CZ280559B6 - Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití - Google Patents
Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280559B6 CZ280559B6 CS905839A CS583990A CZ280559B6 CZ 280559 B6 CZ280559 B6 CZ 280559B6 CS 905839 A CS905839 A CS 905839A CS 583990 A CS583990 A CS 583990A CZ 280559 B6 CZ280559 B6 CZ 280559B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- alkyl
- group
- triazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 Triazole thioamide derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylmorpholine Chemical group C1CNCCN1N1CCOCC1 NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty triazoly thioamidu obecného vzorce I, kde Q znamená vodík nebo morfolinovou, piperazinovou nebo piperidinovou skupinu papřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce SR.sup.1.n., kde R.sup.1.n. znamená alkylovou skupinu, nebo Q znamená skupinu obecného vzorce NR.sup.2.n.R.sup.3.n., kde každý ze symbolů R.sup.2.n. a R.sup.3.n. znamená vodík, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a Y znamená alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými nebo alkoxylovými skupinami, fenylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma alkoxyskupinami, nebo fenoxyalkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu alkylovou skupinou substituovanou piperidinovou skupinou.ŕ
Description
Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
Vynález se týká nových derivátů triazolylthioamidu, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobu výroby těchto prostředků a použití nových derivátů triazolylthioamidu pro přípravu farmaceutických prostředků, majících zejména uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytické účinky.
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I
S
II
C—NH—Y
jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami, přičemž v tomto vzorci I
Q znamená vodík nebo morfolinovou, piperazinovou nebo piperidinovou skupinu, popřípadě substituovanou C1_4~alkylovou skupiΊ 1 nou, nebo skupinu obecného vzorce SR , kde Rx znamena C1-4 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
nebo Q znamená skupinu obecného vzorce NR2R3, kde každý ze symbolů R2 a R3 znamená vodík, C1-4 alkylovou nebo C2_4 alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
Y znamená C1-4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými nebo Cj_4 alkoxylovými skupinami, fenyl 01-4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma C1_4-alkoxyskupinami, nebo fenoxy-C1_4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu C1-4 alkylovou skupinou substituovanou piperidinovou skupinou.
Vynález zahrnuje také všechny isomery nebo tautomery sloučenin obecného vzorce I.
Deriváty triazolylthioamidu podle vynálezu mají uklidňující, antidepresivní, spasmolytické, protizánětlivé, analgetické a antiperistaltické účinky. Je možno jich také použít jako výchozích látek k výrobě jiných farmaceuticky účinných derivátů.
Obzvláště výhodnými představiteli sloučenin obecného vzorce I jsou tyto sloučeniny: 1-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-N-{3-[-(1-piperidinylmethyl)fenoxy Jpropyl}-karbothioamid,
-1CZ 280559 B6
1-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid,
1—(5-amido-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-(1-piperidinylmethy1)fenoxy]propy1}karbothioamid,
1-(5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3—[3—(l— -piperidinylmethyl)fenoxy]propy1}karbothioamid a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou organické zásady, takž je lze přeměnit v adiční sole s kyselinami. Farmaceuticky vhodné adiční sole sloučenin obecného vzorce I s kyselinami lze vyrobit s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklady farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami je možno uvést hydrohalogenidy (jako jsou hydrochloridy nebo hydrobromidy), uhličitany, sírany, octany, fumaráty, meleáty, citrany, askorbitany a vinnany.
Předmětem vynálezu je i způsob výroby derivátů triazolylthioamidu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se nechá reagovat triazolyldithioester obecného vzorce II
ve kterém
Q má shora uvedený význam a
R4 znamená C-L_4alkylovou nebo f enyl-(C1-4)-alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, s derivátem aminu obecného vzorce III
Y - hn2 (III) , ve kterém
Y má shora uvedený význam, a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl reakcí s kyselinou, nebo se uvolní volná zásada obecného vzorce I ze své adiční sole s kyselinou nebo se adiční sůl zásady obecného vzorce I s kyselinou přemění v jinou adiční sůl s kyselinou.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám. Pro tento účel je možno výhodně použít alkoholů (jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terč.butanol), halogenovaných uhlovodíků (jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlor-2CZ 280559 B6 ethylen), dioxanu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do 160 °C, s výhodou mezi 20 °C a 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené v podobě zásady, je možno přeměnit v adiční sole s kyselinami známými postupy. Za tímto účelem se volná zásada nechá reagovat s příslušnou kyselinou v inertním rozpouštědle.
