CZ280559B6 - Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití - Google Patents

Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ280559B6
CZ280559B6 CS905839A CS583990A CZ280559B6 CZ 280559 B6 CZ280559 B6 CZ 280559B6 CS 905839 A CS905839 A CS 905839A CS 583990 A CS583990 A CS 583990A CZ 280559 B6 CZ280559 B6 CZ 280559B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
group
amino
triazol
Prior art date
Application number
CS905839A
Other languages
English (en)
Inventor
József Dr. Barkóczy
József Dr. Reiter
László Dr. Pongó
Lujza Dr. Petócz
Frigyes Dr. Görgényi
Márton Dr. Fekete
Gábor Gigler
István Gacsályi
István Gyertyán
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár filed Critical Egis Gyógyszergyár
Publication of CZ583990A3 publication Critical patent/CZ583990A3/cs
Publication of CZ280559B6 publication Critical patent/CZ280559B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty triazoly thioamidu obecného vzorce I, kde Q znamená vodík nebo morfolinovou, piperazinovou nebo piperidinovou skupinu papřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce SR.sup.1.n., kde R.sup.1.n. znamená alkylovou skupinu, nebo Q znamená skupinu obecného vzorce NR.sup.2.n.R.sup.3.n., kde každý ze symbolů R.sup.2.n. a R.sup.3.n. znamená vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a Y znamená alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými nebo alkoxylovými skupinami, fenylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma alkoxyskupinami, nebo fenoxyalkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu alkylovou skupinou substituovanou piperidinovou skupinou.ŕ

Description

Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
Vynález se týká nových derivátů triazolylthioamidu, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobu výroby těchto prostředků a použití nových derivátů triazolylthioamidu pro přípravu farmaceutických prostředků, majících zejména uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytické účinky.
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I
S
II
C—NH—Y
jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami, přičemž v tomto vzorci I
Q znamená vodík nebo morfolinovou, piperazinovou nebo piperidinovou skupinu, popřípadě substituovanou C1_4~alkylovou skupiΊ 1 nou, nebo skupinu obecného vzorce SR , kde Rx znamena C1-4 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
nebo Q znamená skupinu obecného vzorce NR2R3, kde každý ze symbolů R2 a R3 znamená vodík, C1-4 alkylovou nebo C2_4 alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
Y znamená C1-4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými nebo Cj_4 alkoxylovými skupinami, fenyl 01-4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma C1_4-alkoxyskupinami, nebo fenoxy-C1_4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu C1-4 alkylovou skupinou substituovanou piperidinovou skupinou.
Vynález zahrnuje také všechny isomery nebo tautomery sloučenin obecného vzorce I.
Deriváty triazolylthioamidu podle vynálezu mají uklidňující, antidepresivní, spasmolytické, protizánětlivé, analgetické a antiperistaltické účinky. Je možno jich také použít jako výchozích látek k výrobě jiných farmaceuticky účinných derivátů.
Obzvláště výhodnými představiteli sloučenin obecného vzorce I jsou tyto sloučeniny: 1-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-N-{3-[-(1-piperidinylmethyl)fenoxy Jpropyl}-karbothioamid,
-1CZ 280559 B6
1-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid,
1—(5-amido-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-(1-piperidinylmethy1)fenoxy]propy1}karbothioamid,
1-(5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3—[3—(l— -piperidinylmethyl)fenoxy]propy1}karbothioamid a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou organické zásady, takž je lze přeměnit v adiční sole s kyselinami. Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin obecného vzorce I s kyselinami lze vyrobit s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklady farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno uvést hydrohalogenidy (jako jsou hydrochloridy nebo hydrobromidy), uhličitany, sírany, octany, fumaráty, meleáty, citrany, askorbitany a vinnany.
