiokarboksylanu metylu, w obecności 0,95 ml (0,01 mola) 2-aminobutanolu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 5g pokruszonego lodu i 10 ml wody, odsączono wydzielony produkt i przekrystalizowano go z izopropanolu. Otrzymano 0,69 g produktu (wydajność 23%) topniejącego w temperaturze 133-135°C.
Przykład XX. Wytwarzanie 1-l5-aminoI3-metylotio-1H-1,2,4-triazolilo-1)-N-{3-[3-(1-pipeI rydynylometylojfenoksyjpropylojtiokarbonamidu.
W 5 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 2,20 g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylanu metylu, po czym do mieszaniny chłodzonej wodą dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono niewielką ilość wody (około 1 ml), odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano je z etanolu. Otrzymano 1,93 g produktu (wydajność 46%) topniejącego w temperaturze 117-118°C.
Przykład XXI. Wytwarzanie 1-(5-amino-1I^-1,2,4-triazolilo-1)-{3-[3-(1-piptrydynylomtiylo)fenoksy]propylo ttiokarbonamidu.
W 10ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono 1,74g (0,01 mola) 1-(^^:^^i^o^1H-1,2,4triazoliloIl)dwutiokarboksylanu metylu, po czym dodano 2,48 g (0,01 mola) 3-[3-(1-piptrydynyloI metylo)fenoksy]propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsączono wydzielone kryształy i przekrystalizowano je z etanolu. Otrzymano 1,57 g produktu (wydajność 42%) topniejącego w temperaturze 102-105°C.
s ιι
C-NH-Y
HjN
S
C-SR4
I
Wzór 2
Y-NH2
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu, o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru, grupę tio-(C1-4alkilową), dwu-(C1-4alkilo)-aminową, dwu(C2-ealkenylo)aminową, morfolinową, piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą C1 ^alkilową, piperydynylową, Y oznacza grupę Cwalkilową podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi lub C1-4alkoksylowymi, grupę fenylo-(C1-4alkilową) podstawioną w pierścieniu fenylowym jedną lub dwiema grupami C1-4alkoksylowymi, albo grupę fenoksy-(C1-4alkilową), podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą C1-4alkilową podstawioną grupą piperydynylową, przy czym gdy Q oznacza grupę metylotio, grupę dwumetyloaminową, piperydynylową lub morfolinową, to wówczas Y ma z wyjątkiem grupy benzylowej wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że triazolilodwutioester o ogólnym wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza grupę C1-4alkilową lub fenylo-(C1-4alkilową) ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną aminy o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 przekształca się w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, lub uwalnia się związek o ogólnym wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli addycyjnej z kwasem, bądź przekształca się sól addycyjną z kwasem zasady o ogólnym wzorze 1 w inną sól addycyjną z kwasem.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reagentów, korzystnie w alkoholu o 1-4 atomach węgla, chlorowcowanym węglowodorze parafinowym o 1-2 atomach węgla, lub w rozpuszczalniku aromatycznym, korzystnie w chlorobenzenie, dioksanie, acetonitrylu lub dwumetylosulfotlenku.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 0-160°C, korzystnie 20-120°C.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupę morfolinową, dwu-(C1-4alkilo)-aminową lub 4-metylopiperazynylową oraz związek o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupę 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propylową lub 2-fenyloetylową ewentualnie podstawioną jedną lub dwoma grupami C1-4alkoksylowymi.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazynylo)1H-1,2,4-triazolilo-1]dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminą, albo 1-(5-amino-3-metylotio- 1H-1,2,4-triazolilo-1 )dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 2-(3,4-dwumetoksyenylo^ityloaminą, albo 1-(5-amino-3-morfolino1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminą, albo l-(5-amino-3-dwumetyloamino-1H-1,2,4-triazolilo-1)dwutiokarboksylan metylu poddaje się reakcji z 3-[3-(1-piperydynylometylo)fenoksy]propyloaminą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU896163A HU206096B (en) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL287909A1 PL287909A1 (en) | 1991-09-23 |
| PL166887B1 true PL166887B1 (pl) | 1995-06-30 |
Family
ID=10971287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287909A PL166887B1 (pl) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5175163A (pl) |
| EP (1) | EP0434982B1 (pl) |
| JP (1) | JPH03209371A (pl) |
| KR (1) | KR910009674A (pl) |
| CN (1) | CN1052116A (pl) |
| AT (1) | ATE119888T1 (pl) |
| BG (1) | BG60318B2 (pl) |
| CA (1) | CA2030775A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ280559B6 (pl) |
| DE (1) | DE59008718D1 (pl) |
| DK (1) | DK0434982T3 (pl) |
| ES (1) | ES2029778T3 (pl) |
| FI (1) | FI905800A (pl) |
| GR (1) | GR910300109T1 (pl) |
| HU (1) | HU206096B (pl) |
| IL (1) | IL96452A0 (pl) |
| IN (1) | IN171500B (pl) |
| PH (1) | PH27376A (pl) |
| PL (1) | PL166887B1 (pl) |
| RU (1) | RU2045521C1 (pl) |
