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i〇3S〇 A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明相期於新颖之三唑硫代醯胺衍生物，製備此衍 生物之方法，含有此化合物之藥用組合物，及使用上述三 唑硫代醯胺衍生物治療疾病，以及以此化合物製造迪於治 療疾病之槃用組合物。 依照本發明之一特»,提供一種由下列通式（I)所表 的新穎三唑硫代酵胺衍生物及其在藥物學上可被接受的酸 加成的鼸類，

上式中： Q 表氫原子或一可理揮性地幣有一値或多傾Ci_4烷基取 代基之雜琛基，或一化學式為SRl所表之基，其中 R1表含有一至六鶴硪原子之直鰱或支鰱烷基， 或一化學式NR2R 3所表之基，其中 R2及R3各自表氬原子、直鏟或支鰱之C 1-4烷基或C2 6 鐽烯基， Y 表可灌擇性地箱有一偏或多餹羥基或(^_4烷氣基取代 基之Ci_4烷基，可遵擇地在苯基琢上帶有一 fi或多掴 甲 4(210X297 公角） 3 {請先背面之注意事項再琪寫本頁) 103〇〇 A6 B6 經濟部中央橾準局印装 五、發明説明（2) 烷氣基的苯基-((^_4烷基），或可灌揮地在苯基 環上由一帶有一含有氮原子的雜環基的C 烷基取代 的苯氣基-院基）。 本發明包括所有通式（I)所表化合物的異構物或互變 異構腰。 依本發明之化合物具有縯靜、興奮、解除瘙孿、抗發 炎、止痛及逆蠕動效力。此外，逭些化合物邇可以用來作 為其他在藥物學上有效的衍生物的起始材料。 在本發明的整掴說明書中所使用的”雜琛基”一飼供指 可以自獮自含有一儀或多β氪原子及/或氣原子之化合物 或可由相同化合物相互缠合或與苯缠合而成之基形成的四 至八貝的雜琛基。這此原子基圃可以是芳族的或者是部分 飽和的或完全飽和的。道類原子基圃之例為六氫吡啶基、 晡福啉基、六氫吡畊基、 喃基、咪唑基、吡啶基、哺啶 基、吡咯基、吡唑基、嗒畊基、異啤唑基、六氫吡咯基（ 吡咯啶基）、四氫咪唑基（眯唑啶基）、二氳咪唑基（咪唑 啉基）、四氫吡唑基（吡唑啶基）、二氫吡唑基（吡唑啉基） 、哌喃基，或德耳塔-3-六氫吡啶-1-基等。 説明書中所稱之”烷基”俱指具有一至四個硪原子或一 至六僱硪原子之直鰱或支鏞飽和脂族烴基，例如：甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、戊基、 己基等。 說明窨中所稱之"烷氣基"偽指含有烷基之烷基醚 之基，例如：甲氣基、乙氣基、特丁氣基等。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •打. •綠· 甲 4(210X297 公沒） 4 2i03〇o A6 B6 組 濟 部 中 央 搮 準 局 印 製 五、發明説明（3 ) 就” c2_6鏈烯基"而言，直鍵或支鰱之鍵烯基皆可，例 如：乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、1-丙烯基、2_ 丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、2_戊烯基、2-己烯基 ，等。 在通式（I)所表之化合物中，以Q表矚福琳基、二-（ Cu烷基）-氨基或4 -甲基-六氳吡阱基及Y表3 - 〔 3 -（ -六氫吡啶基甲基）-苯氣基〕-丙基或可蘧擇地被一槭 或兩ec14烷氧基取代之2-苯乙基者及其在藥物學上可 被接受的酸加成的鹽類具有特別有價值的藥物性質。 待別合意的通式（I)所表之化合物為下列諸衍生物： 1- 〔5 -胺基_3 — (4_甲基六氫0比淀基）-1H — 1,2,4 — 三唑-1 一基〕-N- (3_ 〔3-(1-六氫吡啶基甲基）苯 氣基〕丙基}卡硫代醯胺， 1— (5 —按基—3 —电福明;基—1H — 1,2,4 —三唑—1—基） 一 N_ {3- 〔3-（1一六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙基）卡 碕代醯胺， 1一 〔5 —胺基一 3 —二甲按基—1H— 1,2·4_三唑—1—基〕 一 Ν- {3-〔3-(1-六氳吡啶基甲基）苯氣基〕丙基}卡 硫代酵胺，及其在蕖物學上可被接受的酸加成的鹽類。 通式（Π所表之化合物為有機_，因此，它們可以被轉 化成酸加成的鹽類。通式（I)所表之化合物在藥物學上可 被接受的鹽類可由與無機酸或有機酸形成。在藥物學上可 被接受的酸加成的鹽類之例為氫鹵化物（諸如氫氣化物或 氳溴化物）、硪酸鹽、硫酸鹽、浦酸鹽、富馬酸鹽（反式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本贯) •訂· •線· Τ 4(210X297 公沒） 5 Λ 6