Předmětem vynálezu je i způsob výroby derivátů triazolylthioamidu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se nechá reagovat triazolyldithioester obecného vzorce II
ve kterém
Q má shora uvedený význam a
R4 znamená C-L_4alkylovou nebo f enyl-(C1-4)-alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, s derivátem aminu obecného vzorce III
Y - hn2 (III) , ve kterém
Y má shora uvedený význam, a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl reakcí s kyselinou, nebo se uvolní volná zásada obecného vzorce I ze své adiční sole s kyselinou nebo se adiční sůl zásady obecného vzorce I s kyselinou přemění v jinou adiční sůl s kyselinou.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám. Pro tento účel je možno výhodně použít alkoholů (jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol), halogenovaných uhlovodíků (jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlor-2CZ 280559 B6 ethylen), dioxanu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do 160 °C, s výhodou mezi 20 °C a 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené v podobě zásady, je možno přeměnit v adiční sole s kyselinami známými postupy. Za tímto účelem se volná zásada nechá reagovat s příslušnou kyselinou v inertním rozpouštědle.
Triazolylestery obecného vzorce II, použité jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo je lze připravit postupy analogickými postupům pro přípravu příslušných známých sloučenin (patentové spisy US 3,686.301 a DD 105.897).
Aminy obecného vzorce III jsou komerčními produkty nebo je lze připravit postupy popsanými v příručce Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, sv. XI/1, nakladatel Georg Thieme, Stuttgart, 1957.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající biologickou účinnost a nízkou toxicitu. Mají uklidňující a/nebo antidepresivní a sposmolytické účinky, které jsou v některých případech doprovázeny protizánět1ivými, analgetickými a antiperistaltickými vlastnostmi .
Účinnost sloučenin podle vynálezu byla zkoumána dále uvedenými testy.
1. Antagonismus vůči ptóze vyvolané tetrabenazinem u myši
Metoda
Testy se provádějí metodou Hoffmeistera a spol, přizpůsobenou myším (Arzneimittelforschung 19, str. 846 až 858). Skupinám 10 až 20 myším se orálně podají různé dávky zkoumaných sloučenin. Kontrolní skupině se podá pouze příslušný nosič. Po 30 minutách se intraperitoneálně aplikuje tetrabenazin [3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]-chinolizin-2-on] v dávce 50 mg.kg-1. V každé skupině zvířat se po 30, 60, 90 a 120 minutách zjistí počet zvířat majících zavřené oční víčko.
Vyhodnocení
U každé skupiny se vypočte střední hodnota ptózy a odchylka této hodnoty od střední hodnoty u kontrolní skupiny (tj. inhibice) se vyjádří v procentech. Ze získaných údajů se určí hodnota ED5q a terapeutický index pro testované sloučeniny jakož i pro amitryptilin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
-3CZ 280559 B6
Tabulka I
Antagonismus vůči ptóze vyvolané tetravenazinem u myši
Sloučenina LD50 EDg0 terapeutický (příklad č.) (mg.kg-1) (mg.kg-1) index >1 000 11 > 90 amitryptilin 225 12 18,7
Terapeutický index sloučenin podle vynálezu je několikrát větší než index amitryptilinu běžně používaného v klinické praxi s dobrými výsledky.
2. Antagonismus vůči ptóze vyvolané reserpinem u myši
Metoda
Skupinám sestávajícím vždy z 10 myší se subkutánně aplikuje 6 mg.kg-1 reserpinu podle metody Hoffmeistera a spol. [Arzneimittelforschung, 29, str. 846 až 858 (1969)]. Po 60 minutách se zvířatům podají zkoumané sloučeniny, zatímco zvířata kontrolní skupiny dostanou pouze příslušný nosič bez účinné sloučeniny. Po uplynutí 60 a 120 minut od podání zkoumaných sloučenin se zjistí počet zvířat s ptózou. Vyhodnocení se provede jako v předchozím testu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II
Antagonismus vůči ptóze vyvolané reserpinem u myši
Sloučenina LD50 ED50 terapeutický
(příklad č.) (mg.kg-1) (mg.kg-1) index
6 > 2 000 20 > 100
1 > 2 000 17 > 117
amitryptilin 225 65 3,5
Sloučeniny obecného vzorce I předčí referenční sloučeninu
jak pokud jde o absolutní dávku, tak i terapeutický index.