| TW (1) | TW210335B (pl) |
| ZA (1) | ZA909409B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003286A1 (fr) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | The Green Cross Corporation | Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2352944A (en) * | 1942-07-04 | 1944-07-04 | Gen Electric | Triazole derivatives |
| GB949170A (en) * | 1960-03-15 | 1964-02-12 | France Etat | Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof |
| US4421753A (en) * | 1982-01-15 | 1983-12-20 | American Cyanamid Company | 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines |
| DD205905A1 (de) * | 1982-08-17 | 1984-01-11 | Univ Rostock | Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen |
-
1989
- 1989-11-24 HU HU896163A patent/HU206096B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-21 PH PH41587A patent/PH27376A/en unknown
- 1990-11-21 US US07/617,126 patent/US5175163A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 BG BG093292A patent/BG60318B2/bg unknown
- 1990-11-22 JP JP2315680A patent/JPH03209371A/ja active Pending
- 1990-11-23 ZA ZA909409A patent/ZA909409B/xx unknown
- 1990-11-23 FI FI905800A patent/FI905800A/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 EP EP90122351A patent/EP0434982B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 AT AT90122351T patent/ATE119888T1/de active
- 1990-11-23 ES ES90122351T patent/ES2029778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 KR KR1019900019076A patent/KR910009674A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-23 IN IN950/MAS/90A patent/IN171500B/en unknown
- 1990-11-23 PL PL90287909A patent/PL166887B1/pl unknown
- 1990-11-23 CA CA002030775A patent/CA2030775A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-23 DK DK90122351.1T patent/DK0434982T3/da active
- 1990-11-23 CZ CS905839A patent/CZ280559B6/cs unknown
- 1990-11-23 RU SU904831825A patent/RU2045521C1/ru active
- 1990-11-23 DE DE59008718T patent/DE59008718D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-23 IL IL96452A patent/IL96452A0/xx unknown
- 1990-11-24 CN CN90109404A patent/CN1052116A/zh active Pending
-
1991
- 1991-03-23 TW TW079109927A patent/TW210335B/zh active
- 1991-09-09 US US07/755,219 patent/US5276030A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 GR GR91300109T patent/GR910300109T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE119888T1 (de) | 1995-04-15 |
| GR910300109T1 (en) | 1991-12-10 |
| EP0434982B1 (de) | 1995-03-15 |
| HU206096B (en) | 1992-08-28 |
| TW210335B (pl) | 1993-08-01 |
| HUT59112A (en) | 1992-04-28 |
| RU2045521C1 (ru) | 1995-10-10 |
| FI905800A0 (fi) | 1990-11-23 |
| KR910009674A (ko) | 1991-06-28 |
| ES2029778T3 (es) | 1995-06-01 |
| ZA909409B (en) | 1991-09-25 |
| HU896163D0 (en) | 1990-02-28 |
| JPH03209371A (ja) | 1991-09-12 |
| CA2030775A1 (en) | 1991-05-25 |
| US5276030A (en) | 1994-01-04 |
| CN1052116A (zh) | 1991-06-12 |
| BG60318B2 (bg) | 1994-07-25 |
| ES2029778T1 (es) | 1992-10-01 |
| PH27376A (en) | 1993-06-21 |
| US5175163A (en) | 1992-12-29 |
| DE59008718D1 (de) | 1995-04-20 |
| EP0434982A3 (en) | 1991-12-18 |
| IN171500B (pl) | 1992-10-31 |
| FI905800A (fi) | 1991-05-25 |
| CZ280559B6 (cs) | 1996-02-14 |
| IL96452A0 (en) | 1991-08-16 |
| EP0434982A2 (de) | 1991-07-03 |
| PL287909A1 (en) | 1991-09-23 |
| DK0434982T3 (da) | 1995-05-22 |
| CZ583990A3 (en) | 1995-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| NO317180B1 (no) | Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer | |
| DK169546B1 (da) | 1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| PL178546B1 (pl) | Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5256664A (en) | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones | |
| PL156250B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 1-/1H-imidazolilo-4/alkilobenzamidów PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| FI76076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| EP0500136B1 (en) | 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| PL166887B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PL | |
| US4384140A (en) | 2-Chloroethyl urea derivatives | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| Deák et al. | A new type of anticonvulsant: 1-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines | |
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| EP0725776B1 (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
| US4443607A (en) | 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
| US4247705A (en) | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| CZ291794A3 (en) | Derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, process of their preparation and their therapeutical use | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| EP0030835B1 (en) | Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0118205B1 (en) | (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production | |
| EP0821676B1 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| US4151166A (en) | Tricyclic compounds |