表、發明说明（4)

丁烯二酸鹽）、馬來酸鹽（顒式丁烯二酸蠹）、_櫬酸a 、抗壤血酸鹽及酒石酸鹽等。 依本發明的進一步待徽，提供一種製迪通式（I)所表 之三唑硫代醯胺衍生物及其在_物學上可被接受的鹽類的 方法，此方法包括令下列通式（II)所表之三唑二硫酯與一 由下列通式UII)所表之胺作用： S II L c- SR^Xa a

II 上式中，Q之定義同前.R4表C14烷基或可選擇地被一鹵 原子取代的苯基-((^_4烷基）， y-nh2

III 上式中，Y之定義如前；且，如有所欲時•將如此獲得之通 式（I)所表之化合物轉化為其在藥物學上可被接受的酸加 成鹽類，或自一其酸加成之鹽釋出一通式（I)所表之鹹，或 將通式（I)所表之齡的酸加成的鼸轉化成另一種酸加成的 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •打· .綠· 經濟部中央採準局印装 鹽 此反應最好是實施於對反應物為惟性的溶劑中。為達 甲 4(210X297 公溲） 6 Α6 Β6 五、發明説明（5 ) 此目的，最好可使用酵類（諸如：甲酵、乙酵、丙酵、異 丙酵、正丁醇、異丁酵、特丁酵）、β化》類（諸如：氯 仿、二氯甲烷、1,2-二氰乙烷、1,1,2-三氯乙烯、二噁 烷或二甲亞碩。此反匾實施於粗度範圍介於攝氏零度至160 度之間的溫度，最好是介於攝氏20至120度之間。 以鹹的形式獲得的通式（I)所表的化合物可以用就其 本身而論.的已知方法轉化成酸加成的鹽類。為逮此目的， 令此游離_於一情性溶劑中與對應的酸作用。 用來作為起始原料的通式（II)所表的三唑酯為已畔的 化合物，或可自已知的類似化合物製得（見美囲専利第 3,686,301號說明書；東徳専利第105,897號說明窨）。 通式（III)所表之胺為市售産品或可依Houben Weyl所 箸之"有機化學方法，第XI/1冊（西元一九五七年德囲司徒 加市Georg Thiene公司出販）所述的方法生産。 依本發明之化合物呈現優異的生物活性及低毒性。它 們具有鎮靜及/或興奮及解除痙孿效應，並在某些情況下 伴随抗發炎、止痛及逆蟠動性質。 本發明化合物的效力經過下列試驗來驗證。 1.抗Tetrabenazine對於小鼠的上眼險下垂效力 方法 此項試驗是以依照Hoffaeister等人提出適用於小鼠 的方法實施（西元一九六九年出販的Arznei· Forschung, 第十九卷，846至858頁）。對於由十至二十隻小鼠組成的 受測組分別以口服方式餓食不同劑Μ的待試驗化合物。對 7 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) f 4(210X 297 公沒） -**^4 2

b .1 -C

A B 五、發明説明（6) 控制組則僅餓食相對的載劑。三十分鐘後，以劑董為每公 斤篇重5 0公絲的T e t r a 1 e n a z i n e〔即：3 -異丁基-9,10-二甲氧基一 1,2,3,4,6,7-四氫苯並（a) _Df畊-2-酮〕 注入腹膜内。分別於三十、六十、九十、及一百二十分嫌 後對毎一組中的動物計量其眼瞼閉合者之數。 評量 於每一組中，計算其上眼瞼下垂之平均值，並将其與 控制組之《差（即抑制效果）以百分率表示。以此數據播得. 試驗化合物之ED5()值及治療指數，同時也算出Ami try Pti line 之此項資料。其結果示於表一。 表 一 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗Tetrabenazine對於小鼠的上眼下垂效力 化合物 ld50 值 ED5〇(i 治療指數 (實例编號） (每公斤體重 (毎公斤臁重 施用公絲數） 施用公絲數） 3 >1000 11 >90 An i trypt i 1 i ne 225 12 18.7 •打· •綠· 經濟部中央搞準局印裂 本發明之化合物的治療指數為廣泛施用於®床使用且 具有優良效果的Amitryptiline的好幾倍。 2.抗蛇根雉對於小鼠的上眼瞼的上眼瞼下垂效力 方法 依照Hoffaeister等人的方法（西元一九六九年出版的 甲 4(210X 297 公沒） 8 A6 B6 21Q3〇〇 五、發明説明（7 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Arznei· Forschung第十九卷，846至858頁），對每一組由 十隻小鼠組成的组以皮下注射毎公斤證重6公絲的蛇根驗， 六十分鐘後，對逭些動物施以試驗化合物，對控制組施以 不含有效成分的對應載劃。在施用試驗化合物六十及一百 二十分鐘後計算上眼瞼亞垂的動物數。以與上一試驗相同 的方式實施效力評董。其结果列於表二。 表 二 抗蛇根殮對於小a的上眼瞼下垂效力 化合物 LD5〇值 ED50值 治療指數 (實例编號） （每公斤睡重 （毎公斤髖重 施用公絲數） 施用公絲數） 6 >2000 20 >100 1 >2000 17 >117 Amitrypti 1 ine 225 65 3 就绝對劑量與治療指數二者而言，通式（I)所表之化 合物優於參考對比化合物。 3·對於 Pentetrazole引 起痙孿的抑制 遵照Banziger與Hane二氏的改良方法（參閲Arch. Int. Pharmacodyn,西元一九六七年出販之第167卷第245 ), 經濟部中央林準為印裂 實施試驗於小白鼠身上。每一組受試動物共計六隻，分別 對受測組及對照組以口服方式施以待試驗之化合物及不含 有效成分之載劑。一小時後，對毎一隻動物於腹膜間注射 9 甲 4(210X297公沒）