3. Inhibice křečí vyvolaných pentetrazolem
Metoda
Test se provádí na bílých myších podle přizpůsobené metody Banzigera a Haneho (Arch. Int. Pharmacodyn.167, str.245, (1967).
Každé skupině zvířat sestávající ze 6 myší se orálně podá testovaná sloučenina, kontrolní skupině potom pouze příslušný nosič bez účinné složky. Hodinu potom se každému zvířeti intraperitoneálně aplikuje dávka 125 mg.kg-1 pentetrazolu a zaznamenají se tonické křeče extenzoru zadních končetin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce III.
-4CZ 280559 B6
Tabulka III
Inhibice křečí vyvolaných pentetrazolem
Sloučenina (příklad č.) ld50 (mg.kg“1) ED50 (mg.kg“1) terapeutický index
1 > 2 000 295 > 7
2 > 1 000 64 > 15
trimethadion 2 050 490 4,3
Z údajů v Tabulce III je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu předčí referenční sloučeninu jak pokud jde o absolutní dávku, tak i terapeutický index.
4. Inhibice křečí a letality, vyvolaných nikotinem
Metoda
Test se provádí metodou Stoneho [Arch. Int. Pharmacodyn., 117, str. 419 (1958)]. Testované sloučeniny a nosič (u kontrolní skupiny) se podávají orálně, po uplynutí 1 hodiny se zvířatům intravenózně aplikuje nikotin v dávce 1,4 mg.kg“1 a po dobu 1 hodiny se zaznamenávají křeče a letalita pokusných i kontrolních zvířat. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce IV.
Tabulka IV
Inhibice křeči a letality vyvolaných nikotinem
Sloučenina LDso RD50 Terapeutický (příklad č.) (mg.kg“1) (me.kg-1) index >2 000 68 > 29 trihexyphenidyl 365 20 18,3
Terapeutická šíře testované sloučeniny předčí terapeutickou šíři trihexyphenidylu použitého jako referenční látka.
5. Potencující účinek na narkózu vyvolanou hexobarbitalem
Metoda
Test se provádí na bílých myších metodou Kaergaarda [Arch.Int.Pharmacodyn., 2, str. 170, (1967)]. Pro každou dávku se použije skupin sestávajících ze šesti myší. Testovaná sloučenina se aplikuje orálně, kontrolní skupině se podá pouze nosič místo testované sloučeniny. Po uplynutí hodiny od aplikace testované sloučeniny se zvířata narkotizuji intravenózní dávkou 40 mg.kg“1 hexokarbitalu.
-5CZ 280559 B6
Vyhodnocení
Jako zvířata s pozitivní reakcí byly označeny myši, u nichž narkóza trvá alespoň 2,5 krát dále než u kontrolní skupiny. Z těchto údajů byly vypočteny hodnoty ED5Q. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina LDg0 ED50 terapeutický (příklad č.) (mg.kg-1) (mg.kg.-1) index
1 > 2 000 50 > 40
2 > 1 000 110 > 9
5 > 1 000 200 > 5
meprobamát 1 100 270 4,1
Z údajů v Tabulce V vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu předčí referenční látku jak pokud jde o absolutní dávku, tak i terapeutický index.
Vynález dále skýtá farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou spolu s vhodným inertním nosičem, tuhým nebo kapalným.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit známými postupy smísením účinné složky s vhodným inertním nosičem a převedením vzniklé směsi do galemické formy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být v podobě vhodné pro orální (například tablety, pilulky, povlečené pilulky, dražé, tobolky z tuhé nebo měkké želatiny, roztoky, emulze nebo suspenze), parenterální (například injekční roztoky) nebo rektální (například čípky) aplikaci.