Triazolylestery obecného vzorce II, použité jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo je lze připravit postupy analogickými postupům pro přípravu příslušných známých sloučenin (patentové spisy US 3,686.301 a DD 105.897).
Aminy obecného vzorce III jsou komerčními produkty nebo je lze připravit postupy popsanými v příručce Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, sv. XI/1, nakladatel Georg Thieme, Stuttgart, 1957.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající biologickou účinnost a nízkou toxicitu. Mají uklidňující a/nebo antidepresivní a sposmolytické účinky, které jsou v některých případech doprovázeny protizánět1ivými, analgetickými a antiperistaltickými vlastnostmi .
Účinnost sloučenin podle vynálezu byla zkoumána dále uvedenými testy.
1. Antagonismus vůči ptóze vyvolané tetrabenazinem u myši
Metoda
Testy se provádějí metodou Hoffmeistera a spol, přizpůsobenou myším (Arzneimittelforschung 19, str. 846 až 858). Skupinám 10 až 20 myším se orálně podají různé dávky zkoumaných sloučenin. Kontrolní skupině se podá pouze příslušný nosič. Po 30 minutách se intraperitoneálně aplikuje tetrabenazin [3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]-chinolizin-2-on] v dávce 50 mg.kg-1. V každé skupině zvířat se po 30, 60, 90 a 120 minutách zjistí počet zvířat majících zavřené oční víčko.
Vyhodnocení
U každé skupiny se vypočte střední hodnota ptózy a odchylka této hodnoty od střední hodnoty u kontrolní skupiny (tj. inhibice) se vyjádří v procentech. Ze získaných údajů se určí hodnota ED5q a terapeutický index pro testované sloučeniny jakož i pro amitryptilin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
-3CZ 280559 B6
Tabulka I
Antagonismus vůči ptóze vyvolané tetravenazinem u myši
Sloučenina LD50 EDg0 terapeutický (příklad č.) (mg.kg-1) (mg.kg-1) index >1 000 11 > 90 amitryptilin 225 12 18,7
Terapeutický index sloučenin podle vynálezu je několikrát větší než index amitryptilinu běžně používaného v klinické praxi s dobrými výsledky.
2. Antagonismus vůči ptóze vyvolané reserpinem u myši
Metoda
Skupinám sestávajícím vždy z 10 myší se subkutánně aplikuje 6 mg.kg-1 reserpinu podle metody Hoffmeistera a spol. [Arzneimittelforschung, 29, str. 846 až 858 (1969)]. Po 60 minutách se zvířatům podají zkoumané sloučeniny, zatímco zvířata kontrolní skupiny dostanou pouze příslušný nosič bez účinné sloučeniny. Po uplynutí 60 a 120 minut od podání zkoumaných sloučenin se zjistí počet zvířat s ptózou. Vyhodnocení se provede jako v předchozím testu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II
Antagonismus vůči ptóze vyvolané reserpinem u myši
| Sloučenina | LD50 | ED50 | terapeutický |
| (příklad č.) | (mg.kg-1) | (mg.kg-1) | index |
| 6 | > 2 000 | 20 | > 100 |
| 1 | > 2 000 | 17 | > 117 |
| amitryptilin | 225 | 65 | 3,5 |
| Sloučeniny | obecného vzorce | I předčí referenční sloučeninu |
jak pokud jde o absolutní dávku, tak i terapeutický index.
3. Inhibice křečí vyvolaných pentetrazolem
Metoda
Test se provádí na bílých myších podle přizpůsobené metody Banzigera a Haneho (Arch. Int. Pharmacodyn.167, str.245, (1967).
Každé skupině zvířat sestávající ze 6 myší se orálně podá testovaná sloučenina, kontrolní skupině potom pouze příslušný nosič bez účinné složky. Hodinu potom se každému zvířeti intraperitoneálně aplikuje dávka 125 mg.kg-1 pentetrazolu a zaznamenají se tonické křeče extenzoru zadních končetin. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce III.
-4CZ 280559 B6
Tabulka III
Inhibice křečí vyvolaných pentetrazolem
| Sloučenina (příklad č.) | ld50 (mg.kg“1) | ED50 (mg.kg“1) | terapeutický index |
| 1 | > 2 000 | 295 | > 7 |
| 2 | > 1 000 | 64 | > 15 |
| trimethadion | 2 050 | 490 | 4,3 |
Z údajů v Tabulce III je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu předčí referenční sloučeninu jak pokud jde o absolutní dávku, tak i terapeutický index.