A6 B6 五、發明説明（8 ) 毎公斤醱重125公絲爾量之Pentetrazole ,並記錄其後肢 伸肌的緊張性痙孿。其结果列於表三。 表 三 對於Pentetrazole引起痙孿的抑制 化合物 ld5()值 ED5()值 治療指數 (實例編號） （每公斤讎重 （毎公斤鼸重 _施用公絲數） 施用公絲數） 1 >2000 295 2 >2000 64 Trinethadion 2050 490 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) >7 >15 .裝· 由表三可獲知本發明之化合物在绝對劑量與治療指數 二者上均優於參考化合物。 4.對於《殮引起痙孿及致死性的抑制 此項試驗遵照Stone的方法實施（參閲西元一九五八年 出販的 A r c h . I n t. P h a r b a c 〇 d jr η 第 117 卷第 419 頁）。對於 試驗組與控制組的動物分別以口服方式施以受測化合物及 載劑；並於一小時後以靜脈注射方式對所有的動物施以每 公斤醴重1.4公絲劑量之菸瞼，於一小時内記錄受測之試驗 組舆對照組之痙孿與致死數目。其結果綜列於表四。 -打· 组濟部中央搮準局印裝 甲 4(210X297 公沒） 10 Α6 Β6 五、發明説明（9) 表 四 對於由菸驗引起的痙孿與致死的抑制 化合物 (實例编號） LD5〇 值 (每公斤膿重 施用公絲數） ed50 值 (毎公斤髏重 施用公絲數） 治療指數 1 >2000 50 >40 2 >1000 110 > 9 5 >1000 200 >5 米普魯巴麥特 1100 270 4.1 (Meprobaaate) t請先聞磧背面之注意事項再填寫本頁) .装. 由以上的表可以看出，依本發明的化合物躭绝對劑董 與治療指數二者考量時，優於參考對照物質。 依照本發明的進一步待欲，提供含有至少一種以通式 (I)所表之化合物或其在藥物學上可被接受的酸加成的鹽 類為有效成分，與適當的無作用的固體或液體藥用載劑相 混合而構成的藥用組合物。 .線. 本發明的蕖用组合物是依照躭其本身而論的已知方法 以將有效成分與適當的無作用的固鼸或液《載_混合及將 此混合物製成法定製_的形式而製備。 級濟部中央搞準為印装 本發明的藥用組合物可迪於口服（例如：片劑、九_ 、包覆蕖九、糖衣藥九、固臁謬囊或軟謬囊、溶液、乳化 液或想浮液），血管内施藥（例如：注射溶液）或直腸施藥（ 例如：坐藥）。 製迪Η劑、包覆藥九、耱衣_九及固讎腰囊的載贿之 例為：乳糖、穀類澱粉、馬鈐馨澱粉、滑石粉、硪酸镁、 肀 4(210X297 公潘） 11 五、發明說明（10〉 A6 B6 經 濟 部 中 央 抹 準 Jh 印 製 硬脂酸鎂、硪酸鈣、硬脂酸或其鹽類等。就軟謬囊而言， 可使用的載劑之例為：植物油、脂肪、嫌或具有適當拥度 之多元酵類。就溶液及糖漿而言，可使用的載劑為水、多 元酵類（聚乙二酵）、铺糖或«萄耱。注射溶液可包含如水 、醇類、多元酵類、丙三酵（甘油）或植物油為載劑。坐藥 可以如油、《、脂肪或適當拥度的多元酵之助而製得。 此外，蕖物配方可以包含一般醮用於製_工業上的輔 肋劑，例如：潤淇劑、增甜劑、芳番劑、改變滲透壓的鹽 類、缓衝劑，等。麵物配方也可進一步地包含其他有效成 分。 通式（I)所表之化合物可合意地用於以Η劑或謬囊方 式的口服治療。特別合意的是含有大約250公絲有效成分 的矚囊或Η劑。 通式（I)所表化合物的毎日兩量可依幾種因素而在廣 泛的範團内變動，例如：取決於有效成分的效力、病患的 情況與年齡、疾病的鼹重程度，等。口服劑量通常為毎曰 10至10,000公絲，最好是毎日50至1,000公絲。必須強調 的是，這些劑量數值只是作參考用的，施_劑躉必須由治 療翳師決定。 依據本發明的進一步特獻，提供使用本發明通式（I) 所表之化合物或其在蕖物學上可被接受的酸加成的《類來 製備具有待別的鎮靜、興奮及/或解除痙孿效力的藥用组 合物。 依據本發明的更進一步持欺，提供一種鎮靜、興葡及 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙· .打· .線· 甲 4(210X297 公羶） 12 經濟部中央搮準扃印狀 2ioa〇b A6 ____B6 五、發明説明（11) /或解除痙孿的治療方法，此法包括對病患施用有效ft的 通式（I)所表之化合物或其在藥物學上可被接受的酸加成 鹽類。 下列非限制性的實例將對本發明提供更進一步的説明。 