Jako nosiče pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tobolek z tuhé želatiny je možno použít například laktózy, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, mastku, uhličitanu hořečnatého, stearátu hořečnatého, uhličitanu vápenatého, kyseliny stearové nebo jejích solí atd. Jako nosiče v tobolkách z měkké želatiny je možno použít například rostlinných olejů, tuků, vosků nebo polyolů vhodné konzistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy jsou vhodné například voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharóza nebo glukóza. Injekční roztoky mohou zahrnovat například vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje jakožto nosiče. Čípky je možno vyrobit za použití například olejů, vosků, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat pomocné látky obvykle používané ve farmaceutickém průmyslu, jako jsou smáčedla, sladidla, aromatické látky, sole vyvolávající změnu osmotického tlaku, pufry atd. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také navíc obsahovat jiné účinné složky.
-6CZ 280559 B6
Výhodně lze sloučenin obecného vzorce I použít při orální terapii v podobě tablet nebo tobolek. Obzvláště výhodné jsou tablety nebo tobolky obsahující přibližně 25 mg účinné složky.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I může se pohybovat v širokých mezích v závislosti na různých faktorech, například na účinnosti účinné složky, na stavu a stáří pacienta, na vážnosti choroby atd. Orální dávka je zpravidla 10 až 10 000 mg denně, s výhodou 50 až 1 000 mg denně. Je však nutno zdůraznit, že tato čísla jsou pouze informativní a dávku musí vždy určit lékař.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich vhodných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických prostředků majících zejména uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytický účinek.
Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí metody pro uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytickou léčbu, která spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné sole.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení, na něž však není omezen.
Příklad 1
1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl}karbothioamid.
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,59 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(1—piperidinylmethyl)fenoxy]propylaminu. Reakčni směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluji nejprve z acetonitrilu, potom z cyklohexanu.
Výtěžek : 2,89 % (63 %) Teplota tání: 128 až 130 C.
Příklad 2
1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbothioamid.
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,17 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]karbodithionátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Reakčni směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluji z 2-propanolu.
Výtěžek : 2,83 (68 %) Teplota tání : 104 až 106 °C.
-7CZ 280559 B6
Příklad 3
1-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-N-(3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbotioamid.
V 5 ml dimethylsufoxidu se rozpustí 2,72 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-trazol-l-yl]-karbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se k ní přikape 1 ml vody a směs se míchá 1 hodinu, potom se přikape 10 ml n-hexanu a směs se míchá další hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
Výtěžek : 2,83 g (68 %). Teplota tání: 92 až 93 °C.
Příklad 4
1-(5-amino-3-piperidinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyl]propyl)karbothioamid
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,57 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino -3-piperidinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazeni vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Reakční směs se potom míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se k ní přikape 1 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přikape 10 ml n-hexanu a směs se zahřívá další hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
Výtěžek : 3,74 g (82 %)
Teplota tání : 107 až 108 °C.
Příklad 5
1-[5-amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-(3—[3—(1— -piperidinylmethy1)fenoxy]propyl)karbothioamid
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,69 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propylaminu za chlazení vodou. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape 1 ml vody, směs se míchá 1 hodinu, potom se přikape 50 ml n-hexanu. Reakční směs se potom míchá další hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluj! z 2-propanolu.
Výtěžek: 3,65 g (78 %) Teplota tání: 94 až 96 °C.
-8CZ 280559 B6
Příklad 6
1-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid
V 10 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,20 g (0,01 molu) methyl l-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu a za chlazení vodou se přidá 1,81 g (0,01 molu) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do 15 ml vody, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluji z ethanolu.
Výtěžek : 2,44 g (69 %) Teplota tání: 135 až 137 ”C.
Příklad 7
1-[5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid
V 10 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 1,81 g (0,01 molu) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do 15 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltruji a překrystaluji z ethanolu.