4. Inhibice křečí a letality, vyvolaných nikotinem
Metoda
Test se provádí metodou Stoneho [Arch. Int. Pharmacodyn., 117, str. 419 (1958)]. Testované sloučeniny a nosič (u kontrolní skupiny) se podávají orálně, po uplynutí 1 hodiny se zvířatům intravenózně aplikuje nikotin v dávce 1,4 mg.kg“1 a po dobu 1 hodiny se zaznamenávají křeče a letalita pokusných i kontrolních zvířat. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce IV.
Tabulka IV
Inhibice křeči a letality vyvolaných nikotinem
Sloučenina LDso RD50 Terapeutický (příklad č.) (mg.kg“1) (me.kg-1) index >2 000 68 > 29 trihexyphenidyl 365 20 18,3
Terapeutická šíře testované sloučeniny předčí terapeutickou šíři trihexyphenidylu použitého jako referenční látka.
5. Potencující účinek na narkózu vyvolanou hexobarbitalem
Metoda
Test se provádí na bílých myších metodou Kaergaarda [Arch.Int.Pharmacodyn., 2, str. 170, (1967)]. Pro každou dávku se použije skupin sestávajících ze šesti myší. Testovaná sloučenina se aplikuje orálně, kontrolní skupině se podá pouze nosič místo testované sloučeniny. Po uplynutí hodiny od aplikace testované sloučeniny se zvířata narkotizuji intravenózní dávkou 40 mg.kg“1 hexokarbitalu.
-5CZ 280559 B6
Vyhodnocení
Jako zvířata s pozitivní reakcí byly označeny myši, u nichž narkóza trvá alespoň 2,5 krát dále než u kontrolní skupiny. Z těchto údajů byly vypočteny hodnoty ED5Q. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina LDg0 ED50 terapeutický (příklad č.) (mg.kg-1) (mg.kg.-1) index
| 1 | > | 2 | 000 | 50 | > | 40 |
| 2 | > | 1 | 000 | 110 | > | 9 |
| 5 | > | 1 | 000 | 200 | > | 5 |
| meprobamát | 1 | 100 | 270 | 4,1 |
Z údajů v Tabulce V vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu předčí referenční látku jak pokud jde o absolutní dávku, tak i terapeutický index.
Vynález dále skýtá farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou spolu s vhodným inertním nosičem, tuhým nebo kapalným.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit známými postupy smísením účinné složky s vhodným inertním nosičem a převedením vzniklé směsi do galemické formy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být v podobě vhodné pro orální (například tablety, pilulky, povlečené pilulky, dražé, tobolky z tuhé nebo měkké želatiny, roztoky, emulze nebo suspenze), parenterální (například injekční roztoky) nebo rektální (například čípky) aplikaci.
Jako nosiče pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a tobolek z tuhé želatiny je možno použít například laktózy, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, mastku, uhličitanu hořečnatého, stearátu hořečnatého, uhličitanu vápenatého, kyseliny stearové nebo jejích solí atd. Jako nosiče v tobolkách z měkké želatiny je možno použít například rostlinných olejů, tuků, vosků nebo polyolů vhodné konzistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy jsou vhodné například voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharóza nebo glukóza. Injekční roztoky mohou zahrnovat například vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje jakožto nosiče. Čípky je možno vyrobit za použití například olejů, vosků, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat pomocné látky obvykle používané ve farmaceutickém průmyslu, jako jsou smáčedla, sladidla, aromatické látky, sole vyvolávající změnu osmotického tlaku, pufry atd. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také navíc obsahovat jiné účinné složky.
-6CZ 280559 B6
Výhodně lze sloučenin obecného vzorce I použít při orální terapii v podobě tablet nebo tobolek. Obzvláště výhodné jsou tablety nebo tobolky obsahující přibližně 25 mg účinné složky.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I může se pohybovat v širokých mezích v závislosti na různých faktorech, například na účinnosti účinné složky, na stavu a stáří pacienta, na vážnosti choroby atd. Orální dávka je zpravidla 10 až 10 000 mg denně, s výhodou 50 až 1 000 mg denně. Je však nutno zdůraznit, že tato čísla jsou pouze informativní a dávku musí vždy určit lékař.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich vhodných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických prostředků majících zejména uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytický účinek.
Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí metody pro uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytickou léčbu, která spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné sole.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení, na něž však není omezen.
Příklad 1
1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl}karbothioamid.
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,59 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(1—piperidinylmethyl)fenoxy]propylaminu. Reakčni směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluji nejprve z acetonitrilu, potom z cyklohexanu.
Výtěžek : 2,89 % (63 %) Teplota tání: 128 až 130 C.
Příklad 2
1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbothioamid.
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,17 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]karbodithionátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Reakčni směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluji z 2-propanolu.
Výtěžek : 2,83 (68 %) Teplota tání : 104 až 106 °C.
-7CZ 280559 B6
Příklad 3
1-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-N-(3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbotioamid.
V 5 ml dimethylsufoxidu se rozpustí 2,72 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-trazol-l-yl]-karbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se k ní přikape 1 ml vody a směs se míchá 1 hodinu, potom se přikape 10 ml n-hexanu a směs se míchá další hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
Výtěžek : 2,83 g (68 %). Teplota tání: 92 až 93 °C.
Příklad 4
1-(5-amino-3-piperidinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyl]propyl)karbothioamid
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,57 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino -3-piperidinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazeni vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Reakční směs se potom míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se k ní přikape 1 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přikape 10 ml n-hexanu a směs se zahřívá další hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
Výtěžek : 3,74 g (82 %)
Teplota tání : 107 až 108 °C.
Příklad 5
1-[5-amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-(3—[3—(1— -piperidinylmethy1)fenoxy]propyl)karbothioamid
V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,69 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy]propylaminu za chlazení vodou. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape 1 ml vody, směs se míchá 1 hodinu, potom se přikape 50 ml n-hexanu. Reakční směs se potom míchá další hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluj! z 2-propanolu.
Výtěžek: 3,65 g (78 %) Teplota tání: 94 až 96 °C.
-8CZ 280559 B6
Příklad 6
1-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid
V 10 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,20 g (0,01 molu) methyl l-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu a za chlazení vodou se přidá 1,81 g (0,01 molu) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do 15 ml vody, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluji z ethanolu.
Výtěžek : 2,44 g (69 %) Teplota tání: 135 až 137 ”C.
Příklad 7
1-[5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid
V 10 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu a ke vzniklému roztoku se za chlazení vodou přidá 1,81 g (0,01 molu) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do 15 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltruji a překrystaluji z ethanolu.
Výtěžek: 2,66 g (84 %) Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 8
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-hydroxypropyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) se za míchání zahřívá 1 hodinu ve 25 ml methanolu k varu v přítomnosti 0,92 ml (0,12 molu) 3-aminopropanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu.
Výtěžek: 2,70 g (94 %) Teplota tání: 116 až 118 °C.
Příklad 9
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-hydroxypropyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu v 30 ml dioxanu v přítomnosti 0,92 ml (0,12 molu) 3-aminopropanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluj e z methanolu.
Výtěžek: 2,48 g (84%) Teplota tání: 116 až 118 °C.
Příklad 10
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu ve 25 ml methanolu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z vody.
Výtěžek: 2,47 g (91 %) Teplota tání: 146 až 148 °C.
Příklad 11
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu ve 30 ml dioxanu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek: 2,34 (86 %) Teplota tání: 146 až 148 ’C.
Příklad 12
1-(5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl ) karbothioamid
2,17 g (0,01 molu) methyl 1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu v 10 ml ethanolu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
Výtěžek: 1,89 g (82 %) Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 13
1- [5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,72 g (0,01 molu) methyl l-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-1H-1,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu se za míchání zahřívá 1 hodinu k varu v 10 ml ethanolu v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu)
2- aminoethanolu. Reakční směs se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z 2-propanolu.
-10CZ 280559 B6
Výtěžek: 2,50 g (88 %) Teplota tání: 181 až 183 °C.
Příklad 14
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyprop-l-yl)-karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu ve 30 ml dioxanu se za míchání zahřívá 2 hodiny k varu v přítomnosti 0,93 ml (0,12 molu) 2-hydroxypropylaminu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek: 2,32 g (81 %) Teplota tání: 135 až 137 °C.