實例一 1- (5-胺基-3-嘱福啉基-in-l,2,4 -三唑-1-基）-N- {3-〔3-（1-六氳吡啶基甲基）苯氧基〕丙基} 羧硫代醯胺 將2.59公摄（0.01克分子）的甲基1- (5 _胺基一 3 - « 福啉基-1ϋ-1,2,4 -三唑-1-基）羧二硫代》溶於5公撮 的二甲亞碾中，並於水的冷卻下，以2.48公克（0.01克分 子的3- 〔3-(1-六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙胺加入此 溶液。於室租下將此反應混合物攪拌八小時。然後將其頃 入水中，再將分離出的結晶濾出，並先於丙烯臍中再结晶 然後於琢己烷中予以再結晶。 産量：2.89公克（63!1；) 熔點：攝氏128至130度。 實例二 1-〔5 -胺基-3-二甲胺基-1JL- 1 · 2,4 -三唑 一 1 _ 基〕一 Η_ {3- 〔3-（1 一六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙基） 羧硫代酵胺 將2.17公克（0.01克分子）的甲基1- (5-胺基_3 -二 甲胺基—1ϋ-1,2,4-三唑_1 一基）羧二硫代ffi溶於5公嫌 的二甲亞碩中，在水的冷卻下，加2.48公克（0.01克分子） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •打· .線. 甲 4(210X297 公沒） 13 2103c.b A6 B6 «濟部中喪搮準扃印装 五、發明说明（12 ) 的3- 〔3-(1_六氫吡啶基甲基）苯氡基〕丙胺於此溶液 中。將此反醮混合物於室溫下攪拌八小畤。然後將其注入 水中，再將分出的結晶濾出並於2-丙酵中再結晶。 産量：2.83公克（68!〇 熔黏：攝氏104至106度。 資例三 1- [5-胺基-3-U-甲基六氫吡阱基）-1旦-1,2,4 -三唑-1-基〕一 (3- 〔3-（1-六氳吡啶基甲基）苯 氣基〕丙基）羧硫代醴按 令2.72公克（0.01克分子 > 的甲基1一 〔5-胺基一 3-(4 -甲基-六餛B|t哄基）一 -1,2,4 -三睡-1 一基〕-羧 二碕代酯溶解於5公搌的二甲亞碣中，然後將2.48公克（ 0.01克分子）的3- 〔3-(1-六氫吡啶基甲基）笨氣基〕丙 胺加入於水的冷卻下的上述溶液。將此反應混合物於室溫 下携拌八小時。然後以1公攝的水逐滴滴入其中，將此混 合物攪拌一小時。然後再以10公摄的正己烷滴入其中。再 將此反應混合物繼鑛攪拌一小時。將分離出的結晶濾出， 並自2_丙醇中再結晶。 産量：2.83公克（68«) 熔黏：攝氏92至93度。 實例四 1- (5-胺基-3-六氳吡啶基-1且-1,2,4 -三唑-1 一基）-M_【3— [3-（1 一六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙基 )羧碕代醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .打. •線· 乎 4(210X297 公潘） 14 Α6 Β6 五、發明説明（13) 將2.57公克（0.01克分子）的甲基1- (5-肢基-3-六 氫吡聢基）-1ΰ— 1，2,4 -三唑一 1·^基）羧二硫代酯溶解於 5公撮的二甲亞碾中，在用水的冷卻下將2.48公克（0.01克 分子）的3- 〔3- (1-六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙胺加入 此溶液。將此反應混合物於室溫下携拌八小時。然後以1 公操的水滴入其中，再將此親合物«拌一小畤，》後逐滴 加10公摄的正己烷於其中。將此反匾混合物再《拌一小時 ，然後將分離出的結晶濾出，並自2-丙酵中再結晶。 産量：3.74公克（82%) 熔點：攝氏107至108度。 實例五 1- 〔5 -胺基_3_二嫌丙胺基-1_ 1，2,4 -三牲― 1-基〕{3— 〔3-(1-六氫吡啶基甲基）苯$基〕丙 基}羧碕代醯胺 將2.69公克（0.01克分子）的甲基1— (5-胺基-3-二 烯丙胺基-1JL- 1,2,4 -三唑-1-基）羧二硫代酯溶解於5 公搌的二甲亞碣中，並将2.48公克（0.01克分子）的3- 〔3 -（1-六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙胺對於此溶液以水冷 卻下加入其中。將此反應混合物於室狙下攪拌八小時。然 後以1公撮的水滴入其中，並將此混合物再攪拌一小時。 其後將50公撮的正己烷滴入其中。再將此反應混合物《拌 一小時。然後將分離出的結晶濾出並自2 -丙酵中再結晶。 産量：3.65公克（78!1!) 熔點：鑷氏94至96度。 15 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •打· 甲 4 (210X297 公沒） 2i03〇b