Výtěžek: 2,66 g (84 %) Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 8
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-hydroxypropyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) se za míchání zahřívá 1 hodinu ve 25 ml methanolu k varu v přítomnosti 0,92 ml (0,12 molu) 3-aminopropanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu.
Výtěžek: 2,70 g (94 %) Teplota tání: 116 až 118 °C.
Příklad 9
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-hydroxypropyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu v 30 ml dioxanu v přítomnosti 0,92 ml (0,12 molu) 3-aminopropanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluj e z methanolu.
Výtěžek: 2,48 g (84%) Teplota tání: 116 až 118 °C.
Příklad 10
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu ve 25 ml methanolu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z vody.
Výtěžek: 2,47 g (91 %) Teplota tání: 146 až 148 °C.
Příklad 11
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu ve 30 ml dioxanu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek: 2,34 (86 %) Teplota tání: 146 až 148 ’C.
Příklad 12
1-(5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl ) karbothioamid
2,17 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu v 10 ml ethanolu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
Výtěžek: 1,89 g (82 %) Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 13
1- [5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,72 g (0,01 molu) methyl l-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu v 10 ml ethanolu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu)
2- aminoethanolu. Reakční směs se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
-10CZ 280559 B6
Výtěžek: 2,50 g (88 %) Teplota tání: 181 až 183 °C.
Příklad 14
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyprop-l-yl)-karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu ve 30 ml dioxanu se za míchání zahřívá 2 hodiny k varu v přítomnosti 0,93 ml (0,12 molu) 2-hydroxypropylaminu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek: 2,32 g (81 %) Teplota tání: 135 až 137 °C.
Příklad 15
1-[5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu ve 30 ml dioxanu se za míchání zahřívá 2 hodiny k varu v přítomnosti 1,3 ml (0,12 molu) dimethylacetalu 2-aminoacetaldehydu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 2,37 g (75 %) Teplota tání: 134 až 135 °C.
Příklad 16
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-trazol-l-yl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-morfolino-lH- 1,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu se ve 20 ml methanolu zahřívá za míchání 4 hodiny k varu v přítomnosti 1,3 ml (0,12 molu) dimethylacetalu 2-aminoacetaldehydu. Reakční směs se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 2,80 g (88 %) Teplota tání: 134 až 135 °C.
Příklad 17
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-methoxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu se ve 30 ml dioxanu za míchání zahřívá 4 hodiny k varu v přítomnosti 1,03 ml (0,12 molu) 2-methoxy
-11CZ 280559 B6 ethylaminu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu.
Výtěžek: 2,06 g (72 %) Teplota tání: 103 až 105 °C.
Příklad 18
1-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,20 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se ve 12 ml ethanolu míchá 12 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu.
Výtěžek : 0,68 g (29 %) Teplota tání: 131 až 132 °C.
Příklad 19
1- (5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxybutan-1-yl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se v 15 ml dimethylsulfoxidu míchá při teplotě místnosti 10 hodin v přítomnosti 0,95 ml (0,01 molu)
2- aminobutanolu. Potom se k reakční směsi přidá 5 g rozdrceného ledu a 10 ml vody, vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje z isopropanolu.
Výtěžek: 0,69 g (23 %) Teplota tání: 133 až 135 °C.
Příklad 20
1-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-[3-(1-piperidinylmethy1)fenoxy]propy1}karbothioamid
V 5 ml dimethylsufoxidu se rozpustí 2,20 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu, potom se ke vzniklému roztoku za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-{1-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape malé množství (přibližně 1 ml) vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 1,93 g (46 %) Teplota tání : 117 až 118 ’C.
-12CZ 280559 B6
Příklad 21
1-(5-amino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-(3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyJkarbodithioamid
1,74 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se rozpustí v 10 ml dimethylsulfoxidu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(1-piperidinylmethyl ) f enoxy ]propylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Potom se vyloučené krystaly odfiltrují a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 1,57 g (42 %) Teplota tání: 102 až 105 °C.