Příklad 15
1-[5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu ve 30 ml dioxanu se za míchání zahřívá 2 hodiny k varu v přítomnosti 1,3 ml (0,12 molu) dimethylacetalu 2-aminoacetaldehydu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 2,37 g (75 %) Teplota tání: 134 až 135 °C.
Příklad 16
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-trazol-l-yl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-morfolino-lH- 1,2,4-triazol-l-ylJkarbodithioátu se ve 20 ml methanolu zahřívá za míchání 4 hodiny k varu v přítomnosti 1,3 ml (0,12 molu) dimethylacetalu 2-aminoacetaldehydu. Reakční směs se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 2,80 g (88 %) Teplota tání: 134 až 135 °C.
Příklad 17
1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-methoxyethyl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu se ve 30 ml dioxanu za míchání zahřívá 4 hodiny k varu v přítomnosti 1,03 ml (0,12 molu) 2-methoxy
-11CZ 280559 B6 ethylaminu. Reakční směs se potom odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu.
Výtěžek: 2,06 g (72 %) Teplota tání: 103 až 105 °C.
Příklad 18
1-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)karbothioamid
2,20 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se ve 12 ml ethanolu míchá 12 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 0,72 ml (0,12 molu) 2-aminoethanolu. Reakční směs se potom odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu.
Výtěžek : 0,68 g (29 %) Teplota tání: 131 až 132 °C.
Příklad 19
1- (5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-(2-hydroxybutan-1-yl)karbothioamid
2,59 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se v 15 ml dimethylsulfoxidu míchá při teplotě místnosti 10 hodin v přítomnosti 0,95 ml (0,01 molu)
2- aminobutanolu. Potom se k reakční směsi přidá 5 g rozdrceného ledu a 10 ml vody, vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje z isopropanolu.
Výtěžek: 0,69 g (23 %) Teplota tání: 133 až 135 °C.
Příklad 20
1-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-[3-(1-piperidinylmethy1)fenoxy]propy1}karbothioamid
V 5 ml dimethylsufoxidu se rozpustí 2,20 g (0,01 molu) methyl l-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yljkarbodithioátu, potom se ke vzniklému roztoku za chlazení vodou přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-{1-piperidinylmethyl)fenoxyJpropylaminu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape malé množství (přibližně 1 ml) vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 1,93 g (46 %) Teplota tání : 117 až 118 ’C.
-12CZ 280559 B6
Příklad 21
1-(5-amino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-{3-(3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyJkarbodithioamid
1,74 g (0,01 molu) methyl 1-(5-amino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)karbodithioátu se rozpustí v 10 ml dimethylsulfoxidu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,48 g (0,01 molu) 3-[3-(1-piperidinylmethyl ) f enoxy ]propylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Potom se vyloučené krystaly odfiltrují a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 1,57 g (42 %) Teplota tání: 102 až 105 °C.
Příklad 22
Tablety mající níže uvedené složení se připraví známými postupy farmaceutického průmyslu:
Složka množství mg/tableta l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl )fenoxy]propyl)karbothioamid250 laktóza61,8 bramborový škrob43,2 polyvinylpyrrolidon22,5 kyselina stearová9,0 mastek13,5
Celková hmotnost : 400 mg
Příklad 23
Masti mající níže uvedené složení se připraví postupy známými ve farmaceutickém průmyslu:
složka množství, mg/tableta
1—(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-(3-(1-piperidinyl
-methyl)fenoxy]propyl)karbothioamid 500 unguentum hydrophilicum nonbonicum 10 000
Aktivní složka je ve vnější fázi masti v rozpuštěném stavu.
Příklad 24
Čípky mající níže uvedené složení se připraví postupy známými ve farmaceutickém průmyslu:
-13CZ 280559 B6 složka množství, mg/čípek
1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbothioamid 100 lecitin 48 bílý včelí vosk 96 kakaové máslo 1 870 destilovaná voda 386
Celková hmotnost: 2 500 mg
Příklad 25
Tobolka mající níže uvedené složení se připraví postupy známými ve farmaceutickém průmyslu:
složka množství, mg/tobolka
1-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N-(3—[3—(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl)karbothioamid50 laktóza119 bramborový škrob10 stearát hořečnatý1
Celková hmotnost: 180 mg
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce ISIIC—NH—Y (í).ve kterém,Q znamená vodík nebo morfolinovou, piperazinovou nebo piperidinovou skupinu, popřípadě substituovanou C1_4-alkylovouΊ Ί skupinou, nebo skupinu vzorce SR , kde Rx znamena 01-6 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, neboQ znamená skupinu obecného vzorce NR2R3, kde každý ze symbolů R2 a R3 znamená vodík, C1-4 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo C2_4 alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aY znamená C1-4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými nebo C1-4 alkoxylovými skupinami, fenyl-C1_4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma C1-4 alkoxyskupinami, nebo fenoxy-C1_4 alkylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu C1_4~alkylovou skupinou substituovanou piperidinovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
- 2. Deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q znamená morfolino, di-(C1_4 alkyl)amino nebo 4-methylpiperazinyl a Y znamená 3-[1-piperidinylmethyl)fenoxy]-propyl nebo 2-fenylethyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma C1_4alkoxyskupinami, a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
- 3. Deriváty triazolylthioamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou l-[5-amino-3-(4-methylpiperazinyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-/3-[3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy]propyl/karbo-15CZ 280559 B6 thioamid,1-[5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]karbothioamid,1-(5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N-/3-[3-(lpiperidinylmethy1)fenoxy]propy1/karbothioamid,1-[5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N- /3-[3-(l— -piperidinylmethyl)fenoxy]propyl/karbothioamid.a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami.
- 4. Způsob výroby derivátů triazolylthioamidu obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se triazolyldithioester obecného vzorce II (ii)z ve kterém má význam uvedený v nároku 1 a znamená C1-4 alkylovou skupinu nebo fenyl-(C1_4 alkylovou) skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, nechá reagovat s derivátem aminu obecného vzorce IIIY - nh2 (III), ve kterémY má význam uvedený v nároku 1, a vzniklý derivát triazolylthioamidu obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl reakcí s kyselinou, nebo se uvolní volná báze obecného vzorce I ze své adiční sole s kyselinou, nebo se adiční sůl s kyselinou derivátu triazolylthioamidu obecného vzorce I převede na jinou adiční sůl s kyselinou.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, s výhodou v C1-4 alkoholu, halogenovaném C1-2 parafinu, nebo v aromatickém rozpouštědle, jako je chlorbenzen v dioxanu, acetonitrolu nebo dimethylsulfoxidu.
- 6. Způsob podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 ’C až 160 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 120 °C.-16CZ 280559 B6
- 7. Farmaceutické prostředky s uklidňujícími, antidepresivními a spasmolytickými účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden derivát triazolylthioamidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou spolu s vhodným inertním tuhým nebo kapalným farmaceutickým nosičem.
- 8. Použití derivátů triazolylthioamidu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodným adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických prostředků majících zejména uklidňující, antidepresivní a/nebo spasmolytické účinky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU896163A HU206096B (en) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ583990A3 CZ583990A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ280559B6 true CZ280559B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=10971287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905839A CZ280559B6 (cs) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5175163A (cs) |
| EP (1) | EP0434982B1 (cs) |
| JP (1) | JPH03209371A (cs) |
| KR (1) | KR910009674A (cs) |
| CN (1) | CN1052116A (cs) |
| AT (1) | ATE119888T1 (cs) |
| BG (1) | BG60318B2 (cs) |
| CA (1) | CA2030775A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280559B6 (cs) |
| DE (1) | DE59008718D1 (cs) |
| DK (1) | DK0434982T3 (cs) |
| ES (1) | ES2029778T3 (cs) |
| FI (1) | FI905800A7 (cs) |
| GR (1) | GR910300109T1 (cs) |
| HU (1) | HU206096B (cs) |
| IL (1) | IL96452A0 (cs) |
| IN (1) | IN171500B (cs) |
| PH (1) | PH27376A (cs) |
| PL (1) | PL166887B1 (cs) |
| RU (1) | RU2045521C1 (cs) |
| TW (1) | TW210335B (cs) |
| ZA (1) | ZA909409B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0710654A4 (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-28 | Green Cross Corp | TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE |
| DE60120494T2 (de) * | 2000-12-22 | 2006-12-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituieten triazoldiamin derivaten und ihre verwendung als kinase inhibitoren |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2352944A (en) * | 1942-07-04 | 1944-07-04 | Gen Electric | Triazole derivatives |
| GB949170A (en) * | 1960-03-15 | 1964-02-12 | France Etat | Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof |
| US4421753A (en) * | 1982-01-15 | 1983-12-20 | American Cyanamid Company | 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines |
| DD205905A1 (de) * | 1982-08-17 | 1984-01-11 | Univ Rostock | Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,4-triazolo (2,3-a)-1,3,5-triazinen |
-
1989
- 1989-11-24 HU HU896163A patent/HU206096B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-21 PH PH41587A patent/PH27376A/en unknown
- 1990-11-21 US US07/617,126 patent/US5175163A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 BG BG093292A patent/BG60318B2/bg unknown
- 1990-11-22 JP JP2315680A patent/JPH03209371A/ja active Pending
- 1990-11-23 RU SU904831825A patent/RU2045521C1/ru active
- 1990-11-23 IN IN950/MAS/90A patent/IN171500B/en unknown
- 1990-11-23 IL IL96452A patent/IL96452A0/xx unknown
- 1990-11-23 KR KR1019900019076A patent/KR910009674A/ko not_active Ceased
- 1990-11-23 CA CA002030775A patent/CA2030775A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-23 DK DK90122351.1T patent/DK0434982T3/da active
- 1990-11-23 CZ CS905839A patent/CZ280559B6/cs unknown
- 1990-11-23 EP EP90122351A patent/EP0434982B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 FI FI905800A patent/FI905800A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 AT AT90122351T patent/ATE119888T1/de active
- 1990-11-23 PL PL90287909A patent/PL166887B1/pl unknown
- 1990-11-23 ES ES90122351T patent/ES2029778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-23 ZA ZA909409A patent/ZA909409B/xx unknown
- 1990-11-23 DE DE59008718T patent/DE59008718D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-24 CN CN90109404A patent/CN1052116A/zh active Pending
-
1991
- 1991-03-23 TW TW079109927A patent/TW210335B/zh active
- 1991-09-09 US US07/755,219 patent/US5276030A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 GR GR91300109T patent/GR910300109T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0434982A2 (de) | 1991-07-03 |
| ATE119888T1 (de) | 1995-04-15 |
| TW210335B (cs) | 1993-08-01 |
| PL166887B1 (pl) | 1995-06-30 |
| ES2029778T1 (es) | 1992-10-01 |
| US5175163A (en) | 1992-12-29 |
| CZ583990A3 (en) | 1995-11-15 |
| ZA909409B (en) | 1991-09-25 |
| DE59008718D1 (de) | 1995-04-20 |
| BG60318B2 (bg) | 1994-07-25 |
| FI905800A7 (fi) | 1991-05-25 |
| EP0434982B1 (de) | 1995-03-15 |
| KR910009674A (ko) | 1991-06-28 |
| CN1052116A (zh) | 1991-06-12 |
| ES2029778T3 (es) | 1995-06-01 |
| EP0434982A3 (en) | 1991-12-18 |
| PH27376A (en) | 1993-06-21 |
| IN171500B (cs) | 1992-10-31 |
| HU896163D0 (en) | 1990-02-28 |
| US5276030A (en) | 1994-01-04 |
| CA2030775A1 (en) | 1991-05-25 |
| FI905800A0 (fi) | 1990-11-23 |
| HUT59112A (en) | 1992-04-28 |
| DK0434982T3 (da) | 1995-05-22 |
| GR910300109T1 (en) | 1991-12-10 |
| RU2045521C1 (ru) | 1995-10-10 |
| HU206096B (en) | 1992-08-28 |
| IL96452A0 (en) | 1991-08-16 |
| JPH03209371A (ja) | 1991-09-12 |
| PL287909A1 (en) | 1991-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4539322A (en) | Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension | |
| US5304558A (en) | Diphenylmethyl piperazine derivatives | |
| US7691849B2 (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| EP0358284A2 (en) | Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents | |
| US3468892A (en) | Substituted piperidines | |
| JP2005247691A (ja) | Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬 | |
| CZ280559B6 (cs) | Deriváty triazolylthioamidu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití | |
| US4237311A (en) | 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid | |
| SK281688B6 (sk) | Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu | |
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| US4247705A (en) | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| US5190946A (en) | Methods and compounds | |
| JPH03209369A (ja) | トリアゾロ誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症剤または精神安定・鎮静剤組成物とその製造方法 | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| EP0821676B1 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| FI90076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
| JPH0465067B2 (cs) | ||
| CA2491989C (fr) | Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant | |
| US4307105A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| CS259533B2 (cs) | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu | |
| JPH0971562A (ja) | チオカルバミン酸誘導体 |