A B 五 發明说明（u) 經濟部中央採準局印製 實例六 1— 〔5 —肢基一 3-甲確基一 1 ||_一 1,2,4-三睡—1 — 基〕-N- 〔2-（3,4-二甲氣基苯基）乙基〕羧碗代醯胺 将2.20公搌（〇.〇1克分子）的甲基1—〔5-胺基—3_ 甲硫基-11- 1,2,4-三唑一 1一基〕羧二硫代酯溶解於10 公搌的二甲亞砚中，於水的冷卻下，将1.81公克（0.01克 分子的2 -（3,4-二甲氣基苯基）乙胺加入此溶液。將此反 _混合物於室溫下攪拌八小時。然後將其頃入15公操水中 .將分離而出的結晶濾出，並於乙酵中予以再結晶。 産量：2.44公克（69!〇 熔點：攝氏135至137度。 實例七 1 一（5-胺基-3—嗎福啉基-1JL一 1,2,4 —三唑一 1一 基）—N - 〔 2- (3,4-二甲氧基苯基）乙基〕羧硫代醯胺 將2.59公撮（0.01克分子）的甲基1- (5-胺基—3-喝 福啉基-II- 1,2,4 -三唑-1-基）羧二硫代酯溶於10公 撮的二甲亞砜中，在以水的冷卻下，以1.81公克（0.01克 分子的2- (3,4-二甲氣基苯基）乙胺加入此溶液。將此反 應混合物於室溫下攪拌八小時。然後將其頃入15公撮的水 中，再將分離出的結晶濾出，並自乙酵中予以再結晶。 産最：2.66公克（84X) 熔黏：攝氏142至143度。 實例八 ’ 1- (5-胺基-3-嗶福明:基一 1!- 1,2,4 -三唑一 1 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •策· ♦打· •線· 甲 4(210X 297 公沒） 16 Α6 Β6 五、發明説明（15 ) 基）一 H - (3-羥基丙基）羧«代醯胺 在0.92公摄（0.12克分子）的3 -胺基丙酵的存在下，令 2.59公克（0.01克分子）的甲基1_ (5 -按基-3 -电福明基 -1]L- 1,2,4-三唑一 1一基）羧二硫代酶在25公摄的甲酵 中於攪拌下沸嫌一小時。將此反醮混合物蒸發至乾，然後 令殘留物於丙烯觭中再结晶。 産董：2.70公克（94!〇 熔黏：攝氏U6至118度。 實例九 1 一（5 -胺基一 3 -囑福啉基一 1JL- 1 · 2 · 4 -三唑-1-基）-N - (3-羥丙基）羧硫代醯胺 在0.92公撮（0.12克分子）的3-胺基丙酵的存在下，令 2.59公克（0.01克分子）的甲基1-(5-胺基一 3-«福啉基 -1ϋ- 1,2,4-三唑-1-基）羧二硫代酯在30公搌的二噁 烷中於«拌下沸騰一小時。將此反應混合物蒸發至乾，然 後令殘留物於甲醇中再結晶。 産量：2.48公克（84)1；) 熔黏：攝氏116至118度。 實例十 1— (5 —胺基 _3—电福_ 基—11— 1,2,4 —三睡_1_ 基）-Η - (2-羥乙基）羧硫代醯胺 在0.72公撮（0.12克分子）的2_胺基乙醇的存在下，令 2.59公克（0.01克分子）的甲基1一（5-胺基-3-喝福啉基 一 1ϋ-1,2,4-三唑-1-基）羧二硫代酯在25公摄的甲酵 {請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本页) •裝· -訂· -線. 甲 4(210X 297公廣） 17 Α6 Β6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明说明（16 ) 中於《拌下沸騰一小時。將此反應混合物蒸發至乾•然後 令殘留物於水中進行再結晶。 産董：2.47公克（91%) 熔點·· *氏U6至148度。 實例十一 1- (5 -胺基- 3-«福啉基-1JL— 1,2,4-三唑-1 — 基）-卜（2-羥乙基）羧硫代醯胺 在0.72公撮（0.12克分子）的2_胺基乙酵的存在下，令 2.59公克（0.01克分子）的甲基1 一（5-胺基-3-嗶福明:基 一 lfl— 1,2,4-三唑一 1一基）羧二硫代酯在30公撮的二噁 烷中於攢拌下沸騰一小時。將此反應混合物蒸發至乾，然 後令殘留物於甲醇中進行再結晶。 産董：2.34公克（8650 熔點：攝氏146至148度。 實例十二 1— (5-胺基-3-二甲胺基 _1ϋ_- 1,2,4 -三唑-1-基）-N - (2-羥乙基）羧硫代醯胺 在0.72公撮（0.12克分子）的2-胺基乙醇的存在下，令 2.17公克（0.12克分子）的甲基1- (5 -胺基一 3-二甲胺基 -1ϋ-1,2,4-三唑-1 一基）羧二硫代酯於1〇公撮的乙酵 中在《拌下沸騰一小時。然後令此反醮混合物冷卻，將分 離出來的結晶濾出，並於2 -丙酵中予以再結晶。 産量：1.89公克（82ϋί) 熔黏·•攝氏14δ至150度。 ί請先閱讀背面之注意事邛再填寫本页) •裝. •打. •線. 甲 4(210X 297 公沒) 18 五、發明説明（17 ) A6 B6 經 濟 部 中 央 採 準 局 印 敢 賣例十三 1- 〔5-胺基-3-(4-甲基六氫吡畊基）-lJ[-l,2, 4 一三唑一 1 一基〕一 N- (2-羥乙基）羧硫代醯胺 在0.72公撮（0.12克分子）的2-胺基乙酵的存在下，令 2.72公克（0.01克分子）的甲基1- C5-胺基二3-(4-甲 基六氫吡阱基）-11- 1,2,4-三唑-1-基〕羧二硫代酯於 10公搌的乙醇中在攪拌下沸騰一小時。然後將此反醮混合 物冷卻，將分離出來的結晶濾出，並於2-丙醇中予以再 結晶。 産曇：2.50公克（885〇 熔酤：攝氏181至183度。 實例十四 1— (5-胺基—3-嗔福琳基_ 1並—1，2,4_三睡—1一 基）-N - (2 -羥丙-1-基）羧》代醯胺 在0.93公嫌（0.12克分子）的2-羥丙胺的存在下，令 2.59公克（0.01克分子）的甲基1- (5 -胺基-3-嗎福啉基 -1ϋ- 1,2,4 -三唑-1-基）羧二硫代酯於攪拌下在30公 撮的二噁烷中沸騰二小時。然後將反應涯合物蒸發至乾， 並令殘留物在甲酵中進行再结晶。 産量：2.32公克（81«) 熔黏：攝氏135至137度。 實例十五 1 一（5_胺基一 3_嘱福啉基—1J1- 1,2,4 -三唑-1-基）-N - (2,2 -二甲氣乙基）羧硫代酵胺 甲 4(210X297 公沒） 19 {請先《«背面之注意事項再唭寫本頁) ，打· .綠· 21 A6 B6 經濟部中央榡準局印裝 五、發明説明（18 ) 在1.3公操（0.12克分子）的2 -按基乙醛缠二甲酵的存 在下，令2.59公克（0.01克分子）的甲基1— (5-胺基-3-喁福啉基-1JL- 1· 2,4 -三唑-1-基）羧二硫代酯在30公 撮二噁烷中於»拌下沸K二小時。然後將此反應混合物蒸 發至乾，再將殘留物自乙酵中再結晶。 産量：2.37公克（75!«) 熔點：攝氏134至135度。 實例十六 1一（5-胺基_ 3—嗶福啉基一 1J1— 1,2,4-三唑-1一 基）—N - (2,2 -二甲氣乙基）羧硫代醯胺 在1.3公撮（0.12克分子）的2 -胺基乙醛縮二甲酵的存 在下，令2.59公克（0.01克分子）的甲基1—.( 5-胺基一 3 -嗎福明:基- 1JI- 1,2,4-三唑_1一基）羧二硫代酯在20公 撮的甲醇中於攪拌下沸騰四小時。然後令此反應混合物冷 卻，再將分離出的結晶濾出，並在乙酵中予以再結晶。 産量：2.80公克（8830 熔點：攝氏134至135度。 實例十七 1— (5 —胺基-3-嘱福明:基一 1ϋ- 1,2,4 —三唑-1-基）-Η - (2-甲氣乙基）羧硫代醯胺 在1.03公摄（0.12克分子）的2_甲氣基乙胺的存在下， 令2.59公克（0.01克分子）的甲基1- (5-按基一 3-喁福啉 基-1丑- 1,2,4-三唑-1-基）羧二硫代酯在30公撮二噁 烷中在攪拌下沸騰四小時。然後將此反應混合物蒸發至乾 一請先聞讀背面之注意事邛再填寫本頁) •打. 肀 4(210X297 公潘） 20 似 A6 B6 五、發明説明（19 ) ，並將蒸發殘留物在2-丙酵中予以再結晶。 産量：2.06公克（72!1!) 熔點：攝氏103至106度。 實例十八 1— (5-胺基—3 —甲硫基_ 1且—1,2,4 —三挫一 1一基 )一 N - (2-羥乙基）羧硫代醯胺 在0.72公撮（0.12克分子Ϊ的2-胺基乙酵的存在下，令 2.20公克（0.01克分子）的甲基1— (5-胺基-3-甲碱基一 lit- 1,2,4 -三唑-1-基）羧二硫代酷在12公摄的乙酵中 於室溫.下攪拌十二小時。然後將此反應混合物在真空下蒸 發至乾，再將蒸發殘留物於丙烯腈中予以再結晶。 産量：0.68公克（29ίί) 熔黏：攝氏131至132度。 實例十九 1- (5-胺基-3-礪福啉基-1且-1,2,4 -三唑-1-基）一 H-（2-羥丁 - 1-基）羧硫代醯胺 在0.95公撮（0.01克分子）的2-胺基丁酵的存在下，令 2.59公克（0.01克分子）的甲基1- (5_胺基-3 —喁福明:基 -1JL - 1,2,4-三唑-1-基）羧二硫代醮於室溫下在15公 搌的二甲亞砚中«拌十小時。然後將5公克的碎冰與10公 嫌的水加入此反應混合物中，再將分離出來的生成物濾出 ，並自異丙醇中再結晶。 産量：0.69公克（23Χ) 熔黏：攝氏133至135度。 (請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) k. ’打· 甲 4(210X297父廣） 21

If ,]1L 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛΓ)

HG 五、發明説明θ0 ) 實例二十 1_ (5 —胺基—3 —甲硫基—1达—1,2,4 —三睡—1—基 )一 H- {3- 〔 3-(1-六氫毗啶基甲基）苯氣基〕丙基} 羧硫代醯胺 將2.20公克（0.01克分子）的甲基1- (5 -胺基-3-甲 硫基—1JL- 1,2,4 -三唑-1 一基）羧二硫代酯溶於5公搌的 二甲亞碾中，然後在以水冷卻的情況下將2.48公克（0.01 克分子）的3- 〔 3-(1-六氫毗啶基甲基）苯氣基〕丙胺加 入此反應混合物中。随後將少量的水（約為1公撮）滴入其 中，再將分離出來的結晶濾出，並自乙酵中再結晶。 産量：1 . 93公克（4630 熔點：攝氏117至118度。 實例二十一 1— (5 —胺基 —三睡—1一基）_N_ 〔 3 -（1-六氳毗啶基甲基）苯氣基〕丙基}羧硫代醯胺 將1.7 4公克（0.01克分子）的甲基1一（5-胺基—11—1 ,2,4-三唑-1-基）羧二硫代酯溶解於5公摄的二甲亞碾 中，然後加2.48公克（0.01克分子）的3- 〔3- (1_六氫毗 啶基甲基）-苯氧基〕丙胺於其中。將此反應混合物於室 溫下攪拌十二小時。然後將分離出的结晶濾出並自乙醇中 再結晶。 産董：1.57公克（42X) 熔點：攝氏102至105度。 實例二十二 依製藥工業上的已知方法製成具有下列組成分之片劑 -22 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---------i---l·----^------裝——----'玎 (請^閲洁背面之汶念事項再場寫各頁) 2i〇灿 A6 B6 五、發明说明（21) 成_^_含量，公絲/H 1_ (5 —胺基—3 —唯福啉基—1J£— 1,2 • 4-三哩—1-基）—N- { 3 —〔3- (1 -六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙基}羧 硫代醯胺 250 乳 糖 61.8 馬鈴薯澱粉 43.2 聚乙基吡咯酮 22.5 硬脂酸 9.0 猾石粉 13.5 總重量：400公絲 實例二十三 依製藥工業上的已知方法製成具有下列組成分之片劑 成 分 含量，公絲 {請先聞讀背面之注意事項再填·"本頁) _^· •打· «滴部中决搞準局印架 1 - (5 -胺基-3—皤福啉基一 1止-1,2 ,4 - 三哩一 1- 基）一 N— { 3 — [ 3 — (1 -六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙基}羧 硫代醯胺 500 親水性軟蕾基質 10,000 有效成分存於軟膏之外部相中，為溶解狀態。 實例二十四 依製藥工業上的己知方法製成具有下列組成分之軟膏： •線· 甲 4(210X297 公沒） 23 五、發明說明（22 ) A6 B6 成 分 含量，公絲/個 1 - (5 -胺基-3 -嗎福啉基-1且- 1 , 2 ,4 —三哩—1—基）-N— { 3 — 〔3— (1 -六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙基}羧 硫代醯胺 100 卵磷脂 48 白 臘 96 椰子油 1870 蒸餾水 386 總重量 :2500公絲 實例二十五 依製藥工業上的已知方法製得具有下列組成分之膠囊 成_^_含量，公絲/膠囊 1— (5 -胺基—3 -嗎福啉基一 1且_ 1,2 ,4 —三唑—1—基）—N— { 3 - C 3 - (1 -六氫B比徒基甲基）苯氣基〕丙基}後 硫代醯胺 50 乳糖 119 馬鈴馨澱粉 10 硬脂酸鎂 1 總重量：180公絲 (請先閲讀卄面之注意事項再填寫本頁) .¾. .線. 甲 4(210X 297 公廣） 24

Claims (1)

1. 正 公告 A7 B7 C7 D7 81-08-18 修正 80-12-04 0 IE 巾妍專利範® •下列通式（1>所表之三唑硫代醯胺及其在麵杨學上可被 接受的酸加成的Η類： S11 C ΝΗ—Υ H2N'vs^N^n1 Q (請先«I請背面之注意事項再琪窝本頁) 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製

   .装. 上式中： Q 表氳原子、硫-(Ci-4烷基）、二-(Ci-4烷基〉-« 基、二-(C2-S烯基}_氨基，或可遘擇性地帶有一傾 Ci-4烷基取代基之喝福琳基、六氫吡畊或六氳％啶 基； Y 表带有一値或二傾羥基或Ci-4烷氣基取代基的 Cl-4烷基，在苯基琛上指有一鑌或二eCU-4烷《 基的苯基-(Ci-4烷基），或在苯基環上由六氬吡啶 基以-*烷基取代的苯《基-(C1-*烷基）； 但Q表甲碕基、二甲胺基、六氫吡啶或《«福啉基時，Υ則 非苯。 2.故由諳專利範園第1項中通式（I)所表化合物，其中Q表 嗶福啉基、二-(d-e烷基）-胺基或4-甲基六氬％畊 某.Y表3-[3 -（1-六氫吡啶基甲基）-苯氣基]丙基 或珥费擇地被一傾或兩镅烷*基取代的2 —苯乙基 —25 — .訂. .線. 本紙張尺度遴用中應Μ家《準（CNS) 4规格（210X297公釐)

   A7 B7 C7 D7 S103S〇 〃、申請專利範面 ，及其在藥杨學上可被接受的酸加成的豔類。 3·依申請専利範圓第1項中之通式<1>所表之下列化合物： 1_〔5 —按基—3— (4-甲基六籯％畊基）—1H — 1»2,4 —三睡—1—基〕—N — {3—〔3-（1—六篇％礎基甲基 >苯《基〕丙基}羧硫代醯胺， 1-〔5-胺基-3-甲硫基-1Η-1*2,4-三睡-1-基〕 -Ν-〔2-(3,4_二甲氣基苯基）乙基〕羧硫代鼸胺· 1-(5-胺基-3-皭福琳基-1Η-1,2,4-三牲-1 一基 >-N-〖3-〔3-(1-六氫吡啶基甲基）苯氣基〕丙基} 羧硫代釀胺， 1-〔5-胺基-3-二甲胺基-1H-1，2,4-三唑-1-基〕-N- {3-〔3-(1-六氫％啶基甲基）苯氧基〕丙 基}羧硫代釀胺， 以及道些化合物在麵物學上可被接受的酸加成的類。 4. 一種製迪依申請専利範画第1項中通式（1>所表化合物之 方法，包括令一由下列通式（II)所表三_二硫代_輿一 由下列通式（III)所表之胺衍生物反鼴： (請先閑讀背面之注意事項再填鸾本頁) .打* 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 n2 Η SHCIN r R^ S Ν •NU1 Q 本紙張尺度適用中國《家轘準(CNS) T4規格(210X297公釐) 六、申請專利範圊 A7 B7 C7 D7 上式中， Q之定義同申請專利範園第1項中所定義者，1^表〇1-4 烷基或可遘揮地被一 Λ原子取代之苯基-(Ci 烷基h Y — NH2 III 經漪部屮央標準局貝工消费合作社印製 上式中Y之定義輿申請専利範第1項中所定義者相闻， 且，若有所欲時，将通式（I)所表之化合物轉化為其在 藥物學上可被接受的酸加成的鹽類，或自通式（I)所表 之化合物之酸加成之釋出一通式U>所表之鐮，或將 通式（υ所表之齡之酸加成之鼸轉化為另一酸加成之麵。 但Q表甲硫基、二甲胺基、六氫吡啶或蠼禰琳基時，Υ 則非苯。 5. 依申誚専利鳙第4項之方法，包括於一對反癦物無作 用之溶_中實施反瓤，合意地是在Ci-4酵類、 鏈烷《類、或一芳族溶劃如氰苯、二《烷、丙烯腈或二 甲亞礪中資施。 6. 依申誚専利繡園第4項或第5項之方法，包括於一瀛度介 於摄氏零度至160度間、最好是介於摄氏20至120度w進 行反應。 7. —種具有縝靜、抗抑«、解除瘻孿效力之麵學組成物， 像含有至少一種由申請專利«第1項之通式（I)所表之 化合物或其在蕖物學上可被接受的酸加成的鹽類為有效 成分與逋當的固讎或液讎蕖用辕_相混合的藥學組合物。 -27 - 本紙張尺度適用中國国家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·