Příklad 22
Tablety mající níže uvedené složení se připraví známými postupy farmaceutického průmyslu:
Složka množství mg/tableta l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl )fenoxy]propyl)karbothioamid250 laktóza61,8 bramborový škrob43,2 polyvinylpyrrolidon22,5 kyselina stearová9,0 mastek13,5
Celková hmotnost : 400 mg
Příklad 23
Masti mající níže uvedené složení se připraví postupy známými ve farmaceutickém průmyslu:
složka množství, mg/tableta
1—(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-(3-(1-piperidinyl
-methyl)fenoxy]propyl)karbothioamid 500 unguentum hydrophilicum nonbonicum 10 000
Aktivní složka je ve vnější fázi masti v rozpuštěném stavu.
Příklad 24
Čípky mající níže uvedené složení se připraví postupy známými ve farmaceutickém průmyslu:
-13CZ 280559 B6 složka množství, mg/čípek
1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbothioamid 100 lecitin 48 bílý včelí vosk 96 kakaové máslo 1 870 destilovaná voda 386
Celková hmotnost: 2 500 mg
Příklad 25
Tobolka mající níže uvedené složení se připraví postupy známými ve farmaceutickém průmyslu:
složka množství, mg/tobolka
1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3—[3—(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbothioamid50 laktóza119 bramborový škrob10 stearát hořečnatý1
Celková hmotnost: 180 mg

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I
    S
    II
    C—NH—Y (í).
    ve kterém,
    Q znamená vodík nebo morfolinovou, piperazinovou nebo piperidinovou skupinu, popřípadě substituovanou C1_4-alkylovou
    Ί Ί skupinou, nebo skupinu vzorce SR , kde Rx znamena 01-6 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo
    Q znamená skupinu obecného vzorce NR2R3, kde každý ze symbolů R2 a R3 znamená vodík, C1-4 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo C2_4 alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
    Y znamená C1-4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými nebo C1-4 alkoxylovými skupinami, fenyl-C1_4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma C1-4 alkoxyskupinami, nebo fenoxy-C1_4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu C1_4~alkylovou skupinou substituovanou piperidinovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
  2. 2. Deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q znamená morfolino, di-(C1_4 alkyl)amino nebo 4-methylpiperazinyl a Y znamená 3-[1-piperidinylmethyl)fenoxy]-propyl nebo 2-fenylethyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma C1_4alkoxyskupinami, a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
  3. 3. Deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou l-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-/3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl/karbo-15CZ 280559 B6 thioamid,
    1-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid,
    1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-/3-[3-(lpiperidinylmethy1)fenoxy]propy1/karbothioamid,
    1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N- /3-[3-(l— -piperidinylmethyl)fenoxy]propyl/karbothioamid.
    a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
  4. 4. Způsob výroby derivátů triazolylthioamidu obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se triazolyldithioester obecného vzorce II (ii)z ve kterém má význam uvedený v nároku 1 a znamená C1-4 alkylovou skupinu nebo fenyl-(C1_4 alkylovou) skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, nechá reagovat s derivátem aminu obecného vzorce III
    Y - nh2 (III), ve kterém
    Y má význam uvedený v nároku 1, a vzniklý derivát triazolylthioamidu obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl reakcí s kyselinou, nebo se uvolní volná báze obecného vzorce I ze své adiční sole s kyselinou, nebo se adiční sůl s kyselinou derivátu triazolylthioamidu obecného vzorce I převede na jinou adiční sůl s kyselinou.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, s výhodou v C1-4 alkoholu, halogenovaném C1-2 parafinu, nebo v aromatickém rozpouštědle, jako je chlorbenzen v dioxanu, acetonitrolu nebo dimethylsulfoxidu.
  6. 6. Způsob podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 ’C až 160 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 120 °C.
    -16CZ 280559 B6
  7. 7. Farmaceutické prostředky s uklidňujícími, antidepresivními a spasmolytickými účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden derivát triazolylthioamidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou spolu s vhodným inertním tuhým nebo kapalným farmaceutickým nosičem.
  8. 8. Použití derivátů triazolylthioamidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodným adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických prostředků majících zejména uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytické účinky.
CS905839A 1989-11-24 1990-11-23 Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití CZ280559B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU896163A HU206096B (en) 1989-11-24 1989-11-24 Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ583990A3 CZ583990A3 (en) 1995-11-15
CZ280559B6 true CZ280559B6 (cs) 1996-02-14

Family

ID=10971287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905839A CZ280559B6 (cs) 1989-11-24 1990-11-23 Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5175163A (cs)
EP (1) EP0434982B1 (cs)
JP (1) JPH03209371A (cs)
KR (1) KR910009674A (cs)
CN (1) CN1052116A (cs)
AT (1) ATE119888T1 (cs)
BG (1) BG60318B2 (cs)
CA (1) CA2030775A1 (cs)
CZ (1) CZ280559B6 (cs)
DE (1) DE59008718D1 (cs)
DK (1) DK0434982T3 (cs)
ES (1) ES2029778T3 (cs)
FI (1) FI905800A (cs)
GR (1) GR910300109T1 (cs)
HU (1) HU206096B (cs)
IL (1) IL96452A0 (cs)
IN (1) IN171500B (cs)
PH (1) PH27376A (cs)
PL (1) PL166887B1 (cs)
RU (1) RU2045521C1 (cs)
TW (1) TW210335B (cs)
ZA (1) ZA909409B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003286A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
GB949170A (en) * 1960-03-15 1964-02-12 France Etat Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof
US4421753A (en) * 1982-01-15 1983-12-20 American Cyanamid Company 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines
DD205905A1 (de) * 1982-08-17 1984-01-11 Univ Rostock Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0434982A3 (en) 1991-12-18
PL166887B1 (pl) 1995-06-30
US5276030A (en) 1994-01-04
HU206096B (en) 1992-08-28
ES2029778T1 (es) 1992-10-01
PH27376A (en) 1993-06-21
FI905800A (fi) 1991-05-25
BG60318B2 (bg) 1994-05-27
DE59008718D1 (de) 1995-04-20
HU896163D0 (en) 1990-02-28
RU2045521C1 (ru) 1995-10-10
CN1052116A (zh) 1991-06-12
IL96452A0 (en) 1991-08-16
CA2030775A1 (en) 1991-05-25
DK0434982T3 (da) 1995-05-22
ATE119888T1 (de) 1995-04-15
TW210335B (cs) 1993-08-01
IN171500B (cs) 1992-10-31
EP0434982A2 (de) 1991-07-03
PL287909A1 (en) 1991-09-23
JPH03209371A (ja) 1991-09-12
ZA909409B (en) 1991-09-25
ES2029778T3 (es) 1995-06-01
KR910009674A (ko) 1991-06-28
HUT59112A (en) 1992-04-28
EP0434982B1 (de) 1995-03-15
US5175163A (en) 1992-12-29
CZ583990A3 (en) 1995-11-15
FI905800A0 (fi) 1990-11-23
GR910300109T1 (en) 1991-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IE55904B1 (en) Dihydropyridines
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
CZ280559B6 (cs) Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
KR20040089102A (ko) 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
US4234589A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
US4575555A (en) 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
KR100321885B1 (ko) 기억력향상제로서 유용한 3-아릴-4-알킬및4,5-디알킬-4h-1,2,4-트리아졸
US5190946A (en) Methods and compounds
JPH03209369A (ja) トリアゾロ誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症剤または精神安定・鎮静剤組成物とその製造方法
FI90076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat
EP0821676B1 (en) 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants
JPH0465067B2 (cs)
EP1565447A1 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
EP1524972A2 (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
US4191831A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
JPH05345768A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体
CS259533B2 (cs) Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu